CN109111555B - 一种高效生物相容性自由基光聚合可见光引发体系的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可见光引发体系，特别涉及其中的高效生物相容性自由基光聚合可见光引发体系的制备方法，属于医用水凝胶光固化制备技术领域。所述的可见光引发体系加入光固化水凝胶前驱液中以制备光固化水凝胶，以光固化水凝胶前驱液总重量为100%计，该体系包含以下以重量百分比计的组分：第一组分：光敏剂，0.5‑1%；第二组分：助引发剂，0.5‑1%，所述的助引发剂为经过氧化氢氧化处理后的水溶性丝胶或丝素肽；和/或第三组分：光敏增效剂，0.5‑1%，所述的光敏增效剂为碘鎓盐、硫鎓盐或磷鎓盐中的一种。
Description
技术领域
本发明涉及一种可见光引发体系，特别涉及其中的高效生物相容性自由基光聚合可见光引发体系的制备方法，属于医用水凝胶光固化制备技术领域。
背景技术
在医用水凝胶材料的光聚合或光固化制备中，研究和应用最为广泛的是自由基光聚合制备技术。它的一个显著优点是可以精确控制水凝胶的外形，甚至可以在微纳米分辨率下制造高度复杂的模拟天然细胞外基质，在生物材料的三D打印中发挥独特优势。在水凝胶制备过程中可以原位包覆或后期植入生物活性物质、治疗分子或细胞，广泛应用于医学研究、疾病治疗、组织修复和体内药物缓释中。其中，生物相容性光引发剂/体系的研制是其关键技术之一，其性能优劣决定着光固化的速率和效率，进而决定水凝胶的应用性能。因此，研制生物安全性和相容性优异的光固化引发剂，对制备常规技术无法完成的复杂形貌医用水凝胶材料起着决定性作用。
大量研究结果表明，引发剂Irgacure 2959的生物相容性好，无细胞毒性，是水凝胶紫外光固化制备中较为理想的光引发剂。国内西安交通大学连芩课题组，率先采用这一类引发剂，利用激光立体紫外光固化技术，打印了具有复杂型面的膝关节软骨水凝胶支架。浙江大学的高长有，采用该引发剂引发聚合固化，制备了有生物医学用途的几丁质水凝胶。但紫外光对生物活性组分（细胞、酶及蛋白活性物质）有潜在损害，使其不能原位封装制备包含此类物质的水凝胶。因此，生物安全性优异的可见光聚合技术逐渐成为该领域的研究热点，对扩大水凝胶在生物医学中的应用至关重要。
可见光和紫外光聚合均依赖相应的光引发剂/体系，吸收光能产生自由基活性种，引发水凝胶前驱液交联固化。研究报道最多的是由光敏剂与助引发剂组成的两组份光引发体系（又称II型光引发剂）。对于医用水凝胶，所采用的光引发剂/体系应生物相容性好、无毒易降解。两组份可见光引发体系中，可供选择的生物安全性光敏剂有：呫吨类化合物、核黄素、樟脑醌等，光吸收范围基本涵盖整个可见光区，可根据不同感光范围做相应选择。但所采用的助引发剂主要为叔胺类化合物，目前报道的品种或多或少均存在一定毒性且生物相容性不佳。因此，研制水凝胶自由基光聚合制备中的可见光引发体系，关键在于寻求生物安全性的助引发剂。
蚕丝丝素肽是丝素蛋白的水解产物，具有优异的水溶性，无毒、炎症反应低，可生物降解以及生物相容性良好等特点，是日用化工的高档原料，又可作为食品、医药工业等的优良添加剂。此外，丝素肽还具有抗氧化性、保湿性、促进哺乳动物细胞有丝分裂的特点，对角化细胞、成纤细胞的生长有促进作用，可诱导类骨材料羟基磷石灰的成核性。
发明内容
