CN116327676A - 一种可分离药物针尖的微针贴片、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可分离药物针尖的微针贴片、制备方法及其应用。所述微针贴片包括针尖和可溶基座，所述可溶基座沿针尖方向外延形成柱基，所述针尖位于柱基之上，所述针尖包括响应性交联高分子、第一药物和第二药物，其中，所述响应性交联高分子含有芳香硼酸基团，所述第一药物含有至少两对酚羟基，所述针尖通过第一药物和响应性交联高分子原位形成苯硼酸酯键及氢键作用形成凝胶交联网络，且凝胶交联网络中包裹同交联网络分子间作用力相对较弱的第二药物，所述第一药物在活性氧刺激下缓慢释放，所述第二药物通过扩散实现快速释放。该微针贴片可大幅提高微针药物负载量，实现药物的双重释放提高治疗效果。

Description

一种可分离药物针尖的微针贴片、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，更具体地，涉及一种可分离药物针尖的微针贴片、制备方法及其应用。
背景技术
生物银屑病是一种自身免疫性疾病，通常表现出来的是红色、干的、发痒的鳞片状斑块，很难彻底清除，所以又被称为“不死的癌症”。常用的治疗手段有局部治疗(糖皮质激素/维A酸/维生素D3类似物)、系统治疗(甲氨蝶呤/环孢霉素/埃普施特)、光疗、生物疗法(依那西普/阿达木单抗)等，但是当前这些治疗手段都存在不同程度的缺点，局部治疗常使用涂抹的方法，适用于轻中型银屑病，但病情易反复，且药物穿透角质层效率差，利用率低；系统治疗通常为口服或静脉注射，适用于中重度银屑病，口服利用率较差，故需要使用较高的剂量，从而引起较大的毒副作用如肝毒性等；光疗常与其它疗法相结合，但价格较为昂贵，需较长时间使用，且可能引起皮肤癌；生物疗法是使用相关的细胞因子拮抗剂如抗-TNF/抗-IL，使其阻断通路信号的传达发挥治疗作用，但价格较为昂贵，且可能会引起体内其它的免疫反应，带来不良影响。当药物进入体内后，除了一部分发挥作用外，大多数会被生物体代谢掉，故想要达到更好的治疗效果，就需要加大使用剂量，但这样又会增大毒副作用。
微针贴片采用了生物相容性良好的聚合物复合材料，安全性较高，能够刺入皮肤，可装载药物实现经皮递送，是一种比较有前景的治疗方案。CN109715075A公开了微针贴片、制造微针贴片的方法和使用微针贴片诊断过敏性疾病的方法，所述微针贴片包括构造成将过敏原注射入实体的多个2微针；以及用于支撑所述多个微针的垫，其中每个微针是可生物降解的，其中所述过敏原包含在所述微针中，然后在所述微针能生物降解时被注射入所述实体中，其中每个微针包含透明质酸。该技术方案使用微针贴片主要是将过敏原注射入个体的真皮层中，从而诊断或治疗过敏性疾病，然而该微针贴片难以装载大量药物，而且也没有考虑到药物的缓释问题。
CN109701152A公开了微针贴片，包括针头和基底贴片，针头和基底贴片由不同质量分数的聚乙烯醇-葡聚糖溶液经离心、冷冻、解冻制备而成，将药物粉末置于针头与基体贴片之间形成装载药物的可溶性微针贴片。该技术方案针尖和基底中间的夹心层可以装载大量的固体粉末药物，大幅提高微针贴片的载药量，但是在药物缓释方面还存在不足。
综上所述，现有技术仍缺少一种能够在实现在抑制病情的同时持续给药改善银屑病病灶环境的微针贴片。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种可分离药物针尖的微针贴片、制备方法及其应用，其目的在于制备一个具有活性氧响应、差速释放和持续给药的微针贴片用于长久改善银屑病症状。我们所制备的微针应用于皮肤后，微针针尖被保留在皮肤内部。第二药物由于同凝胶网络的作用力较差首先通过扩散作用释放出来，而后在银屑病皮肤环境中高浓度活性氧的作用下破坏苯硼酸酯键，释放出第一药物达到持续改善银屑病症状的目的。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种可分离药物针尖的微针贴片，包括针尖和可溶基座，所述可溶基座沿针尖方向外延形成柱基，所述针尖位于柱基之上，所述针尖包括响应性交联高分子、第一药物和第二药物，其中，所述响应性交联高分子含有芳香硼酸基团，所述第一药物含有至少两队酚羟基，所述针尖通过第一药物和响应性交联高分子原位形成苯硼酸酯键及氢键作用形成凝胶交联网络，且凝胶交联网络中包裹同交联网络分子间作用力相对较弱的第二药物，所述第一药物在活性氧刺激下缓慢释放，所述第二药物通过扩散实现快速释放；所述可溶基座包括生物可降解高分子。
