KR20050063762A - 피복된 미세 돌기를 갖는 경피적 백신 전달 장치 - Google Patents

피복된 미세 돌기를 갖는 경피적 백신 전달 장치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 면역학적 활성제를 경피 전달하기 위한 장치 및 방법을 제공한다. 활성제를 적합한 계면 활성제와 혼합하여 물에 용해시킴으로써 매우 작은 피부 천공 요소를 피복하기에 적합한 농도를 갖는 피복 수용액을 형성한다. 피복 용액을 공지된 피복 기술을 사용하여 피부 천공 구성원에 도포한 후 건조시킨다. 당해 장치는 살아있는 동물의 피부에 적용되어 미세 돌기를 각질층을 통해 관통시키고 면역학적 유효량의 면역학적 활성제를 동물에 전달한다.

Description

피복된 미세 돌기를 갖는 경피적 백신 전달 장치{Transdermal vaccine delivery device having coated microprotrusions}
본 발명은 피부를 통한 백신의 투여 및 이의 경피적 전달을 증진시키기 위한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 면역학적 활성제의 무수 피복물을 갖는, 피부를 관통하는 미세 돌기를 사용하여 각질층을 통해 면역학적 활성제를 투여하기 위한 경피적 백신 전달 시스템에 관한 것이다. 무수 피복물은 면역학적 활성제와 계면 활성제를 함유하는 용액으로부터 형성되며 미세 돌기에 도포된다. 미세 돌기가 환자의 피부를 관통하고 환자의 간질액이 면역학적 활성제와 접촉하여 이를 용해시킬 때 활성제의 전달이 촉진된다.
약물은 경구적으로 또는 주사에 의해 가장 간편하게 투여된다. 그러나 불행하게도 다수의 약제들은 경구 투여하는 경우 흡수가 안되거나 혈류로 유입되기 전에 방해를 받아 목적하는 활성을 지닐수 없게 되므로 효능이 아예 없거나 급진적으로 감소한다. 한편, 혈류 안으로 약제를 직접 주사하는 것은 투여 동안에 약제의 변형이 없음은 확실하나 어렵고 불편하며 고통스럽고 불쾌한 과정으로 때때로 환자가 거부할 수도 있다.
전형적으로 세포 또는 바이러스의 막 또는 외부 피막의 일부를 형성하는 단백질 분자인 백신은 유기체 또는 바이러스에 대한 항체의 생성을 유도하기 위하여 유기체에 투입된다. 백신은 전형적으로 체내에 투입되는 약화되거나 죽은 바이러스이다. 이것은 사람 및 동물에서 질병의 예방을 가능케 한다.
백신은 전형적으로 근육내, 경구, 또는 피하 주사를 통해 투여된다. 백신의 정맥내 주사는 효과도 없고 실용적이지도 않다. 피부의 면역학적 반응 때문에 백신의 경피 전달이 대안이 될 수 있다.
피부는 신체를 외부의 위험으로부터 보호하는 물리적 장벽일 뿐만 아니라 면역계의 핵심적인 부분이기도 하다. 피부의 면역 기능은 총체적으로 피부 면역계로 알려진, 선천적 및 후천적 면역 기능을 갖는 생존하는 표피 및 진피의 주거 세포 및 체액 구성 성분들의 집합으로부터 발생한다.
피부 면역계의 가장 중요한 요소 중 하나는 생존하는 표피에서 발견되는 특정 항원 제공 세포인 랑게르한스 세포(Langerhan's cell, LC)이다. LC는 이의 수상 돌기가 주변의 세포들 사이로 광범위하게 분기되기 때문에 생존하는 표피 내에서 반-연속적 망상 구조를 형성한다. LC의 정상적인 기능은 침입하는 병원체에 대한 면역 반응을 유도하기 위해 항원을 감지, 포획 및 제공하는 것이다. LC는 피내의 항원을 내재화(internalizing)하고, 국소 피부-유출(skin-draining) 림프절에 수송(trafficking)하고, 소유된 항원을 T 세포에 제공함으로써 이의 기능을 수행한다.
피부를 표적으로 하는 백신 접종 방법의 성공 및 안전성은 피부 면역계의 효과에 달려있다. 피부 난절법에 의한 생존 약독화된 천연두 백신의 접종으로 치명적인 천연두 질환이 전세계에서 성공적으로 박멸되었다. 다수의 백신에 있어서 여러 가지 백신의 표준 1M 투여량의 1/5 내지 1/10을 사용한 피내 주사가 면역 반응을 유도하는데 효과적이며, 낮은 투여량의 광견병 백신은 피내 투여에 대한 시판 허가를 받았다.
다른 방법으로서, 본 발명은 달리 피하 주사 또는 정맥내 주입을 통해 전달되어야만 하는 백신을 경피 전달로 투여하는 방법을 제공한다. 경피적 백신 전달은 이들 두 가지의 투여 방법보다 개선된 것이다. 경피 전달은 경구 전달과는 달리 소화관의 혹한 환경을 피해가고 위장관 약물 대사를 거치지 않으며 1차 통과 효과를 감소시키고 소화 및 간 효소에 의해 불활성화될 가능성이 없다. 다시 말해서 백신은 경피 투여되는 동안 소화관과 무관하다. 그러나 다수의 경우 수동적인 경피 경로를 통한 다수의 백신의 전달 또는 유동 속도는 지나치게 제한적이어서 면역학적 효과를 가질 수 없다.
"경피"란 피부 층을 통한 제제의 통과를 뜻하는 포괄적인 의미이다. "경피"는 수술용 칼을 사용한 절개 또는 피하 바늘을 사용한 피부의 관통과 같은 실질적인 피부의 절개 또는 관통 없이 피부를 통해 국소 조직 또는 전신 순환계로 제제(예: 백신 또는 약물과 같은 치료제)를 전달함을 의미한다. 경피적 제제 전달에는 수동적 확산을 통한 전달은 물론 전기(예: 이온삼투요법) 및 초음파(예: 음성영동법)를 포함한 외부 에너지원을 기초로 하는 전달이 포함된다. 약물은 각질층과 표피 모두를 통해 확산되지만, 각질층을 통한 확산 속도는 종종 특히 거대 분자, 펩티드, 올리고뉴클레오티드 및 백신에 대해서는 율속 단계이다. 다수의 화합물들은 면역학적으로 유효한 양으로 투여되기 위해서는 단순한 수동적 경피 확산에 의해 달성될 수 있는 속도보다 더 높은 전달 속도를 필요로 한다. 경피적 제제 전달은 주사와 달리 관련된 통증이 없으며 감염 가능성을 감소시킨다.
경피적 약물 전달 시스템은 일반적으로 약물을 투여하기 위해 수동적인 확산에 의존하는 반면, 능동적 경피 약물 전달 시스템은 약물을 전달하기 위해 외부의 에너지원(예: 전기)에 의존한다. 수동적인 경피적 약물 전달 시스템이 더 보편적이다. 수동적인 경피 시스템은 피부와 접촉된 고농도의 약물을 함유한 약물 저장기를 갖고, 약물은 피부를 통해 환자의 체조직 또는 혈류 안으로 확산된다. 경피적 약물 유동은 피부의 상태, 약물 분자의 크기 및 물리적/화학적 특성 및 피부를 통한 농도 구배에 따라 달라진다. 다수의 약물들은 피부에 대한 투과성이 낮기 갖기 때문에 경피 전달은 제한된 용도를 갖는다. 이러한 낮은 피부 투과성은 주로 지질 이중층으로 둘러싸인 케라틴 섬유(각질 형성 세포)로 채워진 편평한 죽은 세포로 구성된 최외곽 피부 층인 각질층 때문이다. 지질 이중층의 고차원적 구조가 각질층에 비교적 불투과성인 특징을 부여한다.
수동적 경피 확산 약물 유동을 증가시키는 하나의 일반적인 방법은 피부를 미리 피부 투과 증진제로 처리하거나 피부 투과 증진제를 약물과 동시에 전달하는 방법을 포함한다. 투과 증진제는 약물이 전달될 체표면에 도포되었을 때 체표면을 통한 약물의 유동을 증진시킨다. 그러나 단백질의 경피 유동을 증진시키는데 있어서 당해 방법의 효능은, 적어도 거대 단백질의 경우에는, 이의 크기로 인해 효과가 제한된다.
