CN116139073A - 负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶及其制备方法，是以炎症靶向性温敏水凝胶负载抗氧化纳米粒子构成，其抗氧化纳米粒子是在纳米级天然多酚类物质表面螯合抗菌性金属离子构成，具有多种氧自由基清除能力和抗菌能力，炎症靶向性温敏水凝胶是在温敏性可注射水凝胶中添加炎症靶向性物质和稳定性材料共组装得到的水凝胶材料，具有靶向性能及药物缓释作用。本发明负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶集抗氧化和抗炎功能、保护屏障功能和肠道菌群调节功能为一体，是一种多功能的用于治疗结肠炎等炎症性肠病的药物制剂。
Description
技术领域
本发明属于纳米药物技术领域，涉及一种基于温敏性水凝胶载体的纳米药物，特别是涉及一种负载有抗氧化纳米粒子的具有炎症靶向性的温敏性水凝胶及其制备方法。
背景技术
炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），属于一种特发性的慢性、复发性炎症性疾病，全球发病率急剧上升，给病人以及公共医疗带来了沉重的负担。IBD的发病机理是多因素的，与过度活性氧（ROS）、促炎细胞因子（如TNF-α，IL-6）富集、上皮屏障破坏以及肠道微生物群失调密切相关。
目前对于IBD的临床干预措施主要包括口服或静脉注射水杨酸类药物、糖皮质激素类药物、免疫抑制剂和生物制剂。水杨酸类药物通过降低肠内促炎症因子的释放发挥抗炎作用，主要用于轻中度患者，但易引起胃肠道不良反应；糖皮质激素类药物主要通过抑制致炎物质的释放缓解炎症，常用于中重度患者，但长期和大量服用后易产生耐药性及多种不良反应；免疫抑制剂类药物可抑制炎性细胞增殖，但容易引起患者恶心、呕吐和腹泻等不良反应；生物制剂类药物不仅昂贵，而且每年有30%的无反应率和20%的耐药率增加。
追溯病因，IBD是一种涉及肠道黏膜炎症、黏液屏障受损和肠道微生物失衡等多种因素的复杂性疾病，但目前治疗多侧重于抗炎、免疫调节等单一方面，虽然缓解了IBD的临床症状，但不能解决根本问题，容易出现停药复发、长期使用依从性低等问题，治疗效果不佳。尽管目前的常用治疗药物可以治愈一部分患者，但也常常伴随着缺乏特异性、剂量增加的严重副作用，导致患者的缓解率不足。
随着纳米医学的蓬勃发展，一系列具有生物催化活性或抗氧化作用的纳米结构被设计合成。Zhao等（An orally administered CeO2@montmorillonite nanozyme targetsinflammation for inflammatory bowel disease therapy[J]. Advanced FunctionalMaterials, 2020, 30(45): 2004692.）将具有ROS消除活性的氧化铈与天然负电性的蒙脱土结合，设计出CeO2@MMT纳米酶药物，在小鼠IBD模型中表现出良好的改善效果。Lee等（Hyaluronic acid–bilirubin nanomedicine for targeted modulation ofdysregulated intestinal barrier,microbiome and immune responses in colitis[J]. Nature materials, 2020, 19(1):118-126.）由透明质酸（HA）和胆红素（BR）双亲偶联物形成HABN体系，利用胆红素的强ROS清除以及透明质酸的靶向作用，与临床常规IBD药物比较，治疗葡聚糖硫酸钠诱导的急性结肠炎疗效显著增强。
尽管目前针对IBD已经开发了不同的纳米制剂，但多为合成纳米材料，存在生物安全隐患，临床转化困难。
同时，肠道的菌群结构也至关重要，缺少了它，免疫稳态就无法维持。Schaubeck等（Dysbiotic gut microbiota causes transmissible Crohn’s disease-like ileitisindependent of failure in antimicrobial defence[J]. Gut, 2015(65): 225-237.）将溃疡性结肠炎（UC）模型小鼠的粪便移植到健康小鼠体内，健康小鼠出现UC症状，而IBD遗传易感的无菌小鼠饲养于无菌环境下不会自发形成肠炎，表明肠道菌群是IBD产生的重要因素，需要对肠道微生物组进行适当干预，但使用传统的抗生素不仅容易产生耐药性，而且干扰肠道稳态。