活性氧(reactive oxygen species,简称ROS)是体内一类氧的单电子还原产物，是电子在未能传递到末端氧化酶之前漏出呼吸链并消耗大约2％的氧生成的，包括氧的一电子还原产物超氧阴离子、二电子还原产物过氧化氢(H2O2)、三电子还原产物羟基自由基(·OH)以及一氧化氮等。本发明的针尖插入人体后，交联网络吸水形成凝胶，被包裹的药物2首先重凝胶中扩散释放出来，而后药物1与响应性交联高分子所形成的苯硼酸酯建在活性氧的作用下解交联，持续释放出药物1改善病灶环境，实现了药物的双重释放模式提高治疗效果。
优选地，所述响应性交联高分子是功能高分子与含有苯硼酸结构的接枝分子通过酰胺化或酯化反应对功能高分子接枝芳香硼酸基团反应而成。
优选地，所述功能高分子为透明质酸、壳聚糖、聚乳酸、聚多糖中的一种，所述含苯硼酸结构的接枝分子为3-氨甲基苯硼酸、3-氨基苯硼酸、4-羟甲基苯硼酸、4-溴甲基苯硼酸、4-羧基苯硼酸中的一种。
优选地，所述第一药物为表没食子儿茶素没食子酸酯、儿茶素、多酚中的至少一种；优选地，所述第一药物为表没食子儿茶素没食子酸酯。
优选地，所述第二药物为甲氨蝶呤、阿维A、环孢素中的至少一种；所述生物可降解高分子包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯中的至少一种。
按照本发明的另一个方面，提供了微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将响应性交联高分子溶液和第二药物溶液混合均匀，再加入第一药物溶液混合均匀得到混合物，将所述混合物倾倒在微针阵列模具上，除去气泡和表面液体后干燥固化，反复填充后得到含有成型针尖的微针阵列模具；
(2)将生物可降解高分子溶液倾倒在成型针尖表面，除去气泡后、室温干燥，固化成型后分离微针模具得到微针贴片。
优选地，所述响应性交联高分子通过将功能高分子加入溶剂溶解，随后加入接枝分子和偶联剂，控制pH为6-6.8进行接枝反应，反应结束后透析、冷冻干燥除去水得到。
优选地，所述溶剂为水，二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二甲基亚砜中的至少一种，所述偶联剂为4-(4，6-二甲氧基三嗪-2-基)-4--甲基吗啉盐酸盐；所述响应性交联高分子溶液的浓度为20-50mg/mL；第一药物溶液浓度为20-50mg/mL；第二药物溶液浓度为10-15mg/mL；生物可降解高分子溶液的浓度为200-400mg/mL,响应性交联高分子溶液、第一药物溶液、第二药物溶液的体积之比为(3-5)：(1-2)：(3-5)。
按照本发明的另一个方面，提供了微针贴片的应用，用于制备治疗银屑病的药物。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，至少能够取得下列有益效果。
(1)本发明采用的第一药物是含有多个酚羟基的分子，一方面其具有抗炎作用，可以改善皮肤的炎症环境；另一方面，本发明将其作为交联剂，同具有苯硼酸的响应交联高分子形成苯硼酸酯键，可提高第一药物在微针贴片中的药物负载量。此外该交联凝胶能够在活性氧作用下持续释放第一药物，实现持续改善皮肤氧化应激的状态，缓解炎症。本发明提供的微针针尖能够在扎入皮肤后形成凝胶，首先释放出被包裹的第二药物，而后在活性氧作用下解交联释放出另一种第一药物，提高治疗效果，实现双重给药模式。
(2)本发明所采用的第二药物是具有一定疏水性能的，在被包裹在交联凝胶内部后，能够通过扩散作用快速从凝胶中释放出来，实现前期抑制病情的发展。同第一药物的响应性缓释形成双重释药机制，提高治疗效果。
(3)本发明的制备方法简单合理，性价比高，而且针尖材料是生物友好材料，在生物体内发生降解不会对身体机能发生较大的影响，具有广阔的市场应用前景。
附图说明
图1是本发明实施例1所制备得到的交联凝胶的活性氧响应降解示意图；
图2中(A)是本发明实施例1所制备得到的载有表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和甲氨蝶呤的微针贴片的皮肤镜图片；图2中(B)是图2中(A)的局部放大图；
图3是本发明实施例1所制备得到的载有表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和甲氨蝶呤微针贴片的机械强度测试图；
