CN101027045A - 基于芬太尼药物的透皮释放装置和方法 - Google Patents

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Abstract

透皮释放生物活性药物的装置和方法，包括具有微喷射元件(或系统)的释放系统，该微喷射元件(或系统)包括许多适用于刺穿角质层进入表皮下层或表皮和真皮层的微喷射体(或其阵列)。在一个实施方案中，在涂覆至微喷射元件的生物相容涂层中含基于芬太尼药物。在再一个实施方案中，释放系统包括具有含基于芬太尼药物的水凝胶制剂的凝胶组件，该凝胶组件置于施用至患者皮肤后的微喷射元件上。在替代实施方案中，在涂层和水凝胶制剂中均含基于芬太尼药物。

Description

基于芬太尼药物的透皮释放装置和方法
相关申请的交叉参考
本申请要求于2004年4月13日递交的美国临时申请No.60/561,949的权益。
发明领域
本发明总体涉及透皮药物释放系统和方法。更特别是，本发明涉及基于芬太尼药物的透皮释放装置和方法。
发明背景
最通常通过口服或注射给予活性剂(或药物)。遗憾的是，当口服时，许多活性剂完全无效或疗效大幅降低，因为它们在进入血流前没有被吸收或受到不利影响，因而不具有理想的活性。在另一方面，直接将药物注射到血流中，虽然可保证给药期间药物不发生变化，但却是困难、不方便、疼痛和不舒适的过程，它有时导致患者依从性差。
因此，原则上，透皮释药提供无需通过皮下注射或静脉输注给予活性剂的方法。本文中使用的通用术语“透皮”是指使活性剂(例如治疗剂例如药物，或免疫活性剂例如疫苗)穿过皮肤释放至局部组织或全身循环系统，基本上不需要切割或刺穿皮肤，例如用手术刀切割或用皮下针刺入皮肤。透皮药物释放包括通过被动扩散的释放，和基于例如电(例如离子电渗疗法)和超声(例如超声导入法)的外界能源的释放。
被动透皮药物释放系统更常见，通常包括含有高浓度活性药物的药物储库。该储库适合与皮肤接触，从而使药物能通过皮肤扩散，并进入患者的身体组织或血流。
正如本领域众所周知的那样，透皮药物通量取决于皮肤条件、药物分子的大小和物理/化学性质、通过皮肤的浓度梯度。由于许多药物对皮肤渗透性低，透皮释药的应用受到限制。该低渗透性主要归因于角质层即最外皮肤层，它由脂双层包围的平坦、充满角蛋白纤维的死细胞(即角质细胞)组成。脂双层的高度条理结构给角质层提供相对不渗透的特性。
促进被动透皮扩散药物通量的一个常见方法，涉及用皮肤渗透促进剂预处理皮肤或与该促进剂共释放。当施用至药物经其释放的体表面时，渗透促进剂促进药物通过的通量。但是，这些方法促进蛋白透皮通量的效果有限，至少对于较大的蛋白而言，因其分子较大是这样。
还开发出许多技术和装置，它们机械刺穿或破坏最外面皮肤层，从而开辟出进入皮肤的通路，以便促进透皮释放的药物量。例证有美国专利No.3,964,482中公开的药物释放装置。
其他采用微小皮肤刺穿元件，来提高透皮药物释放的系统和装置在美国专利No.5,879,326、3,814,097、5,250,023、3,964,482、再版No.25,637及PCT公布No.WO 96/37155、WO 96/37256、WO 96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298及WO 98/29365中公开；所有文献全部通过引用结合到本文中。
公开的系统和装置使用各种形状和大小的刺入元件剌穿皮肤的最外层(即角质层)。在这些参考文献中公开的刺入元件通常由薄、平元件，例如垫或片垂直展开。在某些此类装置中的刺入元件极其微小，有些具有的微喷射体长度仅为约25-400μm，微喷射体厚度仅约5-50μm。这些微小刺入/切割元件在角质层制备相应的小的微裂隙/微切口，用于促进透皮药物释放穿过。
公开的系统还典型地包括储存药物的储库，和例如通过装置本身的中空齿从储库通过角质层转运药物的释药系统。这种装置的一个实例在WO 93/17754中公开，它具有液体药物储库。但是，必须给储库加压，迫使液体药物通过微管状元件和进入皮肤。此类装置的劣势包括加入加压液体储库增加复杂性和费用，以及由于存在压力驱动释药系统的复杂性。
如美国专利申请号10/045,842所公开的那样，该文献通过引用结合到本文中，也可以将待释放的活性药物涂覆在微喷射体上，而非包含在物理储库。这就省略分离物理储库和开发储库专用药物制剂或组合物的必要性。
芬太尼及其盐(即基于芬太尼药物)通常给予患者来控制疼痛，这类患者需要连续用阿片类镇痛剂控制疼痛，该疼痛不能用次要方法，例如扑热息痛-阿片样物质联合药物、非甾体镇痛药或PRN给予短效阿片样物质来控制；及用于控制恶性肿瘤患者的爆发性疼痛(breakthrough pain)，这类患者已经接受并且耐受控制他们持续癌症疼痛的阿片样物质疗法。目前，芬太尼仅通过静脉内、被动经皮和口服经粘膜途径给药。基于芬太尼药物的微喷射体透皮给药，提供比先有技术经皮和口服经粘膜途径更快的起效和更高的药物利用率。
因此，期望提供促进基于芬太尼药物透皮给药的药物释放系统。
因此，本发明的目的是提供透皮药物释放装置和方法，向患者提供基于芬太尼药物的透皮释放。
本发明的另一个目的是向患者提供透皮释放的基于芬太尼药物制剂。
本发明的另一个目的是提供透皮药物释放装置和方法，其包括用生物相容涂层涂覆的微喷射体，该涂层包括至少一种生物活性药物，优选基于芬太尼药物。
本发明的再一个目的是提供透皮药物释放装置和方法，其包括适用于接收水凝胶制剂的凝胶组件(gel pack)，该水凝胶制剂含有基于芬太尼药物。
发明概述
根据以上目的和以下将会提及和显而易见的那些目的，本发明透皮释放基于芬太尼药物的装置和方法通常包含具有微喷射元件(或系统)的释放系统，该微喷射元件包括许多适用于刺穿角质层进入表皮下层或表皮和真皮层的微喷射体(或其阵列)；及适用于透皮释放的含有基于芬太尼药物的药物制剂。
在优选的实施方案中，基于芬太尼药物选自：芬太尼碱、芬太尼盐包括盐酸盐和柠檬酸盐、α-甲基芬太尼、3-甲基芬太尼、4-甲基芬太尼及芬太尼的其他简单衍生物和密切相关的分子，包括但不限于瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼和卡芬太尼。
合适的芬太尼盐包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、3-羟基异丁酸盐、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、柠康酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、中康酸盐、柠苹酸盐、二羟甲基丙酸盐(dimethylolpropinate)、惕各酸盐、甘油酸盐、异丁烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、硝酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐和磺酸盐。
在本发明的一个实施方案中，基于芬太尼药物占涂层制剂约1-60％重量，优选占涂层制剂约5-30％重量。
形成芬太尼盐的反荷离子以中和在制剂pH下存在于基于芬太尼药物上的正电荷所必需的量存在。为了控制pH并提供适当的缓冲容量，可向药物中加入过量的反荷离子(作为游离酸或作为盐)。在带有多于一个负电荷的反荷离子情况中，基于芬太尼药物中可加入过量的酸。例如，芬太尼的柠檬酸盐可为一柠檬酸盐或半柠檬酸盐。
在一个实施方案中，微喷射元件包括在微喷射体上的生物相容涂层，其中该涂层由药物制剂形成。
涂覆到微喷射元件以形成固体生物相容涂层的药物制剂，可包含具有至少一种基于芬太尼药物的水和非水制剂，所述药物可溶解在生物相容载体中或可悬浮于该载体中。
在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种缓冲剂。此类缓冲剂的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸(glutaraticacid)、衣康酸、中康酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、异丁烯酸、异巴豆酸、β-羟基丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸或其混合物。
优选涂层制剂的pH在约pH6以下。更优选涂层制剂的pH在约pH2-6的范围内。甚至更优选涂层制剂的pH在约pH2-5.5的范围内。
在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种表面活性剂，该表面活性剂可为两性离子、两性、阳离子、阴离子或非离子型表面活性剂，包括但不限于月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯甲羟铵、苯扎氯铵(benzalkonium，chloride)、Triton X-100、Triton X-305、Brij 35、聚山梨醇酯如吐温20和吐温80、其他脱水山梨醇衍生物例如脱水山梨醇月桂酸酯和烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚4。
在本发明的一个实施方案中，以涂层制剂计，表面活性剂的浓度为大约0.01-20％重量。
在本发明的再一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种具有两亲性质的聚合物材料或聚合物，其可包括但不限于纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟乙基纤维素(EHEC)以及泊洛沙姆。
在本发明的一个实施方案中，以涂层制剂计，在涂层制剂中提供两亲性质的聚合物浓度优选为约0.01-20％重量，更优选为约0.03-10％重量。