本发明提供一种提升丝素肽光引发功能的方法，制备一种高效生物相容性自由基光聚合引发体系。该方法简单易行，可将原有的丝素肽光引发效率提升至2倍左右，而且包含该丝素肽的光引发体系在水中具有良好的溶解性，生物相容性和生物安全性优异等特征。该光引发体系吸收400-700 nm可见光后，产生自由基，可高效引发含不饱和双键的前驱体水溶液聚合固化，制备多用途医用水凝胶。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种用于高效生物相容性自由基光聚合的可见光引发体系，所述的可见光引发体系加入光固化水凝胶前驱液中以制备光固化水凝胶，以光固化水凝胶前驱液总重量为100%计，该体系包含以下以重量百分比计的组分：第一组分：光敏剂，0.5-1 %；第二组分：助引发剂，0.5-1%，所述的助引发剂为经过氧化氢氧化处理后的水溶性丝胶或丝素肽；和/或第三组分：光敏增效剂，0.5-1 %，所述的光敏增效剂为碘鎓盐、硫鎓盐或磷鎓盐中的一种。
丝素肽虽具有引发自由基光聚合的助引发功能，但引发效率较低，本发明提供一种提升丝素肽光引发效率的方法，可使其助引发性能得到大幅度提升，且方法简单易行。经过氧化氢氧化处理后，以其为助引发剂的光引发体系与之前相比，光引发效率得到了大幅提升，且处理后的丝素肽抗氧化活性也得到了有效改善。
课题组前期研究发现，丝素肽具有引发自由基光聚合的助引发功能。即丝素肽与光敏剂组成光引发体系，在可见光辐照下，光敏剂吸收光能跃迁至激发态与丝素肽发生光化学反应，丝素肽上产生自由基活性种，引发不饱和单体和低聚体发生自由基聚合生成高分子聚合物。丝素肽这一性能在课题组前一个专利中已经做了详细的说明。鉴于丝素肽优异的生物相容性，将其用作制备医用光固化水凝胶中的助引发剂，不但可以克服现有的光固化助发剂较差的生物相容性问题，而且对水凝胶的应用性能有辅助提升作用，对提高生物医用水凝胶材料的品质有重要意义。
丝素肽在自由基光聚合中的助引发功能与其供氢和供电子能力的强弱有关，而这一性能又决定着丝素肽的抗氧化活性。即丝素肽兼具助引发功能和抗氧化功能，且这两种功能又似乎有相同的机理机制。那么它们的物质基础是否一致，即丝素肽上发挥这两种功能的活性位点是否一致，搞清楚了这个问题，就可针对性的制备不同分子量大小的丝素肽或合成不同序列结构的多肽，分别用在这两个领域中。对此，课题组展开了丝素肽抗氧化活性和助引发功能的相关性研究。有文献报道，将多肽类抗氧化剂用过氧化氢氧化处理后，其抗氧化活性急剧下降，原因多肽经过氧化氢氧化后，多肽的供电子和供氢能力被大大消弱，因而导致抗氧化活性的下降。据此，课题组也对丝素肽做了相同的处理，然后测试氧化后丝素肽两种功能的变化。若两种性能均下降，即说明丝素肽的供氢和供电子能力确是两种功能的机理机制；若两种性能的变化不一致，则说明两者有不同的机理内涵，相应的有不同的物质基础或活性位点，继续深入研究，或能有一些新的发现。实验结果确让我们感到意外，即将丝素肽用过氧化氢氧化处理后，其助引发功能得到了意想不到的急剧提升。
作为优选，所述的助引发剂的制备方法是：向水溶性丝胶或丝素肽的水溶液中加入质量浓度为30±2%的过氧化氢水溶液，丝素肽与过氧化氢水溶液的质量比在0.5-5：1范围内，室温氧化处理10-15小时，随后真空干燥得到助引发剂。进一步优选的是，水溶性丝胶或丝素肽与质量浓度为30±2%的过氧化氢水溶液的质量比为1:1.25。
作为优选，所述的光敏剂为樟脑醌、核黄素、伊红Y、赤藓红B、孟加拉红或作为光敏剂使用的染料中的一种。
作为优选，光敏剂为樟脑醌，助引发剂为经过氧化氢氧化处理后分子量为3000-5000 Da的丝素肽。
作为优选，所述的光敏增效剂为六氟磷酸二苯基碘鎓盐。
作为优选，该体系包含以下以重量百分比计的组分：光敏剂 0.5-1%、助引发剂0.5-1 %。