图4中(A)是本发明实施例1所制备得到的载有表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和甲氨蝶呤微针贴片扎入小鼠背部皮肤的图片，图4中(B)是图4中(A)的局部放大图；
图5中(A)是本发明实施例1所制备得到的载有表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和甲氨蝶呤微针贴片扎入小鼠背部皮肤后的微针残基图片，图5中(B)是图5中(A)的局部放大图；
图6A是本发明实施例1所制备得到的载有表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和甲氨蝶呤(MTX)微针贴片的ROS响应释放EGCG示意图，图6B为本发明实施例1所制备得到的载有表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和甲氨蝶呤微针贴片ROS响应释放MTX示意图；
图7为有表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和甲氨蝶呤(MTX)同功能高分子之间相容性测试，证实EGCG同功能高分子之间相容度更高，表明可以制备高载药量的微针贴片；
图8为表没食子儿茶素没食子酸酯和儿茶素的结构示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
本实施例提供一种载有表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和甲氨蝶呤的具有高载药性能和双重模式释药的活性氧响应性释放药物微针贴片，包括以下步骤：
(1)将聚二甲基硅氧烷(PDMS)和Sylgard184 PDMS固化剂以质量比10：1的比例混合并搅拌均匀，而后将其倾倒在微针模板，针尖长度为600μm，基座长600μm，相邻两个针尖之间的距离为500μm，之后在-0.09Mpa真空度下抽真空30min，除去气泡，在80℃烘箱内干燥5h使其固化成型，温冷却后分离微针模板得到微针阵列模具；
(2)首先制备功能性高分子，将100mg透明质酸溶于水和DMF混合溶液,水和DMF的体积比为3：2，再加入22mg 3-氨基苯硼酸，70mg 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，在搅拌条件下，调节pH为6.5,反应24h，反应结束后使用去离子水透析3天，使用冷冻干燥机冻干透析液得到功能性高分子。将功能性高分子加入水配置25mg/mL的功能性高分子溶液，配置12.5mg/ml的甲氨蝶呤溶液(DMSO)，配置25mg/mL EGCG溶液,EGCG溶液、功能性高分子溶液、甲氨蝶呤溶液(DMSO)按体积比5：5：1的比例混合，搅拌均匀获得针尖材料混合溶液，将针尖材料混合溶液倒入微针阵列模具上，以-0.9Mpa抽真空10min,除去气泡，然后在3000rpm/min离心10min除去表面液体，在干燥器室温干燥6h，然后重复这个操作三次得到交联针尖。
(3)将聚乙烯醇(PVA)同聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以质量比为3：1的比例混合，后加入去离子水搅拌均匀，配置为生物可降解高分子的质量浓度为300mg/mL的基座溶液，随后载有倒在成型针尖表面，在-0.9Mpa抽真空30min，除去气泡，之后在室温下干燥箱内干燥24h使基座成型，分离微针阵列模具得到微针贴片。
本实施例中，表没食子儿茶素没食子酸酯的载药量为25％。
参见图1，表明EGCG可以同功能高分子形成凝胶，并在H2O2环境下降解，表明凝胶具有ROS响应能力。
参见图2中(A)和(B)，其示出了本发明实施例制备的载有EGCG和MTX的微针具有良好的微针形貌，针尖锐利。
参见图3，其示出了本发明实施例制备的载有EGCG和MTX的微针具有良好的机械性能，可以有效刺穿皮肤角质层。
参见图4中(A)和(B)，体内实验示出了本发明实施例制备的载有EGCG和MTX的微针可以刺穿皮肤，并在皮肤上留下规整的微针阵列痕迹。
参见图5中(A)和(B)，其示出了本发明实施例制备的载有EGCG和MTX的微针应用于皮肤3min后，微针贴片上针尖已经不存在，表明针尖已经完全脱落留在皮肤内部，说明本发明实施例制备的微针可以实现可分离。
参见图6A和6B,其示出了本发明实施例制备的载有EGCG和MTX的微针中EGCG展现出ROS响应释放能力，释放时间>2天；而MTX则展现出较快的药物释放速率，2h内药物释放>90％,呈现出双重药物释放模式。