在另一个实施方案中，涂层制剂包括选自以下的亲水性聚合物：羟乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基异丁烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物及相似的聚合物。
在优选的实施方案中，以涂层制剂计，涂层制剂中亲水性聚合物的浓度为约1-30％重量，更优选约1-20％重量。
在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括生物相容载体，该载体可包括但不限于人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖及水苏糖。
以涂层制剂计，优选涂层制剂中生物相容载体的浓度为约2-70％重量，更优选约5-50％重量。
在另一个实施方案中，涂层制剂包括稳定剂，该稳定剂可包括但不限于非还原糖、多糖或还原糖。用于本发明方法和组合物中的合适非还原糖包括，例如蔗糖、海藻糖、水苏糖或棉子糖。用于本发明方法和组合物中的合适多糖包括，例如葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和菊粉。用于本发明方法和组合物中的合适还原糖包括，例如单糖例如芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、毛地黄毒糖、岩藻糖、栎醇、异鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、伊杜糖、甘露糖、塔格糖等；及二糖例如樱草糖、蚕豆糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维素二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖及土冉糖等。
在另一个实施方案中，涂层制剂包括血管收缩剂，该血管收缩剂可包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。最优选的血管收缩剂包括肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉和赛洛唑啉。
如果采用，以涂层制剂计，血管收缩剂的浓度优选为约0.1-10％重量。
在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种“通路开放调节剂”，该调节剂可包括但不限于渗透剂(例如氯化钠)、两性离子化合物(例如氨基酸)及抗炎药，例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐，及抗凝血药例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、右旋糖酐硫酸钠、阿司匹林和EDTA。
在本发明的还另一个实施方案中，涂层制剂包括增溶/络合剂，该增溶/络合剂可包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精及磺基丁基醚-γ-环糊精。最优选的增溶/络合剂为β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精和磺基丁基醚7β-环糊精。
如果采用，以涂层制剂计，增溶/络合剂的浓度优选为约1-20％重量。
在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亚砜、甘油、N，N-二甲基甲酰胺和聚乙二醇400。以涂层制剂计，优选非水溶剂在涂层制剂中的量为约1-50％重量。
在本发明的还另一个实施方案中，涂层制剂包括悬浮剂，该悬浮剂可与基于芬太尼药物形成均匀的混合物。合适的悬浮剂包括但不限于聚乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷(PVP)。目前优选的悬浮剂为PVP(50kDa)。
优选涂层制剂的粘度小于约500厘泊，并大于3厘泊。
在本发明的一个实施方案中，从微喷射体表面测量的生物相容涂层厚度小于25微米，更优选小于10微米。
在本发明的一个实施方案中，微喷射元件的微喷射体密度为至少约10个微喷射体/cm2，优选大于约100个微喷射体/cm2，更优选在约200-3000个微喷射体/cm2范围内。此外，各微喷射体的长度优选在约50-145微米范围内，更优选在约70-140微米范围内。
在一个实施方案中，微喷射元件由不锈钢、钛、镍钛合金或类似的生物相容材料，例如聚合物材料构成。
在另一个实施方案中，微喷射元件由非传导性材料，例如聚合物构成。或者，微喷射元件可用非传导性材料，例如Parylene，或疏水性材料，例如Teflon、硅或其他低能量材料涂覆。
在本发明的再一个实施方案中，释放系统包括凝胶组件，该凝胶组件适用于接收水凝胶制剂。
优选基于芬太尼药物占水凝胶制剂约0.1-10％重量。
优选水凝胶制剂的pH在约pH6以下。更优选水凝胶制剂的pH在约pH2-6的范围内。甚至更优选水凝胶制剂的pH在约pH2-5.5的范围内。
在本发明的一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种上述缓冲剂。
凝胶组件中所含水凝胶制剂优选包含具有大分子聚合物网络的水-基水凝胶。
在本发明优选的实施方案中，聚合物网络包括但不限于羟乙基淀粉、葡聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基-甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基异丁烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)及泊洛沙姆。
水凝胶制剂优选包括至少一种表面活性剂，该表面活性剂可为两性离子、两性、阳离子、阴离子或非离子型表面活性剂。
在本发明的一个实施方案中，表面活性剂包括月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯甲羟铵、苯扎氯铵、聚山梨醇酯例如吐温20和吐温80、其他脱水山梨醇衍生物例如脱水山梨醇月桂酸酯和烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚4。
在另一个实施方案中，水凝胶制剂包括具有两亲性质的聚合物材料或聚合物，该聚合物材料或聚合物可包括但不限于纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟乙基纤维素(EHEC)以及泊洛沙姆。
在本发明的再一个实施方案中，水凝胶制剂包括增溶/络合剂，该增溶/络合剂可包含α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精及磺基丁基醚-γ-环糊精。最优选的为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精和磺基丁基醚7β-环糊精。
在本发明的另一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亚砜和聚乙二醇400。优选非水溶剂在水凝胶制剂中的量为约1-50％重量。
在本发明的再一个实施方案中，水凝胶制剂含有至少一种通路开放调节剂，该调节剂可包括但不限于渗透剂(例如氯化钠)，两性离子化合物(例如氨基酸)及抗炎药，例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐，及抗凝血药例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、右旋糖酐(dextrin)硫酸钠和EDTA。
在本发明的还另一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种血管收缩剂，该血管收缩剂可包括但不限于肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素和赛洛唑啉及其混合物。
在本发明的至少一个另外的实施方案中，水凝胶制剂含有至少一种基于芬太尼药物。
按照本发明的还另一个实施方案，释放基于芬太尼药物的释放系统包括：(i)含有水凝胶制剂的凝胶组件；及(ii)微喷射元件，该元件具有顶部和底部表面、许多通过微喷射元件延伸的孔及许多从该微喷射元件底部表面喷射的刺穿角质层的微突出体，该微喷射元件包括具有至少一种基于芬太尼药物的固体膜。在一个实施方案中，固体膜被置于接近微喷射元件顶部表面。在另一个实施方案中，固体膜被置于接近微喷射元件底部表面。
在优选的实施方案中，水凝胶制剂中无基于芬太尼药物。
在一个实施方案中，固体膜通过将以下组分组成的液体制剂流延制备：基于芬太尼药物；聚合物材料例如羟乙基淀粉、葡聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基异丁烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)及泊洛沙姆；增塑剂例如甘油、丙二醇或聚乙二醇；表面活性剂例如吐温20或吐温80；及挥发性溶剂例如水、异丙醇、甲醇或乙醇。
在一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包含：0.1-10％重量的基于芬太尼药物、5-40％重量的聚合物、5-40％重量的增塑剂、0-2％重量的表面活性剂及余量的挥发性溶剂。在用于制备固体膜的液体制剂中，优选基于芬太尼药物的浓度在约0.1-10％重量的范围内。
优选用于制备固体膜的液体制剂中pH在约6以下。更优选用于制备固体膜的制剂中pH在约2-6的范围内。甚至更优选用于制备固体膜的液体制剂中pH在约2-5.5的范围内。
