ES2085936T5 - Preparado para aplicar sustancias activas en forma de microgotas. - Google Patents
Preparado para aplicar sustancias activas en forma de microgotas.Info
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Abstract
LA INVENCION TRATA DE UN PREPARADO PARA LA APLICACION DE SUSTANCIAS ACTIVAS EN UN MOLDEO PEQUEÑO, CONCRETAMENTE CON UNA ENVOLTURA DE MEMBRANA DE UNA MOLECULA ANFIFILER DE UNA O VARIAS CAPAS, CONCRETAMENTE CON UNAS GOTAS DE LIQUIDO PROVISTAS CON UNA SUSTANCIA PORTADORA DE ANFIFILER, CONCRETAMENTE PARA EL TRANSPORTE DE LAS SUSTANCIAS ACTIVAS EN Y MEDIANTE BARRERAS NATURALES Y CONSTRICCIONES COMO EPIDERMIS Y SIMILARES. EL PREPARADO TIENE UN CONTENIDO DE UNA SUSTANCIA CON UN BORDE ACTIVADO QUE CORRESPONDE HASTA EL 99% DE MOL DEL CONTENIDO DE ESTA SUSTANCIA, MEDIANTE EL CUAL SE ALCANZA EL PUNTO DE SOLUBILIDAD DE LAS GOTAS PEQUEÑAS. EL PREPARADO SIRVE PARA LA APLICACION NO INVASIBA DE ANTIDIABETICAS, CONCRETAMENTE DE INSULINA. LA INVENCION TRATA ADEMAS DE UN METODO PARA LA ELABORACION DE ESTOS PREPARADOS.
Description
Preparado para aplicar sustancias activas en
forma de microgotas.
La invención se refiere al uso de preparados para
el transporte de sustancias activas en forma de microgotas líquidas
provistas de un recubrimiento membranoso de una o pocas capas de
moléculas anfifílicas o con una sustancia portadora anfifílica, a
través de barreras de permeabilidad. Además, la invención se
refiere a un método para producir tales preparados, especialmente
para administrar de manera no invasiva sustancias activas
antidiabéticas, especialmente insulina.
El uso de sustancias activas se ve limitado con
frecuencia por barreras que son poco permeables a estas sustancias
activas. Condicionado por la impermeabilidad de la piel, la mayoría
de los medicamentos terapéuticos corrientes se deben administrar
por ejemplo, o bien en forma peroral o parenteral (i.v., i.m.,
i.p.). El uso intrapulmonar e intranasal de aerosoles, el uso de
supositorios rectales, la aplicación de geles para la mucosa,
preparados oculares, etc. Sólo es posible en determinados lugares y
no pueden usarse todas las sustancias activas. La aplicación de
sustancias activas en el tejido vegetal se encuentra sometida a
restricciones aún mayores debido a las capas de cera
culticulares.
En muchos casos sería ventajoso administrar las
sustancias activas de manera no invasiva a través de las barreras
de permeabilidad. En el ser humano y en los animales, por ejemplo,
la aplicación percutánea de los agentes impediría la descomposición
de las sustancias activas administradas en el tracto
gastrointestinal, y eventualmente tendría como consecuencia que la
distribución del agente en el cuerpo fuera diferente, influiría en
la farmacocinética de la droga y permitiría un tratamiento no
invasivo frecuente y sencillo. (Karzel K., Liedtke.R.K. (1989)
Arzneim. Forsch./Drug Res. 39, 1487 \theta 1491). En las plantas,
una mejora en la penetración en la cutícula y a través de la misma
podría reducir la concentración necesaria de la sustancia activa y
podría disminuir en forma significativa el impacto ambiental (Price,
C.E. (1981) In: The plant cuticle (D.F. Cutier, K.L. Alvin, C.E.
Price, Edit.), Academic, New York, pp 237-252).
La mejor manera de influir en la permeabilidad de
la piel tomando medidas apropiadas ha sido objeto de profundo
debate (por ejemplo, véase Karzel y Liedtke, op. cit.). Deben
mencionarse especialmente, por ejemplo, las
inyecciones-jet (Siddiqui & Chien (1987) Crit.
Rev. Ther. Drug. Carrier. Syst. 3, 195-208.), el
uso de campos eléctricos (Burnette & Ongpipattanakul (1987) J.
Pharm. Sci. 76, 765-773) o el uso de aditivos
químicos, como por ejemplo, de solventes o tensioactivos. El
trabajo de von Aungst et al. (1986, Int. J. Pharm. 33,
225-234) contiene una larga lista de sustancias
auxiliares que fueron probadas con el objetivo de aumentar la
penetración en la piel de una sustancia activa hidrosoluble
(Nolaxon). Esta lista incluye sustancias noiónicas (entre ellas
alcoholes de cadenas largas, tensioactivos, fosfolípidos de iónes
dipolares, etc.) sustancias aniónicas (especialmente ácidos grasos),
aminas catiónicas de cadenas largas, sulfóxidos, como también
diversos aminoderivados; también se mencionan los glicinatos
anfóteros y las betaínas. Sin embargo, a pesar de todo esto, el
problema de la penetración de sustancias activas, no ha sido
resuelto hasta el momento, -o no ha sido resuelto en forma
satisfactoria.
El trabajo de Price (1981, op.cit.) contiene una
síntesis de las medidas que se aplicaron para aumentar la
penetración de sustancias activas a través de la cutícula vegetal.
Si se usan reforzadores químicos para la penetración, es usual
hasta el momento, agregarlos a la mezcla que contiene la sustancia
activa. Solamente en el caso de la piel humana se aplican, a veces
incluso previamente, aditivos en forma de solución orgánica. Esta
forma de administración está relacionada con los principios activos
de los aditivos. investigados y debatidos hasta la fecha. Por lo
general se parte de la base que el aumento de la penetración del
agente se basa, por un lado, en el ablandamiento (fluidificación)
de la piel (Golden et al., (1987) J. Pharm. Sci. 76,
25-28). (Esta trae aparejado generalmente una
destrucción de la superficie cutánea y de sus propiedades
protectoras de barrera y por consiguiente, no es apropiada). Por
otra parte se demostró que algunas sustancias activas pasan por
permeación a través de la piel en forma de complejos de bajo peso
molecular con las moléculas adicionales (Green et al.,
(1988) Int. J. Pharm. 48, 103-111).
Las propuestas que se apartan de estos conceptos
aportan pocas mejoras hasta la fecha. El uso percutáneo de
portadores sobre la base de lípidos, es decir los liposomas, que ha
sido discutido en forma teórica por varios autores, (Patel, Bioch.
Soc. Trans., 609th Meeting, 13, 513-517, 1985,
Mezei, M. Top. Pharm. Sci. (Proc. 45th Int. Congr. Pharm.
Sci.F.I.P.,) 345-58 Elsevier, Amsterdam, 1985)
apunta fundamentalmente a la acción sobre la cinética de las
sustancias activas. Se trata del uso de vesículas de lípidos
tradicionales que no pasan a través de la piel o lo hacían en forma
extremadamente incompleta como se demuestra en la presente
solicitud. La JP 61/271204 A2 [861271204] describe el uso de
liposomas en forma similar, usando
hydroquinona-glucosidal para aumentar la estabilidad
de la sustancia activa.
Los preparados actuales para aplicación
percutánea se usan, en su mayoría, en forma oclusiva, lo cual
constituye la regla general cuando las preparaciones contienen
liposomas. Dichos preparados contienen exclusivamente sustancias
activas pequeñas o lipófilas, como también algunos aditivos para
fluidificar la piel. El Journal of Control Release, Tomo 2, Nº1,
marzo de 1990, Amsterdam NL, pag. 25-30 se refiere
a la liberación de la progesterona de la sustancia activa por medio
de liposomas. En la EP-A 0 102 324 se describe la
preparación de liposomas unilamelares en fase acuosa en la que se
dispersa una mezcla homogenea de un tensioactivo fónico y un
lípido. Los liposomas obtenidos pueden utilizarse como portadores
de sustancias activas muy diferentes con fines terapéuticos.
También en la WO-A 89/07362 se describe una
aplicación local de minoxidilo en forma de spray o de ungüento.
Para esta sustancia activa también pueden usarse liposomas en
carácter de sistema portador. La EP-A 0 280 492
describe composiciones de liposomas que contienen una sustancia
activa. Los liposomas descriptos consisten en una membrana
liposomal de fosfolípidos y sustancias tensioactivas aniónicas de
elevado punto de fuerza, es decir, de una concentración superior a
la concentración crítica de formación de micelas. La
EP-A 0 220 797 describe un método para la
preparación de liposomas que comprenden un fosfolípido y una
sustancia tensioactiva hidrófila noiónica. Los liposomas obtenidos
de esta manera pueden utilizarse, p.ej. en cosmética, para mejorar
la absorción percutanea de sustancias activas. La
EP-A 211 647 describe un procedimiento para
preparar liposomas. Los liposomas contienen sustancias hidratantes
como ácido argínico o glutámico y sustancias formadoras de
liposomas. Los geles de liposomas así obtenidos pueden formar
liposomas muy estables y de gran capacidad portadora agregando una
solución acuosa. Además, la US-A 4 937 078 describe
un método para la preparación de liposomas que contienen sustancias
activas de anestesia local o anestésicas. Los liposomas obtenidos
pueden ser aplicados sobre la piel y presentan mejor efecto
anestésico o analgésico que los portadores convencionales como
ungüentos, cremas o lociones. Sin embrago, todos estos preparados
mencionados tienen la desventaja de una capacidad de permeación
insuficiente para el transporte de sustancias activas a través de
barreras de permeabilidad.
Por este motivo solamente garantizan un control
limitado de las propiedades farmacocinéticas de la fórmula. Como
mejora se propuso en WO 87/1938 A1 usar las vesículas de lípidos
cargadas de sustancias activas junto con un gelificador en forma de
"transdermal patches" (parches transdermales). Se pudo
prolongar de esta forma la duración del efecto, pero apenas se pudo
aumentar la capacidad de penetración de la sustancia activa. Usando
polietilenglicol (que aumenta la penetración) y ácidos grasos en
forma masiva, junto con vesículas de lípido, Gesztes y Mezei (1988,
Anesth. Analg. 67, 1079-1081) lograron obtener una
analgesia local con portadores que contenían lidocaínas, aunque con
efecto recién después de varias horas de la aplicación oclusiva y
en escala reducida.
Con una composición especial de la fórmula fue
posible superar por primera vez en forma dramática los resultados
de Gesztes y Mezei. Esta composición de la fórmula portadora
contiene vesículas de lípidos filtradas y que contenían detergentes
(liposomas), con una relación óptima lípido/tensioactivo de
1-40/l, en la práctica en la mayoría de los casos
de 4/1.
Estos resultados constituyen la base de la
Solicitud de Patente alemana Nº P 40 25 834.9-41
que toma como referencia la solicitud P 40 26
833.0-43 referida a la producción de liposomas.
Sorpresivamente se comprobó que todos estos
portadores son apropiados para una penetración en las barreras de
permeabilidad y a través de las mismas y que se distinguen por las
propiedades especiales que se especifican en la presente solicitud.
El principal requisito para dichos portadores, en adelante llamados
transfersomas, es que son lo suficientemente elásticos como para
poder penetrar a través de las constricciones de las barreras, por
ejemplo de la piel. Esta condición se cumple en los transfersomas
de fosfatidilcolina y colato de sodio cuando la tensión marginal se
ubica debajo de los 10 piconewton; también para otros sistemas
parecidos rigen valores similares. Si después de la aplicación los
portadores también forman una gradiente, se vuelven especialmente
útiles puesto que en este caso tienden a penetrar espontáneamente
la barrera de permeabilidad.
De allí que un objeto de la invención sea indicar
el uso de preparaciones para sustancias activas muy diversas y
otras sustancias que permiten un transporte rápido y efectivo a
través de barreras y constricciones.
Otro objetivo es el uso de preparaciones para el
transporte de sustancias activas a través de la piel humanas, de
animales y vegetales que produzcan una mejor disponibilidad de la
sustancia activa en el lugar en que actúa.
Otro objetivo de la invención es indicar el uso
de preparados para administrar de manera no invasiva sustancias
activas antidiabéticas, especialmente insulina, que posibiliten una
aplicación mejorada de la sustancia activa, terapéuticamente
suficiente y reproducible.
Otro objetivo de la invención es también indicar
un método para fabricar tales preparados.
Para lograr dichos objetivos sirven las
características de las reivindicaciones independientes.
Las formas de realización preferidas se indican
en las reivindicaciones secundarias.
Para uso tópico, los transfersomas utilizables de
acuerdo a la invención se diferencian en por lo menos tres
propiedades básicas de los liposomas descriptos hasta el momento y
de los demás portadores afines. En primer lugar, pueden estar
compuestos por cualquier anfífilo, incluso aceites. En segundo
lugar, pueden producirse de cualquier forma: su capacidad de
penetración no está condicionada por el método de preparación.
Tercero la capacidad de penetración de los liposomas optimizados
para las aplicaciones cutáneas descriptas hasta el momento
(Solicitud P 40 26 834.9-41), se basa en una
proporción óptima de lípidos/tensioactivos del rango de L/T =
1-40/1. Sin embargo, los transfersomas deben tener,
principalmente, una determinada elasticidad que otorgue suficiente
capacidad de permeación. Si está característica de los portadores
es garantizada por el uso de sustancias con actividad periférica,
la cantidad total necesaria de la sustancia con actividad
periférica en el sistema puede corresponder a valores L/T inferiores
a 1/500 (en el caso de los tensioactivos clásicos, por debajo de
1/50 a 1/100). De allí que el rango de acción de los transfersomas
supere los límites conocidos hasta la fecha en varios
10.000\int.
Los transfersomas se distinguen en por lo menos
dos características básicas de las formulaciones portadoras de tipo
micelas. En primer lugar con, generalmente, más grandes que las
micelas y por eso están sujetos a otras leyes de difusión. Segundo
\theta y más importante aún- los transfersomas equivalentes
contienen típicamente un núcleo hidrófilo (el interior de las
vesículas), en el que se encuentran incluidas casi todas las
sustancias hidrosolubles y, por lo tanto pueden ser transportados a
través de la barrera de permeación. Simultáneamente, los
transfersomas son también apropiados para el transporte de
sustancias anfífilas y lipófilas.
Si los portadores no pueden deformarse
suficientemente por si mismos y se debe mejorar su capacidad de
permeación agregando adicionalmente sustancias con actividad
periférica, la concentración de dichas sustancias corresponde
preferentemente a 0,1\int hasta 99\int de la cantidad que se
requeriría para que los portadores se solubilicen. Preferentemente,
el valor óptimo se ubica, de acuerdo a la finalidad y las
sustancias activas, en un rango de 1 a 80\int, con frecuencia,
preferentemente de 10 a 60\int y muy preferentemente de 20 a 50
Mol. \int.
Los transfersomas utilizados son aptos para el
transporte de sustancias activas a través de casi cualquier
obstáculo de permeación, por ejemplo para una aplicación percutánea
de medicamentos. Pueden transportar agentes hidro o liposolubles y
alcanzan según su composición, cantidad y forma de aplicaciones,
diferentes profundidades de penetración. Las propiedades especiales
que convierten un portador en transfersoma pueden lograrse tanto
por medio de vesículas con contenido de fosfolípidos como con otros
conglomerados anfífilos.
En esta solicitud se demuestra por primera vez
que mediante transfersomas se puede llevar una gran parte de
moléculas de sustancias activas no solamente a través de la
barrera, por ejemplo, de la piel, sino también en profundidad, para
actuar allí de manera sistémica. Los transfersomas transportan, por
ejemplo, moléculas de polipéptidos en forma 1000 veces más
eficiente a través de la piel de lo que hasta el momento era
posible por medio de sustancias carentes de estructuras que
promueven la permeación. Las sustancias aplicadas con transfersomas
pueden desarrollar en el ser humano casi el 100\int del potencial
biológico o terapéutico máximo alcanzable, un efecto que hasta el
momento se había logrado solamente en forma invasiva por medio de
inyecciones.
Sorprendentemente se comprobó que usando
novedosos portadores de sustancias activas se podían llevar
medicamentos antidiabéticos a la sangre atravesando la piel, sin
necesidad de inyectarlos u otras medidas concomitantes. Cuando
fueron aplicados con transfersomas, regularmente más del 50%, con
frecuencia más del 90% de las moléculas de insulina aplicadas en
forma percutánea llegaron a su lugar de destino en el cuerpo. Los
transfersomas con contenido de insulina que fueron aplicados sobre
la piel pueden reemplazar consecuentemente en forma efectiva la
inyección de soluciones de insulina.
Esta invención constituye una vía para la terapia
sencilla, no invasiva y totalmente indolora de la diabetes tipo II.
Los transfersomas pueden ser aplicados sin inconvenientes ya sea
solos o en combinación por medio de cualquier equipo de
dosificación, para el tratamiento de diabetes aguda y/o
crónica.
Los portadores de la presente solicitud pueden
consistir en una o varias sustancias. Lo más frecuente es que se
use una mezcla de sustancia(s) básica(s), una o
varias sustancias con actividad periférica y de sustancias activas.
Las sustancias básicas más apropiadas son los lípidos y otros
anfífilos; las sustancias de actividad periférica preferidas son los
tensioactivos o solventes apropiados; estos pueden ser mezclados
con las moléculas de las sustancias activas en determinadas
proporciones que dependen, tanto de la elección de las sustancias,
como también de sus concentraciones absolutas. Puede ser que uno o
varios componentes de la preparación se activen en sus bordes sólo
posteriormente (por ejemplo, por modificación química o bioquímica
ex tempore y/o in situ).
Los transfersomas abren por lo tanto un camino
sencillo, útil en forma unitaria y general para el transporte de
diversas sustancias activas a través de barreras de permeabilidad.
Estos portadores descubiertos recientemente son adecuados para
medicina humana y veterinaria, en dermatología, cosmética, biología,
biotecnología, tecnología agraria y otras áreas.
Un transfersoma comprende un portador de acuerdo
a la invención que se destaca por su capacidad de poder pasar o
difundir bajo la acción de un gradiente a través de barreras y/o en
barreras de permeabilidad transportando una sustancia.
Tal portador (de sustancias activas) es
preferentemente a un homo- o heteroconglomerados molecular o a un
polímero. El conglomerado portador se compone de acuerdo al invento
de varias/muchas moléculas iguales o diferentes que constituyen una
unidad desde el punto de vista fisicoquímico, físico, termodinámico
y muchas veces funcional. Algunos ejemplos de estos conglomerados
son micelas, micelas en disco, microgotas de aceite
(nanoemulsiones), nanopartículas, vesículas o "emulsiones
particuladas". Las partes del conglomerado pueden ir unidas
entre sí incluso en forma no covalente. El tamaño óptimo del
portador es una función de las características de la barrera.
Depende también de la polaridad (hidrofilia), movilidad (dinámica)
y de la carga y de la elasticidad (de la superficie) del portador.
Un transfersoma es preferentemente de un tamaño de 10 a 10000
nm.
Para las aplicaciones dermatológicas se usan como
portador, por ejemplo preferentemente, partículas o vesículas de un
tamaño de 100-10000 nm, preferentemente de 100
hasta 400 nm, muy preferentemente de 100 a 200 nm.
Para las aplicaciones en plantas se usa
convenientemente en la mayoría de los casos portadores
relativamente pequeños, predominantemente con un diámetro inferior
a 500 nm.
Un lípido en el sentido de la presente invención
es toda sustancia que posee propiedades grasas o similares a las
grasas. Por lo general, posee un residuo apolar extenso (la cadena,
X) y en la mayoría de los casos también una parte hidrosoluble,
polar hidrófila, el grupo de cabecera (Y) y tiene la fórmula básica
1
(1)X-Yn
en la cual n es mayor o igual a
cero. Los lípidos con n = 0 se denominan lípidos apolares, los
lípidos con n > = 1 se llaman lípidos polares. En este sentido,
todos los anfífilos, como por ejemplo, los glicéridos,
glicerofosfolípidos, glicerofosfinlípidos, glicerofosfonlípidos,
sulfolípidos, esfingolípidos, isoprenoidlípidos, esteroides,
esterinas o esteroles y lípidos con contenido de hidratos de
carbono se denominan simplemente
Lípidos.
Un fosfolípido es por ejemplo, un compuesto de la
fórmula 2
en la cual n y R4 tienen los
significados mencionados en la fórmula 8, pero R1, R2 no pueden ser
hidrógeno, OH o un residuo alquilo de cadena corta y R3 es
generalmente hidrógeno o OH. R4 además está sustituido por
alquiloamonio de tri-cadena corta, por ejemplo
trimetilamonio, o alquilo aminosustituido y de cadena corta, por
ejemplo 2-trimetilamonioetilo
(colinilo).
Un lípido es preferentemente una sustancia según
la fórmula 2, en la cual n = uno, R1 y R2 es hidroxiacilo, R3 es
hidrógeno y R4 es 2trimetilamonioetilo (el último corresponde al
grupo de cabecera de fosfatidilcolina),
2-dimetilamonioetilo,
2-metilamonioetilo o 2-aminoetilo
(que corresponde al grupo de cabecera de
fosfatidiletanolamina).
Este lípido, por ejemplo, es una fosfatidilcolina
natural -antiguamente también llamada lecitina. Se puede obtener
por ejemplo, del huevo (rico en ácido araquidónico), del poroto de
soja (rico en cadenas C-18), coco (rico en cadenas
saturadas), aceitunas (ricas en cadenas no saturadas simples),
azafrán (alazor) y semillas de girasol (ricas en ácido
n-6 linoleico), semillas de lino (ricas en ácido
n-3 linolénico), de grasa de ballena (rica en
cadenas de n-3 no saturadas simples), onagra o
primavera (ricas en cadenas de n-3). Las
fosfatidiletanolaminas (antes llamadas también cefalinas) naturales
preferidas provienen muchas veces del huevo o de los porotos de
soja.
Además, se prefieren como lípidos las
fosfatidilcolinas sintéticas (R4 en la fórmula 2 corresponde a
2-trimetilamonioetilo), las fosfatidiletanolaminas
sintéticas (R4 = 2-aminoetilo), ácido fosfatídico
sintético (R4 es un protón) o sus ésteres (R4 corresponde, por
ejemplo, a un alquilo de cadena corta, como metilo o etilo), las
fosfatidilserinas sintéticas (R4 igual a L- o
D-serina), o los
fosfatidil(poli)alcoholes sintéticos, como por
ejemplo, fosfatidilglicerol (R4 igual a L- o
D-glicerol), siendo R1 y R2 residuos iguales
aciloxi, por ejemplo, lauroilo, oleoilo, linoilo, linoleoilo o
araquinoilo, por ejemplo, dilauroil-, dimiristoil-, dipalrnitoil-,
distearoil-, diaracinoil-, dioleoil-, dilinoil-, dilinoleoil-, o
diaraquinoilfosfatidilcolina o -etanolamina, o diferentes residuos
acilo, por ejemplo R1 = palmitoilo y R4 = oleoilo, por ejemplo,
1-palmitoil-2-oleoil-3-glicerofosfocolina;
o diferentes residuos hidroxiacilos, por ejemplo R1 =
hidroxipalmitoilo y R4 = hidroxioleoilo; o mezclas de ellos, por
ejemplo, R1 = hidroxipalmitoilo y R4 = oleoilo etc. Además, R1
puede ser alquenilo y R2 residuos iguales hidroxialquilo, como por
ejemplo, tetradecilhidroxi o hexadecilhidroxi, por ejemplo, en
ditetradecil o dihhexadecilfosfatidilcolina o -etanolamina, R1
puede ser alquenilo y R2 hidroxiacilo, por ejemplo, un
plasmhalogeno (etilo R4 trimetilamónico), o R1 puede ser un acilo
por ejemplo, miristoilo o palmitoilo, y R2 hidroxi; así, por
ejemplo, puede estar en lisofosfatidilcolinas o
lisofosfatidilgliceroles o lisofosfatidiletanolaminas naturales o
sintéticas, por ejemplo, 1-miristoil- o
1-palmitoillisofosfatidilcolina o
fosfatidiletanolamina; R3 representa preferentemente hidrógeno.