능동 수송계는 각질층을 통한 약물의 유동을 돕기 위하여 외부 에너지원을 사용한다. 이러한 경피적 약물 전달 증진 방법 중 하나는 "전기수송(electrotransport)"으로서 언급된다. 이 메카니즘은 피부와 같은 체표면을 통한 제제의 수송을 돕기 위하여 전류를 일으키는 전위를 사용한다. 기타의 능동 수송계는 외부 에너지원으로서 초음파(음파영동) 및 열을 사용한다.
경피 전달되는 제제의 양을 증가시키기 위하여 최외곽 피부층을 기계적으로 관통 또는 파열시킴으로써 피부로의 통로를 만드는 다양한 시도가 이루어졌다. 스난절기(scarifier)로 알려진 종래의 백신 접종 장치는 일반적으로 적용 부위에서 피부를 할퀴거나 피부에 작은 절개부를 만드는 여러 개의 갈래 또는 바늘을 갖는다. 백신은 라베나우(Rabenau)에게 허여된 미국 특허 제5,487,726호에서와 같이 피부 위에 국소적으로 도포되거나, 갈리(Galy)에게 허여된 미국 특허 제4,453,926호 또는 챠코르낙(Chacornac)에게 허여된 미국 특허 제4,109,655호 또는 크라비츠(Kravitz)에게 허여된 미국 특허 제3,136,314호에서와 같이 난절기 갈래에 도포된 습윤된 액체로서 적용된다. 환자의 효과적인 면역화를 위해 매우 소량의 백신이 피부 속으로 전달되어야 하기 때문에 난절기는 부분적으로 피내 백신 전달용으로 제안되었다. 게다가 과량의 백신 또한 만족스러운 면역화를 달성하기 때문에 전달되는 백신의 양은 그다지 중요하지 않다. 그러나 백신 전달에 난절기를 사용하는 데에 따른 심각한 단점은 전달되는 경피적 용량을 측정하기가 어렵다는 것이다. 또한 관통을 편향 및 저지시키는 피부의 탄력성, 변형성 및 신축성으로 인해, 소형의 천공 요소들은 종종 피부를 균일하게 관통하지 않고/않거나 피부 관통 시에 제제의 액상 피복물이 제거된다. 더욱이, 피부의 자가 치유 과정으로 인해 피부에 만들어진 구멍 또는 틈은 각질층으로부터 관통 요소가 제거된 후에는 폐쇄되는 경향이 있다. 이처럼 피부의 탄력성은 소형 관통 요소를 피부 속으로 침투시킬 때 이들 요소에 도포된 활성제 피복물을 제거하는 작용을 한다. 더우기, 천공 요소에 의해 형성된 작은 틈은 장치 제거 후 빠르게 치유되어 천공 요소에 의해 만들어진 통로로 제제가 통과하는 것을 제한함으로써 이러한 장치의 경피적 유동을 제한한다.
소형의 피부 천공 요소를 사용하여 경피적 약물 전달을 증진시키는 다른 장치가 유럽 특허 EP 제0 407063A1, 가드샬(Godshall) 등에 허여된 미국 특허 제5,879,326호, 간데르톤(Ganderton) 등에 허여된 동 제3,814,097호, 그로스(Gross) 등에 허여된 동 제5,279,544호, 리(Lee) 등에 부여된 동 제5,250,023호, 게르스텔(Gerstel) 등에 허여된 동 제3,964,482호, 크라비츠(Kravitz) 등에 허여된 재발행 제25,637호, 및 PCT 공개 번호 WO 제96/37155호, WO 제96/37256호, WO 제96/17648호, WO 제97/03718호, WO 제98/11937호, WO 제98/00193호, WO 제97/48440호, WO 제97/48441호, WO 제97/48442호, WO 제98/00193호, WO 제99/64580호, WO 제98/28037호, WO 제98/29298호 및 WO 제98/29365호에 개시되어 있으며, 이들 모두는 그 전문을 본 명세서에 참조로서 인용한다. 이들 장치는 피부의 최외곽층(즉, 각질층)을 관통하는 데에 다양한 모양과 크기를 갖는 천공 요소를 사용한다. 이들 문헌에 기재된 천공 요소들은 일반적으로 패드 또는 쉬트와 같은 얇고 편평한 구성원으로부터 수직으로 연장된다. 이들 장치 중 일부에서 천공 요소들은 극히 작으며 몇몇은 길이가 단지 약 25 내지 400㎛이고 두께가 단지 약 5 내지 50㎛이다. 이들 소형의 천공/절개 요소는 증진된 경피적 제제 전달을 위하여 각질층내에서 이에 상응하는 작은 미세 틈/미세 절개부를 만든다.
일반적으로, 이들 시스템은 장치 자체의 공동(hollow) 갈래와 같이, 약물을 수용하기 위한 저장기와, 저장기로부터 각질층을 통해 약물을 수송하기 위한 전달 시스템을 포함한다. 이러한 장치의 일례로서 액상의 약물 저장기를 갖는 장치가 국제 공개 WO 제93/17754호에 개시되어 있다. 액상의 약물을 소형의 관상 요소를 통해 피부에 강제 투입하기 위해서는 저장기를 가압해야 한다. 이러한 장치의 단점은 가압될 수 있는 액상 저장기를 추가하는 데에 따른 복잡함과 비용 상승, 그리고 압력-구동 전달 시스템의 존재로 인한 복잡함 등이 있다.
물리적 저장기 대신에 전달 약물을 미세 돌기 위에 피복시킬 수 있다. 이로써 저장기가 불필요해지고, 저장기를 위한 특별한 약물 제형 조성물을 개발하지 않아도 된다.
제제 용액을 미세 돌기에 도포할 때에는 형성되는 피복물을 균일하고 고르게 도포하고, 바람직하게는 피복물을 미세 돌기 자체에 국한시키는 것이 중요하다. 이것은 장치가 피부에 적용되고 각질층을 관통했을 때, 전체의 배열 위에 분포된 피복물에 비해서, 간질액 중에서 더 많은 제제가 용해될 수 있도록 한다.
또한, 균일한 피복물은 저장 동안과 피부에 삽입되는 동안 더욱 큰 기계적 안정성을 제공한다. 약하고 불연속적인 피복물은 제조 및 저장 도중에 박리되고, 피부 속에 미세 돌기가 적용되는 동안에 피부에 의해 제거될 가능성이 높다.
본 발명의 장치 및 방법은 균일한 무수 피복물로 도포된 미세 돌기를 갖는 미세 돌기 장치를 사용하여 면역학적 활성제를 경피 전달함으로써 이러한 한계들을 극복한다. 이러한 피복물은 유효량의 백신을 함유하는 피복물을 제공하고 피부에 삽입시 피복물의 가용성을 증진시키는데 충분한 양의 계면 활성제를 함유한다. 본 발명은 각질층을 관통하는 다수의 미세 돌기를 균일하게 피복시킴으로써, 바람직하게는 포유 동물, 더욱 바람직하게는 사람의 각질층을 통해 면역학적 활성제를 전달하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다.
상기 계면 활성제는 여러 부류로 나뉜다. SDS와 같이 음전하로 대전된 것들도 존재하고, 세틸 피리디늄 클로라이드(CPC), TMAC 또는 벤즈알코늄 클로라이드와 같이 양전하로 대전될 수도 있으며, 트윈, 소르비탄 또는 라우레트와 같이 중성일 수도 있다.
계면 활성제는 미세 돌기를 피복하는데 사용되는 약물 제형 중에 혼입될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태는 면역학적 활성제와 계면 활성제를 함유하는 용액을 미세 돌기에 도포한 후 건조시켜서 피복물을 형성함으로써 다수의 미세 돌기 위에 피복된 유익한 제제를 각질층을 통해 전달하기 위한 장치로 이루어진다. 피복 용액은 바람직하게는 약 1중량% 내지 약 30중량%의 계면 활성제를 함유한다. 임의로 미세 돌기는 그 위에 형성될 피복물의 균일성을 증진시키기 위하여 표면 처리된다. 장치는 각질층을 관통하는 미세 돌기를 다수 개, 바람직하게는 복수 개 갖는 구성원을 포함한다. 각각의 미세 돌기는 길이가 600㎛ 이하이며, 600㎛보다 긴 경우에는 미세 돌기가 600㎛ 이하의 깊이로 피부를 관통하도록 보장하는 수단을 제공한다. 미세 돌기는 그 위에 무수 피복물을 갖는다. 피복물은 건조되기 전 면역학적 활성제와 계면 활성제의 수용액을 포함한다. 면역학적 활성제는 면역학적으로 유효한 투여량이 미세 돌기에 도포될 수 있도록 충분히 농축된 용액으로서 미세 돌기에 도포된다. 그 양은 바람직하게는 약 1㎍ 내지 약 500㎍ 범위이다. 용액은 일단 미세 돌기의 표면에 피복되면 면역학적 유효량의 면역학적 활성제를 제공한다. 추가로 당업계에 공지된 건조 방법을 사용하여 피복물을 미세 돌기 위에서 건조시킨다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 면역학적 활성제를 경피 전달하기 위한 장치의 제조 방법이다. 이 방법은 각질층을 관통하는 다수의 미세 돌기를 갖는 구성원을 제공함을 포함한다. 면역학적 활성제와 계면 활성제를 함유하는 수용액을 미세 돌기에 도포한 후 건조시켜서 미세 돌기 위에 건조 활성제 함유 피복물을 형성한다. 면역학적 활성제는 면역학적 유효량이 피복물 내에 함유될 수 있도록 수용액 중에서 충분히 농축된다. 조성물은 면역학적 활성제가 주위 조건으로 인해 불활성이 되지 않는 한 어떠한 온도에서도 제조 가능하다. 용액은 미세 돌기의 표면에 도포되면 면역학적 유효량의 면역학적 활성제를 제공한다.