在本发明的一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包括至少一种缓冲剂。此类缓冲剂的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康酸、中康酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、异丁烯酸、异巴豆酸、β-羟基丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸或其混合物。
在另一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包括稳定剂，该稳定剂可包括但不限于非还原糖、多糖或还原糖。
用于本发明方法和组合物中的合适非还原糖包括，例如蔗糖、海藻糖、水苏糖或棉子糖。用于本发明方法和组合物中的合适多糖包括，例如葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和菊粉。用于本发明方法和组合物中的合适还原糖包括，例如单糖例如芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、毛地黄毒糖、岩藻糖、栎醇、异鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、伊杜糖、甘露糖、塔格糖等；及二糖例如樱草糖、蚕豆糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维素二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖及土冉糖等。
用于制备固体膜的液体制剂优选包括至少一种表面活性剂，该表面活性剂可为两性离子、两性、阳离子、阴离子或非离子型表面活性剂。
在本发明的另一个实施方案中，表面活性剂包括月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯甲羟铵、苯扎氯铵、聚山梨醇酯例如吐温20和吐温80、其他脱水山梨醇衍生物例如脱水山梨醇月桂酸酯和烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚4。
在本发明的再一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包括增溶/络合剂，该增溶/络合剂可包含α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精及磺基丁基醚-γ-环糊精。最优选的为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精和磺基丁基醚7β-环糊精。
在本发明的再一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂含有至少一种通路开放调节剂，该调节剂可包括但不限于渗透剂(例如氯化钠)、两性离子化合物(例如氨基酸)及抗炎药，例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐，及抗凝血药例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、右旋糖酐硫酸钠和EDTA。
在本发明的还另一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包括至少一种血管收缩剂，该血管收缩剂可包括但不限于肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素和赛洛唑啉及其混合物。
按照本发明的一个实施方案，释放在微喷射元件上生物相容涂层中所含基于芬太尼药物的方法包括下列步骤：最初将涂覆的微喷射元件通过驱动器施用至患者皮肤，其中微喷射体刺穿角质层。优选将涂覆的微喷射元件置于皮肤上，持续5秒-24小时。达到所期望的使用时间后，取下微喷射元件。
按照本发明的再一个实施方案，释放在置于接近微喷射元件(或其上)的固体膜中所含基于芬太尼药物的方法包括下列步骤：最初将微喷射元件30通过驱动器施用至患者皮肤，其中微喷射体34刺穿角质层。优选将微喷射元件30置于皮肤上，持续5秒-24小时。达到所期望的使用时间后，取下微喷射元件30。
在所说明实施方案的再一方面中，在固体膜中含基于芬太尼药物，并且水凝胶制剂中无生物活性药物，因此，只是水化机理。
在本发明的再一个实施方案中，将微喷射元件施用至患者皮肤，然后将具有含基于芬太尼药物的水凝胶制剂的凝胶组件置于所施用微喷射元件的顶部，其中该水凝胶制剂迁移进入并通过由微喷射体在角质层产生的微裂隙。优选将微喷射元件-凝胶组件组合置于皮肤上，持续5分钟-7天。达到所期望的使用时间后，取下微喷射元件和凝胶组件。
在本发明的另一个实施方案中，将微喷射装置施用至患者皮肤并立即取下。然后将具有含基于芬太尼药物的水凝胶制剂的凝胶组件置于预处理过的皮肤上，其中该水凝胶制剂迁移进入并通过由微喷射体在角质层产生的微裂隙。优选将凝胶组件置于皮肤上，持续5分钟-7天。达到所期望的使用时间后，取下凝胶组件。
在本发明的还另一个实施方案中，将具有含基于芬太尼药物的生物相容涂层的微喷射元件施用至患者皮肤上，然后将具有含基于芬太尼药物的水凝胶制剂的凝胶组件置于所施用微喷射元件顶部，其中该水凝胶制剂迁移进入并通过由微喷射体在角质层产生的微裂隙。优选将该微喷射元件-凝胶组件组合置于皮肤上，持续1-6小时，更优选2-4小时。达到所期望的使用时间后，取下微喷射元件和凝胶组件。
附图简述
按附图说明，通过以下和对本发明优选的实施方案更具体描述，进一步特征和优势将会显而易见，其中如引用的字符通常是指整个视图的相同部分或元件，和其中：
图1为本发明一个微喷射元件实施例的部分透视图；
图2为图1中所示微喷射元件的透视图，该微喷射元件具有沉积在微喷射体上的涂层；
图3为本发明具有粘性被衬的微喷射元件侧面图；
图4为本发明一个微喷射系统凝胶组件实施方案的分解透视图；
图5为本发明一个微喷射系统的微喷射元件实施方案的分解透视图；
图6为一个微喷射组合实施方案的透视图，该微喷射组合包含图4所示的凝胶组件和图5所示的微喷射元件；
图7为本发明定位器的侧面图，该定位器中置放微喷射元件；
图8为图7所示定位器的透视图；
图9为本发明涂药器和定位器的分解透视图；
图10为显示基于芬太尼药物的电荷曲线示意图；及
图11为显示带净电荷类基于芬太尼药物的摩尔比示意图。
发明详述
在详细描述本发明前，应理解本发明不限于具体例举物质、方法或结构，因此它们当然可改变。因此，尽管在实施本发明时可使用与本文中所述那些相似或等同的许多物质和方法，但本文描述的是优选的物质和方法。
也应理解本文中所用的术语仅用于描述本发明具体的实施方案目的，并非用于限定。
除另有定义外，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明有关领域中的普通技术人员通常理解的相同含义。
另外，本文中引用的所有出版物、专利和专利申请，无论上文或下文均通过引用整体结合到本文中。
最后，除另有明确规定外，在本说明书和权利要求书中使用的单数形式“一”和“该”包括复数指示物。因此，例如涉及的“一种活性药物”包括两种或多种此类药物；涉及的“一种微喷射体”包括两种或多种此类微喷射体等。
定义
本文中所使用术语“透皮”和“皮内”指为局部或全身治疗目的而将药物释放进入和/或通过皮肤。
本文中所使用术语“透皮通量”指透皮释放的速率。
本文中使用的术语“共释放”表示在释放基于芬太尼药物前，在基于芬太尼药物透皮流入前和期间、基于芬太尼药物透皮流入期间、基于芬太尼药物透皮流入期间和之后和/或基于芬太尼药物透皮流入之后，透皮给予一种或多种补充剂。此外，可将两种或多种基于芬太尼药物配制成涂层和/或水凝胶制剂，导致基于芬太尼药物共释放。
如本文中所使用，术语“基于芬太尼药物”包括但不限于芬太尼碱、芬太尼盐，芬太尼的简单衍生物和密切相关的分子。药学上可接受的芬太尼盐的实例包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、3-羟基异丁酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丙醇二酸盐、硝酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、柠康酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、中康酸盐、柠苹酸盐、二羟甲基丙酸盐、惕各酸盐、甘油酸盐、异丁烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐。
简单芬太尼衍生物的实例包括但不限于α-甲基芬太尼、3-甲基芬太尼和甲基芬太尼。
密切相关的分子包括但不限于瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼和卡芬太尼。
所说明的基于芬太尼药物也可为各种形式，例如游离碱、酸、带电荷或不带电荷的分子、分子络合物的成分或非刺激性药学上可接受的盐。
应理解：可向本发明药物源、储库和/或涂层中加入多于一种基于芬太尼药物，使用术语“基于芬太尼药物”决不排除使用两种或多种此类活性药物或药物。
本文中使用的术语“微喷射体”是指适宜刺入或切穿活动物，尤其哺乳动物和更尤其人皮肤的角质层，进入表皮下层或表皮和真皮层的刺入元件。
在本发明的一个实施方案中，刺入元件的喷射体长度小于1000微米。优选刺入元件的喷射体长度小于500微米，更优选小于250微米。
在适用于使出血和刺激减小到最小的再一个实施方案中，微喷射体的喷射体长度优选小于145微米，更优选在约50-145微米的范围内，甚至更优选在约70-140微米的范围内。
此外，微喷射体的宽度(在图1中标为“W”)在约25-500微米的范围内，厚度在约10-100微米的范围内。微喷射体可制成不同形状，例如针、刀片、钉、钻孔器及其组合。
本文中使用的术语“微喷射元件”一般是指包含用于刺入角质层的排成阵列的许多微喷射体的微喷射体阵列。可通过在许多微喷射体薄片上蚀刻或打孔，并折叠或弯曲微喷射体使其离开片平面，形成例如图1所示的结构，从而形成微喷射元件。还可用其它已知方法，例如按美国专利号6,050,988(通过引用整体结合到本文中)中公开，通过沿每条边缘形成具有微喷射体的一个或多个条，而形成微喷射元件。