作为优选，该体系包含以下以重量百分比计的组分：光敏剂 0.5-1%、助引发剂0.5-1 %，碘鎓盐0.5-1%。
一种采用所述的医用光固化水凝胶中可见光引发体系制备光固化水凝胶的方法，该方法是将所述的可见光引发体系加入光固化水凝胶前驱液中；可见光引发体系的加入量为光固化水凝胶前驱液总质量的 2-5% ，充分混合得到透明澄清的溶液，光固化后即为光固化水凝胶。
作为优选，所述光固化水凝胶前驱液包括：含不饱和双键的前驱体单体、将乙烯基团引入天然高分子中制备的生物相容性功能高分子、将乙烯基团引入低聚体制备的不饱和功能性前驱体以及功能性物质。
作为优选，所述含不饱和双键的前驱体单体选自：丙烯酰胺、丙烯酸、亚甲基二丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N,N-二乙基丙烯酰胺、N-乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸乙二醇酯；将乙烯基团引入天然高分子中制备的生物相容性水凝胶高分子选自：葡萄糖改性的丙烯酸酯前驱体、壳聚糖改性的丙烯酸酯前驱体、海藻酸钠改性的丙烯酸酯前驱体；将乙烯基团引入低聚体制备的不饱和功能性前驱体选自：聚（N-异丙基丙烯酰胺）、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇富马酸酯，功能性物质选自：聚乳酸、壳聚糖、聚乙二醇、纤维素、碳纳米管、石墨烯、纳米粒子。
所述医用光固化水凝胶中可见光引发体系制备光固化水凝胶的方法中，用作助引发剂的丝素肽或丝胶粉首先用过氧化氢水溶液氧化处理得到样品。以上面所述的光敏剂与该丝素肽样品组成可见光引发体系，将其加入光固化水凝胶前驱液中，可见光引发体系的加入量为光固化水凝胶前驱液总质量的 2-5% ，充分混合得到透明澄清的溶液即为光固化水凝胶前驱液。将该前驱液，根据不同使用目的加入人工模拟环境中，于可见光辐照下固化成型，或采用三维打印机，通过多层光固化技术制备三维组织支架。其中光固化前驱液中可以包含生物活性分子、细胞、治疗药物、功能粒子等，光固化后使其原位包覆，制备功能水凝胶；前驱液中也可以仅包含光聚合前驱体，光固化后制备水凝胶支架，在后续应用中注入功能性物质，获得具体应用功效。丝素肽或丝胶粉氧化处理方法包括如下步骤：称取一定量的普通丝素肽/丝胶粉溶于水中，向其中加入30%过氧化氢水溶液室温氧化，一定时间后，用真空干燥箱烘干得到丝素肽样品。
光固化水凝胶前驱体可根据不同使用目的灵活选择，可供选择的含不饱和双键的前驱体单体有：丙烯酰胺、丙烯酸、亚甲基二丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N,N-二乙基丙烯酰胺、N-乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸乙二醇酯；将乙烯基团引入天然高分子中制备的生物相容性水凝胶前驱体有：葡萄糖改性的丙烯酸酯前驱体、壳聚糖改性的丙烯酸酯前驱体、海藻酸钠改性的丙烯酸酯前驱体等；将乙烯基团引入低聚体制备的不饱和功能性前驱体有：聚（N-异丙基丙烯酰胺）、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇富马酸酯等。前驱液中除包含参与光固化的聚合组分外，还包括为获得不同使用目的及改善水凝胶性能而加入的其它一些功能性物质如：聚乳酸、壳聚糖、聚乙二醇、纤维素、碳纳米管、石墨烯、纳米粒子等。以上组分可根据不同使用目的任意选择，也可根据本领域技术进行常规选择。
一种所述的方法制得的医用光固化水凝胶。