피복물 두께는 미세 돌기의 두께보다 얇은 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게 두께는 50㎛ 미만, 가장 바람직하게는 25㎛ 미만이다. 일반적으로 피복물 두께는 미세 돌기들에 대해 측정된 평균 두께이다.
가장 바람직한 제제는 통상의 백신, 재조합 단백질 백신 및 치료학적 암 백신으로 이루어진 군에서 선택된다.
피복물은 공지된 피복 방법을 사용하여 미세 돌기에 도포될 수 있다. 예를 들면, 2002년 3월 15일자로 출원된 계류 중인 미국 특허 출원 계열 번호 제10/099604호에 기재된 바와 같이 미세 돌기를 제제의 수성 피복 용액 중에 함침 또는 부분적으로 함침시킬 수 있다. 달리, 피복 용액을 미세 돌기 위에 분무시킬 수도 있다. 바람직하게 분무기는 약 10 내지 200피코리터의 액적 크기를 가진다. 더욱 바람직하게는 인쇄 기술을 사용하여 액적 크기 및 위치를 정확하게 조절함으로써, 피복 용액이 미세 돌기를 갖는 구성원의 "비-관통" 부분 위에 침착되지 않고 미세 돌기 위에 직접 침착되도록 한다.
본 발명의 다른 측면에서, 각질층을 관통하는 미세 돌기는, 쉬트를 에칭 또는 펀칭하여 미세 돌기를 형성한 후 미세 돌기를 쉬트의 평면 밖으로 접거나 구부려서 쉬트로부터 형성시킨다. 미세 돌기를 형성하기 전에 약리학적 활성제 피복물을 쉬트에 도포할 수 있으나, 미세 돌기를 절개 또는 에칭한 후 쉬트의 평면 밖으로 접기 전에 피복물을 도포함이 바람직하다. 가장 바람직한 것은 미세 돌기를 쉬트의 평면으로부터 접거나 구부린 후 피복하는 것이다.
이제 본 발명을 첨부된 도면을 참조로 바람직한 양태에 대하여 더욱 상세히 설명하겠다.
도 1은 미세 돌기 배열의 일례의 한 부분의 투시도이다.
도 2는 미세 돌기 위에 여러 가지 형태의 피복물이 침적된, 도 1의 미세 돌기 배열의 투시도이다.
도 3은 미세 돌기 위에 피복물이 침적된 패턴을 보여주는, 도 1의 미세 돌기 배열의 투시도이다.
도 4는 계면 활성제 농도가 단백질 및 펩티드의 용해도에 미치는 영향을 보여주는 그래프이다.
도 5는 다수의 계면 활성제의 화학적 구조를 보여준다.
도 6은 피복된 미세 돌기 배열에 의해 시험 대상에 전달된 HA에 대한 기니아 피그의 생체내 면역 반응을 보여주는 그래프이다.
정의
본 명세서에 사용된 하기 용어들은 달리 언급이 없는 한 다음과 같은 의미를 갖는다.
"경피"란 국소 또는 전신 요법을 위하여 제제를 피부 속으로 및/또는 피부를 통해 전달함을 의미한다.
"경피 유동"이란 경피 전달의 속도를 의미한다.
"동시 전달"이란 제제를 전달하기 전, 제제를 전달하기 전과 제제를 경피 유동시키는 동안, 제제를 경피 유동시키는 동안, 제제를 경피 유동시키는 동안과 후, 및/또는 약제를 경피 유동시킨 후에 보조제(들)를 경피 투여함을 의미한다. 또한, 2종 이상의 유익한 제제를 미세 돌기에 피복하여 유익한 제제들의 동시 전달을 달성할 수도 있다.
본원에 사용된 것으로서, "면역학적 활성제"란 백신, 또는 면역학적 유효량으로 투여시 면역학적 효능을 나타내는 기타의 면역학적 활성제를 함유하는 성분 또는 혼합물의 조성물을 의미한다.
"면역학적 유효량" 또는 "면역학적 유효 속도"란 목적하는 면역학적(종종 유익한) 결과를 자극 또는 개시하는데 필요한 면역학적 활성제의 양 또는 속도를 의미한다. 피복물에 사용되는 활성제의 양은 목적하는 면역학적 결과를 얻는데 필요한 활성제의 양을 전달하기 위한 필수량일 것이다. 실제로, 이것은 전달되는 특정한 면역학적 활성제, 전달 부위, 및 피복물로부터 피부 조직 속으로 제제를 전달하기 위한 용해 및 방출 동력학에 따라 상당히 크게 달라질 것이다.
"미세 돌기"란 살아 있는 동물, 특히 포유 동물, 구체적으로는 사람 피부의 각질층을 통해서 아래의 표피층 또는 표피층과 진피층 안으로 관통 또는 절개하도록 적용되는 천공 요소를 의미한다. 천공 요소는 심한 출혈을 일으키는 깊이로 피부를 관통해서는 안된다. 전형적으로 천공 요소는 500미크론 미만, 바람직하게는 250미크론 미만의 길이를 갖는다. 미세 돌기는 전형적으로 약 5 내지 50미크론의 폭 및 두께를 갖는다. 미세 돌기는 바늘, 공동(空洞) 바늘, 블래이드, 핀, 펀치 및 이들의 조합과 같은 상이한 모양으로 형성될 수 있다.
"미세 돌기 배열" 또는 "미세 돌기 구성원" 이란 각질층을 관통하기 위한 배치로 정렬된 다수의 미세 돌기들을 의미한다. 미세 돌기 배열은 얇은 쉬트로부터 다수의 미세 돌기를 에칭 또는 펀칭한 후 쉬트의 평면 밖으로 미세 돌기를 접거나 구부려서 도 1에 도시된 바와 같은 구성으로 형성될 수 있다. 죽(Zuck)의 미국 특허 제6,050,988호에 기재된 바와 같이 가장자리를 따라서 미세 돌기를 갖는 하나 이상의 스트립을 형성하는 방법과 같은 기타의 공지 방법으로 미세 돌기 배열을 형성할 수도 있다.
쉬트 또는 구성원의 면적, 또는 쉬트 또는 구성원의 면적에 대한 일부 특성의 언급에서는 쉬트의 바깥 쪽 주변 또는 경계에 의해 둘러싸여진 면적을 의미한다.
"패턴 피복"이란 제제를 미세 돌기의 선택된 면적 위에 피복함을 의미한다. 1종 이상의 면역학적 활성제를 단일의 미세 돌기 배열 위에 패턴 피복할 수 있다. 패턴 피복은 마이크로피페팅 및 잉크젯 피복과 같은 공지된 미세-유동 분산 기술을 사용하여 미세 돌기에 도포될 수 있다. 미세 돌기의 끝에 피복물을 도포하는 선단 피복(tip coating)이 바람직한 형태의 패턴 피복이다.
"용액"이란 완전히 용해된 성분들의 조성물 뿐만 아니라 단백질 바이러스 입자, 불활성 바이러스 및 분할-비리온(split-virions)의 현탁액도 포함한다.
본 발명은 면역학적 활성제를 필요로 하는 환자에게 이 활성제를 경피 전달하기 위한 장치를 제공한다. 장치는 그로부터 연장되는 다수의 각질층-관통 미세 돌기를 갖는다. 미세 돌기는 각질층을 통해 아래의 표피층 또는 진피층 안으로 관통하도록 적용되지만 모세혈관에 닿아 심한 출혈을 일으키도록 깊게는 관통하지 않는다. 미세 돌기 위에 면역학적 활성제를 함유한 무수 피복물이 제공된다. 제제 함유 피복물은 피부의 각질층을 관통할 때 체액(세포 내액 및 간질액과 같은 세포 외액)에 의해 용해되어 피부 속으로 방출된다.