传统药物递送的最常见方式是口服给药。这种方式靶向能力差，停留时间短，局部效应有限。因此，迫切需要一种药物制剂能够使药物直接达到目标部位，在病灶部位富集并延长停留时间以改善局部效应。对于局部给药，目前的栓剂不能给予直肠乙状结肠交界处以上发挥作用，而液体灌肠剂又容易发生泄漏。
最近，水凝胶在胃肠道疾病的治疗中引起了极大的关注。Yoon等（Sprayablenanomicelle hydrogels and inflammatory bowel disease patient cell chipsfordevelopment of intestinal lesion-specific therapy[J]. Bioactive Materials,2022, 18: 433-445.）设计了可注射水凝胶，在内镜检查时将水凝胶喷洒在肠壁使病灶特异性粘附，从而抑制炎症治疗IBD。Guo等（Thermosensitive polymer hydrogel as aphysical shield on colonic mucosa for colitistreatment[J]. Journal ofmaterials chemistry. B, 2021, 9(18): 3874-3884.）报道了一种负载水杨酸类药物的可注射热敏水凝胶，通过隔绝外部环境来保护溃疡部位并充当持续释放的药物储库。
可注射温敏水凝胶是IBD局部治疗的一种有效载体，其在室温下是流动液体，在体温下可以自发转化为半固态物理水凝胶，具有优异的可注射性并易于快速凝胶化。水凝胶还具有一定的组织粘附性，能延长药物在肠道中病灶部位的滞留时间，还可以起到物理屏障作用，避免受损的肠上皮受到外部肠道代谢产物和有害菌群的持续刺激。
目前尚未发现一种药物能够多管齐下，在解决炎症性肠病发生发展的过程中能够同时发挥抗氧化、抗炎、抗菌、肠道粘膜修复以及肠道菌群调节等多重作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶及其制备方法，以能够实现针对炎症性肠炎的抗氧化、抗炎、抗菌、恢复屏障功能、肠道菌群调节的多合一功能。
本发明所述的负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶是以炎症靶向性温敏水凝胶作为载体，以其负载抗氧化纳米粒子构成。所述抗氧化纳米粒子具有多种氧自由基清除能力和抗菌能力，所述炎症靶向性温敏水凝胶则具有靶向性能以及药物缓释作用。
本发明所述负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶在室温条件下呈溶胶状态，为具有较好流动的液体，从而方便用于注射。而在正常人体温度范围内，例如37℃时，其又会快速转变为凝胶状态，具有一定的粘附性，从而能够稳定粘附并滞留在人体病灶部位。
其中，本发明对于所述炎症靶向性温敏水凝胶载体中抗氧化纳米粒子的具体负载量并没有特别的规定和要求，只要能够负载并形成稳定的水凝胶体系的抗氧化纳米粒子负载量，均是本发明可以应用的。
进而，本发明优选地，在所述炎症靶向性温敏水凝胶载体中负载的抗氧化纳米粒子的浓度为0.01-5mg/mL。
其中，所述的抗氧化纳米粒子是以纳米级天然多酚类物质作为纳米基体，在其表面螯合抗菌性金属离子构成。所述抗氧化纳米粒子同时具有多种氧自由基清除能力和抗菌能力。
具体地，所述的纳米级天然多酚类物质为各种常规的从天然物质中提取的多酚类物质，包括但不限于是黑色素、姜黄素、单宁酸、茶多酚等中的一种或几种。而将天然多酚类物质制备成纳米级别，属于现有技术中的常规方法，本发明只需要限定其为纳米级天然多酚类物质即可。
具体地，所述的抗菌性金属离子包括但不限于是Ga3+、Zn2+、Mn2+、Ag+、Cu2+等常规的具有抗菌性能的金属离子中的一种或多种。
更具体地，本发明所述的抗菌性金属离子优选采用Ga3+。