Un lípido apropiado de acuerdo a la presente
invención es también un lípido de la fórmula 2, en la cual n = 1,
R1 es un residuo alquenilo, R2 es un residuo acilamida, R3 es
hidrógeno, y R4 es 2trimetilamonioetil (residuo de colina). Se
conoce dicho lípido con el nombre de esfingomielina.
Un lípido apropiado es también un análogo de
lisofosfatidilcolina, por ejemplo
1-lauroil-1,3-propandiol-3-fosforilcolina,
un monoglicérido, por ejemplo, monooleína o monomiristina, un
cerebrósido, un gangliósido o un glicérido, que no contiene ningún
grupo libre o esterificado fosforilo o fosfono o fosfino en tercera
posición. Este glicérido es por ejemplo, un diacilglicérido o
1-alquenil-1hidroxi-2-acilglicérido
con cualquier grupo acilo o alquenilo respectivamente, estando
eterificado el grupo 3-hidroxi por uno de los
residuos hidrato de carbono mencionados, por ejemplo por un residuo
galactosilo, como es el caso en una monogalactosilglicerina.
Los lípidos con grupos de cabecera o cadena con
propiedades apropiadas pueden obtenerse bioquímicamente a partir de
precursores naturales o sintéticos, por ejemplo con fosfolipasas
(como fosfolipasa A1, A2, B, C, y especialmente D), desaturasas,
elongasas, aciltransferasas, etc.
Un lípido apropiado es también un lípido que se
encuentra en membranas biológicas y que se puede extraer por medio
de solventes apolares orgánicos, como por ejemplo, cloroformo.
Entre estos lípidos se encuentran, además de los lípidos ya
mencionados, también esteroides, como estradiol, o esterinas, como
colesterina, beta-sitosterina, desmosterina,
7-ceto-colesterina o
beta-colestanol, vitaminas liposolubles, como
retinoides y vitaminas, p.ej. vitamina A1 o A2, vitamina E;
vitamina K, como por ejemplo, vitamina K1 o K2 o vitamina D1 o D3,
etc.
En el sentido de la presente solicitud, una
sustancia de actividad periférica es una sustancia que confiere al
sistema portador la capacidad (o la aumenta) de formar bordes,
ramificaciones o superficies con curvaturas relativamente marcadas;
esta propiedad se manifiesta también en la capacidad de formar en
una zona de elevada concentración, poros de fase lipídica, por
ejemplo membranas o hasta solubilizarla (liasa). En el sentido más
estricto se trata aquí de sustancias que se caracterizan porque se
concentran preferentemente en los bordes entre las partes polares y
apolares de las moléculas y/o en los bordes entre las partes
polares y apolares de los conglomerados supramoleculares reduciendo
la energía libre para la formación de bordes o superficies con
curvaturas marcadas. Pertenecen a esta categoría todos aquellos
tensioactivos como también muchos solventes y las moléculas
asimétricas, y por lo tanto, anfífilas, o los polímeros como algunos
oligo- y policarbohidratos, oligo y polipéptidos, oligo- y
polinucleótidos o sus derivados.
La actividad periférica de los "solventes"
usados, los tensioactivos, los lípidos o las sustancias activas
dependen de la hidrofilia/hidrofobia efectiva y relativa de la
respectiva molécula, pero también depende de la elección de los
demás componentes del sistema y de las condiciones periféricas del
sistema (temperatura, contenido de sal, valor pH, etc.). Los grupos
funcionales, como por ejemplo los enlaces dobles en el residuo
hidrófobo que debilitan el carácter hidrófobo de este residuo,
aumentan su actividad periférica; las prolongaciones o los
sustituyentes con necesidad de espacio del residuo hidrófobo, por
ejemplo en residuo aromático, reducen la actividad periférica de
una sustancia. Los grupos cargados o los grupos de polaridad fuerte
en el grupo de cabecera, con una cadera hidrófoba homogénea,
contribuyen normalmente para que la actividad periférica de las
moléculas sea mayor. Los enlaces directos entre los componentes
lipófilos y/o anfífilos tienen un efecto contrario.
Entre los solventes que solamente tienen una
cierta actividad periférica en determinadas áreas de concentración,
se encuentran los alcoholes simples, especialmente de cadena corta,
como el metanol, etanol, n-propanol,
2-propen-1-ol
(allilalcohol), n-butanol,
2-buten-1-ol,
n-pentanol (amilalcohol),
n-hexanol, n-heptanol,
n-octanol y n-decanol, además
iso-propanol, isobutanol o
iso-pentanol. Más aptos aún resultan los alcoholes
mayores, como etandiol (etilenglicol),
1,2-propandiol (propilenglicol),
1,3-propandiol, 1,3-butandiol,
2,3-butandiol, propantriol (glicerol),
2-buten-1,4-diol,
1,2,4-butantriol, 1,3,4-butantriol,
1,2,3-butantriol, butantetraol (eritritol),
2,2-bis(hidroximetil)1,3-propandiol
(pentaeritritol), 2,4-pentadiol y otros pentadioles
o pentendioles, 1,2,5-pentantriol y otros
pentantrioles o pententrioles, pentantetraol,
1,2,6-hexantriol y otros hexantrioles,
hexantetraoles y -pentaoles, heptandiol, triol, tetraol, -pentaol y
-hexaol, 1,4-butandioldiglicidil-éter, etc. También
los di-, tri-, tetra-, penta- y
hexa-oxietilenglicoles y -etilenglicoles de cadena
corta entran en esta categoría; también los alcoholes cíclicos,
como por ejemplo benzilalcohol, ciclopentanol, ciclohexanol, 3-,
4-, 5ciclohexanol, ciclohexilalcohol,
aril-alcoholes, como por ejemplo,
fenil-etanol, etc.
Los solventes con actividad periférica que pueden
ser usados de acuerdo a la invención, comprenden además, soluciones
de acil-,alquil-, alquenil, hidroxiacil-, alqueniloxi- y
arilderivados de diversos ácidos y bases, como por ejemplo ácido
acético, fórmico o propiónico, ácido buténico, penténico, etc. de
algunos aminoácidos, de ácido benzoico, ácido fosfórico y sulfúrico,
de amoníaco, purina, pirimidina, etc. en tanto no perjudiquen en
forma inaceptable la integridad química de los portadores y de las
moléculas de la sustancia activa.
Una sustancia con actividad periférica noiónica
es una sustancia que contiene por lo menos un grupo, pero la
mayoría de las veces muchos grupos de fuerte hidrofilia y por lo
menos un residuo, y a veces también varios residuos, relativamente
hidrófobo(s), insoluble(s) en agua. Las sustancias con
actividad periférica "noiónicos" pueden ser de iónes dipolares
o noiónicos.
Sin carga y con actividad periférica son, por
ejemplo, las sustancias simil-lipídicas, de la
fórmula general 3
(3)R1-((Xi-Yj)k
-
Zl)m-R2
en la cual X, Y y Z son grupos
polares diferentes (hidrófilos) o apolares (hidrófobos) que le
otorgan a toda la molécula un carácter anfífilo. Z es generalmente
un residuo soluble en agua y i, j, k, l y m son mayores o iguales a
cero. R1 y R2 son dos grupos cualesquiera, el primero, sin embargo,
es generalmente polar o de cadena muy corta, el segundo es
apolar.
Los residuos R2 o X en tales lípidos son
preferentemente una cadena de acilo, alquilo, alquenilo,
hidroxialquilo, hidroxialquenilo o de hidroxiacilo con
8-24 átomos de carbono. Se usan con especial
frecuencia n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo, n-nonilo,
n-decilo, n-undecilo,
n-dodecilo, n-tetradecilo o
n-tetradecenoilo, n-hexadecilo,
n-hexadecenoilo, n-octadecilo,
n-octadecenoilo y
n-octadecendienilo,
n-octadecentrienilo, etc.
El sorbitol es un ejemplo posible de residuo Z.
(Xi - Yj) puede ser por ejemplo un polieno, polioxialqueno, como
por ejemplo polioxietileno, polialcohol, por ejemplo poliglicol, o
poliéter. (Xi - Yj) contiene preferentemente 1-20,
muy preferentemente 2-10 unidades, como por
ejemplo, en etilenglicol, di- y triglicol (oligoglicol) o
polietilenglicol.
En sustancias simples según la fórmula 3, el
residuo R1 o R2 es preferentemente una cadena alquilo, alquenilo,
hidroxialquilo, alquenilhidroxi o hidroxiacilo de
1-24 átomos de carbono. Muy apropiados son p.ej.
n-dodecilo (éter laurilíco),
n-tetradecilo (miristoiléter),
n-pentadecilo (cetiléter),
n-hexadecil (palmitoiléter),
n-octadecil (estearoiléter), ntetradecenoil
(miristoleoiléter), n-hexadecenoil
(palmitoleoiléter) o n-octadecenoil (oleoiléter).
Como son fáciles de conseguir se usan preferentemente p.ej.:
4-lauriléter (Brij 30),
9-lauriléter, 10-lauriléter,
23-lauriléter (Brij 35), 2-cetiléter
(Brij 52), 10-cetil-éter (Brij 56),
20-cetil-éter (Brij 58),
2-esteariléter (Brij 72),
10-esteariléter (Brij 76),
20-e-steariléter (Brij 78),
21-esteariléter (Brij 721),
2-oleoiléter (Brij 92),
10-oleoiléter (Brij 96) y
20-oleoiléter (Brij 78), en los cuales el número
inicial ascendente indica el tamaño creciente del grupo de
cabecera. En el mercado se obtienen las sustancias apropiadas bajo
las denominaciones de GENAPOL, THESIT Y LUBROL.
Entre los tensioactivos noiónicos, esterificados
más conocidos se encuentran las sustancias cuyo nombre comercial es
Mirj, como por ejemplo
polioxietilen(8)-estearato (Mirj45),
polioxietilen(20)estearato (Mirj49),
polioxietilen(30)-estearato (Mirj51),
polioxietilen(40)-estearato (Mirj52),
polioxietilen(50)estearato (Mirj53),
polioxietilen(100)-estearato (Mirj59), etc.
Otros productos de esta clase se encuentran a la venta en el mercado
con el nombre comercial Cirrasol ALN; los polioxietilenalquilamidas
corrientes son por ejemplo tensioactivos con el nombre comercial de
Atplus.
En otra forma especial importante de la sustancia
noiónica de actividad periférica según la fórmula general 3, el
residuo R1 es generalmente un grupo hidroxilo, el residuo R2 en la
mayoría de los casos es un átomo de hidrógeno. Los residuos X y Z
son preferentemente una cadena alcoxi o alquenoxi, en principio
también hidroxialquilo, hidroxialquenilo o hidroxiacilo de
4-100 átomos de carbono. También el residuo Y es
muchas veces una cadena alcoxi, alquenoxi, hidroxialquilo,
hidroxialquenilo o hidroxiacilo que en efecto generalmente es una
ramificación y lleva una cadena lateral metilo o etilo. Entre las
sustancias de actividad periférica más difundidas de esta clase se
encuentran los tensioactivos que se consiguen en el mercado con el
nombre de "PLURONIC".
Otras formas de sustancias con actividad
periférica noiónica especiales, usadas con frecuencia, se consiguen
en el mercado con el nombre de "TWEEN". La parte cíclica es
preferentemente un anillo de sorbitol. Los residuos R1, R2, R3 y R4
son con a menudo del tipo alcoxi o alquenoxi, más comúnmente del
tipo polieno, polioxialqueno, como por ejemplo polioxietileno,
polialcohol, p.ej. poliglicol, o poliéter. Algunas de estas cadenas
pueden ser apolares, por ejemplo una cadena acilo, alquilo,
alquenilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo o hidroxiacilo de
8-24 átomos de carbono. Si ninguno de los residuos
R1, R2, R3 o y R4 es apolar, queda un residuo hidrófobo como cadena
lateral de una ramificación de cadena o como residuo terminal.
Con especial frecuencia se presentan en las
sustancias del tipo TWEEN cadenas de polioxietileno. Estas
contienen generalmente un hidrógeno terminal, pocas veces un grupo
metoxi. Una de las cadenas de polioxietileno está provista, sin
embargo, de un residuo hidrófobo que preferentemente es una cadena
acilo, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo o de
hidroxiacilo de 4-24, especialmente de
12-18 átomos de carbono.
También se usan de acuerdo a la invención
sustancias de actividad periférica que se obtienen en el mercado
bajo la denominación de "TRITON".
Los residuos de polialcohol R2 son
preferentemente esterificados o eterificados; sin embargo, pueden
estar unidos por medio de un átomo de nitrógeno a la cadena
hidrófoba. A menudo son aductos de etilenglicol, glicerol, eritritol
pentaeritritol, como por ejemplo 1-alquilo,
1-alquenoilo,
1-hidroxialquenglicerol, o los correspondientes 1,2,
o 1,3-diglicéridos (por ejemplo
1-alquil,2-alquilo,
1-alquil, 2-alquenilo,
1-alquenil, 2-alquilo,
1-alquenil, 2-alquenilo,
1-alquenil, 2-hidroxialquilo,
1-hidroxialquil, 2-alquenilo,
1-alquilo, hidroxialquilo,
1-hidroxialquil, 2-alquilo,
1-alquenil, 2-hidroxialqueno,
1-hidroxialquen, 3-alquenilo,
1-alquil, 3-alquilo,
1-alquil, 3-alquenilo,
1-alquenil, 3-alquilo,
1-alquenil, 3-alquenilo,
1-alquenil, 3-hidroxialquilo,
1-hidroxialquil, 3-alquenilo,
1-alquil, 3hidroxialquilo,
1-hidroxialquil, 3-alquilo,
1-alquenil, 3-hidroxialqueno o
1-hidroxialqueno, 3-alquenilo). En
lugar del glicerol puede presentarse otro alcohol de mayor
valencia, por ejemplo eritritol, pentantriol, hexantriol, tetraol o
pentaol, etc. obteniéndose una variedad de posibilidades de
combinaciones.
Z o R2 pueden ser además de uno o varios residuos
de carbohidratos 1-10, preferentemente
1-6, muy preferentemente 1-3 o de
sus derivados. Aquí, la denominación del residuo carbohidratos
tiene la importancia descripta anteriormente, y representa
preferentemente alfa- o beta- y L- o D-alósido,
altrósido, fucósido, furanósido, galactósido, galactopiranósido,
glucósido, glucopiranósido, lactopiranósido, manósido,
manopiranósido, psicósido, sorbósido, tagatósido, talósido; los
derivados de disacáridos usados preferentemente son L- o
D-maltopiranósida, maltósida, lactósida, malto o
lactóbionamida; también se pueden usar los correspondientes
derivados de maltotriosa o tetrosa.
El residuo de carbohidrato puede contener también
azufre como por ejemplo en beta-L- o
D-tioglucopiranósida o tioglicósida.
Los tensioactivos de iónes dipolares son por
ejemplo, las sustancias sulfonadas como por ejemplo, sulfonato de
(3-((3-colamidopropil)dimetilyamonio)-1-propano
(CHAPS) y sulfonato de
(3-((3-colamidopropil)dimetilyamonio)2-hidroxil-propano
(CHAPSO) o sulfonato de
N-octil-N,N-dimetil-3-amonio-1-propano,
sulfonato de
N-dodecil-N,N-dimetil-3-amonio-1-propano
(laurilsulfobetaína), sulfonato de
N-tetradecil-N,N-dimetil-3-amonio-1-propan
(miristilsulfobetain), sulfonato de
N-hexadecil-N,N-dimetil-3-amonio-1-propano
(palmitilsulfobetaína), sulfonato de
N-octadecil-N,N-dimetil-3-amonio-1-propano
(estearilsulfobetaína), sulfonato de
N-octadecenoil-N,N,-dimetil-3-amonio-1-propano
(oleoilsulfobetaína) etc.
Los tensioactivos dipolares son además las
sustancias de la fórmula general 4
en la cual n es uno o cero. Una de
las dos cadenas laterales R1 y R2 contiene una cadena acilo,
alquilo, alquenilo, alquenoilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo o
hidroxiacilo, o una cadena alcoxi de 8-24 átomos de
carbono cada una, la otra está compuesta de hidrógeno, un grupo
hidroxi o un residuo alquilo de cadena corta. R3 representa
normalmente un átomo de hidrógeno o una cadena corta alquilo. X es
en la mayoría de los casos aniónico, por ejemplo un residuo fosfato
o sulfato. El residuo R 4 es entonces catiónico, para garantizar el
carácter fónico dipolar. Generalmente se trata en este caso de
derivados de alquiloamonio eventualmente sustituidos, por ejemplo
etanolamina, propanolamina, butanolamina, pentanolamina,
hexanolamina, heptanolamina u octanolamina,
N-metil-, N,N-dimetilo, o
N,N,N-trimetil-amonio-alquilo,
N-etilo, N,N-dietilo, o
N,N,N-trietil-amino-alquilo,
N-alquilos desiguales, por ejemplo
N,N-metil-etil-amonio-alquilo
o las correspondientes sustancias hidroxialquilo (Entran en esta
categoría los (liso)derivados de todos los fosfolípidos
fónicos dipolares biológicos como sus variaciones (por ejemplo, el
factor de activación plaquetaria y sus análogos). R4 puede ser
también un residuo de carbohidrato con carga positiva, por ejemplo
un aminoazúcar o sus derivados. Se pueden intercambiar las
posiciones de R4 y
X.
Una sustancia iónica de actividad periférica es
una sustancia que por lo menos lleva una carga positiva o negativa
como también por lo menos un residuo menos soluble en agua. Una
sustancia aniónica de este tipo puede llevar también muchas cargas,
aunque posee una carga total negativa. La carga total de una
sustancia catiónica es positiva.
Entre las sustancias aniónicas de actividad
periférica se encuentran las sustancias de la fórmula general
5:
siendo R1 un residuo de
hidrocarburo eventualmente sustituido y G+ un ión opuesto,
monovalente, preferentemente un catión alcalimetálico (por ejemplo,
litio, sodio, potasio, rubidio, cesio), un ión amonio o un ión
tetraalquilamonio de bajo peso molecular, por ejemplo
tetrametilamonio o
tetraetilamonio.
En un tensioactivo aniónico de la fórmula 5 el
residuo hidrocarburo R1 es en la generalmente un acilo, alquilo o
alquenoilo de cadena recta o ramificada o derivados oxidados o
hidroxigenados de éstos, según el caso; el residuo R1 puede tener
también partes cíclicas.
La cadena R1 contiene 6-24 átomos
de C, preferentemente 10-20, y muy preferentemente
12-18 átomos de carbono; si no es saturada, contiene
1-6, preferentemente 1-3 enlaces
dobles en posición n-3 o n-6.
Las cadenas hidroxialquilo preferidas son en este
caso: n-dodecilhidroxi (hidroxilaurilo),
n-tetradecilhidroxi
(hidroximiristil),n-hexadecilhidroxi
(hidroxicetilo), n-octadecilhidroxi
(hidroxiestearil), n-eicosilhidroxi o
n-docosiloxi. De entre las cadenas de hidroxiacilo
se deben mencionar los hidroxilauroilos, hidroximiristoilos,
hidroxipalmitoilos, hidroxiestearoilos, eicosoilhidroxi o cadenas de
docosóiloxi; de los residuos hidroxialqueno, los hidroxidodecenos,
hidroxitetradecenos, hidroxihexadecenos, hidroxioctadecenos,
hidroxieicosenos, hidroxidocosenos, muy preferentemente
9-cis,12-hidroxioctadecenio
(ricinolenilo) o
9-trans,12-hidroxi-octadecenilo
(ricinelaidilo),
5-cis,8-cis,11-cis,14-cis,15-hidroxieicosatetrenilo
(15-hidroxi-araquidonilo),
5-cis,8-cis,11
cis,14-cis,15-hidroxi,17-cis-eicosapentenilo,
4-cis,7-cis,10cis,13-cis,15-hidroxi,16-cis-docosapentenilo
y
4-cis,7cis,10-cis,13-cis,15-hidroxi,16-cis,19-cis-docosahexenilo.
Otra clase de sustancias aniónicas de actividad
periférica corresponde a la fórmula general 6
(6)(R1 - (O -
X) - Y)-
G+
R1 significa en este caso un residuo hidrocarburo
eventualmente sustituido; X representa un residuo alquilo de cadena
corta e Y identifica a un grupo sulfonato, sulfato, fosfato,
fosfonato o fosfinato. G+ es preferentemente un ión opuesto
monovalente (catión).
Pertenecen a este tipo general y están unidos por
medio de un enlace éter los sulfonatos o fosfatos de
alcalimetalalquilo o alqueniléter. Son ejemplos de ello: sodio-, o
potasio-n-dodeciloxietilsulfato,
-n-tetradeciloxietilsulfato,
-n-hexadecil-oxietilsulfato o
-n-octadeciloxietilsulfato o un alcansulfonato
alcalimetálico, por ejemplo, sodio- o
potasio-n-hexansulfonato,
n-octansulfonato, n-decansulfonato,
ndodecansulfonato, -n-tetradecansulfonato,
-n-hexadecansulfonato o
-n-octadecan-sulfonato.
Estos compuestos del tipo 6 están emparentados
con las sustancias de la fórmula general 7
(7)(R1 - Y)-
G+
que se forman análogamente a las
sustancias de la fórmula 6, pero por medio de un enlace directo del
grupo de cabecera cargado con la
cadena.
Las sustancias con actividad periférica,
aniónicas especialmente apropiadas de la fórmula precedente 6 son
los alquilsulfatos alcalimetálicos. Algunos ejemplos de estas
sustancias son: sodio- o
potasio-n-dodecil
(lauril)-sulfato, -n-tetradecil
(miristil)-sulfato, -n-hexadecil
(palmitil)-sulfato, -n-octadecil
(estearil)-sulfato,
n-hexadecilen(palmitoleína)-sulfato
y n-octadecilen(oleína)sulfato. En
lugar del grupo sulfato se pueden usar también, por ejemplo,
sulfonato, n-metil- o
n-etilglicina.
Además se consideran para una aplicación de
acuerdo a la presente solicitud las sales de los
bis-(2-alquil-alquil)-sulfosuccinatos.
Preferentemente se usan como litio-, sodio-, potasio- o
tetrametilamonio-bis-(2-etil-hexil)-sulfosuccinato.
Otras sustancias apropiadas son los sarcósidos
derivados de alquil- o alquenoil-sulfocloruro de
los condensados de albúmina, sulfonamidas saponificadas,
alcoholésteres sulfatados y fosforilados, amidas sulfatadas o
fosforiladas o monoglicéridos. Las alquilamidas de ácidos grasos,
éster del ácido sulfo- o fosfosuccínico, tauridos, alquilfenol-,
alquilbenzol-, alquilnaftalen-etersulfonatos,
etc.