제제 함유 피복물의 용해 및 방출의 동역학은 면역학적 활성제의 특성, 피복 공정, 피복물 두께 및 피복 조성물(예: 피복물 배합 첨가제의 존재)을 포함한 다수의 인자에 의해 달라질 것이다. 방출 동역학 프로필에 따라서, 피복된 미세 돌기는 연장된 시간(예: 약 8시간 이하) 동안 피부에 관통된 채로 유지될 필요가 있을 수 있다. 이것은 그 전문이 참조로 인용된 국제 공개 WO 제97/48440호에 설명된 바와 같이 접착제를 사용하여 미세 돌기 구성원을 피부에 고정시키거나, 고정된 미세 돌기를 사용함으로써 달성될 수 있다.
도 1은 본 발명에 사용하기 위한 각질층-관통 미세 돌기 구성원(5)의 한 양태를 보여준다. 도 1은 다수의 미세 돌기(10)를 갖는 구성원(5)의 일부분이다. 미세 돌기(10)는 개구부(14)를 갖는 쉬트(12)로부터 거의 90° 각도로 뻗어 나온다. 쉬트(12)는 쉬트(12)를 위한 배면체를 포함한 전달 패치 내에 삽입될 수 있으며 피부에 패치를 부착시키기 위한 접착제를 추가로 포함할 수 있다. 이 양태에서 미세 돌기는 얇은 금속 쉬트(12)에 다수의 미세 돌기(10)를 에칭 또는 펀칭하고 미세 돌기(10)를 쉬트의 평면 밖으로 구부려서 만들 수 있다. 스테인레스강 및 티타늄과 같은 금속이 바람직하다. 금속 미세 돌기 구성원은 트라우트만(Trautman) 등의 미국 특허 제6,083,196호, 죽의 미국 특허 제6,050,988호 및 다도나(Daddona) 등의 미국 특허 제6,091,975호에 개시되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참조로서 기재된다. 본 발명에 사용 가능한 기타의 미세 돌기 구성원은 실리콘 칩 에칭 기술을 사용하여 실리콘을 에칭하거나, 플라스틱을 에칭된 미세 주형으로 성형하여 제조한다. 실리콘 및 플라스틱 미세 돌기 구성원은 본 명세서에 참조로서 기재하는 가드샬 등의 미국 특허 제5,879,326호에 개시되어 있다.
도 2는 다수의 미세 돌기(10)를 갖는 미세 돌기 구성원(5)을 나타내며, 미세 돌기 중 일부는 면역학적 활성제를 함유하는 피복물(19 또는 20)을 갖는다. 이들 피복물은 미세 돌기(10)를 부분적으로(피복물 19) 또는 완전히(피복물 20) 도포한다. 피복물은 전형적으로 미세 돌기를 형성한 후에 도포한다.
미세 돌기 위의 피복물은 다수의 공지 방법에 의해 형성될 수 있다. 그 중 하나는 침지 피복(dip-coating)이다. 침지 피복이란 미세 돌기를 약물 함유 피복 용액에 부분적 또는 전체적으로 함침시켜서 미세 돌기를 피복하는 기술로 설명될 수 있다. 달리, 장치 전체를 피복 용액에 함침시킬 수도 있다. 피부를 관통하는 미세 돌기 부재의 부분에만 피복물을 형성함이 바람직하다.
상술한 부분적 함침 기술을 사용함으로써 피복물을 미세 돌기의 끝에만 한정시키는 것이 가능하다. 이 기술은 이의 전문이 본 명세서에 참조로 인용된 2002년 3월 16일자 출원된 미국 특허 계열 번호 제10/099604호에 설명되어 있다.
기타의 피복 방법으로는 피복 용액을 미세 돌기 위에 분무하는 방법이 있다. 분무법은 피복 조성물의 에어로졸 현탁액의 형성을 포함한다. 바람직한 양태에서는 액적 크기가 약 10 내지 200피코리터인 에어로졸 현탁액을 미세 돌기 위에 분무한 후 건조시킨다. 다른 양태에서는 도 3의 패턴 피복물(18)과 같이 매우 소량의 피복 용액을 미세 돌기(10) 위에 침적시킬 수 있다. 패턴 피복물(18)은 미세 돌기 표면 위에 침적된 액체를 배치하기 위한 분산 시스템을 사용하여 도포될 수 있다. 침적된 액체의 양은 바람직하게는 미세 돌기 당 0.5 내지 20나노리터 범위이다. 적합한 정밀 계측 액체 분산기가 미국 특허 제5,916,524호, 제5,743,960호, 제5,741,554호 및 제5,738,728호에 기재되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참조로서 기재된다. 미세 돌기 피복 용액은 공지된 솔레노이드(solenoid) 밸브 분배기, 임의의 유체 기동 수단 및 배치 수단을 사용한 잉크 젯 기술에 의해 도포될 수도 있다. 인쇄 산업의 다른 액체 분산 기술 또는 당업계에 공지된 유사한 액체 분산 기술을 본 발명의 패턴 피복물을 도포하는 데에 사용할 수 있다.
목적하는 피복물 두께는 쉬트의 단위 면적 당 미세 돌기의 밀도, 피복 조성물의 점도 및 농도, 및 피복 방법에 따라서 달라진다. 일반적으로 피복물 두께는 50미크론 미만이어야 하는데, 이보다 더 두꺼운 피복물은 각질층 관통 시에 미세 돌기로부터 벗겨지는 경향이 있기 때문이다. 바람직한 피복물 두께는 미세 돌기 표면으로부터 측정하여 25미크론 미만이다. 일반적으로 피복물 두께란 피복된 미세 돌기에 대해 측정된 평균 피복물 두께를 말한다.
본 발명에 사용되는 면역학적 활성제는 약 1㎍ 내지 약 500㎍의 투여량을 필요로 한다. 이 범위 내의 양은 쉬트(12)의 면적이 10㎠ 이하이고 미세 돌기 밀도가 1,000개(미세 돌기)/㎠인 도 1에 도시된 형태의 미세 돌기 배열 위에 피복 가능하다.
모든 경우, 피복물을 도포한 후에는 다양한 수단에 의해 피복 용액을 미세 돌기 위에서 건조시킨다. 바람직한 양태에서는 피복된 장치를 주변 실내 조건에서 건조시킨다. 그러나 미세 돌기 위의 피복 용액을 건조시키는 데에는 다양한 온도 및 습도 범위를 사용할 수 있다. 추가로, 장치를 가열, 동결 건조 또는 진공 건조하거나, 피복물로부터 물을 제거하는데 사용되는 유사한 기술에 의해 처리할 수 있다.
피복 용액의 필수 용해도와 점도 특성 및 무수 피복물의 물리적 일체성에 방해가 되지 않는 한 기타의 공지된 배합 첨가제를 피복 용액에 첨가할 수 있다. 추가로, 부가적 배합 첨가제는 면역학적 활성제의 면역학적 자극 능력을 현저하게 저하시키지 않아야 한다.
당업자들이 본 발명을 숙지하고 실시할 수 있도록 하기 실시예를 설명한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한함이 아니라 단지 대표적인 예로서 제시된 것이다.
단백질을 용해시키는 계면 활성제의 효과를 보여주기 위해 예비 연구를 수행한다. 제1 연구에 사용된 3종의 단백질/펩티드는 난알부민(45Kd), 리소자임(14Kd) 및 사이클로스포린 A(1.2Kd)이다.
처음 2종의 단백질의 각각의 10중량% 수용액을 95℃의 온도에 15분간 노출시켜서 열변성시킨다. 2종의 변성된 단백질은 변성 결과로서 매우 낮은 수용해도를 나타낸다. 사이클로스포린 A는 원래 낮은 수용해도를 보인다.
각각의 3종의 단백질/펩티드 시료를 사용하여 다양한 농도의 SDS를 함유하는 용액을 제조한다. 각각의 시료의 용해도(중량%)를 그 시료의 SDS의 농도에 대해 측정하고 플롯화한다. 이 데이터를 도 4에 도시한다.
3종의 시험 단백질에 대하여 시험된 SDS의 최대 농도인 10중량%까지 SDS 농도가 증가함에 따라 용해도가 커짐이 분명하다.