Ga3+是已被美国药监局（FDA）批准的可用于临床治疗的抗菌剂，与Ag+、Cu2+等广谱性抗菌剂不同，Ga3+是利用细菌对Fe3+的依赖性发挥抗菌作用。Ga3+与Fe3+的相似性使得生物系统无法分别Ga3+和Fe3+，外源性Ga3+进入细胞后能够取代蛋白结构中的Fe3+，增长越快速、代谢越旺盛的有害细菌对Fe3+的需求更强，则Ga3+更优先与其结合，杀伤力更强，有益菌反而得到更有利的生存条件。本发明利用其典型的多靶点作用，通过干扰铁代谢，优先抑制有害菌，解决耐药性和肠道菌群问题。
同样，本发明对于所述抗氧化纳米粒子中纳米级天然多酚类物质与抗菌性金属离子的用量并没有特别的规定和要求，只要能使两者形成稳定的螯合体即可。
进而，本发明优选将所述纳米级天然多酚类物质与抗菌性金属离子按照1:(1-10)的质量比进行螯合。
更进一步地，本发明还可以先采用修饰剂对所述纳米级天然多酚类物质进行表面修饰，增加其的水溶性和分散性后，再与所述抗菌性金属离子进行螯合作用，以提高纳米级天然多酚类物质与抗菌性金属离子的螯合效果。
具体地，所述的修饰剂包括但不限于是聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亚胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇等中的任意一种。
其中，所述作为载体的炎症靶向性温敏水凝胶是一种在温敏性可注射水凝胶中添加炎症靶向性物质，再加入稳定性材料后，共组装得到的具有温敏特性的水凝胶材料。其通过多种物质之间的物理相互作用，模块化共组装形成了具有靶向性能以及药物缓释作用的炎症靶向性温敏水凝胶。
所述的温敏性可注射水凝胶是一类可以注射到体内，通过体温变化原位凝胶化的新型生物医学材料，它们在室温下是自由流动的溶胶，在体温下可以自发转化为半固态物理水凝胶，分别具有优异的可注射性和易于快速凝胶化的特性。本发明采用的温敏性可注射水凝胶包括但不限于是聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物（Pluronic F127）、聚N-异丙基丙烯酰胺（P407）等各种常规的温敏性水凝胶。
具体地，本发明所述的炎症靶向性物质包括但不限于是透明质酸、硫酸软骨素等中的任意一种，优选的炎症靶向性物质加入量为载体质量的1-5%。
具体地，本发明所述的稳定性材料包括但不限于是α-环糊精、壳聚糖、聚丙二醇、γ-谷氨酸等中的一种或几种。优选的稳定性材料加入量为载体质量的1-7%。所述稳定性材料的加入能够增加炎症靶向性温敏水凝胶的稳定性，延长其在人体内的滞留时间。
进一步地，本发明还提供了一种所述负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶的制备方法，所述方法包括分别制备抗氧化纳米粒子和炎症靶向性温敏水凝胶，并以炎症靶向性温敏水凝胶负载抗氧化纳米粒子组装形成负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶。
所述抗氧化纳米粒子的制备是先将纳米级天然多酚类物质分散于水中得到分散液，加入修饰剂混合均匀，滴加入抗菌性金属离子水溶液进行搅拌反应，干燥得到所述抗氧化纳米粒子。
所述炎症靶向性温敏水凝胶的制备是在0-10℃的条件下进行的，先配制得到溶胶态的温敏性可注射水凝胶，加入炎症靶向性物质溶解均匀，再加入稳定性材料水溶液，溶解均匀得到所述炎症靶向性温敏水凝胶。
继续在0-10℃条件下，将所述抗氧化纳米粒子加入到炎症靶向性温敏水凝胶中分散均匀，组装形成负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶。
其中，具体地，滴加抗菌性金属离子水溶液搅拌反应的时间为1-6h。
本发明制备的负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶集抗氧化和抗炎功能、保护屏障功能和肠道菌群调节功能为一体，是一种多功能的用于治疗结肠炎等炎症性肠病的药物制剂。