Un grupo importante de sustancias aniónicas con
actividad periférica son los derivados del ácido cólico. Su fórmula
general es
R1 es un protón, un grupo OH o un
grupo carbonilo y R2, por ejemplo, representa a derivados de
taurina y glicocola. Preferentemente se usan las sales de los
ácidos cólicos (ácido biliar, ácido 3-alfa, ácido
7-alfa,
12-alfa-trihidroxi-5-beta-colan-24-oínico),
ácido desoxicólico (ácido 3-alfa,
12-alfa-dihidroxi-5-beta-colan-24-oínico);
ácido quenodesoxicólico, ácido glicocólico
(n-(3-alfa, 7-alfa,
12-alfatrihidroxi-24-oxicolan-24-il-)glicina),
ácido desoxicólico, ácido glicodesoxicólico
(n-(3-alfa,12-alfa-dihidroxi-24-oxicolan-24-il-)glicina),
ácido glicoquenodesoxicólico, ácido glicolitocólico, ácido
glicoursodesoxicólico, ácido litocólico, ácido taurodesoxicólico,
ácido taurocólico (-n-(sulfoetil)amida del ácido
3-alfa, 7-alfa,
12-alfatrihidroxi-5-beta-colan-24-oínico),
ácido tauroquenodesoxicólico, ácido tauroglicocólico, ácido
taurolitocólico, 3-sulfato del ácido
taurolitocólico, ácido tauroursodesoxicólico, ácido ursocólico,
ácido ursodesoxicólico, (ácido 3-alfa,
7-beta-dihidroxi-5-beta-colánico),
actuando generalmente corno ión, sodio o
potasio).
Además, los diferentes ésteres del ácido cólico,
como los colesteril-alquil-,
colesteril-alquenil-, -hidroxialquil-,
-hidroxialquenéster o colesterilsulfatos y -sulfonatos, poseen una cierta actividad periférica en el sentido de la presente invención.
-hidroxialquenéster o colesterilsulfatos y -sulfonatos, poseen una cierta actividad periférica en el sentido de la presente invención.
También se pueden usar los aductos sintéticos
derivados de la clase CHAPS; en este caso, R2 es muchas veces
NH-(CH2)3-N',N'-(CH2)2(CH2)2-R3CH2-SO3,
mientras que R3 puede ser un protón o un grupo carbonilo. Lo más
común es que se presenten también aquí sodio o potasio como iónes
opuestos.
La digitonina y la saponina, por ejemplo el ácido
de quillay, tienen básicamente una estructura similar a la de los
derivados del ácido cólico y pueden entrar en consideración para su
uso de acuerdo a la presente invención.
La fórmula sumaria de las sustancias aniónicas de
actividad periférica con contenido fosfórico es la siguiente:
El valor de n es cero o uno. Una de las dos
cadenas laterales R1 y R2 está compuesta de hidrógeno, un grupo
hidroxi o un residuo alquilo de cadena corta; la otra contiene una
cadena alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo o
hidroxiacilo (o un residuo alquenilo, alcoxi, alqueniloxi o
aciloxi) de 8-24 átomos de carbono. El residuo R3
corresponde generalmente a hidrógeno o a una cadena alquilo de
menos de 5 átomos de carbono. R4 puede ser oxígeno aniónico o un
grupo hidroxi o una cadena alquilo de hasta 8 átomos C; u otro
residuo carbohidratos de hasta 12 átomos de carbono; o, si tanto R1
como R2 son hidrógeno y/o un grupo hidroxi, un residuo de.
esteroide, un derivado de azúcar, una cadena con un grupo amino,
etc. Los residuos alquilo pueden ser también sustituidos.
Entre los tensioactivos más apropiados de estas
clases de sustancias se encuentran: ácido
n-tetradecil(miristoil)-glicero-fosfatídico,
ácido
n-hexadecil-(plamitil)-glicero-fosfatídico,
ácido
n-octadecil(estearil)glicero-fosfatídico,
ácido
n-hexadecilen(palmitoleil)-glicerofosfatídico,
ácido
n-octadecilen(oleil)-glicerofosfatídico,
n-tetradecil-glicero,fosfo-
glicerol, n-hexadecil-glicero-fosfoglicerol, n-octadecilen-glicerofosfoglicerol, n-tetradecil-glicero-fosfoserina, nhexadecil-glicerofosfoserina, -n-octadecil-g licerofosfoserina, n-hexadecilen-glicero-fosfoserina y noctadecilen-glicero-fosfoserina.
glicerol, n-hexadecil-glicero-fosfoglicerol, n-octadecilen-glicerofosfoglicerol, n-tetradecil-glicero-fosfoserina, nhexadecil-glicerofosfoserina, -n-octadecil-g licerofosfoserina, n-hexadecilen-glicero-fosfoserina y noctadecilen-glicero-fosfoserina.
También se utilizan, según la presente invención,
los correspondientes liso-sulfolípidos, fosfono- y
fosfinolípidos.
Como ión opuesto se presenta preferentemente un
catión alcalimetálico (por ejemplo, litio, sodio, potasio, cesio) o
un ión tetraalquilamonio soluble en agua (por ejemplo,
tetrametilamonio, tetratilamonio).
Para el residuo hidrocarburo R1 se aplica lo
mismo que ya se ha dicho en relación con los tensioactivos de la
fórmula 3. Este residuo es generalmente un alquilo o alquenoilo de
cadena recta o ramificada de 6-24, preferentemente
10-20, muy preferentemente 12-18
átomos de carbono y 1-6, muy preferentemente
1-3 enlaces dobles en posición n-3-
o n-6-.
Muy apropiados como residuos alquilo R1 y R2 son
por ejemplo las cadenas n-dodecilo,
n-tetradecilo, n-hexadecilo,
n-octadecilo, n-eicosilo o
n-docosil. Pero también entran en consideración
n-nonilo, nundecilo, n-tridecilo,
n-pentadecilo, n-heptadecilo y
n-nonadecilo.
El alquenilo en posición R1 o R2 es
preferentemente un 9-cisdodecenilo (lauroleilo),
9-cis-tetradecenilo (miristoleilo),
9-cis-hexadecenilo (palmitoleoilo),
6-cis-octadecenilo (petroselinilo),
6-trans-octadecenilo
(petroselaidínilo),
9-cis-octadecenilo (oleilo),
9-trans-octadecenilo (elaidinilo),
11-cisoctadecenilo (vaccenilo),
9-cis-eicosenilo (gadoleinilo),
13-cisdocosenilo,
13-trans-docosenilo o
15-cis-tetracosenilo.
Los alquenilos mayores no saturados que entran en
consideración, son:
9-cis,12-cis-octadecendienilo,
9-trans,12-transoctadecendienilo,
9-cis, 1
2-cis,15-cis-octadecentrienilo,
6-cis,9-cis,12-cis-octadecentrienilo,
11-cis,14-cis,17-cis-eicosatrienilo,
6-cis,9-cis,12-cis,15-cis-octadecentetraenilo,
5-cis,8-cis,11-cis,14-cis-eicosatetraenilo,
5-cis,8-cis,
11-cis,14-cis,17-cis-eicosapentaenilo, 4-cis,7-cis,10-cis,l3cis,16-cis-docosapentaenilo y 4-cis,7-cis,10-cis,13-cis,16-cis,19-cis-docosahexaenilo.
11-cis,14-cis,17-cis-eicosapentaenilo, 4-cis,7-cis,10-cis,l3cis,16-cis-docosapentaenilo y 4-cis,7-cis,10-cis,13-cis,16-cis,19-cis-docosahexaenilo.
Los ejemplos preferidos de residuos R1 o R2 de la
clase hidroxialquilo son: n-decilhidroxi,
n-dodecilhidroxi (hidroxilaurilo),
n-tetradecilhidroxi (hidroximiristilo),
n-hexadecilhidroxi (hidroxicetilo),
n-octadecilhidroxi (hidroxiestearilo) y las cadenas
n-eicosilhidroxi (hidroxiaraquinilo).
R1 o R2 alquenilhidroxi son preferentemente
9-cisdodecenilhidroxi (hidroxilauroleilo),
9-cis-tetradecenilhidroxi
(hidroximiristoleilo),
9-cis-hexa-decenilhidroxi
(hidroxipalmitoleinilo),
6-cis-octadecenilhidroxi
(petroselinilhidroxi),
6-trans-octadecenilhidroxi
(hidroxipetroselaidinilo),
9-cis-octadecenilhidroxi
(hidroxioleilo),
9-trans-octadecenilhidroxi
(hidroxielaidinilo) y
9-cis-eicosenilo
(hidroxigadoleinilo).
R1 y R2 alcanoilhidroxi es preferentemente
n-decanoilhidroxi,
n-dodecanoilhidroxi (lauroilhidroxi),
n-tetradecanoilhidroxi (miristoilhidroxi),
n-hexadecanoiilhidroxi,
n-hexadecanoilhidroxi (palmitoilhidroxi),
n-octadecanoilhidroxi (estearoilhidroxi) y
n-Eicosoilhidroxi (araquinoilhidroxi).
R1 y R2 de alquenoilhidroxi es preferentemente
9-cis-dodecenilhidroxi
(lauroleoilhidroxi), 9-cistetradecenoilhidroxi
(miristoleoilhidroxi),
9-cis-hexadecenoilhidroxi
(palmitoleinoilhidroxi), 6-cisoctadecenoilhidroxi
(peteroselinoilhidroxi), 6-transoctadecenoilhidroxi
(petroselaidinoilhidroxi), 9-cisoctadecenoilhidroxi
(oleoilhidroxi), 9-transoctadecenoilhidroxi
(elaidinoilhidroxi) y
9-cis-eicosenoilo
(gadoleinoilhidroxi).
Entre los ejemplos del residuo alquilo de cadena
corta que aparece generalmente como residuo R4, es por ejemplo,
grupos de metileno, etileno, n-propileno,
isopropileno, n-butileno o
iso-butileno y n-pentileno o
n-hexileno. Como residuo 4 pueden actuar también
por ejemplo, los grupos carboxi o los grupos sulfo, los grupos
ácido y básicos, por ejemplo, los grupos carboxi y amino; el grupo
amino se encuentra en tal caso siempre en posición alfa, con
respecto al grupo carboxi. Otro ejemplo de residuo R4 son los
grupos hidroxi libres o eterificados (dos grupos hidroxi
eterificados pueden estar unidos entre sí por un residuo
hidrocarburo divalente, como por ejemplo, metileno, etileno
etilideno 1,2-propileno o
2,2-propileno). El residuo R4 puede ser sustituido
además por halógeno, por ejemplo, cloro o bromo, alcoxicarbonilo
bajo, como por ejemplo, metoxi- o etoxicarbonilo, o por
alcanosulfonilo bajo, por ejemplo, metansulfonilo.
R4-alquilo sustituido de cadena
corta de 1-7 átomos C es preferentemente un
alquilcarboxi de cadena corta, por ejemplo, carboximetilo,
carboxietil- o
3-carboxi-n-propilo,
omega-amino-m-alquilcarboxi
de cadena corta, por ejemplo,
2-amino-2-carboxietilo
o
3-amino-3-carboxi-n-propilo,
alquiihidroxi de cadena corta, por ejemplo,
2-hidroxietilo o
2,3-dihidroxipropilo,
bajo-alcoxi-3-metoxi-n-propilo
bajo, alquilendioxi-cadena
corta-alquilo de cadena corta, por ejemplo,
2,3-etilendioxipropilo o
2,3-(2,2-propilen)-dioxipropilo, o
alquilo de cadena corta halógeno, por ejemplo, clor- o brommetilo,
2-cloro- o 2-brometilo, 2- o
3-cloro- o 2- o
3-bromo-n-propilo.
Un residuo carbohidrato-R4 de
5-12 átomos C es por ejemplo, un residuo natural de
monosacáridos que se deriva de una pentosa o hexosa que está
presente como aldosa o cetosa.
Un residuo carbohidrato-R4 es
también un residuo natural de disacáridos, por ejemplo, un residuo
disacáridos que se ha formado de dos hexosas como ya se ha
descrito. Además, un residuo carbohidrato-R4 puede
ser un residuo derivado de mono-, di- u oligosacáridos en el cual
por ejemplo, el grupo de aldehidos y/o uno o dos grupos terminales
hidroxi se han oxidado formando grupos carboxi, por ejemplo, un
residuo ácido D-glucónico,
D-glucárico o D-glucorónico, que
preferentemente está presente como residuo cíclico de lactonas.
Igualmente se pueden reducir a grupos hidroxi los grupos aldehido o
los grupos ceto dentro de un residuo derivado de mono- o
disacáridos, por ejemplo, inosita, sorbita o
D-manita, o se pueden reemplazar los grupos hidroxi
con hidrógeno, por ejemplo, desoxiazúcares, por ejemplo,
2-desoxi-D-ribosa,
L-rhamnosa o L-fucosa, o por grupos
amino, por ejemplo, aminoazúcares, por ejemplo,
D-glucosamina o
D-galactosamina.
R4 puede ser también un residuo esteroide o un
residuo esterina. Si R4 representa un residuo esteroide, R3 es
hidrógeno, mientras que R1 y R2 preferentemente corresponden a un
grupo hidroxi.
El ión opuesto es preferentemente amonio, sodio o
potasio.
En un tensioactivo aniónico de la fórmula 8, n es
preferentemente = 1, R1 es alquilo, por ejemplo,
n-dodecilo (laurilo), n-tridecilo,
n-tetradecilo (miristilo),
n-pentadecilo, n-hexadecilo
(cetilo), n-heptadecilo o
n-octadecilo (estearilo), hidroxialquilo, por
ejemplo, n-dodecilhidroxi (hidroxilaurilo),
n-tetradecilhidroxi (hidroximiristilo),
n-hexadecilhidroxi (hidroxicetilo), o
nOctadecilhidroxi (hidroxiestearil), hidroxiacilo, por ejemplo,
hidroxilauroilo, hidroximiristoilo, hidroxipalmitoilo o
hidroxistearoilo, R2 es hidrógeno o hidroxi, R3 es hidrógeno o
alquilo de cadena corta, por ejemplo, metilo, R4 es alquilo de
cadena corta, por ejemplo, metilo o etilo, alquilo de cadena corta,
sustituido por grupos ácidos y básicos, por ejemplo, carboxi y
amino, por ejemplo,
omega-amino-omega-carboxi
alquilo de cadena corta, por ejemplo,
2-amino-2-carboxietilo
o
3-amino-3-carboxi-n-propilo,
alquilo de cadena corta hidroxi, por ejemplo,
2-hidroxietilo o 2,3-hidroxipropilo,
cadena corta de alquilendioxi-cadena corta de
alquilo, por ejemplo, 2,3-etilendioxipropilo o
2,3-(2,2-propilen)-dioxipropilo,
alquilo de cadena corta halógeno, por ejemplo,
2-cloro- o 2-brometilo, un residuo
carbohidrato de 5-12 átomos C, por ejemplo,
inosita, o un residuo esteroide, por ejemplo, una esterina, por
ejemplo, colesterina, y G+ = ion de sodio, potasio o amonio.
Un tensioactivo aniónico de la fórmula 8 es en
primer término la sal sódica o potásica de lisofosfatidilserina,
por ejemplo, la sal sódica o potásica de lisofosfatidilserina de
cerebro vacuno o la sal sódica o potásica de una
lisofosfatidilserina sintética, por ejemplo, sodio- o
potasio-1-miristoil- o
-1-palmitoillisofosfatidilserina, o la sal de sodio
o de potasio de lisofosfatidilglicerina. El átomo de hidrógeno del
grupo fosfato puede ser reemplazado por un segundo catión G+ o por
el ión de calcio, magnesio, manganeso etc.
En un tensioactivo aniónico de la fórmula 8, R1
es preferentemente alquilo, por ejemplo, n-dodecilo
(laurilo), n-tridecilo,
n-tetradecilo (miristoilo),
n-pentadecilo, n-hexadecilo
(cetilo), n-heptadecilo o
n-octadecilo (estearilo), hidroxialquilo, por
ejemplo, n-dodecilhidroxi (hidroxilaurilo),
n-tetradecilhidroxi (hidroximiristilo),
n-hexadecilhidroxi (hidroxicetilo), o
n-octadecilhidroxi (hidroxiestearilo), hidroxiacilo,
por ejemplo, hidroxilauroilo, hidroximiristoilo, hidroxipalmitoilo
o hidroxiestearoilo, R2 es hidrógeno o hidroxi y R3 es hidrógeno o
alquilo de cadena corta, por ejemplo, metilo. G+ es preferentemente
amonio, sodio, potasio o tetrametilamonio.
Un tensioactivo aniónico de la fórmula 8 es
además sal de sodio o de potasio de un ácido fosfatídico natural,
por ejemplo, ácido fosfatídico del huevo, la sal sódica o potásica
de un ácido lisofosfatídico natural, por ejemplo, ácido
lisofosfatídico del huevo, la sal sódica o potásica de un ácido
lisofosfatídico sintético, por ejemplo,
1-lauroilo-, 1-miristoilo-,
1palmitoilo- y ácido
1-oleoil-lisofosfatídico.
Entre las clases más importantes de tensioactivos
catiónicos se encuentran: las sales amónicas, sales cuaternarias de
amonio, sales de bases heterocíclicas, como por ejemplo, sales de
alquilpiridio, de imidazol o imidazolino, sales de alquilamidas y
poliaminas, sales de diaminas y poliaminas aciladas, sales de
alcanolaminas aciladas, sales de los ésteres y éteres de
alcanolaminas, etc.
Un tensioactivo catiónico es por ejemplo, un
compuesto de la fórmula 9
en la cual R1 es un residuo
hidrocarburo eventualmente sustituido. R2 representa un alquilo de
cadena corta, alquilo de cadena corta-fenil o
hidrógeno. R3 y R4 significan respectivamente, un residuo alquilo de
cadena corta. R2 y R3 junto con un átomo de nitrógeno constituyen
un heterociclo alifático eventualmente sustituido en un átomo de
carbono, y R4 es un alquilo de cadena corta; R2, R3 y R4 junto con
el átomo de nitrógeno pueden formar también un heterociclo
aromático, sustituido eventualmente en un átomo de carbono. G-
corresponde a un
anión.
En un tensioactivo catiónico de la fórmula 9, un
residuo hidrocarburo alifático eventualmente sustituido R1 es por
ejemplo, un alquilo de cadena corta sustituido por un alcoxi de
cadena corta ariloxi, alquilo de cadena recta o ramificada de
7-22, especialmente de 12-20 átomos
de carbono, o alquenilo de 8-20 C, especialmente
12-20 átomos de carbono y 1-4
enlaces dobles.
Se prefieren los alquilos de cadena recta con un
número par de 12-22 átomos de carbono, por ejemplo,
n-dodecilo, n-tetradecilo,
n-hexadecilo, n-octadecilo,
n-eicosilo o n-docosilo.
El alquenilo de 8-24,
especialmente 12-22 átomos de carbono y
0-5, especialmente 1-3 enlaces
dobles es por ejemplo, 1-octenilo,
1-nonenilo, 1-decenilo,
1-undecenilo, 1-dodecenilo,
9-cis-dodecenilo (lauroleilo),
1-tridecenilo, 1-tetradecenilo,
9-cis-tetradecenilo (miristoleilo),
1-pentadecenilo, 1-hexadecenilo,
9-cis-hexadecenilo (palmitoleinilo),
1-heptadecenilo, 1-octadecenilo,
6-cis-octadecenilo (petroselinilo),
6-transoctadecenilo (petroselaidinilo),
9-cis-octadecenilo (oleilo),
9-trans-octadecenilo (elaidinilo),
9-cis-12-cis-octadecadienilo
(linoleilo),
9-cis-11-trans-13-trans-octadecatrienilo
(alfa-eleoestearinilo),
9-trans-11-trans-1
3-trans-octadecatrienilo
(beta-eleoestearinilo),
9-cis-12-15-cis-octadecatrienilo
(linolenilo), 9-, II-, 13-,15-octadecatetraenilo
(parinarilo), 1-nonadecenilo,
1-eicosenilo,
9-cis-eicosenilo (gadoleinilo), 5-,
11-, 14-eicosatrienilo o 5-, 8-, 11-,
14-eicosatetraenilo (araquidonilo).
Se prefiere alquenilo de 12-20
átomos de carbono y con un doble enlace, por ejemplo,
9-cis-dodecenilo (lauroleilo),
9-cis-tetradecenilo (miristoleilo),
9-cis-hexadecenilo (palmitoleinilo),
6-cis-octadecenilo (petroselinilo),
6-transoctadecenilo (petroselaidinalo),
9-cis-octadecenilo (oleilo),
9trans-octadecenilo (elaidinilo) o
9-cis-eicosenilo (gadoleinilo).
Metilo o etilo son dos ejemplos de alquilo de
cadena corta-R2, R3 o R4 en sustancias según la
fórmula 9.
Dos ejemplos de alquilo con cadena
corta-fenilo en R2 son bencilo o
2-feniletilo.
Un heterociclo alifático que se forma de R2 y R3
junto con el átomo de nitrógeno, es por ejemplo, un residuo aza-
oxaaza o tiazaciclilo monocíclico o de cinco o seis miembros, por
ejemplo, piperidino, morfolino o tiamorfolinio.
Los sustituyentes de este heterociclo son los
sustituyentes R1 y R4 en el nitrógeno como también eventualmente en
un átomo de carbono-alquilo bajo, por ejemplo,
metilo, etilo, n-propilo o
n-butilo.
Un heterociclo que se forma de R2 y R3 junto con
el átomo de nitrógeno y que es sustituido en un átomo de carbono
por un alquilo de cadena corta, es por ejemplo, 2-, 3 ó
4-metilpiperidinio, 2-, 3- o
4-etilpiperidinio o 2- o
3-metilmorfolinio.
Un heterociclo aromático que se forma de R2, R3 y
R4 junto con el átomo de nitrógeno, es por ejemplo, un residuo
aza-, diaza, oxaaza- o tiazaciclilo monocíclico o de cinco o seis
miembros, por ejemplo, piridinio, imidazolinio, oxazolinio o
tiazolinio o por ejemplo, un residuo monoazabiciclilo
benzocondensado, por ejemplo, quinolinio o isoquinolinio.
Los sustituyentes de dichos heterociclos son el
residuo R1 en el átomo de nitrógeno y eventualmente un alquilo de
cadena corta en un átomo de carbono, por ejemplo, metilo o etilo,
alquilo de cadena corta-hidroxi, por ejemplo,
hidroximetilo o 2-hidroxietilo, oxo, hidroxi o
halógeno, por ejemplo, cloro o bromo.
Un heterociclo que se forma de R2, R3 y R4 y está
sustituido por los residuos nombrados en un átomo de carbono, es
por ejemplo, un 2- o 4-alquilpiridinio de cadena
corta, por ejemplo, 2- o 4-metilo o 2 ó
4-etilpiridinio, di-alquilpiridinio
de cadena corta, por ejemplo, 2,6-dimetil-,
2-metil-3-etil-,
2-metil-4-etil-,
2-metil-5-etil-, o
2-metil-6-etilpiridinio,
2-, 3- o 4-halógeno-piridinio, 2-,
3- o 4-cloropiridinio o 2, 3- o
4-bromopiridinio,
2-alquilimidazolinio de cadena corta, oxazolinio o
-tiazolinio, por ejemplo, 2-metil- o
2-etilimidazolinio, -oxazolinio o -tiazolinio o
2-alquilo de cadena
corta-8-halógenoquinolinio, por
ejemplo,
2-metil-8-cloroquinolinio.