本文中使用的术语“涂层制剂”是指并包括具有至少一种基于芬太尼药物的自由流动组合物或混合物，其用于涂覆微喷射体和/或其阵列。在制剂中基于芬太尼药物可为溶液或混悬液。
本文中使用的术语“生物相容涂层”和“固体涂层”是指并包括基本上固体状态的“涂层制剂”。
如上所说明，本发明通常包括具有许多微喷射体(或其阵列)的微喷射元件(或系统)，该微喷射体(或其阵列)适用于刺穿角质层进入表皮下层或表皮和真皮层。
在一个实施方案中，微喷射体上具有含有至少一种基于芬太尼药物的生物相容涂层。当刺穿皮肤的角质层时，含药物涂层通过体液(细胞内液体和细胞外液体例如组织液)溶解，并释放进入皮肤(即一次性大剂量释放)进行全身治疗。优选透皮释放的基于芬太尼药物的总剂量在约10-1000μg/天的范围内。
根据本发明，释放系统特别适用于“爆发性疼痛”的控制。对“爆发性疼痛”的控制而言，优选的人药代动力学曲线包括确定小于30分钟，优选小于15分钟的治疗相关血液水平。此外，治疗相关血液水平应持续至少1小时并最高达6小时，优选2-4小时。在芬太尼的情况下，治疗相关血液水平相当于至少0.3ng/mL。
释放系统还可用于控制需要连续用阿片类镇痛剂患者的慢性疼痛。对“慢性疼痛”而言，优选的人药代动力学曲线包括确定小于2小时，优选小于1小时的治疗相关血液水平。此外，治疗相关血液水平应持续至少12小时，优选至少24小时。在芬太尼的情况下，治疗相关血液水平也相当于至少0.3ng/mL。
现在来看图1，该图显示本发明使用微喷射元件30的一个实施方案。如图1所示，微喷射元件30包括具有许多微喷射体34的微喷射体阵列32。微喷射体34优选以基本上90度角从该片延伸，在所说明实施方案中包括孔38。
根据本发明，片36可结合至释放贴剂，包括片36的背衬40，并另外可包括使贴剂与皮肤粘着的粘结层16(见图3)。在该实施方案中，微喷射体34通过在薄金属片36上蚀刻或打孔出许多微喷射体34，并将微喷射体34从片36的平面外弯曲而形成。
在本发明的一个实施方案中，微喷射元件30的微喷射体密度至少为约10个微喷射体/cm2，优选至少约100个微喷射体/cm2，更优选在至少约200-3000个微喷射体/cm2的范围内。优选每单位面积药物通过的孔数至少为约10孔/cm2，并且少于约3000孔/cm2。
如说明，微喷射体34的喷射体长度优选小于1000微米。
微喷射元件30可由各种金属，例如不锈钢、钛、镍钛合金或类似的生物相容材料制备。
根据本发明，微喷射元件30也可由非传导性材料例如聚合物构成。或者，微喷射元件可用非传导性材料例如Parylene，或疏水性材料例如Teflon，硅或其他低能量材料涂覆。熟知的疏水性材料及相关基质(例如photoreist)层在美国临时申请No.60/484,142中提出，该临时申请通过引用结合到本文中。
可由本发明采用的微喷射元件包括但不限于美国专利No.6,083,196、6,050,988和6,091,975中公开的元件，这些专利通过引用而整体结合到本文中。
可由本发明采用的其他微喷射元件包括通过用硅片蚀刻技术蚀刻硅或用蚀刻微模模塑塑料形成的元件，例如在美国专利号5,879,326中公开的元件，该文献通过引用整体结合到本文中。
根据本发明，待释放的基于芬太尼药物可包含在置于凝胶组件储库的水凝胶制剂中(下面将详细讨论)，包含在沉积在微喷射元件30上的生物相容涂层中，或包含在水凝胶制剂和生物相容涂层两者中。
现在，来看图2，图2显示微喷射元件30，其具有包括生物相容涂层35的微喷射体34。根据本发明，涂层35可部分或全部覆盖各微喷射体34。例如，涂层35可以为在微喷射体34上的干图案(pattem)涂层。涂层35也可在微喷射体34形成之前或之后涂覆。
根据本发明，涂层35可通过各种已知方法涂覆到微喷射体34。优选，涂层仅涂覆到微喷射元件30或微喷射体34刺入皮肤的那些部分(例如尖端39)。
一种这样的涂布方法包括侵涂。侵涂可被描述为通过将微喷射体34部分或全部浸在涂层溶液中来涂覆微喷射体的方法。通过使用部分浸入技术，可限制涂层35仅涂覆于微喷射体34的尖端39上。
再一种涂布方法包括辊涂，该方法采用辊涂机理，同样地限制涂层35仅涂覆于微喷射体34的尖端39上。辊涂方法在美国申请号10/099,604(公布号2002/0132054)中公开，该申请通过引用整体结合到本文中。正如在所提到的申请中详细讨论的那样，所公开的辊涂方法提供了在刺入皮肤时不容易从微喷射体34上脱落的平滑涂层。
根据本发明，微喷射体34还可包括适用于接受和/或增加涂层35体积的手段，例如孔(未显示)、槽(未显示)、表面不规则性(未显示)或类似的改进，其中这些手段提供增加的表面积，在之上可沉积更大量的涂层。
可在本发明范围内使用的再一种涂布方法包括喷涂。根据本发明，喷涂可包括涂层组合物的雾状悬浮液的形成。在一个实施方案中，将具有约10-200微微升液滴大小的雾状悬浮液喷在微喷射体10上，然后干燥。
也可使用图案涂布法涂覆微喷射体34。可采用图案涂布法，使用分配系统将沉积的液体定位在微喷射体表面上。优选沉积液体的量为0.1-20毫微升/微喷射体。适宜准确定量的液体分配器的实例在美国专利号5,916,524；5,743,960；5,741,554；和5,738,728中公开；这些专利均通过引用结合到本文中。
也可用使用已知螺线管阀分配器的喷墨技术涂布微喷射体涂层制剂或溶液，任选通过通常使用电场控制的流体流动方法和定位方法。其它印刷工业的液体分配技术或本领域中已知类似液体分配技术可用于涂布本发明的图案涂层。
现在来看图7和8，对存储和应用而言，微喷射元件30优选通过粘性拉环(tabs)6悬挂在环定位器40上，如美国申请No.09/976,762(公布号2002/0091357)中详细描述的那样，该申请通过引用而整体结合到本文中。
微喷射元件30置于环定位器40后，将微喷射元件30施用至患者皮肤。优选用冲击涂药器45将微喷射元件30施用于患者皮肤，例如图8所示，和共同待审美国申请号09/976,978中所描述，该申请通过引用整体结合到本文中。
正如说明，根据本发明的一个实施方案，涂覆到微喷射元件30以形成固体生物相容涂层的涂层制剂，可包含具有至少一种基于芬太尼药物的水性和非水性制剂。根据本发明，基于芬太尼药物可溶解在生物相容载体中或悬浮于该载体中。
在优选的实施方案中，基于芬太尼药物选自：芬太尼碱、芬太尼盐包括盐酸盐和柠檬酸盐、芬太尼的简单衍生物和密切相关的分子，包括但不限于瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼和卡芬太尼。
合适的芬太尼盐包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、3-羟基异丁酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丙醇二酸盐、硝酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、柠康酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、中康酸盐、柠苹酸盐、二羟甲基丙酸盐、惕各酸盐、甘油酸盐、异丁烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐。
合适的简单芬太尼衍生物包括但不限于α-甲基芬太尼、3-甲基芬太尼和4-甲基芬太尼。
所说明的基于芬太尼药物可为各种形式，例如游离碱、酸、带电荷或不带电荷的分子、分子络合物的成分或非刺激性药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，基于芬太尼药物占涂层制剂范围在约1-30％重量内。
表1显示药物制剂的pH对基于芬太尼药物涂层溶解度的影响。
溶液pH 盐酸盐的溶解度(mg/ml) 柠檬酸盐的溶解度(mg/ml) 备注
2.3 -  54 柠檬酸盐的pH用0.1N HCl调节
3 ～25  - 盐酸盐的pH用0.01N HCl或0.99M NaOH调节
3.4 -  34 柠檬酸盐的pH用0.1N HCl调节
3.1 -  32 使用柠檬酸盐-HCl缓冲液(pH2)
3.8 -  24 使用柠檬酸盐-HCl缓冲液(pH4)
4.0 ～25  - 使用柠檬酸盐-NaOH缓冲液(pH6)
4.6 - 45 盐酸盐的pH用0.01N HCl或0.99M NaOH调节
5.0 ～25  - 使用柠檬酸盐-NaOH缓冲液(pH4)
5.6 -  10 柠檬酸盐缓冲液(pH6)
6.0 ～25  - 盐酸盐的pH用0.01N HCl或0.99M NaOH调节
6.6 ～5  9.1 盐酸盐的pH用0.01N HCl或0.99MNaOH调节，柠檬酸盐缓冲液(pH7)用于柠檬酸盐
7.0 ～1  - 盐酸盐的pH用0.01N HCl或0.99M NaOH调节
7.4 -  3.1 柠檬酸盐缓冲液(pH8)
现在来看图10，该图显示所预测的基于芬太尼药物的电荷曲线，该基于芬太尼药物为具有一个碱性pKa值约为8.5的小分子。现在看图11，该图显示所预测的带净电荷类芬太尼的摩尔比。
如图11所示，中性类芬太尼仅在pH6以上大量存在。pH6以上，预计芬太尼将从水溶液中析出。
因此，在优选的实施方案中，涂层制剂的pH在约pH6以下。更优选，涂层制剂的pH在约pH2-6的范围内。甚至更优选，涂层制剂的pH在约pH2-5.5的范围内。
在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种上述缓冲剂。