本发明的高效可见光引发体系与之前的含未处理的丝素肽的光引发体系相比，光引发效率几乎提升了2倍，而且保存了原有引发体系的生物相容性、生物安全性和极佳的水溶性及低细胞毒性，可原位封装细胞、生物材料、生物活性分子及治疗分子，使其根据人体组织修复环境固化成型，植入身体修复部位刺激组织修复和再生。
本发明的高效可见光引发体系对含不饱和双键的各种水凝胶前驱体均可光引发固化，因此针对不同使用目的，可选择不同水凝胶前驱液光聚合固化制备功能各异的医用水凝胶。
本发明的高效可见光引发体系中的助引发剂因其良好的生物相容性及水溶性，其加入量可任意调整，也可作为水凝胶前驱液的主体组分。
本发明的高效可见光引发体系与之前的含未处理的丝素肽的光引发体系相比，在优选的分子量范围内具有更加优异的抗氧化性，可有效清除自由基、活性氧对肌体细胞的侵害。因此，以这一体系光引发聚合制备的水凝胶特别适合用作医用伤口敷料。
本发明的有益效果是：
本发明的高效可见光引发体系与之前的光引发体系相比（含未处理的丝素肽/丝胶粉），光引发效率提升了几乎2倍，而且经处理后的丝素肽的抗氧化活性也得到了一定的提升。此外，本发明的高效可见光引发体系依旧保持了原来体系的生物相容性、生物安全性且无细胞毒性和在水中具有良好的溶解性的特征。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步说明。应当理解本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指所有的份、百分比均为重量单位，所采用的设备和原料等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
一种引发水凝胶光固化的可见光引发体系，其各组分如下：
第一组分：樟脑醌0.5%，
第二组分：丝素肽0.5%，
按照上述的配比配制可见光引发体系, 以水凝胶前驱液的重量为100%计。将可见光引发体系加入含30%丙烯酰胺的水溶液中充分混合，得到透明澄清的光固化水凝胶前驱液。
光聚合反应：配制好的光固化水凝胶前驱液置于密封的透明玻璃试管中，置于150W金卤灯下辐照10 Min,光强约20 mW/cm2。聚合结束后，加入甲醇析出沉淀，离心收集沉淀，干燥后称重，计算聚合转化率，评价光引发效率。
实施例2
一种引发水凝胶光固化的高效可见光引发体系，其各组分如下：
第一组分：樟脑醌0.5%，
第二组分：氧化处理后的丝素肽0.5%，
氧化处理方法：8%的丝素肽水溶液中加入0.4 mL30%的过氧化氢水溶液，室温静置过夜，真空干燥箱烘干。
水凝胶前驱液的配制方法与实施例1相同。
光聚合反应与实施例1 相同。
实施例3
一种引发水凝胶光固化的高效可见光引发体系，其各组分如下：
第一组分：樟脑醌0.5%，
第二组分：氧化处理后的丝素肽0.5%，
氧化处理方法：8%的丝素肽水溶液中加入1 mL30%的过氧化氢水溶液，室温静置过夜，真空干燥箱烘干。
水凝胶前驱液的配制方法与实施例1相同。
光聚合反应与实施例1 相同。
实施例4
一种引发水凝胶光固化的高效可见光引发体系，其各组分如下：
第一组分：樟脑醌0.5%，
第二组分：氧化处理后的丝素肽0.5%，
氧化处理方法：8%的丝素肽水溶液中加入2 mL30%的过氧化氢水溶液，室温静置过夜，真空干燥箱烘干。
水凝胶前驱液的配制方法与实施例1相同。
光聚合反应与实施例1 相同。
实施例5
一种引发水凝胶光固化的高效可见光引发体系，其各组分如下：
第一组分：樟脑醌0.5%，
第二组分：氧化处理后的丝素肽0.5%，