实施例2
本实施例提供一种载有儿茶素和环孢素的具有高载药性能和双重模式释药的活性氧响应性释放药物微针贴片，包括以下步骤：
(1)将聚二甲基硅氧烷(PDMS)和Sylgard184 PDMS固化剂以质量比10：1的比例混合并搅拌均匀，而后将其倾倒在微针模板，针尖长度为600μm，基座长600μm，相邻两个针尖之间的距离为500μm，之后在-0.09Mpa真空度下抽真空30min，除去气泡，在80℃烘箱内干燥5h使其固化成型，温冷却后分离微针模板得到微针阵列模具；
(2)首先制备功能性高分子，将100mg壳聚糖溶于水和DMF混合溶液,水和DMF的体积比为3：2，再加入22mg 4-羧基苯硼酸，70mg 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，在搅拌条件下，调节pH为6.5,反应24h，反应结束后使用去离子水透析3天，使用冷冻干燥机冻干透析液得到功能性高分子。将功能性高分子加入水配置25mg/mL的功能性高分子溶液，配置12.5mg/mL的环孢素溶液(DMSO)，配置25mg/mL儿茶素溶液,儿茶素溶液、功能性高分子溶液、环孢素溶液(DMSO)按体积比5：5：1的比例混合，搅拌均匀获得针尖材料混合溶液，将针尖材料混合溶液倒入微针阵列模具上，以-0.9Mpa抽真空10min,除去气泡，然后在3000rpm/min离心10min除去表面液体，在干燥器室温干燥6h，然后重复这个操作三次得到交联针尖。
(3)将聚乙烯醇(PVA)同聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以质量比为3：1的比例混合，后加入去离子水搅拌均匀，配置为生物可降解高分子的质量浓度为200mg/mL的基座溶液，随后载有倒在成型针尖表面，在-0.9Mpa抽真空30min，除去气泡，之后在室温下干燥箱内干燥24h使基座成型，分离微针阵列模具得到微针贴片。
本实施例中，儿茶素的载药量为10％。
对比例1
本对比例将100mg透明质酸溶于水和DMF混合溶液,水和DMF的体积比为3：2，再加入22mg 3-氨基苯硼酸，70mg 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，在搅拌条件下，调节pH为6.5,反应24h，反应结束后使用去离子水透析3天，使用冷冻干燥机冻干透析液得到功能性高分子。将功能性高分子加入水配置25mg/mL的功能性高分子溶液，分别配置2.4％、4.7％、11.1％、20％、33.3％、50％和100％ EGCG溶液,EGCG溶液、功能性高分子溶液按体积比1:1的比例混合，搅拌均匀获得针尖材料混合溶液。
对比例2
本对比例将100mg透明质酸溶于水和DMF混合溶液,水和DMF的体积比为3：2，再加入22mg 3-氨基苯硼酸，70mg 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，在搅拌条件下，调节pH为6.5,反应24h，反应结束后使用去离子水透析3天，使用冷冻干燥机冻干透析液得到功能性高分子。将功能性高分子加入水配置25mg/mL的功能性高分子溶液，分别配置2.4％、4.7％、11.1％、20％、33.3％、50％和100％ MTX溶液,MTX溶液、功能性高分子溶液按体积比1:1的比例混合，搅拌均匀获得针尖材料混合溶液。
参见图7，可以看出，对比例1中仅采用EGCG溶液与功能性高分子溶液混合得到的溶液，在室温下干燥后展现出EGCG和功能高分子之间良好的相容性，在EGCG含量为33.3％时未出现相分离，展现出良好的相容性，可以有效提高载药量。对比例2中仅采用MTX溶液与功能性高分子溶液混合得到的溶液，室温下干燥后展现出较低的相容性，可以看到在MTX浓度未11.1％时呈现出相分离状态，二者之间相容性不好。故基于EGCG同功能高分子之间较强的氢键作用力可以有效提高药物在微针中的负载量。
实施例3
本实施例采用与实施例1相同的制备方法制备载有表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和甲氨蝶呤的具有高载药性能和双重模式释药的活性氧响应性释放药物微针贴片，不同之处在于，表没食子儿茶素没食子酸酯的载药量为33.3％。
本实施例制备得到的微针贴片同样地具有良好的微针形貌，针尖锐利，并具有良好的机械性能，可以有效刺穿皮肤角质层而不断裂。
对比例3