本发明的负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶首先是通过螯合技术进一步稳定了抗氧化纳米粒子结构，使其与游离的天然纳米材料相比能更有效地吸收额外的自由基电子，从而实现更强大的抗氧化能力；而螯合的抗菌性金属离子又具有高效和多靶点抗菌活性，不易产生耐药性，利用其抑制有害细菌，起到抑制有害菌促进益生菌的双重作用，从而达到调节肠道菌群的目的。本发明通过螯合工艺合成的抗氧化纳米粒子相较纳米级天然多酚类物质具有更强大的抗氧化活性，可以清除各种活性氧（包括•OH，•O2 −，H2O2），ABTS自由基清除率可以达到70%以上。
本发明的负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶其次是通过炎症靶向技术，利用水凝胶中炎症靶向性物质靶向炎症细胞的能力，将水凝胶靶向炎症环境粘附于病灶部位，起到“创可贴”的功效，持续释放出负载的抗氧化纳米粒子发挥其抗氧化、抗菌作用；同时利用其强的粘附作用，还能够有效固定病灶处细菌并阻绝外部细菌的侵入，通过隔绝外部环境保护创面，为创面提供了一层保护屏障。
本发明的负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶将具有清除多种氧自由基的天然纳米材料、抗菌性金属离子及炎症靶向性温敏水凝胶复合在一起用于炎症性肠病的快速愈合中，既能表现出显著的抗炎和抗菌性能，又能为创面愈合起到保护作用，显著加速肠道内的稳态平衡，最终实现了其抗氧化和抗炎、物理屏障和调节肠道菌群多功能合一的目的。
本发明在负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶中添加α-环糊精等稳定性材料，不仅能够通过各种物理相互作用进一步稳定水凝胶内部的网络结构，增加其稳定性，延长其的体内滞留时间，达到持久药效；而且作为可溶性食物纤维，在大肠内选择性的被益生菌所利用，生成对人体有益的短链脂肪酸等产物并被大肠吸收，起到益生元作用，进一步提升其的治疗效果。
本发明的负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶全部采用生物相容性能优良的天然或FDA批准材料为原料，原料成本低，保证了纳米制剂的生物安全性能，且制备方法条件温和，过程简单，有利于大规模批量生产。
附图说明
图1是实施例1制备MNP-Ga@FCH的溶胶-凝胶状态转化照片。
图2是实施例1制备MNP-Ga的透射电镜图和MNP-Ga@FCH的扫描电镜图。
图3是MNP-Ga的总抗氧化能力和抗菌能力直方图。
图4是MNP-Ga@FCH的物理屏障功能测试结果。
图5是MNP-Ga@FCH的粘附性能测试结果。
图6是MNP-Ga@FCH预防治疗DSS诱导结肠炎小鼠体内实验结果。
图7是MNP-Ga@FCH与MNP-Ga@FH的稳定性试验结果。
图8是小鼠组织器官的H&E染色图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的具体实施方式作进一步的详细描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，从而使本领域技术人员能很好地理解和利用本发明，而不是限制本发明的保护范围。
本发明实施例中涉及到的生产工艺、实验方法或检测方法，若无特别说明，均为现有技术中的常规方法，且其名称和/或简称均属于本领域内的常规名称，在相关用途领域内均非常清楚明确，本领域内技术人员能够根据该名称理解常规工艺步骤并应用相应设备，按照常规条件或制造商建议的条件进行实施。
本发明实施例中使用的各种仪器、设备、原料或试剂，并没有来源上的特殊限制，均为可以通过正规商业途径购买获得的常规产品，也可以按照本领域技术人员熟知的常规方法进行制备。
实施例1。
称取10mg黑色素，加入到2ml浓度为0.1M的NaOH水溶液中，使用超声破碎仪进行破碎，破碎过程中向溶液中滴加浓度为0.1M的HCl水溶液，调节溶液的pH为7。
使用30kDa MWCO超滤离心管，4000r/min低速离心溶液40min，得到纯化的纳米黑色素溶液产物。
按照纳米黑色素与聚乙二醇的摩尔比为1:5，在纯化的纳米黑色素溶液中加入聚乙二醇，搅拌过夜进行交联，离心，用去离子水洗涤5次除去游离聚乙二醇分子，得到聚乙二醇化纳米黑色素（MNP）溶液。