在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种表面活性剂。表面活性剂显示形成胶束的能力，可改善由溶解性差的小分子药物，例如芬太尼形成固体涂层的溶解性。根据本发明，表面活性剂可为两性离子、两性、阳离子、阴离子或非离子型表面活性剂。表面活性剂的实例包括月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯甲羟铵、苯扎氯铵、聚山梨醇酯例如吐温20和吐温80、其他脱水山梨醇衍生物例如脱水山梨醇月桂酸酯、烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚4、TritonX-100、Triton X-305和Brij 35。最优选的表面活性剂包括吐温20、吐温80和SDS。
在本发明的一个实施方案中，以涂层溶液制剂计，表面活性剂的浓度在约0.01-20％重量范围内。
在本发明的再一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种具有两亲性质的聚合物材料或聚合物。所提到聚合物的实例包括但不限于纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟乙基纤维素(EHEC)以及泊洛沙姆。
在本发明的一个实施方案中，以涂层制剂计，提供两亲性质的聚合物浓度优选约0.01-20％重量，更优选约0.03-10％重量。甚至更优选，以涂层制剂计，聚合物的浓度在约0.1-5％重量范围内。
根据本发明，涂层制剂还可包括亲水性聚合物。优选亲水性聚合物选自：羟乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基异丁烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物和相似的聚合物。正如本领域众所周知的那样，所提到的聚合物增加粘度。
以涂层制剂计，涂层制剂中亲水性聚合物的浓度优选约1.0-30％重量，更优选约1-20％重量。甚至更优选，以涂层制剂计，亲水性聚合物的浓度在约0.1-5％重量范围内。
根据本发明，涂层制剂还可包括生物相容载体，例如在共同待审的美国中请No.10/127,108中公开的那些载体，其通过引用而整体结合到本文中。生物相容载体的实例包括人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖及水苏糖。
以涂层制剂计，涂层制剂中生物相容载体的浓度优选为约2-70％重量，更优选约5-50％重量。
在再一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种稳定剂，该稳定剂可包括但不限于非还原糖、多糖或还原糖。用于本发明方法和组合物中的合适非还原糖包括，例如蔗糖、海藻糖、水苏糖或棉子糖。用于本发明方法和组合物中的合适多糖包括，例如葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和菊粉。用于本发明方法和组合物中的合适还原糖包括，例如单糖例如芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、毛地黄毒糖、岩藻糖、栎醇、异鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、伊杜糖、甘露糖、塔格糖等；及二糖例如樱草糖、蚕豆糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维素二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖及土冉糖等。
因此，本发明涂层制剂和生物相容涂层还可包括血管收缩剂，例如在共同待审的美国申请No.10/674,626中公开的那些，其通过引用而整体结合到本文中。如在提到的共同待审申请中阐明的那样，血管收缩剂用于在施用微喷射元件期间和之后控制出血。优选的血管收缩剂包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。最优选的血管收缩剂包括肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉和赛洛唑啉。
因此，如本领域普通技术人员将认识到的那样，向本发明涂层制剂和固体生物相容涂层(或下面将要讨论的水凝胶制剂或固体膜)中加入血管收缩剂，对防止在施用微喷射元件或阵列后可能出现的出血特别有用，并且通过减少施用部位的血流及减少从皮肤部位进入系统循环的吸收率，延长基于芬太尼药物的药代动力学。
如果应用，以涂层制剂计，血管收缩剂的浓度优选在约0.1-10％重量范围内。
在本发明的还另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种“通路开放调节剂”，例如在共同待审的美国申请No.09/950,436中公开的那些，其通过引用而整体结合到本文中。如在提到的共同待审申请中阐明的那样，通路开放调节剂防止或减少皮肤的自然愈合过程，因此防止通路或由微喷射元件阵列在角质层中形成的微裂隙闭合。通路开放调节剂的实例包括但不限于渗透剂(例如氯化钠)和两性离子化合物(例如氨基酸)。
术语“通路开放调节剂”，如共同待审申请中所定义的那样，还包括抗炎药，例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐，及抗凝血药例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、右旋糖酐硫酸钠、阿司匹林和EDTA。
在本发明的还另一个实施方案中，涂层制剂包括增溶/络合剂。目前优选的增溶/络合剂包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精及磺基丁基醚-γ-环糊精。最优选的增溶/络合剂为β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精和磺基丁基醚7β-环糊精。
如果应用，以涂层制剂计，增溶/络合剂的浓度优选在约1-20％重量范围内。
众所周知，环糊精，例如本文中公开的环糊精具有可与芬太尼的苯环缔合以提高溶解度的疏水性环。的确，已确定：加入羟基β-环糊精溶液将改善柠檬酸芬太尼的溶解性。也已确定：增加羟基β-环糊精的pH也可增加芬太尼的溶解度(见，例如C.Holvoet等，J.Pharm.2000，265，pp.13-26)。因此，pH调节和加入增溶/络合剂的组合有可能对溶解性具有最大的影响。
在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亚砜、甘油、N，N-二甲基甲酰胺和聚乙二醇400。以涂层制剂计，优选非水溶剂的量为约1-50％重量。
在本发明的还另一个实施方案中，涂层制剂包括悬浮剂或载体，该悬浮剂或载体可与基于芬太尼药物形成均匀的混合物固体分散体。由于载体的更大溶解度，该固体分散体显示出改善的溶解性。合适的悬浮剂包括但不限于聚乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷(PVP)。目前优选的悬浮剂为PVP(50kDa)。
其他已知的制剂助剂也可加入到涂层制剂中，只要它们不对涂层制剂需要的溶解度和粘度特性以及干涂层的物理完整性造成不利影响。
优选涂层制剂的粘度小于约500厘泊，并大于3厘泊。
在本发明的一个实施方案中，涂层厚度从微喷射体表面测量小于25微米，更优选小于10微米。
理想的涂层厚度取决于几个因素，包括所要求的剂量及因此释放该剂量所必需的涂层厚度、每单位面积片上微喷射体的密度、涂层组合物的粘度和浓度以及所选择的涂布方法。
在所有情况中，涂覆涂层后，用各种方法干燥在微喷射体34上的涂层制剂。在本发明优选的实施方案中，涂覆的微喷射元件30在室温条件下干燥。然而，干燥微喷射体上的涂层制剂可使用各种温度和湿度水平。另外，所涂覆的元件可采用加热、冷冻干燥、冻干或类似技术除去涂层中的水分。
现在来看图6，图6显示了可在本发明范围内应用的另外微喷射(或释放)系统(通常称为“80”)。如图6所示，系统60包括凝胶组件62和微喷射组合70，该微喷射组合具有微喷射元件，例如图1中所示的微喷射元件30。
现在来看图4，凝胶组件62包括外壳或环64，其具有置于中央的储库或孔66，该储库或孔66适用于接收其中预定量的水凝胶制剂68。如图4所示，环64还包括置于环64外平面表面的背衬元件65。优选，背衬元件65对水凝胶制剂不渗透。
在优选的实施方案中，凝胶组件60还包括通过常规粘合剂粘至环凝胶组件64外表面的可剥离释放衬69。如下面详细描述的那样，释放衬69在将凝胶组件60施用(或使用)于微喷射组合70之前取下。
现在来看图5，微喷射组合70包括环背衬元件72及类似的微喷射体阵列32。微喷射组合还包括皮肤粘结环74。
所述凝胶组件60和微喷射组合70以及其可在本发明范围内应用的其他实施方案的更详细内容，在2003年10月24日递交的共同待审临时申请No.60/514,433中均有描述，其通过引用而整体结合到本文中。
如上所述，在至少一个本发明的实施方案中，水凝胶制剂含有至少一种基于芬太尼药物。在本发明替代实施方案中，水凝胶制剂中无基于芬太尼药物，因此，只是水化机理。
根据本发明，当水凝胶制剂中无基于芬太尼药物时，基于芬太尼药物可如上所描述的那样涂覆于微喷射体阵列32上，或者如PCT公布号WO 98/28037中所公开的那样，包含在固体膜中，该文献同样通过引用而整体结合到本文中，如所提到的共同待审申请No.60/514,433中所公开的那样，该固体膜在微喷射体阵列32的皮肤侧，或在阵列32的顶部表面。
如共同待审申请中所详细讨论的那样，固体膜典型地通过将以下组分组成的液体制剂流延制备：生物活性药物；聚合物材料例如羟乙基淀粉、葡聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基异丁烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)及泊洛沙姆；增塑剂例如甘油、丙二醇或聚乙二醇；表面活性剂例如吐温20或吐温80；及挥发性溶剂例如水、异丙醇或乙醇。流延并随后蒸发溶剂后，得到固体膜。