Un tensioactivo catiónico de la fórmula 9 es
preferentemente
N-bencil-N,N-dimetil-N-2-(2-(4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenhidroxi)-ethidroxi)-etilcloruro
de amonio,
N-bencil-N,N-dimetil-N-2-(2-(3(metil-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenhidroxi)-ethidroxi)-etilcloruro
de amonio (cloruro de metilbencetonio), cloruro o bromuro de
n-dodeciltrimetilamonio, cloruro o bromuro de
trimetil-n-tetradecilamonio, cloruro
o bromuro de n-hexadeciltrimetilamonio (cloruro o
bromuro de cetiltrimetil-amonio), cloruro o bromuro
de trimetil-n-octadecilamonio,
cloruro o bromuro de etil-ndodecildimetilamonio,
cloruro o bromuro de etildimetil-ntetradecilamonio,
cloruro o bromuro de
etil-n-hexadecildimetilamonio,
cloruro o bromuro de etildimetil-noctadecilamonio,
cloruro o bromuro de
n-alquil-bencildimetilamonio
(cloruro o bromuro de benzalconio), por ejemplo, cloruro o bromuro
de bencil-n-dodecildimetilamonio,
cloruro o bromuro de
bencildimetil-n-tetradecilamonio,
cloruro o bromuro de
bencil-n-hexadecildimetil-amonio
o cloruro o bromuro de
bencildimetil-n-octadecilamonio,
cloruro o bromuro de
N-(n-decil)-piridinio, cloruro o
bromuro de N-(n-dodecil)piridinio, cloruro o
bromuro de N-(n-tetradeil)piridinio, cloruro
o bromuro de N-(n-hexadecil)piridinio
(cloruro de cetilpiridinio) o cloruro o bromuro de
N(n-octadecil)-piridinio o
una mezcla de estas sustancias de actividad periférica.
Para fines biológicos se usan con especial
preferencia los siguientes tensioactivos:
N,N-bis(3-D-glucon-amidopropil)colamida
(bigCHAP), sulfosuccinato
bis(2-etilhexil)sódico, bromuro de
cetiltrimetil-amonio, sulfonato de
3-((colamidopropil)dimetilamonio)-2-hidroxi-1-propano
(CHAPSO), sulfonato de
3((colamidopropil)-dimetilamonio)-1-propano
(CHAPS), sal sódica de colato,
decaoxietilen-dodecil-éter (Genapol
C-100), decaetilen-isotridecil-éter
(Genapol X-100),
decanoil-N-metil-glucamida
(MEGA-10), decil-glucósido,
decilmaltósido, sulfonato de 3-(decildime-
tilamonio)-propano (agentedipolar 3-10), desoxi-bigCHAP, desoxicolato, sal sódica, digitonina, sulfonato de 3-(dode-
cildimetilamonio)-propano (agentedipolar 3-12), dodecil-dimetil-aminóxido (EMPIGEN), dodecil-maltósido, dodecilsulfato, glicocolato, sal sódica, glico-desoxicolato, sal sódica, heptaetilen-glicol-octilfenil-éter (Triton X-114), heptil-glucósido, heptiltioglucósido, sulfonato de 3-(hexadecildimetilamonio)-propano (agentedipolar 3-14), hexil-glucósido, dodecil-dimetil-amin-óxido (Genaminox KC), N-dodecil-N,N-dimetilglicina (Empigen BB), N-decil-sulfobetaína (agentedipolar 3-10), N-dodecil-sulfobetaína (agentedipolar 3-12), N-hexadecil-sulfobetaína (agentedipolar 3-16), N-Tetradecil-sulfobetaína (agentedipolar 3-14), N-Octilsulfobetaína (agentedipolar 3-08), nonaetilen-glicol-monododecil-éter (THESIT), nonetilen-glicol-octil-fenol-éter (Triton X-100), nonetilen-glicol-octil-fenil-éter (NP-40; Nonidet P-40), nonetilen-dodecil-éter, nonanoil-n-metilglucamida (MEGA-9), nonaoxietilen-dodecil-éter (Lubrol PX, Thesit), nonil-glucósido, octaetilen-glicol-isotridecil-éter (genapol X-080), octaetilen-dodecil-éter, octanoil-N-metil-glucamida (MEGA-8), sulfonato de 3-(octildimetilamonio)-propano (agentedipolar 3-08), octil-glucósido, octil-tioglucósido, pentadecaetilen-isotridecil-éter (Genapol x-150), polietilen-polipropilen-glicol (Pluronic F-127), monolaurato de polioxietilen-sorbitan (Tween 20), monooleato de polioxietilen-sorbitan (Tween 80), sal sódica de taurodesoxicolato, sal sódica de taurocolato, sulfonato de 3-(tetradecildimetilamonio)-propano (agentedipolar 3-14), etc.
tilamonio)-propano (agentedipolar 3-10), desoxi-bigCHAP, desoxicolato, sal sódica, digitonina, sulfonato de 3-(dode-
cildimetilamonio)-propano (agentedipolar 3-12), dodecil-dimetil-aminóxido (EMPIGEN), dodecil-maltósido, dodecilsulfato, glicocolato, sal sódica, glico-desoxicolato, sal sódica, heptaetilen-glicol-octilfenil-éter (Triton X-114), heptil-glucósido, heptiltioglucósido, sulfonato de 3-(hexadecildimetilamonio)-propano (agentedipolar 3-14), hexil-glucósido, dodecil-dimetil-amin-óxido (Genaminox KC), N-dodecil-N,N-dimetilglicina (Empigen BB), N-decil-sulfobetaína (agentedipolar 3-10), N-dodecil-sulfobetaína (agentedipolar 3-12), N-hexadecil-sulfobetaína (agentedipolar 3-16), N-Tetradecil-sulfobetaína (agentedipolar 3-14), N-Octilsulfobetaína (agentedipolar 3-08), nonaetilen-glicol-monododecil-éter (THESIT), nonetilen-glicol-octil-fenol-éter (Triton X-100), nonetilen-glicol-octil-fenil-éter (NP-40; Nonidet P-40), nonetilen-dodecil-éter, nonanoil-n-metilglucamida (MEGA-9), nonaoxietilen-dodecil-éter (Lubrol PX, Thesit), nonil-glucósido, octaetilen-glicol-isotridecil-éter (genapol X-080), octaetilen-dodecil-éter, octanoil-N-metil-glucamida (MEGA-8), sulfonato de 3-(octildimetilamonio)-propano (agentedipolar 3-08), octil-glucósido, octil-tioglucósido, pentadecaetilen-isotridecil-éter (Genapol x-150), polietilen-polipropilen-glicol (Pluronic F-127), monolaurato de polioxietilen-sorbitan (Tween 20), monooleato de polioxietilen-sorbitan (Tween 80), sal sódica de taurodesoxicolato, sal sódica de taurocolato, sulfonato de 3-(tetradecildimetilamonio)-propano (agentedipolar 3-14), etc.
Para fines farmacológicos son especialmente
apropiados: las sales de
cetil-trimetil-amonio (por ejemplo,
bromuro de hexadeciltrimetilamonio, bromato de
trimetilhexadecilamina), sales de cetilsulfato (por ejemplo, Sal Na,
Lanette E), sales de colato (por ejemplo, forma Na- y amonio)
decaoxietilendodecil-éter (Genapol C-100), sales de
desoxicolato, dodecildimetil-aminóxido (Genaminox
KC, EMPIGEN),
N-dodecil-N,Ndimetilglicina (Empigen
BB), sulfonato de 3-(hexadecildimetilamonio)propano
(agentedipolar 3-14), sales de ácidos grasos y
alcoholes grasos, sales de glicodesoxicolato, sales de laurilsulfato
(dodecilsulfato sódico, Duponol C, SDS, Texapon K12),
N-hexadecil-sulfobetaína (agente
dipolar 3-16),
nonaetilen-glicoloctil-fenil-éter
(NP-40, Nonidet P-40),
nonaetilen-dodeciléter,
octaetilen-glicol-isotridecil-éter
(Genapol X-080),
octaetilen-dodecil-éter, monolaurato de
polietilenglicol-20-sorbitan (Tween
20), monoestearato de
polietilenglicol-20-sorbitan (Tween
60), monooleato de
polietilenglicol-20-sorbitan (Tween
80), polihidroxietilen-cetilsteariléter
(Cetomacrogo, Cremophor O, Eumulgin, C 1000)
polihidroxietilen-4-lauriléter
(Brij 30),
polihidroxietilen-23-lauriléter
(Brij 35),
polihidroxietilen-8-estearato (Mirj
45, Cremophor AP),
polihidroxietilen-40-estearato (Mirj
52), polihidroxietilen-100-estearato
(Mirj 59), aceite de ricino polietoxilado 40 (Cremofor EL), aceite
de ricino polietoxilado e hidratado (Cremophor RH 40, Cremophor RH
60) aceites vegetales polietoxilados (Lebrafils), monolaurato de
sorbitan (Arlacel 20, Span 20), sales de taurodesoxicolato, sales
de taurocolato, palmitato de
polietilenglicol-20-sorbitan (Tween
40), Mirj 49 y derivados polietilenglicol del ricinol, etc.
Los transfersomas de acuerdo a la invención
sirven para la aplicación de diferentes sustancias activas,
especialmente por ejemplo, para fines terapéuticos. Así por
ejemplo, los preparados de acuerdo a la invención contienen:
- -
- por lo menos una sustancia activa adenocorticoestática, especialmente Metirapon;
- -
- por lo menos una sustancia portadora, un aditivo o una sustancia activa que pertenezca a los beta-adenolíticos (beta blocking agents), especialmente acetobol, alprenolol, bisoprololfumarato, bupranolol, carazolol, celiprolol, mepindolsulfato, metipranolol, metoprolotartato, nadolol, oxiprenolol, pindolol, sotalol, tertatolol, toliprolol timolohidrógenomaleato siendo, especialmente preferidos el atenolol o propranolol;
- -
- por lo menos una sustancia portadora, un aditivo o una sustancia activa que pertenezca a los andrógenos o antiandrógenos, especialmente, drostanolonpropionato, mesterolona, testosteroniecanoato, testolactona, y/o himbina, y/o cloramidinonacetato, ciproteronacetato, etinilestradiol o flutamida;
- -
- por lo menos una sustancia portadora, un aditivo o un agente con acción antiparasitaria, especialmente fanquinona, benziobenzoato, befenio-hidroxi-naftoato, crotamitona, dietilcarbamacina, levamisol, lindano, malationa, mesulfeno (2,7-dimetilantreno), metronidazol o tetramisol;
- -
- por lo menos una sustancia activa anabólica, especialmente clostebolacetato, cianocobolamina, ácido fálico, mestanolona, metandienona, metenolona, nandrolona, nandrolondecanóato, nandrolon-hexiloxifenilpropionato, nandrolon-fenilpropionato, noretandrolona, oxaboloncipionato, piridoxina o estanozolol;
- -
- por lo menos una sustancia activa que contribuya a la anastesia o analgesia sistémica, especialmente, clorobutanol, cetamina, oxetacaina, propanidida y tiamilal, derivados de aminofenol, derivados de aminofenazol, derivados del ácido antranílico, y ácido arilpropiónico, azapropazona, bumadizona, derivados de cloroquina y codeína, diclofenaco, fentanil, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, sustancias de metadona, morazona, morfina y sus derivados, nifenazona, ácido niflumínico, pentazocina, petidina, fenazopiridina, derivados de fenilbutazona (como por ejemplo, 3,5 pirazolidindiona), ferazona, piroxicam, propoxifeno, propifenazona, derivados de pirazol y fenazona (aminofenazona, metamizol, monofenilbutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona o salicilato de fenazona) derivados del ácido salicílico, sulfasalacina, tilidina; ácido acetilsalicílico, etilmorfina, alclofenaco, alfaprodina, aminofenazona, anileridina, azapropazona, benfotiamina, benorilato, benzidamina, cetobemidona, clorofenesincarbamato, clorotenoxacina, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, etoheptacina, fentanil, feniramidol, fursultiamina, flupirtinmaleato, glafenina, hidromorfona, lactilfenetidina, levorfanol, ácido mefenámico, meptazonol, metadona, mofebutazona, nalbufina, Sal Na del metansulfonato de noramidopirinio, nefopam, normetadona, oxicodona, paracetamol, pentazocina, petidina, fenacetina, fenazocina, fenoperidina, folcodina, piperilona, piritramida, procaina, propifenazona, salicilamida, tebacona, yoduro de tiemonio, tramadona;
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- por lo menos una sustancia de la clase de los analépticos, por ejemplo, aminofenazol, bemegrida, cafeína, doxapram, efedrina, prolintano, o nialamida y tranilcipromina; además vitaminas, extractos vegetales de valeriana, semen colae, alcanfor, mentol;
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- por lo menos una sustancia de la clase de los antialérgicos, por ejemplo agentes de las clases de la globulina, corticoides o antihistamínicos (como por ejemplo, derivados de beclometasona, betametasonacortisona, dexametasona etc.), además bamipinacetato, buclicina, clemastina, clemizol, ácido cromoglicínico, ciproheptadina, diflucorolonvalerato, dimetotiacina, difenhidramina, difenilpiralina, efedrina, fluocinolano, histapirrodina, isotipendil, metadilacina, oxomemacina, parametasona, prednilideno, teofilina, tolpropámina tritocualina, etc. Entre las sustancias activas preferidas se encuentran además los agentes que se caracterizan porque interfieren con la producción de sustancias inmunológicamente activas, por ejemplo, interleucinas, interferonenas, leucotrienas, prostaglandinas, etc. También determinados lípidos y lipoides, por ejemplo, fosfatidilcolina, diacilgliceroles, o ácidos grasos y sus ésteres que tienen cadenas con varios dobles enlaces, preferentemente 3-6, especialmente frecuentes 3 o 4, preferentemente del tipo n-3, y/o están hidroxigenados, ramificados o cerrados formando un circulo (parcial).
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- por lo menos una sustancia que presenta una acción antiarrítmica, como por ejemplo, cardíaco- y beta-bloqueadores, ajmalina, bupranolol, quinidina, derivados de digoxina, diltiazem, disopiramida dihidrógenosulfato, eritromicina, disopiramida, galopamil, brumuro de ipratropio, lanatósido, lidocaina, lorcainida, orciprenalinsulfato, procainamida, propafenona, sulfato de esparteína, verapamil, toliprolol;
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- un antiarterioesclerótico, como por ejemplo, clofibrato.
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- por lo menos una sustancia que perteneza al grupo de los antiasmáticos y/o broncoespasmolíticos, por ejemplo, amiodarona, carbuterol, fenoterol, orciprenalina, sotalol, o derivados de teofilina, como también corticoides (como por ejemplo, beclometasona, dexametasona, hidrocortisona, prednisolona), frecuentemente en combinaciones con purinas;
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- por lo menos una sustancia de la clase de los antibióticos por ejemplo, actinomicina, alameticina, alexidina, ácido aminopenicilánico, amoxicilina, amfotericina, ampicilina, anisomicina, antiamoebina, antimicina, afidicolina, azidamfenicol, acidocilina, bacitracina, beclometasona, benzatina, bencilpenicilina, bleomicina, sulfato de bleomicina, calcio Ionophor A23187, capreomicina, carbenicilina, cefacetril, cefaclor, cefamandolo nafato, cefazolina, cefalexina, cefaloglicina, cefaloridina, cefalotina, cefapirina, cefazolina, cefoperazona, ceftriaxona, cefuroxim, cefalexina, cefaloglicina, cefalotina, cefapirina, cerulenina, cloranfenicol, clortetraciclina, diacetato de cloranfenicol, ciclaciliina, clindamicina, acetato de clormadinona, clorfeniramina, cromomicina A3, cinaricina, ciprofloxacina, clotrimazol, cloxacilina, metansulfonato de colistina, cicloserina, deacetilanisomicina, demeclociclina, 4,4'-diaminodifenil sulfona, diaveridina, dicloxacilina, dihidroestreptomicina, dipiridamol, doxorubicina, doxiciclina, epicilina, eritromicina, eritromicinestolato, eritromicinetilsuccinato, estearato de eritromicina, etambutol, flucloxacilina, acetonida de fluocinolona, 5-fluorocitosina, filipina, formicins, fumaramidomicina, furaltadona, ácido fusídico, geneticina, gentamicina, sulfato de gentamicina, gliotoxina, gfamicidina, griseofulvina, ácido helvólico, hemolisina, hetacilina, kasugamicina, kanamicina (A), lasalocida, lincomicina, magnesidina, melfalán, metaciclina, meticilina, mevinolina, mikamicina, mitramicina, mitramicina A, complejo de mitramicina, mitomicina, minociclina, ácido micofenólico, mixotiazol, natamicina, nafcilina, neomicina, sulfato de neomicina, 5-nitro-2-furaldehidosemicarbazona, novobiocina, nistatina, oleandomicina, fosfato de oleandomicina, oxacihina, oxitetraciclina, paromomicina, penicilina, pecilocina, feneticilina, fenoximetilpenicilina, fenil aminosalicilato, fleomicina, pivampicilina, polimixina B, propicilina, puromicina, aminonucleósido de puromicina, aminonucleosid 5'-monofosfato de puromicina, carbamato de piridinol, rolitetraciclina, rifampicina, rifamicina B, rifamicina SV, espectinomicina, espiramicina, estreptomicina, sulfato de estreptomicina, sulfabenzamida, sulfadimetoxina, sulfametizol, sulfametoxazol, tetraciclina, tiamfenicol, tobramicina, troleandomicina, tunicamicina, tunicamicina homólogo A1, tunicamicina homólogo A2, valinomicina, vancomicina, vineomicina A1, virginiamicina M1, viomicina, xiloestasina;
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- por lo menos una sustancia que pertenezca a clase de los antidepresivos o antipsicóticos, por ejemplo, diversos inhibidores de la monoaminoxidasa, antidepresivos tri- y tetracíclicos, etc. A menudo se usa alprazolam, amitriptilina, clorpromazina, clomipramina, desipramina, dibencepina, dimetacrina, dosulepina, doxepina, fluvoxamina hidrogenomaleato, imipramina, isocarboxazida, lofepramina, maprotilina, melitraceno, mianserina, nialamida, noxiptilina, nomifensina, nortriptilina, opipramol, oxipertina, oxitriptano, fenelcina, protriptilina, sulpirida, tranilcipromina, trosadona, triptofano, vitoxacina, etc.
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- por lo menos una sustancia que pertenezca a los antidiabéticos como por ejemplo, acetohexamida, buformina, carbutamida, clorpropamida, glibenclamida, glibornurida, glimidina, metformina, fenformina, tolazamida, tolbutamida;
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- por lo menos una sustancia que sirva de antídoto, por ejemplo contra intoxicaciones por metal, por insecticidas, drogas, contra intoxicaciones sanguíneas etc. Algunos ejemplos son por ejemplo, diversos queladores, obidoxim-cloruro de amifenazol, D-penicilarnina, tiopromina, etc;
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- por lo menos una sustancia que pertecezca a los antieméticos. Las sustancias apropiadas en este caso son por ejemplo, alizaprida, benzquinamida, derivados de betahistidina, ciclicina, difenidol, dimenhidrinato, haloperidol, meclocina, metoclopramida, metopimacina, oxipendilo, perfenacina, pipamacina, piprinhidrinato, proclorperacina, promacina, escopolamina, sulpirida, tietilperacina, tioproperacina, triflupromacina, trimetobenzamida, etc, que se usan con frecuencia en combinación con vitaminas /o antialérgicos;
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- por lo menos una sustancia que pertenezca a los antiepilépticos. Las sustancias apropiadas en este caso son por ejemplo, barbexaclona, barbituratos, beclamida, carbamazepina, cloralhidrato, clonazepam, diazepam, etosuximida, etilfenacemida, lorazepam, mefenitoina, mesuximida, oxazolidina, fenaglicodol, fensuximida, fenitoina, primidona, derivados de succinimida, sultiam, trimetadiona, ácido yalproínico, etc. Muchas veces, los ingredientes corresponden a la clase de los hipnóticos y sedantes. Con especial frecuencia se usa carbamazepina.