按照MNP与GaCl3的质量比为1:10，将GaCl3溶液滴入上述MNP溶液中，室温下磁力搅拌4h，搅拌后同样使用30kDa MWCO超滤离心管，以4000r/min低速离心20min，制备得到抗氧化纳米粒子MNP-Ga的混合液，将其冷冻干燥，得到MNP-Ga黑色粉末。
称取400mg F127，加入到1ml去离子水中，使用旋转振动器在4℃下震荡24h，待其完全溶解后，继续添加40mg透明质酸，同样在4℃下震荡至完全溶解；接着将60mg α-环糊精溶解在1ml去离子水中，超声完全溶解后加入到上述溶液中混合均匀，制备得到溶胶态的炎症靶向性温敏水凝胶（FCH）。
称取2mg MNP-Ga，加入到FCH中，4℃下继续震荡充分溶解，制备得到溶胶态的负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶（MNP-Ga@FCH）。
图1为上述制备MNP-Ga@FCH的宏观状态图。可以看出，MNP-Ga@FCH在4℃下呈溶胶状态，为流动的液体，而在37℃时会快速转变为凝胶状态，这一温敏特性使其不仅方便注射，而且进入体内后可以快速形成凝胶，粘附在肠道上。
图2中的a)为上述制备抗氧化纳米粒子MNP-Ga的透射电镜图，显示纳米粒子的分散性能好，大小形状均一，约为37.84±6.68nm；b)为负载该抗氧化纳米粒子的炎症靶向性水凝胶MNP-Ga@FCH的扫描电镜图，显示水凝胶为典型的多孔网状结构，有利于保护结肠炎溃疡创面，并助于渗液的吸收。
实施例2：体外检测抗氧化纳米粒子MNP-Ga的抗氧化性能及抗菌能力。
本试验首先使用ABTS•分析试剂盒分别检测了MNP-Ga和MNP的总抗氧化能力，接着采用大肠杆菌扩散平板计数法评估了MNP-Ga和MNP的抗菌活性。
ABTS在氧化剂存在下被氧化成绿色的ABTS•+，而MNP-Ga或MNP作为抗氧化物存在时，ABTS•+的产生会被抑制。在405nm或734nm测定ABTS•+的吸光度，即可测定并计算出该纳米粒子的抗氧化能力。
测试以水溶性维生素E（Trolox）作为参考线，配制MNP-Ga与MNP的浓度分别为12.5、25、50、75、100μg/mL。
大肠杆菌在Luria Bertani培养基中培养，分为对照组（纯培养基）、MNP组和MNP-Ga三组，各组分别加入不同浓度的各自抗菌材料（12.5、25、50、100μg/mL），37℃培养箱中培养24h，稀释铺平板，37℃孵育12h后，对平板上的菌落进行计数，分析MNP和MNP-Ga的抗菌能力。
图3中a)为MNP和MNP-Ga的ABTS清除能力，从图中可以看出，清除能力随着浓度的升高而增强，且螯合Ga后MNP-Ga的抗氧化能力较MNP明显增强。
图3中b)为MNP和MNP-Ga的抗菌计数图，从图中看出，与MNP比较，MNP-Ga具有更优异的抗菌性能。
实施例3：MNP-Ga@FCH的屏障功能及粘附性能。
为了测试MNP-Ga@FCH对微生物攻击的屏障保护功能，本试验采用Transwell小室在体外模拟粘膜和生物屏障系统，以大肠杆菌和金黄色葡萄球菌进行渗透研究，确定细菌对MNP-Ga@FCH的渗透作用。
Transwell小室即通透性支持物，在小室底部有一张通透性膜，膜上有孔径8μm的微孔。将1mL MNP-Ga@FCH溶液添加到6孔板小室的上室中以形成薄膜覆盖小孔，然后在上室中加入培养基，并分别加入200μL金黄色葡萄球菌（S.au）和大肠杆菌（E.coli），在下室中加入培养基并孵育12h后，用酶标仪测量上下室的吸光度值（OD），以不添加水凝胶作为对照组进行比较，验证水凝胶的屏障功能。
图4所示为大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的下室与上室OD比值。其中凝胶组下室中细菌OD值要远低于上室中的OD值。与之形成鲜明对比的是，对照组的OD比值显著高于凝胶组，甚至金黄色葡萄球菌在对照组中上室与下室的OD值几乎相同。
由此可以看出，MNP-Ga@FCH有效地阻止了细菌的迁移，确实起到了物理屏障的作用。以其作为物理屏障，能够保护结肠溃疡部位不与肠腔内病原体和代谢物直接接触，从而实现结肠炎的愈合。
进而，为了解MNP-Ga@FCH的粘附性能，将50µL罗丹明染色的MNP-Ga@FCH注入SD大鼠的肠道，10min后处死小鼠，取出结肠，以金属棒粘附水凝胶附着的肠管，观察水凝胶对肠管的粘附程度。