优选本发明的水凝胶制剂包含水-基水凝胶。因为其较高的水含量和生物相容性，水凝胶是优选的制剂。
正如本领域众所周知的那样，水凝胶为在水中溶胀的大分子聚合物网络。合适的聚合物网络实例包括但不限于，葡聚糖、羟乙基淀粉、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基异丁烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)及泊洛沙姆。最优选的聚合物材料为纤维素衍生物。这些聚合物可以各种等级获得，这类等级提供不同平均分子量，因此表现不同的流变性质。
以水凝胶制剂计，优选聚合物材料的浓度在约0.5-40％重量的范围内。
本发明的水凝胶制剂优选具有足够的表面活性，以确保制剂显示适当的润湿特征，该特征对该制剂与微喷射体阵列、皮肤及任选固体膜之间建立最佳接触是重要的。
根据本发明，通过将润湿剂，例如表面活性剂或具有两亲性质的聚合物材料加入到水凝胶制剂中，获得适当润湿性质。润湿剂也可任选加入到固体膜中。
根据本发明，表面活性剂可为两性离子、两性、阳离子、阴离子或非离子型表面活性剂。合适表面活性剂的实例包括但不限于月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯甲羟铵、苯扎氯铵、聚山梨醇酯例如吐温20和吐温80、其他脱水山梨醇衍生物例如脱水山梨醇月桂酸酯和烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚4。最优选的表面活性剂包括吐温20、吐温80和SDS。
合适的聚合物实例包括但不限于，纤维素衍生物例如羟乙基淀粉、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟乙基纤维素(EHEC)以及泊洛沙姆和葡聚糖。
以水凝胶制剂计，优选表面活性剂的浓度在约0.001-2％重量范围内。以水凝胶制剂计，表现两亲性质的聚合物浓度优选在约0.5-40％重量范围内。
正如具有本领域普通技术的人员所认识，所提到的润湿剂可单独使用或组合使用。
在本发明的再一个实施方案中，水凝胶制剂包括增溶/络合剂，该增溶/络合剂可包含α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精及磺基丁基醚-γ-环糊精。最优选的为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精和磺基丁基醚7β-环糊精。
在本发明的另一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亚砜和聚乙二醇400。以水凝胶制剂计，优选非水溶剂的量在约1-50％重量的范围内。
根据本发明，水凝胶制剂可类似地包括至少一种通路开放调节剂，例如在共同待审美国申请No.09/950,436中所公开的那些。如上所述，通路开放调节剂可包括但不限于渗透剂(例如氯化钠)、两性离子化合物(例如氨基酸)及抗炎药，例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐，及抗凝血药例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、右旋糖酐硫酸钠和EDTA。
水凝胶制剂还可包括至少一种血管收缩剂。合适的血管收缩剂包括但不限于肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素和赛洛唑啉及其混合物。
本发明的水凝胶制剂表现出适当的粘度，所以该制剂可被包含在凝胶组件60中，在施用过程中保持其完整性，并且有足够的流动性，以便它可流经微喷射组合口并进入皮肤通路。
对表现牛顿特性的水凝胶制剂而言，水凝胶制剂的粘度优选于25℃测定时在约2-300泊(P)范围内。对剪切稀化水凝胶制剂而言，于25℃测定时其粘度优选在1.5-30 P或0.5-10 P范围内，剪切速率分别为667/s和2667/s。对膨胀制剂而言，于25℃测定时其粘度优选在约1.5-30P范围内，剪切速率为667/s。
如所述，在至少一个本发明的实施方案中，水凝胶制剂含有至少一种基于芬太尼药物。根据本发明，当水凝胶制剂含有前述基于芬太尼药物之一时，该基于芬太尼药物可以过饱和或低于饱和浓度存在。在微喷射系统中采用的基于芬太尼药物的量，将是释放治疗有效量的基于芬太尼药物获得所期望结果所必需的量。实际上，该量变化范围很大，取决于特定的基于芬太尼药物、释放部位、病症的严重性及所期望的治疗效果。在本发明的一个实施方案中，以水凝胶制剂计，基于芬太尼药物的浓度在至少0.1-10％重量范围内。
优选，基于芬太尼药物透皮释放的剂量在约10-1000μg/天的范围内。
按照本发明的还另一个实施方案，释放基于芬太尼药物的微喷射系统包括：(i)含有水凝胶制剂的凝胶组件；及(ii)微喷射元件，该元件具有顶部和底部表面、许多通过微喷射元件延伸的孔及许多从该微喷射元件底部表面喷射的刺穿角质层的微喷射体，该微喷射元件包括具有至少一种基于芬太尼药物的固体膜。所提及系统的细节在共同待审申请No.60/514,433中描述，其通过引用而整体结合到本文中。
按照本发明的一个实施方案，将固体膜置于接近微喷射元件顶部表面处。在另一个实施方案中，将固体膜置于接近微喷射元件底部表面处。
在优选的实施方案中，水凝胶制剂中无基于芬太尼药物。
在一个实施方案中，固体膜通过将以下组分组成的液体制剂流延制备：基于芬太尼药物；聚合物材料例如羟乙基淀粉、葡聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基异丁烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)及泊洛沙姆；增塑剂例如甘油、丙二醇或聚乙二醇；表面活性剂例如吐温20或吐温80；及挥发性溶剂例如水、异丙醇、甲醇或乙醇。
在一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包含：0.1-10％重量的基于芬太尼药物、5-40％重量的聚合物、5-40％重量的增塑剂、0-2％重量的表面活性剂及余量的挥发性溶剂。
流延并随后蒸发溶剂后，得到固体膜。
在用于产生固体膜的液体制剂中，优选基于芬太尼药物的浓度在约0.1-10％重量范围内。
优选用于产生固体膜的液体制剂的pH在约6以下。更优选用于产生固体膜的制剂的pH在约2-6的范围内。甚至更优选用于产生固体膜的液体制剂的pH在约2-5.5的范围内。
在另一个实施方案中，用于产生固体膜的液体制剂包括稳定剂，该稳定剂可包括但不限于非还原糖、多糖或还原糖。用于本发明方法和组合物中的合适非还原糖包括，例如蔗糖、海藻糖、水苏糖或棉子糖。用于本发明方法和组合物中的合适多糖包括，例如葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和菊粉。用于本发明方法和组合物中的合适还原糖包括，例如单糖例如芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、毛地黄毒糖、岩藻糖、栎醇、异鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、伊杜糖、甘露糖、塔格糖等；及二糖例如樱草糖、蚕豆糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维素二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖及土冉糖等。
在本发明的一个实施方案中，用于产生固体膜的液体制剂包括至少一种前述缓冲剂。
在本发明的另一个实施方案中，用于产生固体膜的液体制剂包括至少一种前述络合/增溶剂。
在本发明的再一个实施方案中，用于产生固体膜的液体制剂包括至少一种前述血管收缩剂。
按照本发明的一个实施方案，在微喷射元件上生物相容涂层中所含基于芬太尼药物的释放方法包括下列步骤：涂覆的微喷射元件30首先通过驱动器施用至患者皮肤，其中的微喷射体34刺入角质层。涂覆的微喷射元件30优选置于皮肤上，持续5秒到24小时。达到所期望的使用时间后，取下微喷射元件30。
优选，基于芬太尼药物透皮释放的剂量在约10-1000μg/天的范围内。
按照本发明的再一个实施方案，在置于接近微喷射元件(或在其上)的固体膜中所含基于芬太尼药物的释放方法包括下列步骤：微喷射元件30首先通过驱动器施用至患者皮肤，其中的微喷射体34刺入角质层。微喷射元件30优选置于皮肤上，持续5秒到24小时。达到所期望的使用时间后，取下微喷射元件30。
优选，基于芬太尼药物透皮释放的剂量在约10-1000μg/天的范围内。
在本发明的另一个实施方案中，将微喷射组合70施用至患者皮肤。施用微喷射组合70后，从凝胶组件60上除去释放衬69。然后将凝胶组件60置于微喷射组合70上，其中水凝胶制剂68经过微喷射体阵列32中的孔38，从凝胶组件60释放，通过由微喷射体34形成的角质层微裂隙，沿着微喷射体34的外表面迁移，并通过角质层实现局部或全身治疗。
优选，基于芬太尼药物透皮释放的剂量在约10-1000μg/天的范围内。
优选，凝胶组件60置于患者皮肤上，持续约5分钟-7天的时间。达到所期望的使用时间后，从皮肤上取下凝胶组件60和微喷射组合70。
在本发明的一个实施方案中，微喷射组合70包括其上沉积有生物相容涂层的微喷射体阵列34，该涂层包括至少一种基于芬太尼药物，如图2所示。
在另一个实施方案中，在凝胶组件60的水凝胶制剂中含基于芬太尼药物。
在再一个实施方案中，基于芬太尼药物含在凝胶组件60的水凝胶制剂中，并包含在涂覆到微喷射组合70的生物相容涂层中。
根据本发明的再一个实施方案，将微喷射组合70施用至患者皮肤，并立即取下。然后从凝胶组件60上取下释放衬69，并将凝胶组件60置于预处理过的皮肤上，其中水凝胶制剂68从凝胶组件60中释放，并通过由微喷射体34形成的角质层微裂隙。
优选，凝胶组件60置于患者皮肤上持续约5分钟-7天的时间。达到所期望的使用时间后，从皮肤上取下凝胶组件60。