기타의 계면 활성제 및 농도를 0.5중량% 난알부민 용액에 대하여 시험한다. 데이터를 하기 표 1에 기재한다. 난알부민 용액을 완전히 용해시키는데 효과적인 조성물은 "+"로 표시하고 완전히 용해시키지 못한 조성물은 "-"로 표시한다.
여러 가지 계면 활성제들을 미세 돌기 배열을 통해 전달하기 위한 인플루엔자 백신 조성물에서 평가한다. 여러 가지 계면 활성제를 평가하는 데에 단일가 "분할-비리온" 인플루엔자 백신(A/Panama/2007/99, H3N2)을 사용한다. 이 백신을 제조하기 위하여, 표준 프로토콜에 따라 부화 계란에서 얻은 인플루엔자 바이러스 입자를 분할하고 계면 활성제 및 유기 용매로 추출한다. 정제 후 백신 용액은 상당량의 응집된 단백질 및 수불용성 액체를 함유하는 현탁액으로 남는다.
미세 돌기 배열 피복을 위한 액체 조성물은 충분한 고형분 함량(백신 함량), 액체 점도, 액체 조성물과 미세 돌기 표면(일반적으로 티타늄) 사이의 유리한 표면 에너지를 포함한 몇몇 액체 특성 기준을 만족시켜야 한다. "분할-비리온" 인플루엔자 백신 조성물은 농축된 백신이 매우 탁한 색(우유빛의 백색)을 띠는데 이것은 분할 바이러스 입자들과 다양한 크기의 응집된 단백질들이 현탁된 결과로서 나타나는 것이므로 계면 활성제의 평가에 사용하기에 좋은 재료가 된다. 매우 탁한 색의 출발 재료를 사용하면 다양한 계면 활성제 조성물의 바이러스 입자 용해 성능을 더욱 용이하게 평가할 수 있게 된다.
미세 돌기에 양호한 피복을 제공하기 위하여 용해 과정을 조절하는 것이 중요하다. 현탁액 중의 입자, 특히 거대 입자(>10㎛)는 피복 공정을 방해하거나 심지어 붕괴시킬 수 있다. 두 번째 문제는 피부의 표피층 속에 전달되었을 때 응집된 항원 단백질 헤마글루티닌(HA) 또는 다른 면역학적 자극성의 항원 결정 부위의 항원성/면역성을 감소시킬 가능성이 있으며, 특히 응집된 HA 입자가 간질액의 존재 하에 면역학적 활성 형태로 회복되지 못할 때 그러하다.
이 실시예에서 사용되는 계면 활성제는 다음과 같다.
1. 트리톤 X100 (도 5에서 제1열의 구조 참조)
2. 쯔비터겐트(Zwittergent) (도 5에서 제2열의 구조 참조)
3. 나트륨 도데실 설페이트(SDS), CH3(CH2)11SO4 -Na +.
4. 트윈 20 또는 80, 폴리소르베이트 20 또는 80 (도 5에서 제3열의 구조 참조)
5. 플루로닉 F68, 프로필렌 옥사이드(PO)와 에틸렌 옥사이드(EO)의 블록 공중합체. 프로필렌 옥사이드 블록[PO]은 2개의 에틸렌 옥사이드 블록[EO] 사이에 끼어있다(도 5에서 제4열의 구조 참조).
계면 활성제 1 내지 3은 단백질 분자에 활발하게 결합하여 단백질 구조의 변화를 일으킴으로써 단백질을 변성시키는 것으로 알려진 강력한 계면 활성제이다. 따라서 이들은 그의 용해도 성능은 차치하고라도 단백질을 변성시키는 경향 때문에 HA의 항원성 및 면역성을 감소시킬 우려가 있다. 트윈 및 플루토닉은 SDS, 트리톤 및 쯔비터겐트에 비해 덜 강력해서 항원에 보다 우수한 장기적 안정성을 제공할 수 있다.
다양한 계면 활성제의 용해 성능
UV/가시선 분광 분석계를 사용하여 340㎚에서의 흡광도를 측정함으로써 출발 백신 물질의 탁도를 측정한다. HA 농도가 80㎍/㎖인 출발 물질은 상당한 유백광을 낸다(표 2 참조: 높은 흡광도는 높은 탁도를 암시한다). 용액 중의 계면 활성제 농도를 0.1%로 조정한 후에 백신 용액들은 서로 다른 정도로 맑아지는데, 이것은 이들 계면 활성제의 용해 성능이 다음과 같은 순서임을 암시한다.
SDS ≒ 쯔비터겐트 3-14 > 트리톤 X100 > 트윈20 ≒ 플루로닉 F68
쯔비터겐트들에 대해서도 평가한다. 쯔비터겐트는 분자내의 메틸렌 그룹의 수에 근거한 상이한 소수성을 이용할 수 있는 계면 활성제이다(도 5). 표 3은 지시된 쯔비터겐트 1중량%를 함유한 여러 가지 상이한 조성물들의 용해 성능을 요약한 것이다. 340㎚에서의 탁도 측정에서 확인된 바와 같이 쯔비터겐트의 소수성이 증가할수록 용해 성능이 높아진다.
제형화전 공정 평가
시판 중인 백신 조성물은 대체로 3종 이상의 상이한 인플루엔자 균주로부터 유래된 HA를 함유한다. 본 명세서에 기재된 출발 백신 물질은 오직 단일 형태의 균주(A/Panama)를 함유한다. 당해 물질은 0.4㎎/㎖의 HA 농도를 갖는다.
인플루엔자 바이러스는 계란에서 배양되기 때문에 출발 물질 조성물은 HA 뿐만 아니라 계란에서 유래된 제거되지 않은 단백질 및 지질과 같은 기타의 물질도 함유한다. 많은 환자들이 계란에 대해 알레르기를 보이며, 환자가 기타의 가능한 자극성 물질에 노출되는 것을 막기 위해서 출발 물질에 존재하는 HA 이외의 물질은 가능한 한 제거되어야 한다.
이러한 관점에서 출발 백신 물질을 완충액 교환시키고 고도로 농축시킬 것이다. 하기 공정들은 피복 조성물을 제조하기 위한 필요 조건으로서 출발 백신 물질에 수행된다.
TFF (접선 유동 여과)에 의한 투석여과/농축
투석여과는 주사용수(WFI)에 대해 수행한다. TFF 시스템에서, 500㎖의 출발 백신 물질을 TFF 장치 중에서 50㎖로 농축하고, 이어서 2×500㎖의 투석여과 용액을 사용하여 투석여과한 후 HA 농도가 대략 10㎎/㎖인 최종 부피로 농축시킨다.
동결 건조
상기 용액을 당(수크로오스 또는 트레할로스 디히드레이트)의 존재 하에 동결 건조시킨다. 동결 건조된 물질의 화학적 조성을 표 4에 요약한다.
계면 활성제 함유 액체 조성물을 사용한 재구성
50㎎/㎖의 HA 농도를 갖는 조성물을 제공하는데 필요한 적합한 재구성 용액의 전체 측정의 일부로서 하기 표 5에 기재된 4가지 용액의, 동결 건조된 물질을 재구성하는 능력을 평가한다.
표 5에 기재된 여러 가지 재구성 조성물의 평가에 근거하여, 추가의 연구를 수행한 바 하기 조성물들은 동결 건조된 HA 용액을 50㎎/㎖의 HA 농도로 재구성하는 데에 효과적이다.
건조 후, 위의 조성물들 중 3가지 조성물의 각각의 성분 조성을 하기 표 6에 기재된 바와 같이 추정할 수 있다.
각각의 조성물에서 계면 활성제는 총 고형분의 50%를 구성하는 주요 성분이다.
액체 특성(점도, 접촉각 , 고형분 함량)
미세 돌기 피복물에 중요한 액체 조성물의 파라미터는 피복에 앞서 각종 조성물에 대하여 측정한다. 점도, 습윤성 및 고형분 함량을 포함한 이들 파라미터를 표 7에 기재한다.
접촉각은 공지 부피의 조성물을 1㎠ 티타늄 디스크의 표면에 올려놓음으로써 측정한다. 접촉각은 액적과 기판의 접촉점에서의 기판의 지지 표면과 접선 사이의 각도로서 정의될 수 있다.
접촉각이 73°인 순수한 물, 또는 계면 활성제 비함유 조성물과는 달리, 조성물 중에 계면 활성제가 존재하면 접촉각의 감소에 의해 증명되듯이 티타늄 표면에서의 액체 조성물의 습윤성이 개선된다. 이들 계면 활성제가 피부 성능에 어떠한 영향을 미치는가를 이해하기 위하여 미세 돌기 피복을 수행한다.