图5中a)所示金属棒可以提起粘附有水凝胶的肠管，充分证明水凝胶具有很强的粘附性能。
接着在1min内向肠管注射50mL的PBS水溶液，使粘附有水凝胶的肠管快速持续受到液体的冲击，进一步确定水凝胶的粘附性能。
从图5中b)看出，以50mL液体冲击后，水凝胶仍然完好无损，充分证明了水凝胶对肠管具有很强的粘附性能。
实施例4：MNP-Ga@FCH的体内治疗作用。
选取C57小鼠（6-8周龄，体重18-25g，雌性），随机分为对照组、DSS组，以及FCH组、MNP-Ga组、MNP-Ga@FCH组共3个实验组。
其中，DSS组与3个实验组以3.0%（w/v）葡聚糖硫酸钠（DSS）喂养一周，建立小鼠溃疡性结肠炎模型。
3个实验组小鼠直肠灌肠给予各自对应的药物（5mg/kg），DSS组及对照组直肠灌肠给予相同量的生理盐水。每组隔两天给药一次，记录每组小鼠的疾病活动指数评分，第10天处死小鼠，收集结肠及结肠内容物以进一步评估。
图6中a)给出了显示各组小鼠肛周和粪便情况的照片，其中DSS组的小鼠可以发现血便，而MNP-Ga@FCH组和对照组的小鼠肛门相对干净，没有异常粪便。
结肠长度缩短是结肠炎发展和疾病严重程度的指标。图6中b)给出了各组小鼠的结肠长度，其中DSS组、FCH组、MNP-Ga组、MNP-Ga@FCH组的结肠长度相比于对照组均缩短，其中DSS组最短，MNP-Ga@FCH组的长度减轻最少。
此外，还检测了结肠组织中一些炎症细胞因子的表达，其中IL-6是细胞因子中的重要成员，在急性炎症反应中处于中心地位，与炎症性疾病及感染程度直接相关。图6中c)显示DSS组促炎因子IL-6最高，而MNP-Ga@FCH组明显减低，FCH和MNP-Ga组虽然也有一定程度减低，但降低程度低于MNP-Ga@FCH组。这一结果表明，MNP-Ga@FCH通过降低促炎因子，可以有效缓解结肠炎。
上述试验结果清楚地表明MNP-Ga@FCH的最佳治疗效果，这主要是基于溃疡表面的水凝胶屏障阻碍了肠道内微生物的渗透，以及溃疡区域周围持续释放的MNP-Ga积聚发挥作用。而MNP-Ga虽然在体外具有较强的抗氧化能力，但由于灌肠药物的外漏，导致其效果不佳，FCH虽然没有直接的抗炎性能，但由于具有一定粘附性，贴附于溃疡部位发挥屏障作用，故也具有一定的治疗效果。
比较例1。
称取400mg F127，加入到2ml去离子水中，使用旋转振动器在4℃下震荡24h，待其完全溶解后，继续添加40mg透明质酸，同样在4℃下震荡至完全溶解，直接制备得到不加入α-环糊精的溶胶态炎症靶向性温敏水凝胶（FH）。
称取2mg实施例1制备的MNP-Ga，加入到上述FH中，4℃下继续震荡充分溶解，制备得到溶胶态的负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶（MNP-Ga@FH）。
以实施例1制备的MNP-Ga@FCH与上述制备的MNP-Ga@FH进行体外降解试验，考察各水凝胶的体外稳定性能，验证α-CD的加入是否可以改变水凝胶的稳定性。
在小瓶中加入1mL溶胶液体，放入37℃恒温箱中孵育10min形成凝胶，然后向凝胶中加入1mL PBS，将小瓶放置在50rpm的37℃摇床恒温箱中。每两天用新溶液替换缓冲液，以预定间隔监测凝胶的剩余体积，以评估水凝胶的生物降解水平。
图7的试验结果表明，当在水凝胶中添加有3%的α-CD时，MNP-Ga@FCH的体外停留稳定性是MNP-Ga@FH的三倍，由2天增加到了6天，充分证明由于α-CD的引入，增加了水凝胶的稳定性，使其可以更长时间发挥屏障作用。
实施例5：MNP-Ga@FCH的生物相容性。
生物安全是MNP-Ga@FCH应用于临床的必要条件。
将小鼠随机分为对照组和实验组，两组正常喂养10天后，对照组继续正常喂养，实验组小鼠则隔天灌肠MNP-Ga@FCH。第10天处死两组小鼠，取出主要器官组织做H&E染色。
图8所示为两组主要器官组织（包括心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏）的H&E染色切片，可见所有组织和结构完整，未见明显破坏，表明MNP-Ga@FCH在体内的毒性可以忽略不计，具有良好的生物形容性，有利于结肠炎的治疗。