本实施例采用与实施例1相同的制备方法制备载有表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和甲氨蝶呤的具有高载药性能和双重模式释药的活性氧响应性释放药物微针贴片，不同之处在于，表没食子儿茶素没食子酸酯的载药量为50％。
本对比例制备得到的微针贴片出现微针不能成型，机械强度不好，不能刺穿皮肤。
需要说明的是，本发明实施例1和2均能制备机械性能好，能有效刺穿皮肤角质层而不断裂的微针，但如图8所示，发明人发现，相对于儿茶素而言，表没食子儿茶素没食子酸酯拥有3对的酚羟基，且都为间位酚羟基，是顺位结构，能够更好的同苯硼酸形成苯硼酸酯键，交联结构更为稳定，载药量更高；而儿茶素只拥有两对酚羟基，且只有一对酚羟基为顺位，另一对酚羟基为邻位酚羟基，是反位酚羟基，同苯硼酸形成的苯硼酸酯键较弱，交联效果较差，载药量较低。本申请中表没食子儿茶素没食子酸酯是更优的选择。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种可分离药物针尖的微针贴片，其特征在于，包括针尖和可溶基座，所述可溶基座沿针尖方向外延形成柱基，所述针尖位于柱基之上，所述针尖包括响应性交联高分子、第一药物和第二药物，其中，所述响应性交联高分子含有芳香硼酸基团，所述第一药物含有至少两对酚羟基，所述针尖通过第一药物和响应性交联高分子原位形成苯硼酸酯键及氢键作用形成凝胶交联网络，且凝胶交联网络中包裹同交联网络分子间作用力相对较弱的第二药物，所述第一药物在活性氧刺激下缓慢释放，所述第二药物通过扩散实现快速释放；所述可溶基座包括生物可降解高分子。
2.如权利要求1所述的微针贴片，其特征在于，所述响应性交联高分子是功能高分子与含有苯硼酸结构的接枝分子通过酰胺化或酯化反应对功能高分子接枝芳香硼酸基团反应而成。
3.如权利要求2所述的微针贴片，其特征在于，所述功能高分子为透明质酸、壳聚糖、聚乳酸、聚多糖中的一种，所述含苯硼酸结构的接枝分子为3-氨甲基苯硼酸、3-氨基苯硼酸、4-羟甲基苯硼酸、4-溴甲基苯硼酸、4-羧基苯硼酸中的一种。
4.如权利要求1所述的微针贴片，其特征在于，所述第一药物为表没食子儿茶素没食子酸酯、儿茶素、多酚中的至少一种；优选地，所述第一药物为表没食子儿茶素没食子酸酯。
5.如权利要求1所述的微针贴片，其特征在于，所述第二药物为甲氨蝶呤、阿维A、环孢素中的至少一种；所述生物可降解高分子包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯中的至少一种。
6.如权利要求1-5任一项所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将响应性交联高分子溶液和第二药物溶液混合均匀，再加入第一药物溶液混合均匀得到混合物，将所述混合物倾倒在微针阵列模具上，除去气泡和表面液体后干燥固化，反复填充后得到含有成型针尖的微针阵列模具；
(2)将生物可降解高分子溶液倾倒在成型针尖表面，除去气泡后、室温干燥，固化成型后分离微针模具得到微针贴片。
7.如权利要求6所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，所述响应性交联高分子通过将功能高分子加入溶剂溶解，随后加入接枝分子和偶联剂，控制pH为6-6.8进行接枝反应，反应结束后透析、冷冻干燥除去水得到。
8.如权利要求7所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水，二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二甲基亚砜中的至少一种，所述偶联剂为4-(4，6-二甲氧基三嗪-2-基)-4--甲基吗啉盐酸盐。
9.如权利要求7所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，所述响应性交联高分子溶液的浓度为20-50mg/mL；第一药物溶液浓度为20-50mg/mL；第二药物溶液浓度为10-15mg/mL；生物可降解高分子溶液的浓度为200-400mg/mL,响应性交联高分子溶液、第一药物溶液、第二药物溶液的体积之比为(3-5)：(1-2)：(3-5)。
10.如权利要求1-6任一项所述的微针贴片的应用，其特征在于，用于制备治疗银屑病的药物。
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