피복 수행 가능성
모든 피복 실험에서 250㎕ 도포기를 사용한다. 이 도포기에는 피복 중에 물의 손실/증발을 보충하기 위하여 주사기 펌프로 새로운 물을 첨가시켜 주는 주수 라인이 장착되어 있다. 물 첨가 속도는 3㎕/분이다. 피복 선속도는 1.15㎝/s이다. 배열은 2㎠의 표면적을 갖는다. 본 발명자들은 모든 조성물/디자인에 대해 12회의 피복을 수행하였다.
모든 피복은 SEM에 의한 실험을 근거로 허용 가능한 피복 형태를 나타낸다. 이것은 이들 계면 활성제가 선단 피복, 즉 피복의 위치가 미세 돌기의 끝 부분에 가깝도록 되는 피복을 증진시킨다는 사실을 보여준다. 이러한 피복 위치가 바람직한 이유는 끝 부분으로부터 너무 떨어져 있는 피복은 이 부분의 피복물을 간질액에 용해되도록 피부 속에 충분하게 깊숙히 투과하지 않으면 전달될 수가 없기 때문이다. 선단 피복은 계면 활성제를 함유하지 않거나 계면 활성제가 불충분한 양으로 존재하는 조성물에서는 조절하기가 쉽지 않다.
전달 결과
다양한 HA 조성물로 건조 피복된 미세 돌기로부터 HA가 피부에 전달되는 효율을 측정하기 위하여 추가의 연구를 수행한다. 전달의 연구는 제모된 기니아 피그를 사용하여 수행한다. 일련의 미세 돌기 배열을 하기 표 8에 기재된 조성물로 도포한다. 조성물은 형광 마커인 플루오레세인(Fluorescein)도 함유한다.
피복된 미세 돌기 배열을 예정된 시간 동안 피부에 적용한 후, 3가지의 공급원으로부터 수집한 시료로부터 플루오레세인 측정을 수행한다. 첫 번째는 미세 돌기 배열 적용 부위에서 취한 피부 생검물에서의 플루오레세인의 측정이다. 적용 시간은 피부에 전달된 플루오레세인이 생검될 피부의 영역을 넘어서 이동할 시간을 갖지 않도록 충분히 짧다. 제2 공급원은 미세 돌기 배열에서 발견된 용해되지 않은 잔류물에서 얻는다. 제3 공급원은 미세 돌기 배열을 떼어낸 직후 피부 적용 부위에서 발견된 표면 물질을 세정하고 난 용액에서 얻는다.
전달 효율은 회수된 플루오레세인의 총량에 대한 피부 속의 플루오레세인의 백분율로 정의된다. 전달 연구를 수행하고 그 결과를 표 8에 요약한다.
모든 조성물/전달 조건은 45%를 초과하는 양호한 전달 효율을 나타낸다. 이 수준의 전달 효율은 대부분의 피복이 피부 속으로 잘 투과되도록 해주는 바람직한 피복 위치(선단 피복)에 기인한 것일 수 있다. 이 결과는 인플루엔자 백신을 용해시킬 뿐 아니라 피복 조성물의 액체 특성을 개질시켜서 효과적인 선단 피복을 증진시키는 계면 활성제의 중요한 기능에 기인하는 것으로 확인된다. 효과적인 투과 범위 내에서 선단 피복은 전달 효율을 향상시킨다. 충분한 양의 면역학적 활성제를 여전히 제공하기에 효과적인 최소 전달 효율은 10%인 것으로 여겨진다.
HA 효능 분석
HA의 허용 가능한 전달 수준 이외에도, 전달된 HA가 다양한 계면 활성제로 처리되었음에도 불구하고 여전히 항원성을 띤다는 사실도 보여야 한다. 다양한 계면 활성제 조성물로 처리한 후에 HA 조성물의 항원성을 측정하기 위하여, 독점적인 ELISA 측정법 및 웨스턴 블롯(Western Blot)의 두 가지 시험법을 사용한다.
ELISA
상술한 바와 같이 HA 조성물을 제조하여 액체 및 건조 상태의 여러 가지 계면 활성제 조성물을 얻는다. 이들 시료에 대해 ELISA 측정을 수행한다. 그 결과를 표 9에 요약한다. HA 함량은 BCA(bicinchoninic acid) 총 단백질 분석에 의해 측정한다. BCA 분석에서 얻은 결과는 표적 HA 농도(0.4㎎/㎖)와 일치한다. 수 차례의 반복 분석 사이에서 SDS 함유 조성물이 상당한 변화를 나타낸다. ELISA 분석은 시험 시료에 첨가된 항체가 항원에 결합하는 능력에 많은 부분을 의존하기 때문에 전반적인 ELISA 결과는 이들 계면 활성제 조성물 중의 HA가 항원성을 띤 채로 존재한다는 사실을 보여준다.
시료 1은 상술한 바와 같이 처리된 최초의 HA 물질이다. 시료 2-액체 내지 5-액체는 시료 1을 두 번째 컬럼에서 지시된 4가지의 조성물들 중 하나로 재구성한 모사 조성물이다. 시료 2-고체 내지 5-고체는 시료 2-액체 내지 5-액체를 1㎠ 티타늄 디스크 위에서 공기 건조시킨 후 물로 재구성한 중복 조성물이다. 시료 2-고체 내지 5-고체는 티타늄 미세 돌기 위의 피복 조건을 모방하기 위한 것이다. 시료 2-고체 내지 5-고체에 대한 총 단백질은 BCA 분석에 대한 검측 가능한 한계치 이하이다.
웨스턴 블롯
양의 항-HA 항체를 5가지의 HA 조성물(상기 표 9에 기재된 처음 5종의 시료)에 대해 시험한다. 시료를 SDS-PAGE 겔 위에 주행시키고 코마시 블루(Commassie Blue)로 염색한다. 분자량 마커 및 출발 백신 물질을 5가지 조성물과 함께 주행시킨다.
5가지 시료 각각에 대한 밴딩 패턴(banding pattern)은 출발 백신 물질의 것과 매우 유사하며, 이는 계면 활성제 조성물에 노출된 결과로 시료에 뚜렷한 변화가 일어나지 않았음을 보여준다.
PAGE-겔 위에서 웨스턴 블롯을 수행한 후 상이한 조성물들 사이에서 차이가 드러나지 않는다. 단백질과 양 항-HA 항체 사이의 결합을 반영하는 일련의 밴드가 주로 높은 분자량에서 관찰된다. 추정 분자량이 대략 75kD, 150kD 및 225kD인 3개의 밴드가 존재하며 이들은 HA 단량체, 이량체 및 삼량체인 것으로 생각된다. 따라서, (출발 백신에 대하여) 대등한 밴드 및 밴드 밀도를 근거로 하여 본 발명자들은 동결 건조되고 고농도의 강력한 계면 활성제에 노출된 조성물 중의 항원 HA는 이의 항원성을 유지한다는 것으로 결론지었다.
ELISA 분석과 웨스턴 블롯 분석 모두는 HA가 상기 계면 활성제의 존재 하에 그의 항원성을 유지한다는 사실을 보여준다. 이제 면역원성의 유지를 증명해야 한다.
생체내 면역 연구
마지막 시험은 상기된 다양한 계면 활성제들을 함유한 HA 조성물의 생체내 면역원성을 측정하는 시험이다. 조성물을 하기 표 10에 기재한다.
각각의 시험군은 5마리의 동물로 구성되며, 각각을 0일째에 1차 백신 접종을 하고 28일째에 부스트 백신 접종을 한다. 각 경우의 항원 투여량은 BCA 분석에 의해 측정된 바와 같이 5㎍의 HA이며 근육내 주사로 전달한다. 28일, 35일 및 42일째에 혈청을 수집한다.
HA를 농축하고 계면 활성제의 존재 하에 용액 5㎕(즉, 200 내지 260㎍의 HA)를 무균 튜브 안에 분취한다(즉, "액체" 조성물). 또 다른 5㎕를 1㎠ 티타늄 디스크 위에 분취하고 공기 건조시킨다(즉, "무수 피복된" 조성물). "액체" 및 "무수 피복된" 조성물을 모두 -80℃에서 보관한다. ELISA에 의해 HA 함량을 측정하기 위하여 시료를 해동시키고 1㎖ 무균 염수로 재구성한다. 이 물질 0.5㎖를 사용하여 ELISA 분석을 수행한다. 나머지 0.5㎖의 용액은 -80℃에서 보관한다. 계획한 면역화 날짜에 나머지 0.5㎖의 용액을 해동시키고 무균 염수를 사용하여 0.05㎎/㎖의 HA 농도로 재구성한다.