本发明以上实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制本发明仅为以上所述实施例。本领域普通技术人员在不脱离本发明原理和宗旨的情况下，针对这些实施例进行的各种变化、修改、替换和变型，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶，是以炎症靶向性温敏水凝胶作为载体，以其负载抗氧化纳米粒子构成，其中：
所述抗氧化纳米粒子是以纳米级天然多酚类物质作为纳米基体，在其表面螯合抗菌性金属离子构成；
所述炎症靶向性温敏水凝胶是一种在温敏性可注射水凝胶中添加炎症靶向性物质，再加入稳定性材料后，共组装得到的具有温敏特性的水凝胶材料；
所述的纳米级天然多酚类物质是黑色素、姜黄素、单宁酸、茶多酚中的一种或几种；
所述的抗菌性金属离子是Ga3+、Zn2+、Mn2+、Ag+、Cu2+中的一种或多种；
所述的稳定性材料是α-环糊精、壳聚糖、聚丙二醇、γ-谷氨酸中的一种或几种；
所述的炎症靶向性物质是透明质酸、硫酸软骨素中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶，其特征是炎症靶向性温敏水凝胶载体中负载的抗氧化纳米粒子浓度为0.01-5mg/mL。
3.根据权利要求1所述的负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶，其特征是所述的抗菌性金属离子是Ga3+。
4.根据权利要求1所述的负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶，其特征是将所述纳米级天然多酚类物质与抗菌性金属离子按照1:(1-10)的质量比进行螯合。
5.根据权利要求1所述的负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶，其特征是将所述纳米级天然多酚类物质先采用修饰剂表面修饰后，再与所述抗菌性金属离子螯合，所述的修饰剂是聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亚胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶，其特征是所述的温敏性可注射水凝胶是聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物或聚N-异丙基丙烯酰胺。
7.根据权利要求1所述的负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶，其特征是所述炎症靶向性物质的加入量为载体质量的1-5%。
8.根据权利要求1所述的负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶，其特征是所述稳定性材料的加入量为载体质量的1-7%。
9.权利要求1所述的负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶的制备方法，包括分别制备抗氧化纳米粒子和炎症靶向性温敏水凝胶，并以炎症靶向性温敏水凝胶负载抗氧化纳米粒子组装形成负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶；
将纳米级天然多酚类物质分散于水中得到分散液，加入修饰剂混合均匀，滴加入抗菌性金属离子水溶液进行搅拌反应，干燥后得到所述抗氧化纳米粒子；
在0-10℃条件下，先配制得到溶胶态的温敏性可注射水凝胶，加入炎症靶向性物质溶解均匀，再加入稳定性材料水溶液，溶解均匀得到所述炎症靶向性温敏水凝胶；
在0-10℃条件下，将抗氧化纳米粒子加入到炎症靶向性温敏水凝胶中分散均匀，组装形成负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶。
10.根据权利要求9所述的负载抗氧化纳米粒子炎症靶向性水凝胶的制备方法，其特征是滴加抗菌性金属离子水溶液搅拌反应的时间为1-6h。
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|---|
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