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- por lo menos una sustancia con acción antifibrinolítica, por ejemplo, ácido aminocaproico o ácido tranexámico
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- por lo menos una sustancia que pertenezca a los anticonvulsivos, por ejemplo, beclamida, carbamazepina, clometiazol, clonazepam, metilfenobarbital, fenobarbital o sultiam;
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- por lo menos una sustancia que intervenga en el metabolismo de la colina, por ejemplo que tenga una acción anticolinérgica. Como colinérgicos se pueden usar entre otros: cloruro de aubenonio, carbacol, cerulecida, dexpantenol y derivados de estigmina (por ejemplo, bromuro de diestigmina, metilsulfato de neostigmina, bromuro de piridoestigmina). Como anticolinérgicos se usa a menudo atropina, metonitrato de atropina, benacticina, bromuro de benzilonio, metilsulfato de bevonio, clorbenzoxamina, bromuro de ciclonio, bromuro de clidinio, dicicloverina, metilsulfato de difemanil, bromuro de fenpiverinio, bromuro de glicopirronio, yoduro de isopropamida, bromuro de mepenzolato, metilbromuro de octatropina, oxifenciclimina, bromuro de oxifenonio, pentapiperida, bromuro de pipenzolata, piperidolato, pridinol, propanidida, yoduro de tridihexetilo y cloruro de trospio, como agentes usados para esta finalidad. También los inhibidores de la colinesterasa, como por ejemplo, cloruro de. ambenonio, bromuro de demecario, yoduro de ecotiopatos, etc. son aptos para este fin;
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- por lo menos una sustancia que influya, y que generalmente disminuya la acción o la concentración de histamina (antihistamínicos). Preferentemente se usan portadores de acción hipoalérgica o sustancias de actividad periférica con n-3 (omega-3), menos frecuentemente con n-6 (omega-6), con generalmente varios, con frecuencia 3-6 enlaces dobles, ocasionalmente también, grupos laterales hidroxi, menos metilo, u oxo, o en configuración epoxi, respectivamente. Otras sustancias apropiadas son entre otras, etilendiamina, alimemazina, antazolina, bamipina, bromacina, bromofeniramina, buclicina, carbinoxamina, clorciclicina, cloropiramina, clorofenanina, clorofenoxamina, cimetidina, cinaricina, clemastina, clemizol, colamina (por ejemplo, difenhidramina), ciclicina, dexbromofeniramina, dexclorofeniramina, difenidol, dimetindeno, dimetotiacina, difenhidramina, difenilpiralina, dixiracina, doxilamina, histapirrodina, isotipendilo, mebhidrolina, meclocina, medrilamina, mepiramina, metdilacina, feniramina, piperacetacina, piprinhidrinato, pirilamina (mepiramina), prometacina, propilamina, pirrobutanina, tenalidina, toipropamina, tripelenamina, triprolidina, etc;
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- por lo menos una sustancia que pertenezca a los antihipertónicos, por ejemplo, muchos antagonistas de alfa-receptores, antagonistas de aldosterona, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, antisimpaticotónicos, beta-bloqueantes, antagonistas del calcio, diuréticos, vasodilatores, etc. Las sustancias activas apropiadas para este caso son por ejemplo, alpenolol, atenolol, bendroflumetiazida, betanidina, buticida, clorotalidona, clonidina, cicletanina, ciclopentiazida, debrisoquina, diazóxido, dihidralacina, metansulfonato de dihidroergotamina, doxacinmesilato, guanetidina, guanocloro, guanoxano, cloruro de hexametonio, hidralacina, labetalol, mecanilanina, metildopa, pargilina, fenoxibenzamina, prazosina, quinetazona, espironolactona, bescinamina, reserpina, triclorometiacida o vincamina;
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- por lo menos una sustancia que sea un inhibidor de la actividad biológica, por ejemplo, actinomicin C1, alfa-amanitina, ampicilina, afidicolina, aprotinina, calmidazolio (R24571), inhibidor I de calpaína, inhibidor II de calpaína, castanospermina, cloroanfenicol, colcemida, cordicepina, cistatina, ácido 2,3-deshidro-2-desoxi-n-acetil-neurámico, hidrocloruro de Idesoximanojirimicina, inhibidor de 1-desoxinojirimicina,diacilglicerolquinasa, P1, P5Di(adenosin-5'-)pentafosfato, ebelactona A, ebelactona B, eritromicina, bromuro de etidio, N-hidroxicarbamida, higromicina B, sulfato de kanamicina, alfa2-macroglobulina, N-metil-1-desoxinojirimicina, mitomicina C, mixotiazol, novobiocina, faloidina, fluoruro de fenilmetilsulfonilo, dihidrocloruro de puromicina, rifampicina, estaurosporina, sulfato de estreptomicina, estreptozotocina, G-estrofantina, swainsonina, hidrocloruro de tetraciclina, dihidrocloruro de trifluoperacina, tunicamicina, etc. Inhibidores aptos de proteínasas son por ejemplo, fluoruro de (4-amidinofenil)metansulfonilo (APMSF), dihidrocloruro de antipaína, antitrombina III, alfa1 -antitripsina, aprotinina, bestatina, inhibidor I de calpaína, inhibidor II de calpaína I-hidrocloruro de 1 cloro-3-(4-tosilamido)-7-amino-2-heptanona (TLCK), I-1-cloro-3-(4-tosilamido)-4-fenil-2-butanona (TPCK), quimostatina, cistatina, 3,4-dicloroisocoumarina, E 64, elastatinal, hirudina, inhibidor de calicreína (aprotinina) I-leucintiol, leupeptina, pepstatina, fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF), fosforamidona, TLCK (tosil-lisin-clorometilcetona), TPCK (tosil-fenilalaninclorometilcetona), inhibidores de tripsina, etc;
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- por lo menos una sustancia que pertenezca a los antihipotónicos. Con frecuencia se trata de los mismos agentes que son también analépticos, cardíacos o corticoides. Entre las sustancias activas que son apropiadas, entre otras se cuentan la angiotensinamida, cardaminol, dobutamina, dopamina, etifelmina, etilefrina, gepefrina, heptaminol, midodrina, oxedrina, etc., muy en especial la norfenefrina;
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- por lo menos una sustancia que pertenezca a los anticoagulantes. Entre las sustancias apropiadas para este caso pertenecen los de las clases de derivados de cumarina, heparina y heparinoides, hirudina y sustancias afines, sulfato de dermatano etc. Preferentemente se usa acenocumarina, anisindiona, difenadiona, biscumacetato de etilo, heparina, hirudina, fenprocumona como también warfarina;
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- por lo menos una sustancia que pertenezca a los antimicóticos. Entre las sustancias activas apropiadas se encuentran por ejemplo, anfotericina, bifanozol, buclosamida, sulfato de quinolina, cloromidazol, clorofenesina, cloroquinaldol, clodantoina, cloxiquina, ciclopiroloxamina, cloruro de decualinio, dimazol, fenticloro, flucitosina, griseofulvina, cetoconazol, miconazol, natamicina, sulbentina, tioconazol, tolnaftato, etc. Con especial frecuencia se usan anfotericina, clotrimazol o nistatina;
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- por lo menos una sustancia que pertenezca a la clase de los antimiasténicos, como por ejemplo, bromuro de piridostigmina;
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- por lo menos una sustancia que sea efectiva contra el rnorbus Parkinson, por ejemplo, amantadina, benserazida, benzatropina, biperideno, cicrimina, levodopa, metixeno, orfenadrina, fenglutarimida, pridinol, prociclidina, profenamina o trihexifenidilo;
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- por lo menos una sustancia antiflogística, por ejemplo, escina, ácido acetilsalicílico, alclofenaco, aminofenazona, azapropazona, benzidamina, bumadizona, clorotenoxacina, diclofenaco, ácido de flufenamínico, glafenina, ibuprofeno, indometacina, quebuzona, ácido mefenámico, ácido metiacínico, mesalacina, mofebutazona, naproxeno, ácido niflumínico, sales, por ejemplo, Sal Na, de metansulfonato de noramidopirinio, orgoteína, oxifenbutazona, fenilbutazona, propifenazona, piridoxina, tolmetina, etc. Con especial frecuencia se usa ibuprofeno. Frecuentemente las sustancias usadas para este fin también tienen una acción antihistamínica o analgésica o pertenecen a la clases de los corticoides, medicamentos para las venas, oftalmológicos u otológicos;
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- por lo menos un antipirético, por ejemplo, ácido acetilsalicílico, alclofenaco, aminofenazona, benzidamina, bumadizona, quinina, clorotenoxacina, lactilfenetidina, meprob, paracetamol, fenacetina, propifenazona o salicilamida
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- por lo menos una sustancia con acción antirreumática, por ejemplo, ácido acetilsalicílico, benorilato, cloroquina, diclofenaco, fenoprofeno, ácido de flufenamina, ibuprofeno, kebuzona, lactilfenetidina, ácido mefenámico, mofebutazona, naproxeno, aurotiomalato sódico, nifenazona, ácido de niflumina, D-penicilamina y salicilamida. Preferentemente se usan sustancias con actividad periférica, portadores y/o sustancias activas, que actúen en forma hipoalérgica, por ejemplo, de la clase de los analgésicos, además corticoides y glucocorticoides, enzimas o vitaminas, etc., también antiflogísticos, como por ejemplo, quinina, derivados del ácido nicotínico, ácido nonílico, como también ácido salicílico, meprobamato, etc;
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- por lo menos un antiséptico como cloruro de acriflavinio, cloruro de cetalconio, cloruro de cetilpiridinio, clorohexidina, cloroquinaldol, cloruro de decualinio, bromuro de domifeno, etacridina, hexetidina, merbromoina, nitrofural, oxiquinol, fanquinona, fenazopiridina o borato fenilmercúrico, como también ácidos grasos con número impar de átomos de carbono;
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- por lo menos un analéptico o estimulante respiratorio, por ejemplo, amifenazol, ácido ascórbico, cafeína, cropropamida, crotetamida, etamivano, efedrina, fominobeno, nicetamida; y/o por ejemplo, aminofenazol o doxapram;
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- por lo menos un broncolítico como bamifilina, beclometasona, dexometasona (como por ejemplo, en dexometason-2-lisonicotinato), diprofilina, efinedrina (por ejemplo, efinedrinhidrógenotartrato), fenoterol, hexoprenalina, bromuro de ipratropio, isoetarina, isoprenalina, orciprenalina, protoquilol, proxifilina, reproterol, salbutamol, terbutalina, tetroquinol, teofiilina, etc., y extractos biológicos por ejemplo, del anís, eucalyptus, tomillo, etc;
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- un cardiotónico, especialmente aminofilina, hemisuccinato de benfurodilo, etofilina, heptaminol, proteobromina o proxifilina;
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- por lo menos una sustancia de la clase de los quimioterapéuticos, como por ejemplo acediasulfona, cloruro de acriflavinio, ambazona, dapsona, dibromopropamidina, furazolidona, hidroximetiinitrofurantoina, idoxuridina, mafenida y sulfatolamida, mepacrina, metronidazol, ácido nalidixínico, nifuratel, nifuroxazida, nifuaracina, nifurtimox, ninorazol, nitrofurantoina, ácido oxolínico, pentamidina, fenazopiridina, ftalilsulfatiazol, pirimetamina, salazosulfapiridina, sulfacarbamida, sulfacetamida, sulfacloropiridacina, sulfadiacina, sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfaetidol, sulfafurazol, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfametizol, sulfametoxazol y cotrimoxazol, sulfametoxidiacina, sulfametoxipiridacina, sulfamoxol, sulfanilamida, sulfaperina, sulfafenazol, sulfatiazol, sulfisomidina, tinidazol, trimetoprima, etc.;
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- por lo menos una sustancia de la clase de los dilatadores coronarios, por ejemplo, bamifilina, benziodarona, carbocromeno, dilazep, dipiridamol, etafenona, fendilina, hexobendina, imolamina, lidoflacina, nifedipina, oxifedrina, pentaeritritiltetranitrato, perhexilina, prenilamina, propatilnitrato, racefemina, trolnitrato, verapamilo, visnadina, etc.;
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- por lo menos un citostático, por ejemplo, de las clases de los alquilantes, antibióticos, derivados de platina, hormonas y sus inhibidores, interferones, etc. Con mucha frecuencia se usa: aclarubicina, azatioprina, bleomicina, busulfano, calciofolinato, carboplatina, carmustina, cloroambucilo, cis-platina, ciclofosfamida, citarabina, daunorubicina, epirubicina, fluorouracilo, fosfestrol, hidroxicarbamida, ifosfamida, lomustina, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina C, mitopodozida, mitramicina, nimustina, pipobromano, prednimustina, procarbacina, testolactona, teosulfano, tiotepa, tioguanina, triazicuona, trofosfamida, vincristina, vindesina, vinblastina, zorubicina, etc.;
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- un antiséptico intestinal por ejemplo, broxiquinolina, clioquinol, diodohidroxiquinolina, halquinol, etc.
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- por lo menos un diurético, por ejemplo, acetazolamida, aminofilina, bendroflumetiazida, bumetanida, buticida, cloroazanilo, cloromerodrina, clorotiazida, clorotalidona, clopamida, cloroexolona, ciclopentiazida, ciclotiazida, ácido etacrínico, furosemida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, mefrusida, metazolamida, parafluticida, polytiazida, quinetazona, espironolactona, triamtereno, triclorometiazida, xipamida, etc.;
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- por lo menos un bloqueante ganglionar, por ejemplo, trietioduro de galarnina, cloruro de hexametonio, mecamilamina, etc.;
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- por lo menos una sustancia para el tratamiento de la gota, preferentemente analgésicos, además por ejemplo, alopurinol, benzbromarona, colchicina, benziodarona, probenecida, sulfinpirazona, tenoxicam, etc. y muy preferentemente, alopurinol;
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- por lo menos un glucocorticoide, por ejemplo, beclometasona, betametasona, clocortolona, cloprednol, cortisona, dexametasona (por ejemplo, como dexametasonfosfato), fludrocortisona, fludoxicortida, flumetasona, fluocinolona acetónido,fluocinonido, fluocortolona (por ejemplo, como fluocortolona capronato o fluocortolona trimetilacetato), fluorometolona, fluprednideno acetato, hidrocortisona (también hidrocortisona-21-acetato, hidrocortisona-21-fosfato, etc.), parametasona, prednisolona (por ejemplo, como metilprednisolona, prednisolona-21-fosfato, prednisolona-21-sulfobenzoato, etc.), prednisona, prednilideno, pregnenolona, triamcinolona, triamcinolona acetónido, etc.;
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- por lo menos un antigripal, como por ejemplo moroxidina.
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- por lo menos un hemostático como adrenalona, ácido ascórbico, butanol, carbazocromo, etamsilato, protamina, samatostatina, etc. También las hormonas de hipófisis y las vitaminas pueden usarse para esta finalidad.
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- por lo menos un hipnótico, por ejemplo, de la clase de los barbitúricos, benzodiazepinas, compuestos de bromo, ureidas, etc. Con frecuencia se usan para esta finalidad acecarbromal, alimemazina tartrato alobarbital, amobarbital, aprobarbital, barbital, bromoisoval, brotizolam, carbromal, cloral hidrato, cloralodol, clorobutanol, clometiazol, ciclobarbital, diazepam, difenhidramina, doxilamina, estazolam, etclorovinol, etínamato, etomidato, flurazepam, glutetimida, heptabarb, hexobarbital, lormetazepam, malperol, meclocina, medocina, metacualona, metiprilona, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbital, fenobarbital, prometacina, propalilonal, piritildiona, secbutabarbital, secobarbital, escopolamina, temazepam, triazolam, vinilbital, etc; además se usan extractos de melisa, valeriana, passiflora;
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- por lo menos una inmunoglobulina, por ejemplo de las clases IgA, IgE, IgD, IgG, IgM, o un fragmento de inmunoglobulina, por ejemplo un fragmento Fab o Fab-2 o la correspondiente región variable o hipervariable, según el caso, eventualmente combinado con otras sustancias y/o sometido a manipulación química, bioquímica o genéticamente;
- Una inmunoglobulina puede ser del tipo IgA, IgD y IgE, IgG (por ejemplo, IG G1, Ig G2, Ig G3, Ig G4) o IgM). En la presente solicitud se entienden por tales también los productos químicos o bioquímicos de descomposición de la inmunoglobulina (Ig), cadena Ig G, gamma, fragmento Ig G, F(ab')2, fragmento Ig G, F(ab), fragmento Ig G, Fc, cadena Ig kappa, las cadenas ligeras Ig-S (por ejemplo, la cadena kappa y lambda), pero incluso las partes más pequeñas de la inmunoglobulina, como por ejemplo, la región variable o hipervariable, o las transformaciones artificiales de algunas de estas sustancias.
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- por lo menos una sustancia con acción inrnunoestimulante, inmunosupresora, para generar inmunoglobulinas u otras sustancias con acción inmunológica (endotoxinas, citoquinas, linfoquinas, prostaglandinas, leucotrienas, otros inmunomodulantes o componentes mensajeros biológicos), inclusive, vacunas. También se pueden usar los anticuerpos contra alguna de estas sustancias. Preferentemente se usan inmunotransfersomas con o sin endotoxinas, citoquinas, prostaglandinas, leucotrienas, con otros inmunomodulantes, fragmentos celulares o moleculares con actividad inmunológica, como también los correspondientes antagonistas, derivados o precursores. Especialmente se prefieren para estos casos el lípido A y otros glicolípidos, derivados del ácido muramínico, derivados de trehalosa, fitemaglutinina, lectina, poliinosina, ácido policitidílico (poli I:C), dimepranol-4-acetamidobenzoato, eritropoietina, "Granulocyte-Macrophage Colony stimulating Factor" (GM-CSF), interleucinas I y II, III y VI, interferones alfa, \beta y/o gamma, leucotriena A, B, C, D, E y F, propandiamina, prostaglandina A, B, C, D, E, F, y I (prostaciclina), Tumor Necrose Faktor alpha (TNF-alfa), tromboxano B, como también inmunoglobulina de las clases IgA, IgE, IgD, IgG, IgM; pero también extractos hísticos y vegetales, sus imitaciones químicas, bioquímicas o biológicas y sus partes, por ejemplo, las cadenas péptidas características. Para la inmunosupresión se usa frecuentemente ganciclovir, azatiiprina, ciclosporina, FK 506 etc.
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- por lo menos un contraceptivo, como por ejemplo, acetato de medroxiprogesterona, linesterol, Ivonorgestrel, noretisterona, etc;
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- por lo menos un analéptico circulatorio como cafedrina, etamivano, etilefrina, norfenefrina, foledrina, teodrenalina, etc;
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- por lo menos un terapéutico hepático como orazamida, silimarina, o tiopromina;
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- por lo menos una sustancia con una función de fotoprotección como por ejemplo, mexenona;
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- una sustancia antimalárica, cómo por ejemplo, amodiaquina, hidroxicloroquina o mepacrina;
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- por lo menos una sustancia medicamentosa contra migraña o esquizofrenia, por ejemplo, analépticos, beta-bloqueantes, clonidina, dimetotiacina, ergotamina, lisurida(hidrogenomaleato), metisergida, pizotifeno, propranolol, proxibarbal, etc. Aún más apropiados son, sin embargo, los antagonistas de serotonina o bloqueantes de un receptor de serotonina por ejemplo, de 5-HT1, 5-HT2 ó 5-HT3. Son también aptos para usar en el sentido de este invento los bloqueadores de receptores AH21467 (Glaxo), AH25086 (Glaxo), GR43175 (Glaxo), GR38032 (Glaxo, ondansetrona), 5-hidroxitriptamina, cetanserina, metiotepina, alfa-metil-5HT, 2-metil-5HT, etc.;
- -
- por lo menos un corticoide mineral, como por ejemplo, aldosterona, fludrocortisona, desoxicortona acetato, sus derivados, etc.;
- -
- por lo menos un antagonista de la morfina (como por ejemplo, amifenazol, lealvalorfano, nalorfina) o una sustancia con propiedades similares a la morfina (como por ejemplo, casomorfina, ciclo(leu-gly), dermorfina, met-enquefalina, metorfamida
- (Tyr-Gly-Gly-Fe-Met-Arg-Arg-Val), morficeptina, neuropéptido modulador de morfina (Ala-Gly-Glu-Gly-Leu-Ser-Ser-Pro-Fe-Trp-Ser-Leu-Ala-Ala-Pro-Gln-Arg-Fe-NH2) etc.;
- -
- por lo menos un miorelajante, frecuentemente de los grupos de sustancias de curare con acción competitiva o despolarizante, miotonolíticos o analgésicos. Entre las sustancias apropiadas que tienen esta acción, se encuentran por ejemplo, ácido acetilsalicílico, cloruro de alcuronio, azapropazona, atracuriobesilato, baclofeno, carisoprodol, derivados de quinina, cloromezanona, carbamato de clorofenesina, clorozoxazona, dantroleno, bromuro de decametonio, cloruro de dimetiltubocurarinio, feniramidol, trietioduro de galamina, guaifensina, bromuro de hexafluorenio, bromuro de hexacarbacolina, memantina, mefenesina, meprobamato, metamisol, metaxalona, metocarbamol, orfenadrina, paracetamol, fenazona, fenprobamato, cloruro de suxametonio, tetrazepam, tizanidina, cloruro de tubocurarina, tibamato, etc.;
- -
- por lo menos un narcótico, por ejemplo, alfentanilo, codeína, droperidol, etomidato, fentanilo, flunitrazepam, ácido hidroxibutírico, cetamina, metohexital, midazolam, tebacona, tiamilal, tiopental, etc. y los correspondientes derivados;
- -
- por lo menos una sustancia con acción terapéutica neurológica como por ejemplo, anestésicos y vitaminas, derivados de atropina, benfotiamina, derivados de colina, cafeína, cianocobolamina, ácido alfa-lipónico, mepivacaína, fenobarbital, escopolamina, tiaminacloruro hidrocloruro, etc., y muy especialmente procaína;
- -
- por lo menos un neuroléptico, por ejemplo, derivados de butirofenona, derivados de fenotiacina, neurolépticos tricíclicos, también acetofenacina, benperidol,butaperacina, carfenacina, ciorpromazina, clorprotixeno, clopentixol, clozapina, dixiracina, droperidol, fluanisona, flupentixol, flufenacina, fluspirileno, haloperidol, homofenacina, levomepromacina, melperona, moperona, oxipertina, pecacina, penfluridol, periciacina, perfenacina, pimozida, pipamperona, piperacetacina, profenamina, promacina, protipendilo, sulforidacina,tiopropazato, tioproperacina, tioridacina, tiotixeno, trifluoperacina, trifluperidol, triflupromacina, etc. Con especial frecuencia se usa haloperidol y sulperida;
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- por lo menos un neurotransmisor o su antagonista. Preferentemente se usan acetilcolina, adrenalina, curare (y por ejemplo, su antagonista cloruro de edrofonio), dopamina, epehdrina, noradrenalina, serotonina, estricnina, vasotonina, tubocurarina, yohimbina, etc.,
- -
- por lo menos un medicamento oftalmológico, con frecuencia de los grupos de los anestésicos, antibióticos, corticoides, tónicos oculares, medicamentos quimioterapéuticos, para glaucoma, virustáticos, antialérgicos, una sustancia vasodilatadora, o una vitamina;
- -
- por lo menos un medicamento parasimpaticomimético (por ejemplo, cloruro de betanecol, carbacol, bromuro de demecario, bromuro de distigmina, bromuro de piridostigmina, escopolamina o un parasimpaticolítico (como por ejemplo, benzatropina, bromuro de metscopolamina, pilocarpina o tropicamida);
- -
- por lo menos una sustancia para el tratamiento de psoriasis y/o neurodermitis. Preferentemente se usan portadores con acción hipoalérgica o con sustancias de actividad periférica con n-3 (omega 3), menos frecuente con n-6 (omega 6), con generalmente varios enlaces dobles, preferentemente 3-6 y/o hidroxi, menos frecuente grupos laterales metilo u oxo; éstos pueden presentarse también en cadenas laterales en otras moléculas de la sustancia activa. Los grupos laterales en el átomo carbono-15 son especialmente efectivos. Como sustancias activas adicionales se pueden usar, entre otros, antimicóticos, citostáticos, inmunosupresores o antibióticos;
- -
- por lo menos un medicamento dilatador de pupilas (midriático), como por ejemplo, atropina, atropinmetonitrato, ciclopentolato, foledrina, escopolamina o tropicamida;
- -
- por lo menos una sustancia con acción psicoestimulante.
- Son apropiados para tal aplicación por ejemplo, anfetaminilo, fencanfamina, fenelitila, meclofenoxato, metanfetamina, metilfenidato, pemolina, fendimetracina, fenmetracina, prolintano o viloxacina;
- -
- por lo menos un rinológico como por ejemplo, bufenina, cafaminol, carbinoxamida, clorofenamim, clorotenoxacina, clemastina, dextrometorpano, etilefrina, nafazolina, norefedrina, oximetazolina, fenilaprina, piprinidrinato, pseudoefedrina, salicilamida, tramazolina, triprolidina, xilometazolina, etc; y de fuentes biológicas, preferentemente, extracto de Radix Gentiane;
- -
- por lo menos un hipnótico (como por ejemplo, un péptido inductor del sueño (Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu)), o un antagonista de los hipnóticos (como por ejemplo, bemegrida);
- -
- por lo menos un sedante o un tranquilizante, por ejemplo, como sedantes, acecarbromal, alimemacina, alobarbital, aprobarbital, benzoctamina, derivados de benzodiazepina, bromoisoval, carbromal, clorpromazina, clometiazol, derivados de difenil-metano, estazolam, fenetilina, homofenacina, mebutamato, mesoridacina, metilpentinoi, metilfenobarbital, molindona, oxomemacina, peracina, fenobarbital, prometacina, protipendilo, escopolamina, secbutabarbital, trimetocina, etc. y como tranquilizantes, azaciclonol, benacticina, benzoctamina, benzquinamida, bromazepam, clorodiazepóxido, clorofenesincarbanato, cloxazolam, diazepam, dicalio-cloroazepato, doxepina, estazolam, hidroxicina, lorazepam, medazepam, meprobamato, molindona, oxazepam, fenaglicodol, fenprobamato, prazepam, procloroperacina, rescinamina, reserpina o tibamato. También las drogas como por ejemplo, distraneurina, derivados de hidantoína, derivados del ácido malonilúrico, (barbitúricos), derivados de oxazolidina, escopolamina, valepotriato, derivados de succinimida, u hipnóticos (por ejemplo, diureidos (como barbitúricos)) metacualona, meprobromato, monoureidos (como carbromal), nitrazepam, o piperidindionas, pueden usarse para esta finalidad. Como antidepresivos se prefieren entre otros, los timolépticos, como por ejemplo, librium o tofranilo;
- -
- una sustancia de la clase de los espasmolíticos, por ejemplo, adifenina, alverina, ambicetamida, aminopromacina, atropina, atropinmetonitrato, acintamida, benciclano, benzarona, metilsulfato de bevonio, bietamiverina, butetamato, bromuro de butilscopolamonio, camilofina, carzenida, clordiazepóxido, bromuro de bromuro de cionio, ciclandelato, ciclopentolato, dicicloverina, diisopromina, dimoxilina, metilsulfato de difemanil, etaverina, etenzamida, fencarbamida, fenpipramida, bromuro de fenpivenum, gefarnato, bromuro de glicopirronio, hexahidroadifenina, metilsulfato de hexociclio, himecromona, isometepteno, yoduro de isopropamida, levometadona, mebeverina, metamizona, bromuro de metscopolamina, metixeno, metibromuro de octatropina, oxazepam, oxibutina, bromuro de oxifenonio, papaverina, paracetamol, pentapipérida, metobromuro de pentienato, petidina, bromuro de pipenzolato, piperidolato, pipoxolano, bromuro de propantelina, propilfenazona, bromuro de propiromacina, racefemina, escopolamina, sulpirida, yoduro de tiemonio, yoduro de tridihexetilo, bromuro de tropencilina, tropinbenzilato, cloruro de trospio, bromuro de valetamato, etc.; además belladona alcaloide, papaverina y sus derivados, etc.;
- -
- por lo menos un simpaticolítico por ejemplo, azapetina o fentolamina;
- -
- por lo menos un simpaticomimético, por ejemplo, bametano, bufenina, ciclopentamina, dopamina, L-(-)-efedrina, epinefrina, etilefrina, heptaminol, isoetarina, metaraminol, metanfetamina, metoxamina, norfenefrina, feniipropanolamina, foledrina, propilhexedrina, protoquilol o sinefrina;
- -
- por lo menos un tuberculostático, por ejemplo, antibióticos, ácido p-aminosalicílico, capreomicina, cicloserina, dapsona, etambutol, gliconiazida, iproniazida, isoniazida, nicotinamida, protionamida, pirarinamida, pirodoxina, tericidona, etc., de ellos muy preferentemente etambitol e isoniazida;
- -
- por lo menos un medicamento urológico por ejemplo, un medicamento para la atonía de vejiga, (como colincitrato, bromuro de distigmina, yohimbina), un terapéutico para las infecciones urinarias, (antibiótico, quimioterapéutico, y/o derivados de nitrofurantoide, quinolona, o sulfonamida, o); también ácido adipíco, metionina, derivados de metenamina, etc.;
- -
- por lo menos una sustancia vasoconstrictora. Preferentemente se usa para esta finalidad adrenalona, epinefrina, felipresina, metoxamina, nafazolina, oximetazolina, tetrizolina, tramazolina o xilometazolina; - por lo menos una sustancia vasodilatadora, como por ejemplo, azapetina, banetano, benciclano, hemisuccinato de benfurodilo, bufenina, butalamina, cinaricina, diprofilina, teobromina de hexilo, ifenprodil, isoxsuprina, moxisilita, naftidrofurilo, alcohol de nicotinilo, papaverina, fenoxibenzamina, piribedilo, primaperona, tolazolina, trimetacidina, vincamina o nicotinato de xantinol;
- -
- por lo menos un medicamento flebológico, por ejemplo, escina, benzarona, dobesilato de calcio, mesilato de dihidroergotamina, diosmina, hiidroxietilrutosida, pignogenol, esinato de rutosida, tribenosida, troxerutina, etc.;
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- por lo menos un virostático, por ejemplo, preparados inmunoestimulantes que puedan ser más eficaces aún usando medicamentos adicionales, como por ejemplo, moroxidina o tromantadina;
- -
- un medicamento para el tratamiento de heridas, por ejemplo, dexpantenol; los factores, enzimas u hormonas que estimulan el crecimiento, especialmente cuando se encuentran en combinación con portadores que contienen sustancias esenciales, son generalmente más eficaces. también son ventajosos el yodo de povidona, los ácidos grasos de cadenas impares, el cloruro de cetilpiridinio, derivados de quinolina de antibióticos conocidos y los analgésicos.