在所描述的实施方案中，在凝胶组件60的水凝胶制剂中含基于芬太尼药物。
优选，基于芬太尼药物透皮释放的剂量在约10-1000μg/天的范围内。
本领域普通技术人员将认识到：为了促进药物穿过皮肤屏障传递，本发明也可与各种离子电渗疗法或电传递系统组合应用，因为在这方面，本发明不限于任何方式。示例性电传递药物释放系统在美国专利No.5,147,296、5,080,646、5,169,382和5,169,383中公开，其公开内容通过引用而整体结合到本文中。
通常，术语“电传递”指有益药物，例如药物或药物前体经过身体表面，例如皮肤、粘膜、指甲等的通过。药物的传递通过施加电势来诱导或提高，该电势导致电流的应用，该电流释放或促进药物的释放，或者，对“逆向”电传递而言，取样或者促进药物的取样。将药物电传递入人体或传递出人体可以各种方式获得。
一种广泛使用的电传递方法—离子电渗疗法，涉及带电荷离子的电诱导传递。电渗透—涉及不带电荷或电中性分子透皮传递的另一种类型的电传递方法(例如，葡萄糖的透皮取样)，涉及在电场的影响下，溶剂与药物通过膜的运动。电穿孔—电传递的再一种类型，涉及药物穿过孔的通过，该孔通过将电脉冲、高电压脉冲施加到膜上形成。
在许多情况中，多于一种所述方法可同时存在不同的范围。因此，本文中的术语“电传递”赋予其可能的最广义解释，包括至少一种带电荷或不带电荷药物，或其混合物的电诱导或促进的传递，不管该药物实际上被传递的具体机理。另外，其他传递促进方法例如超声导入法(sonophoresis)或压电装置可与本发明组合使用。
当本发明与电传递、超声导入法或压电系统组合应用时，微喷射组合70首先如上所解释的施用至皮肤。将释放衬69从凝胶组件60中取下，该释放衬是电传递、超声导入法或压电系统的一部分。然后将该组合置于皮肤摸板(template)上，由此水凝胶制剂68从凝胶组件60中释放，并经过由微喷射体34形成的角质层微裂隙，通过电传递、超声导入法或压电方法另外促进药物的传递，实现局部或全身治疗。当本发明与所述系统之一组合应用时，总皮肤接触面积可在约2-120cm2的范围内。
                          实施例
给出下列实施例，使本领域技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是限制本发明的范围，而仅仅作为其代表进行举例说明。
                          实施例1
制备含2.5％重量柠檬酸芬太尼和具有pH约为3.8的水溶液。向该溶液中加入足够的荧光素，以产生0.001M的浓度。该试剂用于评价干燥后的涂层质量。
通过用碱性洗涤剂清洗其表面，并干燥制备钛箔条。涂覆5微升涂层溶液(或制剂)并于室温干燥4小时。当在荧光显微镜下观察时，发现该涂层的质量非常差，证明芬太尼溶液的润湿性质较差。当向同样的涂层溶液中加入0.1％重量的羟乙基纤维素(Dow Chemical，MidlandMI)时，该涂层明显地得到了改善。
                       实施例2
制备具有pH约为3.8的2.5％重量柠檬酸芬太尼水溶液。向该溶液中加入0.1％重量的羟乙基纤维素(Mn＝1000KDa，Mw＝1900KDa)和0.2％重量的表面活性剂吐温20。然后用美国公布No.2002/0132054中描述的涂覆方法，将该涂层溶液涂覆于微喷射体上，该文献通过引用而整体结合到本文中。评估该涂层，并发现在整个喷射体上均匀分布。发现该2cm2装置中涂覆并干燥的喷射体含有50微克芬太尼碱。当该装置通过使用美国公布2002/0123675中描述的涂药器施用至人，持续1小时时，获得了在喷射体上所含芬太尼大于70％的释放。
                        实施例3
制备具有pH约为3.8的1.5％重量柠檬酸芬太尼水溶液。向该溶液中加入2％重量的羟乙基纤维素和0.2％重量的表面活性剂吐温20。然后将所得凝胶加入到微喷射储库系统中。将该装置按美国申请No.60/514,433和60/514,387中的描述施用至人，保持8小时，这些申请通过引用而整体结合到本文中。施用后，在各时间点取血样，并评价芬太尼含量。结果的药代动力学评价显示快速起效，并且在施用持续时间内延长释放。
普通技术人员可对本发明进行各种变化和修改，以使之适用于各种用途和条件，而不背离本发明的宗旨和范围。因此，这些变化和修改合适、公平并将在权利要求书等同权利要求的全部范围内。

Claims (81)

1.一种透皮释放基于芬太尼药物的系统，所述系统包含微喷射元件，该元件具有许多刺穿角质层的微喷射体；及含有所述基于芬太尼药物的药物制剂，所述制剂适用于透皮释放。
2.权利要求1的系统，其中所述基于芬太尼药物选自：芬太尼碱、芬太尼盐、α-甲基芬太尼、3-甲基芬太尼、4-甲基芬太尼、其他简单的芬太尼衍生物、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼和卡芬太尼。
3.权利要求1的系统，其中所述基于芬太尼药物包含与选自以下的离子结合形成的芬太尼盐：乙酸根、丙酸根、丁酸根、戊酸根、己酸根、庚酸根、乙酰丙酸根、氯离子、溴离子、柠檬酸根、琥珀酸根、马来酸根、羟乙酸根、葡萄糖酸根、葡糖醛酸根、3-羟基异丁酸根、2-羟基异丁酸根、乳酸根、苹果酸根、丙酮酸根、富马酸根、酒石酸根、丙醇二酸根、硝酸根、磷酸根、苯磺酸根、甲磺酸根、硫酸根、磺酸根、丙三羧酸根、丙二酸根、己二酸根、柠康酸根、戊二酸根、衣康酸根、中康酸根、柠苹酸根、二羟甲基丙酸根、惕各酸根、甘油酸根、异丁烯酸根、异巴豆酸根、β-羟基丁酸根、巴豆酸根、当归酸根、羟基丙酸根、抗坏血酸根、天冬氨酸根和谷氨酸根。
4.权利要求1的系统，其中所述药物制剂包括占所述制剂约1-60％重量的所述基于芬太尼药物。
5.权利要求4的系统，其中所述药物制剂包括占所述制剂约5-30％重量的所述基于芬太尼药物。
6.权利要求1的系统，其中所述药物制剂包含置于所述微喷射元件上的生物相容涂层，所述药物制剂由涂层制剂形成。
7.权利要求6的系统，其中所述药物制剂还包含至少一种缓冲剂。
8.权利要求7的系统，其中所述缓冲剂选自：抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康酸、中康酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、异丁烯酸、异巴豆酸、β-羟基丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸或其混合物。
9.权利要求7的系统，其中所述涂层制剂的pH为约2-6。
10.权利要求9的系统，其中所述涂层制剂的pH为约2-5.5。
11.权利要求7的系统，其中所述涂层制剂包括表面活性剂。
12.权利要求11的系统，其中所述表面活性剂选自：月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯甲羟铵、苯扎氯铵、Triton X-100、Triton X-305、Brij 35、聚山梨醇酯例如吐温20和吐温80、脱水山梨醇衍生物、脱水山梨醇月桂酸酯、烷氧基化醇和聚乙二醇单十二醚4。
13.权利要求7的系统，其中所述涂层制剂包括两亲聚合物。
14.权利要求13的系统，其中所述两亲聚合物选自纤维素衍生物：羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基-甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)和泊洛沙姆。
15.权利要求7的系统，其中所述涂层制剂包括亲水性聚合物。
16.权利要求15的系统，其中所述亲水性聚合物选自：聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基异丁烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物。
17.权利要求7的系统，其中所述涂层制剂包括生物相容载体。
18.权利要求17的系统，其中所述生物相容聚合物选自人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖及水苏糖。
19.权利要求7的系统，其中所述涂层制剂包括选自以下的稳定剂：非还原糖、多糖、还原糖和脱氧核糖核酸酶抑制剂。
20.权利要求19的系统，其中所述稳定剂选自：蔗糖、海藻糖、水苏糖、棉子糖、葡聚糖、可溶性淀粉、糊精、菊粉、芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、毛地黄毒糖、岩藻糖、栎醇、异鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、伊杜糖、甘露糖、塔格糖、樱草糖、蚕豆糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维素二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖及土冉糖。
21.权利要求7的系统，其中所述涂层制剂包括血管收缩剂。
22.权利要求21的系统，其中所述血管收缩剂选自：肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素和赛洛唑啉。
23.权利要求7的系统，其中所述涂层制剂包括通路开放调节剂。
24.权利要求23的系统，其中所述通路开放调节剂选自：渗透剂，氯化钠；两性离子化合物，氨基酸；抗炎药，倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠、泼尼松龙21-琥珀酸钠盐；抗凝血药，柠檬酸、柠檬酸盐、柠檬酸钠、右旋糖酐硫酸钠和EDTA。
25.权利要求7的系统，其中所述涂层制剂包括增溶/络合剂。
26.权利要求25的系统，其中所述增溶/络合剂选自：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、磺基丁基醚-γ-环糊精和磺基丁基醚7β-环糊精。