氧化处理方法：8%的丝素肽水溶液中加入4 mL30%的过氧化氢水溶液，室温静置过夜，真空干燥箱烘干。
水凝胶前驱液的配制方法与实施例1相同。
光聚合反应与实施例1 相同。
实施例6
一种引发水凝胶光固化的高效可见光引发体系，其各组分如下：
第一组分：四碘荧光素二钠0.5%，
第二组分：氧化处理后的丝素肽0.5%，
第三组份：碘鎓盐 0.5%
氧化处理方法：8%的丝素肽水溶液中加入1 mL30%的过氧化氢水溶液，室温静置过夜，真空干燥箱烘干。
水凝胶前驱液的配制方法与实施例1相同。
光聚合反应与实施例1 相同。
实施例7
一种引发水凝胶光固化的高效可见光引发体系，其各组分如下：
第一组分：核黄素0.5%，
第二组分：氧化处理后的丝素肽0.5%，
第三组份： 碘鎓盐 0.5%
氧化处理方法：8%的丝素肽水溶液中加入1 mL30%的过氧化氢水溶液，室温静置过夜，真空干燥箱烘干。
水凝胶前驱液的配制方法与实施例1相同。
光聚合反应与实施例1 相同。
实施例8
一种引发水凝胶光固化的高效可见光引发体系，其各组分如下：
第一组分：樟脑醌0.5%，
第二组分：氧化处理后的丝素肽0.75%，
氧化处理方法：8%的丝素肽水溶液中加入1 mL30%的过氧化氢水溶液，室温静置过夜，真空干燥箱烘干。
水凝胶前驱液的配制方法与实施例1相同。
光聚合反应与实施例1 相同。
实施例9
一种引发水凝胶光固化的高效可见光引发体系，其各组分如下：
第一组分：樟脑醌0.5%，
第二组分：氧化处理后的丝素肽1%，
氧化处理方法：8%的丝素肽水溶液中加入1 mL30%的过氧化氢水溶液，室温静置过夜，真空干燥箱烘干。
水凝胶前驱液的配制方法与实施例1相同。
光聚合反应与实施例1 相同。
上述实施例 1-5中，光聚合转化率如表1所示。
表1 自由基光聚合转化率
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | |
| 转化率（%） | 15.68 | 26.42 | 30.78 | 26.27 | 24.58 |
由表1可知，与未经氧化处理的丝素肽相比，经不同浓度过氧化氢水溶液处理后的丝素肽，其光引发效率均得到了不同程度的大幅提升，可以看到实施例3的处理效果最好，其中丝素肽与30%过氧化氢水溶液的质量比为1:1.25。
上述实施例6-7的光聚合转化率分别为14.76%和17.07% ，小于其它实施例，这是由四碘荧光素二钠和核黄素自身的光化学反应惰性引起的，助引发剂和碘鎓盐的加入使其具有了一定的引发自由基光聚合的能力。虽然这两个体系在测试条件下的光引发能力较低，但却使光聚合的感光范围红移至了绿光区，使人们在光聚合的应用中对感光范围有了更多的选择。
实施例3、实施例8和实施例9光聚合的转化率如表2所示:
表2 助引发剂的浓度对光聚合转化率的影响
| 实施例3 | 实施例8 | 实施例9 | |||
| 转化率（%） | 30.78 | 38.82 | 79.12 |
表2是实施例3，实施例8和实施例9的光聚合转化率比较。可看到，随氧化处理后的丝素肽助引发剂用量的增加，由其引发的光聚合转化率依次升高。说明，随助引发剂浓度升高，其助引发功能不断增强，呈现明显的浓度依赖性。尤其当氧化处理后的丝素肽浓度达到1%时，其光聚合转化率几乎达到80%，这在有关丙烯酰胺水溶液光聚合转化率的文献报道中是十分罕见的。