- -
- por lo menos una sustancia con acción tóxica o que una toxina; toxinas de fuentes vegetales o microbianas, especialmente 15-acetoxiscirpenol, 3-acetildeoxinivalenol, 3alfa-acetildiacetoxiscirpenol, acetil T-2 toxina, aflatoxicol I, aflatoxicol II, aflatoxina B1, aflatoxina B2, aflatoxina B2-alfa, aflatoxina G1, aflatoxina G2, aflatoxina G2alfa, aflatoxina M1, aflatoxina M2, aflatoxina P1, aflatoxina Q1, monometiléter de alternariol, aurovertina B, botulinum toxina D, toxina del colera, citreoviridina, citrinina, ácido ciclopiazónico, citocalasina A, citocalasina B, citocalasina C, cirocalasina D, citocalasina, citocalasina H, citocalasina J, deoxinivalenol, diacetoxiscirpenol, 4,15diacetilverrucarol, dihidrocitocalasina B, enterotoxina STA, fusarenona X, toxina iso T-2, Ometilesterigmatocistina, moniliformina, monoacetoxiscirpenol, neosolaniol, ocratoxina A, patulina, ácido de penicilina, toxina pertussis, picrotoxina, Pr-toxina, primnesina, radicinina, roridina A, rubratoxina B, escirpentriol, ácido secalónico D, estafilococcalenterotoxina B, esterigmatocistina, estreptolisina O, estreptolisina S, tentoxina, tetrahidrodeoxiaflatoxina B1, toxina A, toxina II, toxina T-2, T-2-tetraol, toxina T-2, tricotecina, tricotecolona, T-2 triol, verrucarina A, verrucarol, vomitoxina, zearalenol y zearalenona.
- -
- Por lo menos una sustancia que influya en el crecimiento del ser humano y de los animales, por ejemplo, Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), Endotelial Cel Growth Factor (ECGF), Epidermal Growth Factor (EGF), Fibroblast Growth Factor (FGF), insulina, Growth Factor I similar a la insulina (IGF I), Growth Factor II similar a la insulina (IGFII), factor-beta de crecimiento nervioso (NGF-beta), factor de crecimiento nervioso 2,5S (NGF 2,5S), factor de crecimiento nervioso 7S (NGF 2,5S), Factor de crecimiento nervioso de plaquetas (Platelet-Derived Growth Factor (PDGF)), etc.;
- -
- un portador y/o una sustancia activa que forme en la barrera, por ejemplo en la piel, una capa protectora contra veneno, radiación de la luz, UV, gamma o cualquier otra radiación o contra sustancias tóxicas biológicas, como por ejemplo virus, bacterias, toxinas, etc. Los portadores y/o sustancias activas pueden inhibir así la acción tóxica en forma química, bioquímica o biológica, o pueden disminuir o impedir la penetración de tales sustancias tóxicas;
- -
- por lo menos un fungicida, herbicida, pesticida, o insecticida;
- -
- por lo menos una hormona vegetal, como por ejemplo ácido abscisínico, metiléster del ácido abscinsínico, ácido 3-Acetil-4-tiazolidina-carboxilo, bromuro de 1-Alil-1-(3,7-dimetiloctil)-piperidinio, 6-benzilaminopurina, 6-benzilaminopurina 9-(beta glucósido), ácido mono(2,2-dimetilhidracid)butanédico, cloruro de clorocolina, 2-cloretil-tris-(2'-metoxietox)silano, ácido 2-(o-clorfenoxi)-2-metilpropiónico, ácido 2-(p-clorfenoxi)-2-metilpropiónico, ácido 2-(o-clorfenoxipropiónico, ácido 2(m-clorfenoxi)propiónico, ácido clofibrínico, coicicina, ácido o-cumarínico, ácido p-cumarínico, cicloheximida, ácido alfa,beta-diclorisobutírico, ácido 2-(2,4-diclorfenoxi)propanólico, 2,3-dihidro-5,6-difenil 1,4-oxatiina, dihidrozeatina, 6-(gamma,gamma-dimetilallilamino)purin ribosida, 3-(2-[3,5-dimetil-2oxociclohexil-2-hidroxietil])-glutarimida, ácido trans-2-dodecenédico, etil-8-cloro-1H-indazol-3-il-acetato, N6-furfuriladenosina, 6-furfurilaminopurinribosida, metiléster de giberelina, A3-acetato de giberelina, Al metiléster de giberelina, A4 metiléster de giberelina, A5 metiléster de giberelina, A7 metiléster de giberelina, A9 metiléster de giberelina, A3 metiléster de giberelina ácido 3,13-diacetato giberínico, ácido alo-giberínico, metiléster de ácido giberínico, glioxima, 22(S),23(S)homobrasinolida, 9-carboxilato de 9-hidroxifluoreno, ácido indol-3-acético, etiléster de ácido indol-3-acético, ácido indol-3-propánico, N6-(2-isopentenil)adenina, N6-(2-isopentenil)adenosina, metilcloruro de 2-isopropil-4-dimetilamino-5-metilfenil-1-piperidina-carboxilato, glucosido de quinetina, quinetinribosida, melisilalcohol, 1-metiladenina, 2-chloro-9-hidroxi-fluoren-9-carboxilato de metilo, 3,6-diclor-O-anisato de metilo, 6metilmercaptopurina, 1-naftilacetamida, metiléster nonanácido, 6-piperidin-1-purina, N-triacontanol, (-)xantoxina, glucosido de zeatina, etc.;
- -
- por lo menos una feromona o una sustancia similar a la feromona, entre otras : acetato de(-)-bornilo, trans-5-decenol, acetato de cis-5-decenilo, acetato de trans-5-decenilo, 2,6-diclorfenol, 1,7-dioxaspiro[5.5]undecano, trans-8,trans-10-dodecadienol([E,E]-8,10-DDDOL), trans-7,cis-9-dodecadienilacetato ([E,Z]-7,9-DDDA), trans-8,trans-10-dodecadienilacetato ([E,E]-8,10-DDDA), cis-7-dodecen-1-ol (Z-7-DDOL), trans-10-dodecenol, cis-7-dodecenilacetato (Z-7-DDA), cis-8-dedecenilacetato, trans-8-dodecenilacetato, trans-8-dodecenilacetato, 11-dodecenilacetato, cis-7,8-epoxi-2-metil-octadecano, cis-9-heneicoseno, cis-7,cis-11-hexadecadieni lacetato ([Z,Z]-7,11-HDDA), cis-7,trans-11-hexadecadienilacetato ([Z,E)-7,11-HDDA), cis-9-hexadecenal (Z-9-HDAL), cis-11-hexadecenal (Z-11-HDAL), cis-11-hexadecenol (Z-11-HDOL), cis-11-hexadecenilacetato (Z-11-HDA), trans-2-hexenilacetato, cis-7-tetradecenal (Z-7-TDAL), cis-9-tetradecenol (miristoleilalcohol; Z-9-TDOL), cis-7-tetradecenol (Z-7-TDOL), cis-11-tetradecenol, cis-7-tetradecenilacetato (Z-7-TDA), cis-9-tetradecenilacetato (miristoleilacetato; Z-9-TDA), cis-11-tetradecenilacetato (Z-11-TDA), trans-11-tetradecenilacetato (E-11-TDA), cis-9-tetradecenilformato (miristoleil-formato; Z-9-TDF), isoamilacetato (3-metilbutiléster de ácido acético), 2-metil-3-buten-2-ol, 3-metil-2-ciclohexen-1-ol, cis-14metil-8-hexadecenal, cis-2-metil-7-octadeceno, metiléster de ácido 4-metilpirrol-2-carboxil (metil 4-metilpirrol 2-carboxilato) cis-13-octa-decenal 13-octadecin-1-ol, propionato de 2-(fenil)etsil (fheniletanolpropanoato), propil ciclohexilacetato, cis-9,trans-1 l-tetradecadienol ([Z,E]-9,11-TDDOL), cis-9,trans-1 1 -tetradecadienilacetato ([Z,E]-9,11-TDDA), ([Z,E]-9,11-TDDA), cis-9,trans-12-tetradecadienilacetato ([Z,E]-9,12-TDDA), éster de ácido tricloracético, cis-9-tricosas, undecanal, etc.;
- -
- por lo menos un colorante;
- -
- por lo menos un hidrato de carbono;.
Un hidrato de carbono tiene normalmente la
fórmula general Cx(H20)y, como p.ej. en el azúcar,
almidón, celulosa, pero también puede ser derivado de muchas
maneras.
Un residuo monómero de hidrato de carbono es
p.ej. un residuo. de monosacárido natural, que es generalmente un
aducto de una pentosa o hexosa presente en forma de aldosa o cetosa
y que, en principio, puede estar presente en configuración L- o D-.
Por razones de espacio y debido a su especial importancia
biológica, las siguientes enumeraciones se limitan exclusivamente a
la segunda de las mencionadas.
Una aldosa con cinco átomos de carbono
(aldo-pentosa o simplemente pentosa) es p.ej.
D-arabinosa, D-lixosa,
D-ribosa o D-xilosa.
Una cetosa con cinco átomos de carbono
(ceto-pentosa) es p.ej. D-ribulosa
o D-xilulosa.
Una aldosa con seis átomos de carbono
(aldo-hexosa, o simplemente hexosa) es p.ej.
D-allosa, D-altrosa,
D-glactosa, D-glucosa,
D-manosa o D-talosa. Una cetosa con
seis átomos de carbono (o simplemente cetohexosa) es p.ej.
D-fructosa, D-psicosa,
D-sorbosa y D-tagatosa.
Con particular frecuencia, una hexosa se presenta
en forma cíclica, como piranosa (aldosa); las alfa- o
beta-D-glucopiranosas son dos
ejemplos de ello. Un segundo tipo de hexosa es la furanosa, p. ej.
en una alfa- o beta-D-fructosa. El
residuo piranosil se esterifica preferentemente por medio de un
grupo hidroxi que se encuentra en posición 1 ó 6; el residuo
furanosil se esterifica preferentemente con un grupo
correspondiente en posición 1 ó 6.
Un residuo de hidrato de carbono es también un
residuo disacárido natural, p.ej. un residuo disacárido formado por
dos hexosas. Un residuo disacárido de este tipo se forma p.ej. por
condensación de dos aldosas, p.ej. D-galactosa o
D-glucosa, o de una aldosa, p.ej.
D-glucosa con una cetosa, p.ej. fructosa. Los
disacáridos formados por dos aldosas, p.ej. lactosa o maltosa se
esterifican preferentemente por medio de los grupos hidroxi que se
encuentran en posición 6 del residuo piranosilil correspondiente con
el grupo fosfatidil. Los disacáridos formados por una aldosa y una
cetosa, p.ej. sacarosa, se esterifican preferentemente por medio de
los grupos hidroxi que se encuentran en posición 6 del residuo
piranosil o en posición 1 del residuo furanosil.
Un residuo de hidrato de carbono es, además, un
residuo mono-, di- o oligosacárido derivado, donde p.ej.el grupo
aldehido ylo uno o dos grupos hidroxi finales se oxidan con grupos
carboxi, p.ej. un residuo de ácido D-glucárico,
D-glucónico- o D-glucorónico, los
cuales están presentes preferentemente como residuos cíclicos
lactona. De la misma manera, en un residuo mono- o disacárido
derivado puede haber grupos aldehido- o ceto reducidos para dar
grupos hidroxi p.ej., en inosita, sorbita o
D-manita. Además pueden sustituirse los grupos
hidroxi por hidrógeno, p.ej. en los desoxiazúcares como
2-desoxi-D-ribosa,
L-fucosa o L-rhamnosa, o por grupos
amino, p.ej. en los aminoazúcares como
D-galactosamina o D-glucosamina.
Un hidrato de carbono también puede ser un
producto de disociación que se forma por transformación de uno de
los mono- o disacáridos mencionados con un oxidante fuerte, p.ej.
ácido peryódico. Entre los hidratos de carbono biológicamente
activos o significativos se encuentran p.ej.:
2-acetamido-N-(epsilon-amino-caproil)-2-desoxi-beta-glucopiranosilamina,
2-acetamido-1-amino-1,2-didesoxi-beta-glucopiranosa,
2-acetamido-1-beta-(aspartamido)-1,2-didesoxiglucosa,
2-acetamido-4,6-O-benciliden-2-desoxi-beta-glucopiranosa,
2-acetamido-2-desoxiallosa,
3-acetamido-3-desoxiallosa,
2-acetamido-2desoxi-3-O-(beta-galactopiranosil)-galactopiranosa,
2acetamido-2-desoxi-4-O-([4-O-beta-galactopiranosil-betagalactopiranosil]-beta-galactopiranosil)-glucopiranosa,
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(beta-galactopiranosil)-alfa
glucopiranosa,
6-O-(2-acetamido-2-desoxi-4-O-[beta-galactopiranosil]-beta-glucopiranosil)-galactopiranosa,
4-O-acetamido-2-desoxi-6-O-(beta-galacto-4-O-(6-O-[2-acetamido-2-desoxi-beta-glucopiranosil]-beta
galactopiranosil) glucopiranosa,
2-acetamido-2-desoxigalactosa,
2-acetamido-2-desoxiglucosa,
3-acetamido-3-desoxiglucosa
piranosa,
6-O-(2-acetamido-2-desoxi-beta-glucopiranosil)-galactopiranosa,3,4,6-triacetato
de
2-acetamido-2-desoxi-1-tio-beta-glucopiranosa,
ácido acetopirúvico, N-acetilcondrosamina,
N-acetilgalactosamina,
N-acetilglucosamina, 1-fosfato de
N-acetil-alfaglucosamina,
6-fosfato de N-acetilglucosamina,
3-sulfato de N-acetilglucosamina,
6-sulfato de N-acetilglucosamina,
N-acetilheparina,
N-acetillactosamina,
N-acetil-betamanosamina, ácido
N-acetilneuramínico,
N-acetilneuraminlactosa,
1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-beta-ribofuranosa,
ácido trans-aconitoso,
adenino-9-beta-arabinofuranosida,
adenosina 5'-difosfoglucosa, adenosina
5'-difosfomanosa, adonita, adonitol, adonosa, agar,
algina, ácido algínico, beta-allosa, alfa
glicerofosfato, ácido alfa cetoglutárico, altrosa,
(-)-altrosa,
p-aminobencil-1-tio-2-acetamido-2-desoxi-beta-glucopiranosida,
N-epsilon-aminocaproil-betafucopiranosilamina,
N-epsilon-minocaproil-alfagalactopiranosilamina,
2-amino-2-desoxigalactopiranosa,
6-amino-6-desoxiglucopiranosa,
1-amino-1-desoxi-beta-glucosa,
6-aminohexil-N-acetil-beta-tioglucosaminida,
6-aminohexil-1-tio-beta-galactopiranosida,
5-aminoimidazol-4-carboxamidoxime-1-beta-ribofuranosil
3':5'-cyclo-monofosfato, ácido
delta-aminolevulínico,
p-aminofenil-2-acetamido-2-desoxi-beta-glucopiranosida,
p-aminofenil-2-acetamido-2-desoxi-1-tio-beta-glucopiranosida,
p-aminofenil-alfa-fucopiranosida,
p-aminofenil-alfa-galactopiranosida,
p-aminofenil-beta-galactopiranosida,
p-aminofenil-alfa-glucopiranosida,
p-aminofenil-beta -glucopiranosida,
C-aminofenil-beta-glucuronida,
p-aminofenil-1-tio-beta-glucuronida,
p-aminofenil-beta-lactopiranosida,
p-aminofenil-alfa-monopiranosida,
p-aminofenil-beta-tiofucopiranosida,
p-aminofenil-1-tio-beta-galactopiranosida,
p-aminofenil-1-tio-beta-glucopiranosida,
p-aminofenil-1-tio-beta-xilopiranosida,
p-aminofenil-beta-xilopiranosida,
4-carboxamida de
5-amino-1-(beta-ribofuranosil)imidazol,
amigdalina, N-amil
beta-glucopiranosida, amilopectina, amilosa,
apigenina 7-O-hesperidosida,
arabinitol, arabinocitidina, 9-beta-
arabinofuranosiladenina,
1-beta-arabinofuranosilcitosina,
arabinosa, 5-fosfato de arabinosa,
arabinosilcitosina, arabita, arabitol, arbutina,
atp-ribosa, atractilosida, aurotioglucosa,
n-butil
4-O-beta-galactopiranosil-betaglucopiranosida,
gluconato de calcio, heptagluconato de calcio, carboxiatractilosida,
carboximetilamilasa, carboximetilcelulósa,
carboxietiltioetil-2-acetamido-2-desoxi-4-O-beta-galactopiranosol-beta-glucopiranosida,
carboxietiltioetil
4-O-(4-O-[6-O-alfa-glucopiranosil-alfa-glucopiranosil]-alfaglucopiranosil)-beta-glucopiranosida,
4-O-(4-O-[6-O-beta-D-galactopiranosil-beta-D-galactopiranosil]-D-glucopiranosa,
carraghenano, D(+)celobiosa, D(+)celopentosa, D(+)celotetrosa,
D(+)celotriosa, celulosa, caprato de celulosa, carbonato de
celulosa, quitina, quitobiosa, quitosan, quitotriosa,
alfa-cloralosa, beta-cloralosa,
6-cloro-6-desoxi-alfa-glucopiranosa,
sulfato de condroitina, condrosamina, condrosina, ácido
crisofánico, ácido colomínico, convalatoxina,
alfa-ciclodextrina,
beta-ciclodextrina, citidina
5'-difosfoglucosa, citosina
1-beta-arabinofuranosida,
daunosamina,
n-decil-betaglucopiranosida,
5-desoxiarabinosa,
2-desoxi-2-fluoroglucosa,
3-desoxi-3-fluoroglucosa,
4-desoxi-4fluoroglucosa,
6-desoxigalactopiranosa,
2-desoxigalactosa tetrabenzoato,
1-desoxiglucohex-1-eno-piranosa,
2-desoxiglucosa, 6-desoxiglucosa,
6-fosfato de 2-desoxiglucosa,
1-desoxi manojerimicina,
6-desoximanosa,
1-desoxi-1-morfolinofructosa,
1-desoxi-1-nitroalutol,
1-desoxi-1-nitroaltitol,
1-desoxi-1-nitrogalactitol,
1-desoxi-1-nitromanitol,
1-desoxi-1-nitrosorbitol,
1-desoxi-1-nitrotalitol,
desoxinojirimicina,
3-desoxi-eritro-pentosa,
ácido
2-desoxi-6-fosfoglucónico,
2-desoxiribosa, 3-desoxiribosa,
1-fosfato de
2-desoxi-alfa-risosa,
5-fosfato de 2-desoxiribosa,
5-desoxixilofuranosa, dextrano, dextransulfato,
dextrina, dextrosa, diacetonfructosa, diacetonmanitol,
3,4-di-O-acetil-6-desoxiglucal,
di-O-acetilramnal,
2,3-diamino-2,3-didesoxi-alfa-glucosa,
lactato de
6,9-diamino-2-etoxiacridina,
1,3:4,6-di-O-benzilidenomanitol,
6,6'-didesoxi-6,6'-difluortrehalosa,
digalactosil diglicérido, ácido digalacturónico, (+)digitoxosa,
6,7-dihidrocoumarin-9-glucósido,
dihidroxiacetona, fosfato de dihidroxiacetona, ácido
dihidroxifumárico, ácido dihidroximálico, ácido dihidroxitartárico,
dihidrozeatinribosida, ácido 2,3-difosfoglicerólico,
ditioeritritol, ditiotreitol, n-dodecil
betaglucopiranosida, n-dodecil
beta-maltosida, dulcitol, goma elemi, endotoxina,
epifucosa, eritritol, eritropentulosa, eritrosa,
4-fosfato de eritrosa, eritrulosa, esculina,
17-sulfato de
17-beta-estradiol-3-glucuronida,
estriol glucuronida, estron beta-glucuronida,
etodina,
etil-4-O-beta-D-galactopiranosil)-beta-D-glucopiranosida,
etil-
2-acetamido-4-O-(2-acetamido-2-desoxi-betaglucopiranosil)-6-O-(alfa-fucopiranosil)-2-desoxi-beta-glucopiranosida,
etil-2-acetamido-2-desoxi-4-O-(4-O-alfagalactopiranosil-beta-galactopiranosil)-beta-glucopiranosida,
etilcelulosa, etilenglicolquitina,
etil-4-O-(4-O-alfa-galacto-piranosil-beta-galactopiranosil)-beta-glucopiranosida,
etil
4-O-betagalactopiranosil-beta-glucopiranosida,
etil piruvato, etil beta-tioglucósido,
etiocolan-3-alfa-ol-17-on
glucuronida, ficol,
6-fluor-6-desoxiglucosa,
frangulosida, fraxina, fructosazina, beta -(-)fructosa,
fructosa-1,6-difosfato,
fructosa-2,6-difosfato,
fructosa-1-fosfato,
fructosa-6-fosfato, fucoidan,
fucosa, alfa -(-)fucosa-1-fosfato,
fucosilamina, 2'-fucosillactosa,
3-fucosillactosa, ácido fumárico, galactal,
galactitol, galactopiranosilamina,
3-O-beta-galactopiranosilarabinosa,
4-O-beta-galactopiranosil-fructofuranosa,
4-O(4-O-beta-galactopiranosil
beta-galactopiranosil)glucopiranosa,
4-O-alfa-galactopiranosilgalactopiranosa,
6-O-beta-galactopiranosilgalactosa,
4-O(beta-galactopiranosil)-alfa-manopiranosa,
1-fosfato de alfa-galactopiranosil,
galactopiranosil-beta-tiogalactopiranosida,
(+)galactosamina, 1-fosfato de
alfa-galactosamina, 1-fosfato de
alfa-galactosa, 6-fosfato de
galactosa, 6-sulfato de galactosa,
6-(alfagalactosido)glucosa, ácido galacturónico,
beta-gentiobiosa, glucano, glucitol, ácido
glucoheptónico, glucoheptosa, glucoheptulosa,
6-fosfato de gluconato, ácido glucónico,
1-O-alfa-glucopiranosil-beta-fructofuranosida,
6-O-alfa-glucopiranosilfructosa,
1-O-alfa-glucopiranosil-alfa-glucopiranosida,
4-O-beta-glucopiranosilglucopiranosa,
4-O-(4-O-[6-O-alfa-glucopiranosil-alfa-glucopiranosil]alfa-glucopiranosil)
glucopiranosa, (+)glucosamina,
6-2,3-disulfato de
alfa-glucosamina, 1-fosfato de
alfa-glucosamina, 6-fosfato de
glucosamina, 2-sulfato de glucosamina,
3-sulfato de alfa-glucosamina,
6-sulfato de glucosamina, ácido glucosamínico,
glucosa, 1,6-difosfato de