27.权利要求7的系统，其中所述涂层制剂包括至少一种非水溶剂。
28.权利要求27的系统，其中所述非水溶剂选自乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亚砜、甘油、N，N-二甲基甲酰胺和聚乙二醇400。
29.权利要求7的系统，其中所述涂层制剂包括悬浮剂。
30.权利要求29的系统，其中所述悬浮剂选自聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷。
31.权利要求7的系统，其中所述涂层制剂的粘度小于约500厘泊，并大于3厘泊。
32.权利要求7的系统，其中所述涂层的厚度小于约25微米。
33.权利要求1的系统，其中所述微喷射元件具有至少约100个微喷射体/cm2的微喷射体密度。
34.权利要求33的系统，其中所述微喷射元件的微喷射体密度在约200-3000个微喷射体/cm2范围内。
35.权利要求1的系统，其中各所述微喷射体的长度在约50-145微米的范围内。
36.权利要求35的系统，其中各所述微喷射体的长度在约70-140微米的范围内。
37.权利要求1的系统，所述系统还包含凝胶组件，其中所述药物制剂包含水凝胶制剂，及其中所述凝胶组件适用于接收所述水凝胶。
38.权利要求37的系统，其中所述基于芬太尼药物占所述水凝胶制剂约0.1-10％重量。
39.权利要求37的系统，其中所述水凝胶制剂的pH范围为约2-6。
40.权利要求39的系统，其中所述水凝胶制剂的pH范围为约2-5.5。
41.权利要求37的系统，其中所述水凝胶制剂包括至少一种选自以下的缓冲剂：抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康酸、中康酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、异丁烯酸、异巴豆酸、β-羟基丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸或其混合物。
42.权利要求37的系统，其中所述水凝胶包含大分子聚合物网络。
43.权利要求42的系统，其中所述大分子聚合物网络选自：羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HpMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基异丁烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)和泊洛沙姆。
44.权利要求37的系统，其中所述水凝胶制剂包括选自以下的表面活性剂：两性离子、两性、阳离子、阴离子或非离子型表面活性剂。
45.权利要求44的系统，其中所述表面活性剂选自：月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯甲羟铵、苯扎氯铵、聚山梨醇酯、吐温20、吐温80、脱水山梨醇衍生物、脱水山梨醇月桂酸酯、烷氧基化醇和聚乙二醇单十二醚4。
46.权利要求37的系统，其中所述水凝胶制剂包括两亲聚合物。
47.权利要求46的系统，其中所述两亲聚合物选自纤维素衍生物：羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基-甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)和泊洛沙姆。
48.权利要求37的系统，其中所述水凝胶制剂包括增溶/络合剂。
49.权利要求48的系统，其中所述增溶/络合剂选自：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、磺基丁基醚-γ-环糊精和磺基丁基醚7β-环糊精。
50.权利要求37的系统，其中所述水凝胶制剂包括通路开放调节剂。
51.权利要求50的系统，其中所述通路开放调节剂选自：渗透剂，氯化钠；两性离子化合物，氨基酸；抗炎药，倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠、泼尼松龙21-琥珀酸钠盐；抗凝血药，柠檬酸、柠檬酸盐、柠檬酸钠、右旋糖酐硫酸钠和EDTA。
52.权利要求37的系统，其中所述水凝胶制剂包括血管收缩剂。
53.权利要求52的系统，其中所述血管收缩剂选自：肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素和赛洛唑啉。
54.权利要求1的系统，所述系统还包含由所述药物制剂的液体制剂形成的固体膜，和具有水凝胶制剂的凝胶组件。
55.权利要求54的系统，其中所述固体膜被置于接近所述微喷射元件的顶部表面。
56.权利要求54的系统，其中所述固体膜被置于接近所述微喷射元件的底部表面。
57.权利要求54的系统，其中所述水凝胶基本上无所述基于芬太尼药物。
58.权利要求54的系统，其中所述固体膜由所述基于芬太尼药物、聚合物材料、增塑剂、表面活性剂和挥发性溶剂形成。
59.权利要求58的系统，其中所述液体制剂包含0.1-10％重量的所述基于芬太尼药物、5-40％重量的所述聚合物、5-40％重量的所述增塑剂、0-2％重量的所述表面活性剂及所述挥发性溶剂余量。
60.权利要求54的系统，其中所述基于芬太尼药物占所述液体制剂约0.1-10％重量。
61.权利要求54的系统，其中所述液体制剂的pH范围为约2-6。
62.权利要求61的系统，其中所述液体制剂的pH范围为约2-5.5。
63.权利要求54的系统，其中所述液体制剂包括至少一种选自以下的缓冲剂：抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康酸、中康酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、异丁烯酸、异巴豆酸、β-羟基丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸或其混合物。
64.权利要求54的系统，其中所述液体制剂包括增溶/络合剂。
65.权利要求64的系统，其中所述增溶/络合剂选自：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、磺基丁基醚-γ-环糊精和磺基丁基醚7β-环糊精。
66.权利要求54的系统，其中所述液体制剂包括通路开放调节剂。
67.权利要求66的系统，其中所述通路开放调节剂选自：渗透剂，氯化钠；两性离子化合物，氨基酸；抗炎药，倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠、泼尼松龙21-琥珀酸钠盐；抗凝血药，柠檬酸、柠檬酸盐、柠檬酸钠、右旋糖酐硫酸钠和EDTA。
68.权利要求54的系统，其中所述液体制剂包括血管收缩剂。
69.权利要求68的系统，其中所述血管收缩剂选自：肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素和赛洛唑啉。
70.一种透皮释放基于芬太尼药物的方法，所述方法包括步骤：
提供具有许多刺穿角质层的微喷射体的微喷射元件，该微喷射体具有药物制剂的生物相容涂层，该制剂含有所述基于芬太尼药物；和
通过驱动器，将所述涂覆的微喷射元件施用到患者皮肤，其中所述微喷射体刺穿角质层，并释放所述基于芬太尼药物。
71.权利要求70的方法，所述方法还包括步骤：在所述皮肤上，将所述涂覆的微喷射元件维持约5秒至24小时的时间。
72.一种透皮释放基于芬太尼药物的方法，所述方法包括步骤：
提供微喷射元件，该元件具有许多刺穿角质层的微喷射体和含有所述基于芬太尼药物的固体膜；和
通过驱动器，将所述微喷射元件施用到患者皮肤。
73.权利要求72的方法，所述方法还包括步骤：
施用凝胶组件，该凝胶组件具有基本上无所述基于芬太尼药物的水凝胶制剂；
用所述水凝胶制剂将所述固体膜水化，释放所述基于芬太尼药物。
74.权利要求72的方法，所述方法还包括步骤：在所述皮肤上，将所述具有所述固体膜的微喷射元件维持约5秒至24小时的时间。
75.一种透皮释放基于芬太尼药物的方法，所述方法包括步骤：
提供微喷射元件，该元件具有许多刺穿角质层的微喷射体；和凝胶组件，该凝胶组件具有含基于芬太尼药物的水凝胶制剂；
将所述微喷射元件施用到患者皮肤，以使所述微喷射体在角质层形成微裂隙；和
将所述凝胶组件置于所述微喷射元件上，以使所述水凝胶制剂迁移进入并通过所述微裂隙，释放所述基于芬太尼药物。
76.权利要求75的方法，所述方法还包括步骤：在所述皮肤上，将所述微喷射元件和所述凝胶组件维持约5分钟至7天的时间。
77.一种透皮释放基于芬太尼药物的方法，所述方法包括步骤：
提供具有许多刺穿角质层的微喷射体的微喷射元件；
将所述微喷射元件施用到患者皮肤，以使所述微喷射体在角质层形成微裂隙；
取下所述微喷射元件；和
将凝胶组件施用至具有所述微裂隙的所述患者皮肤，其中该凝胶组件具有含基于芬太尼药物的水凝胶制剂，释放所述基于芬太尼药物。
78.权利要求77的方法，所述方法还包括步骤：在所述皮肤上，将所述凝胶组件维持约5分钟至7天的时间。
79.一种透皮释放基于芬太尼药物的方法，所述方法包括步骤：
提供具有许多刺穿角质层的微喷射体的微喷射元件，该微喷射体具有含所述基于芬太尼药物的生物相容涂层；
将所述微喷射元件施用到患者皮肤，在角质层形成微裂隙并释放所述基于芬太尼药物；和
将凝胶组件置于所述微喷射元件上，其中该凝胶组件具有含基于芬太尼药物的水凝胶制剂，通过所述微裂隙释放所述基于芬太尼药物。
80.权利要求79的方法，所述方法还包括步骤：在所述皮肤上，将所述微喷射元件和所述凝胶组件维持约1-6小时的时间。
81.权利要求79的方法，所述方法还包括步骤：在所述皮肤上，将所述微喷射元件和所述凝胶组件维持约2-4小时的时间。
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