BCA 분석에서 얻은 데이터를 근거로, 0.5㎖ 용액은 각각의 조성물에서 제조된 100 내지 130㎍의 HA를 함유할 것이다. 모든 조성물(1차[0일] 및 부스터[28일] 조성물)에 대해 ELISA에 의해 측정된 HA 함량을 표 11에서 찾을 수 있다. 보는 바와 같이(마지막 두 컬럼) ELISA에 의해 측정된 HA 활성은 BCA 분석을 근거로 하는 추정치보다 일반적으로 더 작다(0일에서의 8군 제외). 물론 BCA 분석은 총 단백질 함량을 측정하며, 따라서 HA에 대한 간접적 측정이다. ELISA는 HA 정량을 위한 분석법으로서 완벽하게 실증되지 않았기 때문에, 본 발명자들은 HA를 50㎍/㎖로 희석하는데 필요한 염수의 부피를 측정하기 위하여 BCA 데이터를 사용하는 방법을 선택했다. 조성물들을 희석한 후 각각의 조성물의 5㎍ HA(0.1㎖)를 각각의 HGP(표 10)에 근육내 주사한다.
각각의 처리 군으로부터 평균 항-HA 역가를 산출하고 도 6에 도시한다(42일; 부스터 주사 후 14일째).
액체로부터 재구성한 물질은 줄쳐진 막대로 표시하고, 티타늄 디스크 위에 건조 피복한 후 재구성한 물질은 흰색 막대로 표시한다.
일부의 예비적 통계 분석을 수행한다(개별적 역가들은 로그 변환된다). ANOVA는 출발 물질과 4종의 "액체" 조성물 사이에 유의성을 나타내지 않는다. 그러나 ANOVA는 "무수 피복" 조성물 사이에서 유의성을 나타낸다. 최소 유의차 검정은 10% SDS "무수 피복" 조성물이 다음으로부터 통계적으로 유의함을 보여준다:
출발 물질 (p < 0.01);
10% 쯔비터겐트 (p < 0.01);
5% 쯔비터겐트, pH 10 (p < 0.05); 및
10% 트리톤 X-100 (p < 0.05).
최소 유의차 검정은 또한 10% 쯔비터겐트 SDS "무수 피복" 조성물(3군)이 10% 트리톤 X-100으로부터 통계적으로 유의함(p < 0.05)을 보여준다. t-검증 (집단화) 분석은 10% SDS를 함유하는 "액체" 대 "무수 피복" 조성물 사이의 유의성을 보여준다(8군 대 9군, p < 0.05).
대체적으로, 모든 계면 활성제 함유 액체 또는 건조 조성물은 여러 가지 계면 활성제에 노출되더라도 면역성을 유지한다. 또한, 이들 조성물은 SDS-함유 조성물을 제외하고는 출발 백신에 의한 면역 반응에 필적하는 면역 반응을 유도한다. SDS 조성물에서 나타나는 낮은 면역 반응성은 ELISA 분석에 의해 측정된 바와 같은 낮은 HA 양(표 10)에 기인한 것일 수 있다.
인용된 실시예는 1종의 계면 활성제를 함유하는 조성물을 갖지만, 본 발명은 2종 이상의 계면 활성제를 함께 함유하는 조성물도 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명을 특정한 실시예를 참조로 설명하였으나 당업자들은 본 발명의 정신 및 범주에서 벗어남 없이 다양한 개선 및 변형을 쉽게 이룰 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 상기 설명은 단지 예시를 위해 인용되었으며 제한하고자 함이 아니다. 본 발명은 하기 청구의 범위에 의해서만 제한된다.

Claims (25)

  1. 각질층을 관통하는 다수의 미세 돌기를 갖는 구성원, 및
    상기 구성원 위에, 건조되기 전 면역학적 활성제 및 계면 활성제의 수용액을 포함하는 무수 피복물을 포함하고, 계면 활성제가 당해 수용액 중에 약 1 내지 약 30중량% 범위로 존재함을 특징으로 하는, 면역학적 활성제를 경피 전달하기 위한 장치.
  2. 제1항에 있어서, 면역학적 활성제가 수용액 중에 약 1중량% 이상의 농도로 존재하는 장치.
  3. 제2항에 있어서, 피복물이 하나 이상의 미세 돌기에만 도포되는 장치.
  4. 제2항에 있어서, 미세 돌기의 길이가 약 600㎛ 이하인 장치.
  5. 제2항에 있어서, 구성원 위에 피복되는 상기 면역학적 활성제의 총량이 약 1㎍ 내지 약 500㎍인 장치.
  6. 제2항에 있어서, 피복물의 두께가 약 50㎛ 이하인 장치.
  7. 제2항에 있어서, 피복물의 두께가 약 25㎛ 이하인 장치.
  8. 제2항에 있어서, 면역학적 활성제가 통상의 백신, 재조합 단백질 백신 및 치료학적 암 백신으로 이루어진 군에서 선택되는 장치.
  9. 제2항에 있어서, 수용액이 단백질 바이러스 입자, 불활성 바이러스 및 분할-비리온(split-virion)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 성분의 현탁액을 추가로 포함하는 장치.
  10. 제2항에 있어서, 구성원이 약 10㎠ 이하의 면적을 갖는 장치.
  11. 제2항에 있어서, 구성원이 약 1,000개(미세 돌기)/㎠ 이하의 미세 돌기 밀도를 갖는 장치.
  12. 제2항에 있어서, 면역학적 활성제가 하나 이상의 인플루엔자 바이러스 균주로부터 유래된 헤마글루티닌(hemagglutinin)을 포함하는 장치.
  13. 제2항에 있어서, 계면 활성제가 나트륨 데실설페이트, 나트륨 도데실설페이트, 나트륨 라우레이트, 세틸피리디늄 클로라이드, 쯔비터겐트 3-10, 쯔비터겐트 3-12, 쯔비터겐트 3-14, 트리톤 x-100, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 및 플루로닉 F68로 이루어진 군에서 선택되는 장치.
  14. 체표면에 도포할 때 각질층을 관통하도록 고안된 다수의 미세 돌기를 갖는 미세 돌기 배열; 및
    하나 이상의 백신 및 하나 이상의 계면 활성제를 함유하는 본질적으로 무수 피복물[여기서, 당해 피복물은 경피 전달 시에 면역학적 반응을 유발하기에 충분한약 1㎍ 내지 약 500㎍ 범위의 예정량의 백신을 함유하고 약 1중량% 내지 약 30중량%의 계면 활성제를 함유한 용액으로부터 형성된다]로 적어도 부분적으로 도포된 하나 이상의 미세 돌기를 포함하는, 면역학적 활성제의 전달 효율이 약 10% 이상임을 특징으로 하는 경피적 약물 전달 장치.
  15. 제14항에 있어서, 백신이 수용액 속에 약 1중량% 이상의 농도로 존재하는 장치.
  16. 제14항에 있어서, 피복물이 하나 이상의 미세 돌기에만 도포되는 장치.
  17. 제14항에 있어서, 미세 돌기의 길이가 600㎛ 이하인 장치.
  18. 제14항에 있어서, 피복물의 두께가 약 50㎛ 이하인 장치.
  19. 제14항에 있어서, 피복물의 두께가 약 25㎛ 이하인 장치.
  20. 제14항에 있어서, 백신이 통상의 백신, 재조합 단백질 백신 및 치료학적 암 백신으로 이루어진 군에서 선택되는 장치.
  21. 제14항에 있어서, 수용액이 단백질 바이러스 입자, 불활성 바이러스 및 분할-비리온으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분의 현탁액을 추가로 포함하는 장치.
  22. 제14항에 있어서, 구성원이 약 10㎠ 이하의 면적을 갖는 장치.
  23. 제14항에 있어서, 구성원이 약 1000개(미세 돌기)/㎠ 이하의 미세 돌기 밀도를 갖는 장치.
  24. 제14항에 있어서, 백신이 하나 이상의 인플루엔자 바이러스 균주로부터 유래된 헤마글루티닌을 포함하는 장치.
  25. 제14항에 있어서, 계면 활성제가 나트륨 데실설페이트, 나트륨 도데실설페이트, 나트륨 라우레이트, 세틸피리디늄 클로라이드, 쯔비터겐트 3-10, 쯔비터겐트 3-12, 쯔비터겐트 3-14, 트리톤 x-100, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 및 플루로닉 F68로 이루어진 군에서 선택되는 장치.