alfa-glucosa, 1-fosfato de glucosa,
6-fosfato de glucosa, 6-sulfato de
glucosa, glucuronamida, ácido glucurónico, 1-fosfato
de ácido alfa-glucurónico, gliceraldehido,
3-fosfato de gliceraldehido,
2,3-difosfato glicerato, 3-fosfato
glicerato, ácido glicerálico, alfa-glicerofosfato,
beta-glicerofosfato, glicógeno, glicolaldehido,
glicol quitosan, ácido N-glicolilneuramínico, ácido
glicirrhiz, ácido glioxílico, guanosina,
5'-difosfoglucosa, gulosa, gomas (acroides, agar,
arab, carragheno, damar, elemi, ghatti, guaiac, guar, karaya,
locust bonne, mast, pontianak, storax, tragacanto, xantan),
heparina y sustancias parecidas a la heparina (mesoglicano,
sulodexida, etc.), heptaquis
(2,3,6-tri-O-metil)-beta-ciclodextrina,
heptanoil-N-metilglucamida,
n-heptil beta-glucopiranosida,
hesperidina,
N-hexil-beta-glucopiranosida,
ácido hialurónico, 16-alfahidroxiestronglucuronida,
16-beta-hidroxiestron glucuronida,
hidroxietil almidón, hidroxipropilmetilcelulosa,
8-hidroxiquinolin-beta-glucopiranosida,
8-hidroxiquinolin glucuronida, idosa,
(-)-idosa, ácido indol-3-lactato, indoxil-beta-glucosida, epi-inositol, mioinositol, bisfosfato de mio-inositol, fosfato de mio-inositol-1,2-cil, scilo-inositol, inositolhexafosfato, inositolhexasulfat, 2-monofosfato de mio-inositol, trisfosfato de mioinositol, (q)-epi-inososa-2, scilo-inososa, inulina, isomaltosa, isomaltotriosa, dinitrato de isosorburo, 11-cetoandroesteron beta-glucuronida, ácido 2-cetoglucónico, ácido 5-cetoglucónico, ácido alfa-cetopropiónico, lactal, ácido láctico, lactitol, ácido lactobiónico, lacto-N-tetrosa, lactosa, 1-fosfato de alfa-lactosa, lactulosa, laminaribiosa, laminarina, levoglucosan, beta-levulosa, lichenan, linamarin, lipopolisacáridos, lactado de litio, lividomicina a, lixosa, lixosilamina, maltitol, maltoheptosa, maltohexosa, maltooligosacárido, maltopentosa, maltosa, 1-fosfato de alfa-(+)maltosa, maltotetrosa, maltotriosa, malvidin-3,5-diglucósido, mandelonitril beta-glucósido, ácido mandelonitril-glucurónico, manan, manita, manitol, 1-fosfato de manitol, alfa-manoheptitol, manoheptulosa, 3-O-alfa-manopiranosil-manopiranosa, 1-fosfato de alfa(+)manopiranosil, manosamina, manosan, manosa, 1-fosfato de a(+)manosa, 6-fosfato de manosa, (+)melecitosa, a(+)melibiosa, ácido mentolglucurónico, ácido 2-(3'm-metoxifenil)-N-acetilneuramínico, metil 3-O-(2-acetamido-2-desoxi-beta-galactopiranosil)-alfagalactopiranosida, metil 4-O-(3-O-[2-acetamido-2-desoxi-4-O-beta-galactopiranosil beta-glucopiranosil]-beta-galactopiranosil)-beta-glucopiranosida, metil 2-acetamido-2-desoxi-beta-glucopiranosida, metil 3-O-(2-acetamido-2-desoxi-beta-glucopiranosil)-beta-galactopiranosida, metil 6-O-(2-acetamido)-2-desoxi-betaglucopiranosil)-alfa-manopiranosida, metil acosaminida, metil alfa-altropiranosida, metil 3-amino-3 desoxi-alfamanopiranosida, metil beta-arabinopiranosida, metil 4,6O-benziliden-2,3-di-O-toluenesulfonil-alfagalactopiranosida, metil 4,6-O-benziliden-2,3-di-O-ptoluensulfonil-alfa-glucopiranosida, metil celulosa, metil alfa-daunosaminida, metil 6-desoxi-alfa-galactopiranosida, metil 6-desoxi-beta-galactopiranosida, metil 6-desoxi-alfa-glucopiranosida, metil 6-desoxi-beta-glucopiranosida, metil 3,6-di-O-(alfa-manopiranosil)alfa-manopiranosida, 1-O-metil-alfa-galactopiranosida, 1-O-metil-beta-galactopiranosida, metil 3-O-alfa-galactopiranosil-alfa-galactopiranosida, metil-3-O-betagalactopiranosil-beta-galactopiranosida, 4-O-(2-O-metilbeta-galactopiranosil) glucopiranosa, metil 4-O-betagalactopiranosil-beta-glucopiranosida, metil-4-O-(betagalactopiranosil-alfa-manopiranosida, 5-5-metilgalacto piranosa, metilgalactosida N-metilglucamina, 3-O-metil-alfa-glucopiranosa, 1-O-metil-alfa-glucopiranosida, 1-O-metil-beta-glucopiranosida, alfa-metil glucosida, beta-metil glucosida, metil glycolquitosan, metil-alfa-manopiranosida, metil-2-O-alfa-manopiranosil-alfa-manopiranosida, metil 3-O-alfa-manopiranosil-alfa-manopiranosida, metil-4-O-alfa-manopiranosil-alfa-manopiranosida, metil 6-O-alfa-manopiranosil-alfa-manopiranosida, metil alfa-ramnopiranosida, metiil alfa-ribofuranosida, metil beta-ribofuranosida, metil beta-tiogalactosida, metil 2,3,5-tri-O-benzoil-alfa-arabinofuranosida, 4-metilumbeliferil-2-acetamido-4,6-O-benciliden-2-desoxi-beta-glucopiranosida, 4-metilumbeliferil N-acetil-beta-galactosaminida, 4-metilumbeliferil N-acetil-alfa-glucosaminida, 4-metilumbeliferil-N-acetil-beta-glucosaminida, 4-metilumbeliferil-alfa-arabinofuranosida, 4-metilumbeliferil-alfa-arabinopiranosida, 4-metilumbeliferil-beta-celobiosida, 4-metilumbeliferil-beta - N,N'-diacetilquitobiosida, 4-metilumbeliferil alfa-fucosida, 4-metilumbeliferil beta-fucosida, 4-metilumbeliferil alfa galactopiranosida, 4-metilumbeliferil beta-galactopiranosida, 4-metilumbeliferil alfa-galactosida, 4-metilumbeliferil beta-glucopiranosida, 4-metilumbeliferil alfa-glucosida, 4-metilumbeliferil beta-glucosida, 4-metilumbeliferil beta-glucuronida, 4-metilumbeliferil beta-manopiranosida, 4-metilumbeliferil-beta-N,N',n''-triacetilquitotriosa, 4-metilumbeliferil-2,3,5-tri-O-bencil-alfaarabinofuranosida, 4-metilumbeliferil beta-xilosida, metil beta-xilopiranosida, 2-O-metilxilosa, alfametilxilosida, beta-metilxilosida, metrizamida, 2'-monofosfoadenosin 5'-difosforibosa, 2'-monofosfoinosina 5'-difosforibosa, mucina, ácido muramínico, naringina, lactato de sodio, polipectato de sodio, piruvato de sodio, neoagarbiosa, neoagarhexitol, neoagarhexosa, neoagartetrosa, beta-neocarrabiosa, 4/1-sulfato de neocarrabiosa, tetrasulfato de neocarrahexosa (2/4,4/1,4/3,4/5)-, (4/1,4/3) disulfato de neocarratetrosa, (4/1)-sulfato de neocarratetrosa, neohesperidina, dihidrocalcon, neohesperidosa, ácido neuramínico, beta-metilglicósido de ácido neuramínico, neuramin-lactosa, nigeran, nigerantetrasacárido, nigerosa, n-nonyl glucósido, n-nonil-beta-glucopiranosida, octadeciltioetil 4-O-alfagalactopiranosil-beta-galactopiranosida, octadeciltioetil 4-O-(4-O-[6-O-alfa-glucopiranosilalfa-glucopiranosil]-alfa-glucopiranosil)-betaglucopiranosida, octanoil n-metilglucamida, n-octil alfa-glucopiranosida, N-octil beta-glucopiranosida, almidón Pachyman oxidado, palatinosa, panosa, pentaeritritol, pentaeritritol diformal, 1,2,3,4,5-pentahidroxi, ácido caprónico, polisulfato de pentosan, perseitol, acido fenolftaleín-glucurónico, fenolftalein- mono-betaglucosiduron-fenil 2-acetamido-2-desoxi-alfagalactopiranosida, fenil 2-acetamido-2-desoxi-alfaglucopiranosida, alfa-fenil-N-acetil-glucosaminida, betafenil N-acetil-glucosaminida, feniletil betagalactosida, fenil beta-galactopiranosida, fenil beta-galactosida, fenil alfa-glucopiranosida, fenil betaglucopiranosida, fenil alfa-glucosida, fenil betaglucosida, fenil beta-glucuronida, ácido beta-fenillactico, fenil alfa-manopiranosida, ácido beta-fenilpirúvico, fenil beta-tiogalactopiranosida, fenil beta-tiogalactosida, fosfo(enol)piruvato, ácido (+)2-fosfoglicérico, ácido (-)3-fosfoglicérico, ácido fosfohidroxipirúvico, 1-pirofosfato de 5-fosforilribosa, ácido de Phyt, poli-N-acetilglucosamina, ácido poligalacturónico, metiléster de ácido poligalacturónico, polipectatos, sodio, polisacáridos, 5-beta-pregnan-3-alfa, 2-alfa-diol glucuronuro, n-propil 4-O-beta-galactopiranosil-betaglucopiranosida, prunasina, psicosa, pululano, ácido quinolil 8-beta-glucurónico, (+)rafinosa, alfa-rhamnosa, rapontina, ribitol, ribonlactona, ribosa, d-2-ribosa, 1-fosfato de alfa-ribosa, 2-fosfato de ribosa, 3-fosfato de ribosa, 5-fosfato de ribosa, ribulosa, 1,5-difosfato de ribulosa, 6-fosfato de ribulosa, ácido sacárico, ácido sacaroláctico, sacarosa, salicina, ácido sarcoláctico, alfa-dextrina de Schardinger, beta-dextrina de Schardinger, sedoheptulosan, 1,7-difosfato de sedoheptulosa, ácido siálico, sialillactosa, sinigrina, sorbitol, 6-fosfato de sorbitol, (+)-sorbosa, (-)sorbosa, estaquiosa, almidón, storax, styrax, sucrosa, monocaprato de sucrosa, tagatosa, alfa-talosa, (-)-talosa, ácido tartárico, testosteron-beta-glucuronida, 2,3,4,6-tetra-o-metil-giucopiranosa, tiodiglucosido, 1-tio-betagalactopiranosa, beta-tioglucosa, 5-tioglucosa, 6-fosfato de 5-tioglucosa, treitol, treosa, (+)treosa, (-)treosa, 5'-difosfoglucosa de timidina, 1-betaarabinofuranosida de timina, tragacanto, (+)trehalosa, trifluorotimina, desoxiribosida, 3,3',5-trihidroxi-4'methoxi-estilbene-3-O-beta-glucósido, trimetilsilil(+)arabinosa, trimetilsilildulcitol, trimetilsilil-beta (-) fructosa, trimetilsilil(+) galactosa, trimetilsilil-alfa -(+)- glucosa, trimetilsilil(+) manitol, trimetilsilil(+]ramnosa, trimetilsilil(-) sorbitol, trimetilsilil(+)xilosa, rac-1-O-tritilglicerol, (+)turanosa, N-undecil beta-glucopiranosida, uracil beta-arabinofuranosida, uridin 5'difosfo-N-acetilgiucosamina, uridin 5'difosfogalactosa, uridin 5'-difosfoglucosa, ácido uridin 5'-difosfo-glucurónico, uridin 5'-difosfomanosa, uridin 5'-difosfoxilosa, vancomicina, goma xantan, xilano, xilita, xilitol, xilobiosa, 1-fosfato de alfa-xilopiranosil, xilosa, 1-fosfato de alfa-xilosa, 5-fosfato de xilosa, xilotriosa, xilulosa, 5-fosfato de xilulosa, yaca, zeatin ribosida, lactato de zinc, zimosan A, etc.
(-)-idosa, ácido indol-3-lactato, indoxil-beta-glucosida, epi-inositol, mioinositol, bisfosfato de mio-inositol, fosfato de mio-inositol-1,2-cil, scilo-inositol, inositolhexafosfato, inositolhexasulfat, 2-monofosfato de mio-inositol, trisfosfato de mioinositol, (q)-epi-inososa-2, scilo-inososa, inulina, isomaltosa, isomaltotriosa, dinitrato de isosorburo, 11-cetoandroesteron beta-glucuronida, ácido 2-cetoglucónico, ácido 5-cetoglucónico, ácido alfa-cetopropiónico, lactal, ácido láctico, lactitol, ácido lactobiónico, lacto-N-tetrosa, lactosa, 1-fosfato de alfa-lactosa, lactulosa, laminaribiosa, laminarina, levoglucosan, beta-levulosa, lichenan, linamarin, lipopolisacáridos, lactado de litio, lividomicina a, lixosa, lixosilamina, maltitol, maltoheptosa, maltohexosa, maltooligosacárido, maltopentosa, maltosa, 1-fosfato de alfa-(+)maltosa, maltotetrosa, maltotriosa, malvidin-3,5-diglucósido, mandelonitril beta-glucósido, ácido mandelonitril-glucurónico, manan, manita, manitol, 1-fosfato de manitol, alfa-manoheptitol, manoheptulosa, 3-O-alfa-manopiranosil-manopiranosa, 1-fosfato de alfa(+)manopiranosil, manosamina, manosan, manosa, 1-fosfato de a(+)manosa, 6-fosfato de manosa, (+)melecitosa, a(+)melibiosa, ácido mentolglucurónico, ácido 2-(3'm-metoxifenil)-N-acetilneuramínico, metil 3-O-(2-acetamido-2-desoxi-beta-galactopiranosil)-alfagalactopiranosida, metil 4-O-(3-O-[2-acetamido-2-desoxi-4-O-beta-galactopiranosil beta-glucopiranosil]-beta-galactopiranosil)-beta-glucopiranosida, metil 2-acetamido-2-desoxi-beta-glucopiranosida, metil 3-O-(2-acetamido-2-desoxi-beta-glucopiranosil)-beta-galactopiranosida, metil 6-O-(2-acetamido)-2-desoxi-betaglucopiranosil)-alfa-manopiranosida, metil acosaminida, metil alfa-altropiranosida, metil 3-amino-3 desoxi-alfamanopiranosida, metil beta-arabinopiranosida, metil 4,6O-benziliden-2,3-di-O-toluenesulfonil-alfagalactopiranosida, metil 4,6-O-benziliden-2,3-di-O-ptoluensulfonil-alfa-glucopiranosida, metil celulosa, metil alfa-daunosaminida, metil 6-desoxi-alfa-galactopiranosida, metil 6-desoxi-beta-galactopiranosida, metil 6-desoxi-alfa-glucopiranosida, metil 6-desoxi-beta-glucopiranosida, metil 3,6-di-O-(alfa-manopiranosil)alfa-manopiranosida, 1-O-metil-alfa-galactopiranosida, 1-O-metil-beta-galactopiranosida, metil 3-O-alfa-galactopiranosil-alfa-galactopiranosida, metil-3-O-betagalactopiranosil-beta-galactopiranosida, 4-O-(2-O-metilbeta-galactopiranosil) glucopiranosa, metil 4-O-betagalactopiranosil-beta-glucopiranosida, metil-4-O-(betagalactopiranosil-alfa-manopiranosida, 5-5-metilgalacto piranosa, metilgalactosida N-metilglucamina, 3-O-metil-alfa-glucopiranosa, 1-O-metil-alfa-glucopiranosida, 1-O-metil-beta-glucopiranosida, alfa-metil glucosida, beta-metil glucosida, metil glycolquitosan, metil-alfa-manopiranosida, metil-2-O-alfa-manopiranosil-alfa-manopiranosida, metil 3-O-alfa-manopiranosil-alfa-manopiranosida, metil-4-O-alfa-manopiranosil-alfa-manopiranosida, metil 6-O-alfa-manopiranosil-alfa-manopiranosida, metil alfa-ramnopiranosida, metiil alfa-ribofuranosida, metil beta-ribofuranosida, metil beta-tiogalactosida, metil 2,3,5-tri-O-benzoil-alfa-arabinofuranosida, 4-metilumbeliferil-2-acetamido-4,6-O-benciliden-2-desoxi-beta-glucopiranosida, 4-metilumbeliferil N-acetil-beta-galactosaminida, 4-metilumbeliferil N-acetil-alfa-glucosaminida, 4-metilumbeliferil-N-acetil-beta-glucosaminida, 4-metilumbeliferil-alfa-arabinofuranosida, 4-metilumbeliferil-alfa-arabinopiranosida, 4-metilumbeliferil-beta-celobiosida, 4-metilumbeliferil-beta - N,N'-diacetilquitobiosida, 4-metilumbeliferil alfa-fucosida, 4-metilumbeliferil beta-fucosida, 4-metilumbeliferil alfa galactopiranosida, 4-metilumbeliferil beta-galactopiranosida, 4-metilumbeliferil alfa-galactosida, 4-metilumbeliferil beta-glucopiranosida, 4-metilumbeliferil alfa-glucosida, 4-metilumbeliferil beta-glucosida, 4-metilumbeliferil beta-glucuronida, 4-metilumbeliferil beta-manopiranosida, 4-metilumbeliferil-beta-N,N',n''-triacetilquitotriosa, 4-metilumbeliferil-2,3,5-tri-O-bencil-alfaarabinofuranosida, 4-metilumbeliferil beta-xilosida, metil beta-xilopiranosida, 2-O-metilxilosa, alfametilxilosida, beta-metilxilosida, metrizamida, 2'-monofosfoadenosin 5'-difosforibosa, 2'-monofosfoinosina 5'-difosforibosa, mucina, ácido muramínico, naringina, lactato de sodio, polipectato de sodio, piruvato de sodio, neoagarbiosa, neoagarhexitol, neoagarhexosa, neoagartetrosa, beta-neocarrabiosa, 4/1-sulfato de neocarrabiosa, tetrasulfato de neocarrahexosa (2/4,4/1,4/3,4/5)-, (4/1,4/3) disulfato de neocarratetrosa, (4/1)-sulfato de neocarratetrosa, neohesperidina, dihidrocalcon, neohesperidosa, ácido neuramínico, beta-metilglicósido de ácido neuramínico, neuramin-lactosa, nigeran, nigerantetrasacárido, nigerosa, n-nonyl glucósido, n-nonil-beta-glucopiranosida, octadeciltioetil 4-O-alfagalactopiranosil-beta-galactopiranosida, octadeciltioetil 4-O-(4-O-[6-O-alfa-glucopiranosilalfa-glucopiranosil]-alfa-glucopiranosil)-betaglucopiranosida, octanoil n-metilglucamida, n-octil alfa-glucopiranosida, N-octil beta-glucopiranosida, almidón Pachyman oxidado, palatinosa, panosa, pentaeritritol, pentaeritritol diformal, 1,2,3,4,5-pentahidroxi, ácido caprónico, polisulfato de pentosan, perseitol, acido fenolftaleín-glucurónico, fenolftalein- mono-betaglucosiduron-fenil 2-acetamido-2-desoxi-alfagalactopiranosida, fenil 2-acetamido-2-desoxi-alfaglucopiranosida, alfa-fenil-N-acetil-glucosaminida, betafenil N-acetil-glucosaminida, feniletil betagalactosida, fenil beta-galactopiranosida, fenil beta-galactosida, fenil alfa-glucopiranosida, fenil betaglucopiranosida, fenil alfa-glucosida, fenil betaglucosida, fenil beta-glucuronida, ácido beta-fenillactico, fenil alfa-manopiranosida, ácido beta-fenilpirúvico, fenil beta-tiogalactopiranosida, fenil beta-tiogalactosida, fosfo(enol)piruvato, ácido (+)2-fosfoglicérico, ácido (-)3-fosfoglicérico, ácido fosfohidroxipirúvico, 1-pirofosfato de 5-fosforilribosa, ácido de Phyt, poli-N-acetilglucosamina, ácido poligalacturónico, metiléster de ácido poligalacturónico, polipectatos, sodio, polisacáridos, 5-beta-pregnan-3-alfa, 2-alfa-diol glucuronuro, n-propil 4-O-beta-galactopiranosil-betaglucopiranosida, prunasina, psicosa, pululano, ácido quinolil 8-beta-glucurónico, (+)rafinosa, alfa-rhamnosa, rapontina, ribitol, ribonlactona, ribosa, d-2-ribosa, 1-fosfato de alfa-ribosa, 2-fosfato de ribosa, 3-fosfato de ribosa, 5-fosfato de ribosa, ribulosa, 1,5-difosfato de ribulosa, 6-fosfato de ribulosa, ácido sacárico, ácido sacaroláctico, sacarosa, salicina, ácido sarcoláctico, alfa-dextrina de Schardinger, beta-dextrina de Schardinger, sedoheptulosan, 1,7-difosfato de sedoheptulosa, ácido siálico, sialillactosa, sinigrina, sorbitol, 6-fosfato de sorbitol, (+)-sorbosa, (-)sorbosa, estaquiosa, almidón, storax, styrax, sucrosa, monocaprato de sucrosa, tagatosa, alfa-talosa, (-)-talosa, ácido tartárico, testosteron-beta-glucuronida, 2,3,4,6-tetra-o-metil-giucopiranosa, tiodiglucosido, 1-tio-betagalactopiranosa, beta-tioglucosa, 5-tioglucosa, 6-fosfato de 5-tioglucosa, treitol, treosa, (+)treosa, (-)treosa, 5'-difosfoglucosa de timidina, 1-betaarabinofuranosida de timina, tragacanto, (+)trehalosa, trifluorotimina, desoxiribosida, 3,3',5-trihidroxi-4'methoxi-estilbene-3-O-beta-glucósido, trimetilsilil(+)arabinosa, trimetilsilildulcitol, trimetilsilil-beta (-) fructosa, trimetilsilil(+) galactosa, trimetilsilil-alfa -(+)- glucosa, trimetilsilil(+) manitol, trimetilsilil(+]ramnosa, trimetilsilil(-) sorbitol, trimetilsilil(+)xilosa, rac-1-O-tritilglicerol, (+)turanosa, N-undecil beta-glucopiranosida, uracil beta-arabinofuranosida, uridin 5'difosfo-N-acetilgiucosamina, uridin 5'difosfogalactosa, uridin 5'-difosfoglucosa, ácido uridin 5'-difosfo-glucurónico, uridin 5'-difosfomanosa, uridin 5'-difosfoxilosa, vancomicina, goma xantan, xilano, xilita, xilitol, xilobiosa, 1-fosfato de alfa-xilopiranosil, xilosa, 1-fosfato de alfa-xilosa, 5-fosfato de xilosa, xilotriosa, xilulosa, 5-fosfato de xilulosa, yaca, zeatin ribosida, lactato de zinc, zimosan A, etc.