最后，需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有很多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容中直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种用于高效生物相容性自由基光聚合的可见光引发体系，所述的可见光引发体系加入光固化水凝胶前驱液中以制备光固化水凝胶，其特征在于：以光固化水凝胶前驱液总重量为100%计，该体系包含以下以重量百分比计的组分：
第一组分：光敏剂，0.5-1 %；所述的光敏剂为樟脑醌、伊红Y、赤藓红B、孟加拉红；
第二组分：助引发剂，0.5-1%，所述的助引发剂为经过氧化氢氧化处理后的水溶性丝素肽；或，
第一组分：光敏剂，0.5-1 %；所述的光敏剂为樟脑醌、伊红Y、赤藓红B、孟加拉红；
第二组分：助引发剂，0.5-1%，所述的助引发剂为经过氧化氢氧化处理后的水溶性丝素肽；
第三组分：光敏增效剂，0.5-1 %，所述的光敏增效剂为碘鎓盐、硫鎓盐或磷鎓盐中的一种。
2.根据权利要求1所述的用于高效生物相容性自由基光聚合的可见光引发体系，其特征在于：所述的助引发剂的制备方法是：向水溶性丝素肽的水溶液中加入质量浓度为30±2%的过氧化氢水溶液，丝素肽与过氧化氢水溶液的质量比在0.5-5：1范围内，室温氧化处理10-15小时，随后真空干燥得到助引发剂。
3.根据权利要求1所述的用于高效生物相容性自由基光聚合的可见光引发体系，其特征在于：光敏剂为樟脑醌，助引发剂为经过氧化氢氧化处理后分子量为3000-5000 Da的丝素肽。
4.根据权利要求3所述的用于高效生物相容性自由基光聚合的可见光引发体系，其特征在于：所述的光敏增效剂为六氟磷酸二苯基碘鎓盐。
5.根据权利要求1所述的用于高效生物相容性自由基光聚合的可见光引发体系，其特征在于该体系包含以下以重量百分比计的组分：光敏剂 0.5-1%、助引发剂0.5-1 %，碘鎓盐0.5-1%。
6.一种采用权利要求1所述的用于高效生物相容性自由基光聚合的可见光引发体系制备光固化水凝胶的方法，其特征在于该方法是将所述的可见光引发体系加入光固化水凝胶前驱液中；可见光引发体系的加入量为光固化水凝胶前驱液总质量的 2-5% ，充分混合得到透明澄清的溶液，光固化后即为光固化水凝胶。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述光固化水凝胶前驱液包括：含不饱和双键的前驱体单体、将乙烯基团引入天然高分子中制备的生物相容性功能高分子、将乙烯基团引入低聚体制备的不饱和功能性前驱体以及功能性物质；所述含不饱和双键的前驱体单体选自：丙烯酰胺、丙烯酸、亚甲基二丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N,N-二乙基丙烯酰胺、N-乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸乙二醇酯；将乙烯基团引入天然高分子中制备的生物相容性水凝胶高分子选自：葡萄糖改性的丙烯酸酯前驱体、壳聚糖改性的丙烯酸酯前驱体、海藻酸钠改性的丙烯酸酯前驱体；将乙烯基团引入低聚体制备的不饱和功能性前驱体选自：聚（N-异丙基丙烯酰胺）、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇富马酸酯，功能性物质选自：聚乳酸、壳聚糖、聚乙二醇、纤维素、碳纳米管、石墨烯。
8.一种权利要求6所述的方法制得的医用光固化水凝胶。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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