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WO (1) WO2004105729A2 (ko)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7108681B2 (en) 2000-10-16 2006-09-19 Corium International, Inc. Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin
US7828827B2 (en) 2002-05-24 2010-11-09 Corium International, Inc. Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures
US20020193729A1 (en) * 2001-04-20 2002-12-19 Cormier Michel J.N. Microprojection array immunization patch and method
US7244703B2 (en) * 2001-06-22 2007-07-17 Bentley Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment
US20040087992A1 (en) * 2002-08-09 2004-05-06 Vladimir Gartstein Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures
US7578954B2 (en) * 2003-02-24 2009-08-25 Corium International, Inc. Method for manufacturing microstructures having multiple microelements with through-holes
TW200513280A (en) * 2003-07-02 2005-04-16 Alza Corp Microprojection array immunization patch and method
US8961477B2 (en) * 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
EP1737357B1 (en) * 2004-03-24 2019-12-11 Corium, Inc. Transdermal delivery device
WO2005103303A2 (en) * 2004-04-13 2005-11-03 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of multiple vaccines
CA2579471A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Alza Corporation Stabilization of alum-adjuvanted immunologically active agents
US20060177494A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-10 Micheal Cormier Coated microprojections having reduced variability and method for producing same
AU2006213994A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Alza Corporation Microprojection arrays with improved biocompatibility
US20070078414A1 (en) * 2005-08-05 2007-04-05 Mcallister Devin V Methods and devices for delivering agents across biological barriers
WO2007061964A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 3M Innovative Properties Company Methods for coating microneedles
US20080020023A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Shiping Wang Nonaqueous coating composition for elastomeric articles and articles containing the same
US8821446B2 (en) * 2007-01-22 2014-09-02 Corium International, Inc. Applicators for microneedles
EP2146689B1 (en) 2007-04-16 2020-08-12 Corium, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
JP2008284318A (ja) * 2007-05-15 2008-11-27 Kosumedei Seiyaku Kk 生体由来物質からなる投薬用微細針
WO2009048607A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-16 Corium International, Inc. Vaccine delivery via microneedle arrays
JP5178132B2 (ja) * 2007-10-11 2013-04-10 キヤノン株式会社 画像処理システム並びに画像処理方法
EP2327419B1 (en) * 2008-06-30 2020-05-13 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle device for enhancing the efficacy of influenza vaccine by using microneedle device
KR101634836B1 (ko) * 2008-12-26 2016-06-29 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 마이크로 니들 디바이스
AU2010238605B2 (en) * 2009-04-24 2015-10-29 Corium Pharma Solutions, Inc. Methods for manufacturing microprojection arrays
CA2798145C (en) 2010-05-04 2022-10-18 Corium International, Inc. Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array
DK2575872T3 (da) * 2010-06-01 2020-10-19 Seqirus Uk Ltd Koncentrering af influenzavaccineantigener uden frysetørring
CA2808965C (en) * 2010-08-20 2020-01-07 Novartis Ag Soluble needle arrays for delivery of influenza vaccines
US20120222979A1 (en) 2011-03-04 2012-09-06 Elwha LLC, a limited liability company of the State of Delaware Glassy compositions
CA2833879C (en) 2011-04-21 2023-03-14 David L. Kaplan Compositions and methods for stabilization of active agents
GB201116143D0 (en) * 2011-09-16 2011-11-02 Univ Greenwich Method of coating microneedle devices
WO2013038137A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 University Of Greenwich Method of coating microneedle devices
AU2013364053B2 (en) 2012-12-21 2018-08-30 Corium Pharma Solutions, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
CN105142711B (zh) 2013-03-12 2019-01-22 考里安国际公司 微突起施加器
CA2906541C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
JP6689187B2 (ja) 2013-03-15 2020-04-28 コリウム， インコーポレイテッド 複数の衝突微小突起アプリケータおよび使用方法
US10384045B2 (en) 2013-03-15 2019-08-20 Corium, Inc. Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use
JP2016512754A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 治療剤の送達のためのマイクロアレイ、使用方法および製造方法
US10624843B2 (en) 2014-09-04 2020-04-21 Corium, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
US10857093B2 (en) 2015-06-29 2020-12-08 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
WO2017054040A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Vaxxas Pty Limited Microprojection arrays with enhanced skin penetrating properties and methods thereof
WO2018053524A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Vaxess Technologies, Inc. Vaccine formulations with increased stability

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3123212A (en) * 1964-03-03 Multiple disposable intracutaneous injector package
US2619962A (en) * 1948-02-19 1952-12-02 Res Foundation Vaccination appliance
US2893392A (en) * 1958-01-08 1959-07-07 American Cyanamid Co Article of manufacture for intracutaneous injections
US3072122A (en) * 1959-01-15 1963-01-08 Rosenthal Sol Roy Package for transcutaneous injection
US3136314A (en) * 1960-08-01 1964-06-09 Kravitz Harvey Vaccinating devices
US3221739A (en) * 1962-03-26 1965-12-07 Rosenthal Sol Roy Injection device
US3221740A (en) * 1962-08-31 1965-12-07 Rosenthal Sol Roy Injection device
US3964482A (en) * 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
US3678150A (en) * 1971-07-27 1972-07-18 American Cyanamid Co Process for improving the stability of ppd, qt and histoplasmin on tine applicators
BE795384A (fr) * 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
OA05448A (fr) * 1975-10-16 1981-03-31 Manufrance Manufacture Francai Dispositif vaccinateur multipénétrant.
FR2474856A1 (fr) * 1980-01-31 1981-08-07 Merieux Inst Dispositif scarificateur
SE8501990D0 (sv) * 1985-04-24 1985-04-24 Pharmacia Ab Beleggningsforfarande
EP0429842B1 (en) * 1989-10-27 1996-08-28 Korea Research Institute Of Chemical Technology Device for the transdermal administration of protein or peptide drug
US5457041A (en) * 1994-03-25 1995-10-10 Science Applications International Corporation Needle array and method of introducing biological substances into living cells using the needle array
US5487726A (en) * 1994-06-16 1996-01-30 Ryder International Corporation Vaccine applicator system
WO1995035131A1 (en) * 1994-06-22 1995-12-28 Unasco Pty. Ltd. Controlled release device and method
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
AU5740496A (en) * 1995-05-22 1996-12-11 General Hospital Corporation, The Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin
DK0914178T3 (da) * 1996-06-18 2003-04-22 Alza Corp Anordning til forøgelse af transdermal afgivelse eller prøveudtagning af et middel
US5741554A (en) * 1996-07-26 1998-04-21 Bio Dot, Inc. Method of dispensing a liquid reagent
US5743960A (en) * 1996-07-26 1998-04-28 Bio-Dot, Inc. Precision metered solenoid valve dispenser
US5738728A (en) * 1996-07-26 1998-04-14 Bio Dot, Inc. Precision metered aerosol dispensing apparatus
US5916524A (en) * 1997-07-23 1999-06-29 Bio-Dot, Inc. Dispensing apparatus having improved dynamic range
AU739616B2 (en) * 1997-12-11 2001-10-18 Alza Corporation Device for enhancing transdermal agent flux
ES2244106T3 (es) * 1997-12-11 2005-12-01 Alza Corporation Dispositivo para mejorar el flujo transdermico de agentes.
US6091975A (en) * 1998-04-01 2000-07-18 Alza Corporation Minimally invasive detecting device
US20020095134A1 (en) * 1999-10-14 2002-07-18 Pettis Ronald J. Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform
MXPA02011427A (es) * 2000-05-16 2004-09-10 Johnson & Johnson Procedimiento para revestir dispositivos medicos utilizando dioxido de carbono supercritico.
US6595947B1 (en) * 2000-05-22 2003-07-22 Becton, Dickinson And Company Topical delivery of vaccines
GB0017999D0 (en) * 2000-07-21 2000-09-13 Smithkline Beecham Biolog Novel device
JP4659336B2 (ja) * 2000-10-26 2011-03-30 アルザ・コーポレーシヨン 被覆された微細突出物を有する経皮的薬剤配達装置
US6855372B2 (en) * 2001-03-16 2005-02-15 Alza Corporation Method and apparatus for coating skin piercing microprojections
CN101129327A (zh) * 2001-04-20 2008-02-27 阿尔扎公司 具有包含有益药剂的涂层的微小突出物阵列
AR040302A1 (es) * 2002-06-28 2005-03-23 Alza Corp Dispositivos para la liberacion transdermica de farmacos, que presentan microprotrusiones recubiertas

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