Las denominaciones ácido desoxiribonucleico (ADN)
y ácido ribonucleico (ARN) tienen el significado habitual:
preferenterñente el ADN y ARN o sus antagonistas se emplean
generalmente con un marcado efecto biológico, p.ej.
- -
- por lo menos un nucleótido, péptido, proteína y similares;
Los nucleótidos que pueden ser transportados por
medio de transfersomas son, entre otros: adenina, adenosina,
monofosfato 3',5'-cíclico de adenosina,
N6,O2'-dibutirilo monofosfato
3',5'-cíclico de adenosina,
N6,O2'-dioctanoilo, adenosina,
N6-ciclohexilo, sales de
5'-difosfato de adenosina, ácido
5'-monofosfórico de adenosina,
5'-O-(3-tiotrifosfato) de adenosina,
sales de 5'-trifosfato de adenosina,
9-beta-D-arabinoturanosiladenina,
1-beta-D-arabinoturanosilcitosina,
9-beta-D-arabinoturanosilguanina,
5'-trifosfato de
9-beta-D-arabinoturanosilguanina,
1-beta-D-arabinoturanosiltimina,
5-azacitidina, 8-azaguanina,
3'azido-3'-desoxitimidina,
6-beniilaminopurina, citidina, fosforamidita,
beta-cianetil diisopropilo,
249802-citidin-5'-trifosfato,
2'-desoxiadenosina, 5'-trifosfato de
2'desoxiadenosina, 2'-desoxicitidina,
5'-trifosfato de 2'desoxicitidina,
2'-desoxiguanosina, 5'-trifosfato de
2'desoxiguanosina, 2',3'-didesoxiadenosina,
5'-trifosfato de
2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'didesoxicitidina,
5'-trifosfato de
2',3'-didesoxicitidina,
2',3'-didesoxiguanosina, 5'trifosfato de
2',3'-didesoxiguanosina,
2',3'-didesoxiinosina,
2',3'-didesoxitimidina,
5'-trifosfato de
2',3'-didesoxitimidina, 2',3'didesoxiuridina,
N6-dimetilalliladenina,
5-fluor-2'desoxiuridina,
5-fluoruracilo, 5-fluoruridina,
5'-monofosfato de 5-fluoruridina,
5'-trifosfato de formicina A, formicina B,
monofosfato 3'-5'-cíclico de
guanosina,
5'-difosfato-3'-difosfato
de guanosina,
5'-O-(2-tiotrifosfato) de guanosina,
5'-O-(3'-tiotrifosfato) de
guanosina, 5'-trifosfato de guanosina,
5'-guanilil-imidodifosfato, inosina,
5-iodo-2'-desoxiuridina,
dinucleótido nicotinamida-adenina, dinucleótido
nicotinamida-adenina, dinucleótido fosfato
nicotinamida-adenina, ácido de oligodesoxitimidilo,
(p(dT)10), ácido de oligodesoxitimidilo
(p(dT)12-18), ácido poliadenílico
(poly A), ácido poliadenilo-ácido oligodesoxitimidino, ácido
policitidilo, ácido
poli(desoxiadenil-desoxitimidilo, ácido
polidesoxiadenilo-ácido oligodesoxitimidina, ácido
polidesóxitimidilino, ácido poliinosina, ácido policitidilo, ácido
de poliuridina, ácido ribonucleico, tetrahidrouridina, timidina,
timidin-3',5'-difosfato, timidin
fosforamidita, beta-cianoetil diisopropilo, 5'
trifosfato de 606102 timidina, timina, timina ribosida, uracilo,
uridina, uridina 5'-difosfoglucosa, 5'trifosfato de
uridina, xantina, zeatina, ribosida transeatina, etc.
Otros polímeros útiles son: poli(dA) ss,
poli(A) ss, poli(C) ss, poli(G) ss,
poli(U) ss, poli(dA)-(dT) ds, homopolímeros
complementarios, poli (d(A-T)) ds,
copolímero, poli(dG)(dC) ds, homopolímeros complementarios,
poli (d(G-C)) ds, copolímero, poli
(d(I-C)) ds, copolímero,
poli(I)poli(C) ds, etc. Un oligopéptido o un
polipéptido consta preferentemente de 3-250,
frecuentemente de 4-100, muy frecuentemente de
4-50 aminoácidos que está conectados entre si por
medio de puentes de péptido. Los aminoácidos son generalmente del
tipo alfa y levógiros; las excepciones son posibles, p.ej. en
dermorfina.
Los péptidos biológica ylo terapéuticamente
significativos y que son apropiados para utilizar en combinación
con transfersomas son p.ej.:
N-acetil-Ala
Ala-Ala-,
N-acetil-Ala-Ala-Ala
metiléster,
N-acetil-AlaAla-Ala-Ala,
N-acetil-Asp-Glu,
N-acetil-Gly-Leu,
Nalfaacetil-Gly-Lys metiléster
acetato, acetil-fragmento de hirudina,
acetil-5-hydroxi-Trp-5-hydroxi-Trp
amida, desacetil-alfa-hormona
estimulante melanocítica,
N-acetilMet-Asp-Arg-Val-Leu-Ser-Arg-Tyr,
N-acetil-Met-Leu-Phe,
acetil-muramil-Ala-isoGln,
N-acetil-Phe-Tyr,
N-acetil-Phe-norLeu-Arg-Phe
amida, N-acetil-tetradecapéptido de
sustrato de renina, N-acetil-factor
de crecimiento transformado, hormona II adipocinética, péptido
coadyuvante, péptido adrenal E, hormona adenocorticotrópica (ACTH
1-39, corticotropina A) y sus fragmentos corno
p.ej. 1-4
(Ser-Tyr-Ser-Met),
1-10
(Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-PheArg-Trp-Gly),
1-17, 1-24 y 1-39,
1-24 y 1-39, 11-24,
18-39, Ala-Ala,
beta-Ala-Ala,
Ala-Ala-Ala,
Ala-Ala-Ala metiléster,
Ala-Ala-Ala-Ala,
Ala-Ala-Ala-Ala-Ala,
AlaAla-Ala-Ala-Ala-Ala,
Ala-Ala-Phe,
7-amido-4-metilcoumarina,
Ala-Ala-Phe
p-nitroanilida,
Ala-Ala-ValAla
p-nitroanilida,
Ala-Arg-Pro-Gly-Tyr-Leu-Ala-Phe-ProArg-Met
amida,
beta-Ala-Arg-Ser-Ala-Pro-Thr-Pro-Met-SerPro-Tyr,
Ala-Asn, Ala-Asp,
Ala-Glu,
Ala-gama-Gln-LysAla-Ala,
Ala-Gly,
beta-Ala-Gly,
Ala-Gly-Glu-G
ly-Leu-SerSer-Pro-Phe-Tyr-Ser-Leu-Ala-Ala-Pro-GIn-Arg-Phe
amida, Ala-Gly-Gly,
Ala-Gly-Ser-Glu,
Ala-His,
beta-Ala-His,
AlaisoGln-Lys-Ala-Ala,
Ala-Ile, Ala-Leu,
beta-Ala-Leu,
AlaLeu-Ala,
Ala-Leu-Ala-Leu,
Ala-Leu-Gly,
Ala-Lys, beta-AlaLys,
Ala-Met,
N-beta-Ala-1-metil-His,
Ala-norVal, AlaPhe,
beta-Ala-Phe,
Ala-Phe-Lys
7-amido-4-metilcoumarina,
Ala-Pro,
Ala-Pro-Gly,
Ala-sarcosina, Ala-Ser,
Ala-Ser-ThrThr-Thr-AsN-Tyr-Thr,
Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr
amida, Ala-Thr, Ala-Trp,
beta-Ala-Trp,
Ala-Tyr, Ala-Val,
beta-Ala-Val,
beta-Ala-Trp-Met-Asp-Phe
amida, alitesina, amanitina, amastatina, angiotensina I
(Asp-Arg-Val-Tyr-lleHis-Pro-Phe-His-Leu),
II II
(Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-ProPhe),
III y péptidos relacionados, antagonista de angiotensina II,
proteína ligadora de receptor de angiotensina II, enzima
convertidora de angiotensina y sus inhibidores (p.ej. entipaina,
bestatina, quimostatina, E-64, elastatinal, etc.)
ansarina, antida, aprotinina, arginina
vasopresina-Ala-Gly,
Arg-Ala,
Arg-Arg-Leu-lle-Glu-AspAla-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly,
Arg-Asp, Arg-Glu,
Arg-Gly,
Arg-Gly-Asp,
Arg-Gly-Asp-Ser,
Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-AlaSer-Ser-Lys-Pro,
Arg-Gly-Glu-Ser,
Arg-Gly-Phe-Phe-TyrThr-Pro-Lys-Ala,
Arg-His-Phe,
Arg-lle, Arg-Leu,
Arg-Lys,
Arg-Lys-Asp-Val-Tyr,
Arg-Phe,
Arg-Phe-Asp-Ser,
Arg-ProPro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg,
Arg-Ser-Arg,
Arg-Ser-ArgHis-Phe,
Arg-Val,
Asn-Pro-Asn-Ala-Asn-Pro-Asn-Ala,
Asn-Pro-Asn-Ala-Asn-Pro-Asn-Ala-Asn-Pro-Asn-Ala,
alfa-AspAla,
Asp-Ala-Glu-Asn-Leu-lle-Asp-Ser-Phe-Gln-Glu-lle-Val,
Asp-Asp,
alfa-Asp-Glu,
alfa-AsP-Gly,
beta-Asp-Gly,
beta-Asp-His,
Asp-Leu amida,
beta-Asp-Leu,
alfa-Asp-Lys,
alfa-Asp-Phe amida,
alfa-Asp-Phe,
alfa-Asp-Phe metiléster,
beta-Asp-Phe metiléster,
alfa-Asp-Ser-AspPro-Arg,
Asp-Val,
beta-Asp-Val, "Atrial natriuretic
peptid", especialmente sus fragmentos 1-32 y
5-28, atriopeptina I, II, y III, auriculina A y B,
beauvericina, beniotript, bestatina, péptidos
N-bencilados, Big gastrin I, bombesina,
(D-Phe12,Leu14) (Tyr4), Lys3bombesina,
Tyr4-bombesin, docosapéptido y dodecapéptido de
médula adrenal, bradiquinina
(Arg-Pro-Pro-Gly-PheSer-Pro-Phe-Arg)
y péptidos relacionados, intensificador de bradiquinina, péptido
cerebronatriurético, bucalina, bursina,
S-t-butil-Cys,
caeruleína, calcitonina, "calcitonin gene related peptide" I y
II, dominio ligador de calmodulina,
N-carboximetil-Phe-Leu,
N-((R,S)-2-carboxi-3-fenil-propionil)-Leu,
péptidos cardioactivos A y B, caronosina,
beta-casomorfina, CD4, cerebelina,
N-cloracetil-Gly-Gly,
péptidos quimiotácticos, como p.ej. sustancias formiladas,
fragmentos de colecistoquinina, p.ej. octapéptido de
colecistoquinina, coherina, etc.
También son dignos de mención los péptidos de
colágeno, conicostatina, factor desencadenante de conicotropina,
conotoxina G1, M1 y GVIA, péptido similar a la corticotropina del
lóbulo intermedio, factor desencadenante de corticotropina y
péptidos relacionados, péptido-C,
péptido-Tyr-C, péptidos
relacionados con calcitonina cíclica, ciclo(His- Phe-),
ciclo(His-Pro-),
ciclo(Leu-Gly-), ciclo(ProGly-),
Cys-Asp-Pro-Gly-Tyr-Ile-Ser-Arg
amida,
Cys-Gln-AspSer-Glu-Thr-Arg-Thr-Phe-Tyr,
DAGO, péptido delta-inductor del sueño, dermorfina,
(Ser(Ac)7)-dermorfina, péptidos
asociados con diabetes y sus amidas, nalfa,
nepsilon-diacetil-Lys-Ala-Ala,
N-2,4dinitrofenil-Pro-Gln-Gly-lle-Ala-Gly-Gln-Arg,
diprotina A, dinorfina, como p.ej. dinorfina
A(Tyr-Gly-Gly-Phe-LeuArg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln),
fragmentos 1-6 (leucina
enquefalina-Arg), 1-8,
1-13 o E-64, dinorfina B,
ebelactona (es decir A y B) ecarina, elastatinal, eledoisina y
péptidos relacionados, alfa-, beta- y
gama-endorfñás, endotelinas, endorfinas (p.ej. alfa
(beta-lipotropina 61-76),
(Tyr-Gy-Gly-Pze-Met-ThrSer-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr)
beta (betalipotropina 61-91) y otros fragmentos de
beta-lipotrofina, enquefalina y
Leu-enquefalina
(Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)
y péptidos relacionados, inhibidores de enquefalinasas-(p.ej.
epiamastatina, epibestatina, foroximitina, leupeptina, pepstatina,
NIe-Sta-Ala-Sta),
"Eosinophilotactic tetrapeptid", epiamastatina, epibestatina,
cis(Acm)20,31factor de crecimiento epidermal y sus
fragmentos o receptores, pentapéptido inhibidor de
epidermalmitosis,
trans-epoxisuccinil-Leu
amido-(4-guanidino)butano, eritropoietina y
fragmento, S-etilglutation, péptido relacionado con
fibrinógeno, fibrinopéptidos A y B,
Tyr-fibrinopéptido A,
(Glu1)-fibrinopéptido S, fibrinopéptido BTyr,
fibroblastos fragmento factor de crecimiento 1-11,
péptido liberador de gonadotropina folicular, péptidos
N-formilados, foroximitina, derivado de péptido
N-(3(2-furil)acriloil), galanina, GAP
1-13, polipéptido inhibidor gástrico, péptidos
relacionados con gastrina y sus variaciones, "gastrin releasing
peptide", péptidos gastrointestinales (p.ej.
Ala-Trp-Met-Asp-Phe-amida,
bombesina, ceruleína, colecistoquinina, gelanina, gastrina,
glucagon, motilin, neuropéptido K, polipéptido pancreático,
pancreozimina, Phi-27, secretina, valosina, etc.),
Gln-Ala-Thr-Val-Gly-Asp-Val-Asn-Thr-Asp-Arg-ProGly-Leu-Leu-Asp-Leu-Lys,
(des-His1, Glu9)-glucagon amida,
glucagon (1-37), péptido 1 similar a glucagon,
alfa-GluAla,
Glu-Ala-Glu,
Glu-Ala-Glu-Asn,
alfa-Glu-Glu,
gamaGlu-Glu,
gama-Glu-Gln,
gama-Glu-Gly,
PGIu-Gly-Arg-Phe
amida,
alfa-Glu-Gly-Phe,
gama-Glu-His,
gama-Glu-Leu,
alfaGlu-alfa-Lys,
gama-Glu-epsilon-Lys,
N-gama-Glu-Phe,
PGlu-Ser-Leu-Arg-Trp
amida, alfa-Glu-Trp,
gama-GluTrp,
gama-Glu-Tyr,
alfa-Glu-Val,
gama-Glu-Val,
PGIuVaI-Asn-Phe-Ser-Pro-Gly-Trp-Gly-Thr
amid, A-Glu-Val-Phe,
glutationes y péptido relacionado, ácido glutationsulfónico,
Gly-Ala,
Gly-beta-Ala,
Gly-Ala-Ala,
Gly-Ala-Ala-Ala-Ala,
Gly-Ala-Tyr,
G1y-alfa-ácido aminobutírico, ácido
Gly-gama aminobutírico,
Gly-Arg-Ala-Asp-Ser-Pro-Lys,
Gly-ArgAla-Asp-Ser-Pro-OH,
Gly-Arg-Gly-Asp-Ser,
Gly-Arg-Gly-AspAsn-Pro-OH,
Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-OH,
Gly-Arg-Gly-Asp-SerPro-Lys,
Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-OH,
Gly-Arg-Gly-Asp-ThrPro,
Gly-Arg-Gly-Asp-Thr-Pro-OH,
Gly-Arg p-nitroanilida,
Gly-Arg-Gly-Asp,
Gly-Arg-Gly-Asp-Ser,
Gly-Asn, Gly-Asp,
Gly-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys,
Gly-Glu, Gly-Gly y sus derivados,
como p.ej. metil-, etil- o bencil-éster, o amida,
Gly-Gly-Ala,
Gly-Gly-Arg,
Gly-Gly-Gly,
GlyGly-Gly-Gly,
Gly-Gly-Gly-Gly-Gly,
Gly-Gly-Gly-Gly-GlyGly,
Gly-Gly-lle,
Gly-Gly-Leu,
Gly-Gly-Phe,
Gly-Gly-PheLeu,
Gly-Gly-Phe-Leu
amida,
Gly-Gly-Phe-Met,
Gly-Gly-PheMet amida,
Gly-Gly-sarcosina,
Gly-Gly-Tyr-Arg,
Gly-Gly-Val,
Gly-His,
Gly-His-Arg-Pro,
Gly-His-Gly,
Gly-His-Lys,
GlyHis-Lys-OH,
Gly-lle, Gly-Leu amida,
Gly-Leu,
Gly-Leu-Ala,
Gly-Leu-Phe,
Gly-Leu-Tyr,
Gly-Lys, Gly-Met,
Gly-norLeu, Gly-norVal,
Gly-Phe amida, Gly-Phe,
Gly-Phe-Ala,
Gly-PheArg,
Gly-Phe-Leu,
Gly-Phe-Phe,
Gly-Pro,
Gly-Pro-Ala,
GlyPro-Arg,
Gly-Pro-Arg-Pro,
Gly-Pro-Arg-Pro-OH,
Gly-ProGly-Gly,
Gly-Pro-hydroxi-Pro,
Gly-sarcosina, Gly-Ser,
GlySer-Phe, Gly-Thr,
Gly-Trp, Gly-Tyr amiida,
Gly-Tyr, GlyTyr-Ala,
Gly-Val,
Gly-Phe-Ser, granuliberina R, factor
liberador de hormona de crecimiento y sus fragmentos
hexa-Ala, hexa-Gly,
hipuril-Arg (Hip-Arg),
hipuril-GlyGly
(Hip-Gly-Gly),
hipuril-His-Leu
(Hip-His-Leu),
hipuril-Lys, hipuril-Phe, hirudina
y sus fragmentos, His-Ala, His-Gly,
His-Leu,
His-Leu-Gly-Leu-Ala-Arg,
HisLys, His-Phe, His-Ser,
His-Tyr, HIV proteína envolvente (GP120),
hidraptidos,
P'hidroxihipuril-His-Leu, factor de
malignidad de hipercalcemia (1-40), cadena insulina
B y C, P-iodo-Phe,
lle-Asn,
Ile-Pro-Ile, factor de crecimiento I
simil insulina (especialmente fragmento 1-70),
factor de crecimiento II simil insulina (especialmente fragmento
33-40), fragmento 1B interleucina
163-171, isotocina, casinina
(As-Val-Pro-Lys-Ser-Asp-AGlön-he-Val-Gly-LeuMet-NH2),
catacalcina (péptido precursor de calcitonina), Tyrcatacalcina,
quempéptido, quentsina, quiotorfina, nonapéptido laminina,
pentapéptido laminina, pentapeptidamida laminina, enquefalina
leucina y péptidos relacionados, leucopiroquinina,
Leu-Ala,
Leu-beta-Ala,
Leu-Arg, Leu-Asn, leucoquinina
I(Asp-Pro-Ala-Phe-Asn-Ser-Trp-Gly-NH2)
y II, leucin-enquefalinamida
(Leu-enquefalinamida) y péptidos relacionados,
Leu-Gly,
Leu-Gly-Gly,
Leu-Gly-Phe, Leu-Leu
amida, Leu-Leu,
Leu-Leu-Leu amida,
Leu-Leu-Leu,
Leu-Leu-Phe amida,
Leu-Leu-Tyr,
Leu-Lys-Lys-Phe-Asn-Ala-Arg-Arg-Lys-Leu-LysGly-Ala-Ile-Leu-Thr-Thr-Met-Leu-Ala,
Leu-Met,
Leu-MetTyr-Pro-Thr-Tyr-Leu-Lys,
Leu-Phe, Leu-Pro,
Leu-Pro-ProSer-Arg,
Leu-Ser,
Leu-Ser-Phe,
Leu-Trp, Leu-Tyr,
Leu-Val, leucotrieno, Leu-Leu
metiléster, leupeptina,
Leu-Ser-pnitro-Phe-Nle-Ala-Leu
metiléster, fragmento beta-lipotropina, litorina,
hormona liberadora de hormona de Luteinizing y péptidos
relacionados, pentapéptido activador de linfocitos,
Lys-Ala,
Lys-Ala-7-amido-4-metilcoumarina,
Lys-Asp,
Lys-Cys-Thr-Cys-Cys-Ala,
Lys-Glu-Glu-Ala-Glu,
Lys-Gly, Lys-Leu,
Lys-Lys, Lys-Met,
Lys-Phe,
Lys-Pro-ProThr-Pro-Pro-Pro-Glu-Pro-Glu-Thr,
Lys-factor suero-tímico,
Lys-Trp-Lys,
Lys-Tyr-Trp-Trp-Phe
amida, Lys-Val, péptido inhibidor de macrófagos
(fragmento tuftsina 1-3,
Thr-Lys-Pro), magainina I y II,
péptido desgranulador de células madre, mastoparan,
"alfal-mating factor", hormona concentradora
de melanina, péptido MCD, hormona estimuladora alfa-, beta-, gama-,
y delta-melanocitica y péptidos relacionados,
melitina, mesotocina, Met-beta-Ala,
Met-Asn-Tyr-Leu-Ala-Phe-Pro-ArgMet
amida, metionin-enquefalina y péptidos
relacionados, Met-Ala,
Met-Ala-Ser,
Met-Asn, metionin-enquefalina
(metenquefalina,
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)
y péptidos relacionados, metionin-enquefalinamidas
(met-enquefalinamidas,
Tyr-GlyGly-Phe-Met-NH2)
y péptidos relacionados,
Met-Gln-Trp-AsnSer-Thr-Thr-Phe-His-Gln-Thr-Leu-Gln-Asp-Pro-Arg-Val-ArgGly-Leu-Tyr-Phe-Pro-Ala-Gly-Gly,
Met-Glu, Met-Gly, MetLeu,
Met-Leu-Phe,
Met-Lys, Met-Met, Metorfamid,
Met-Phe, Met-Pro,
Met-Ser, Met-Tyr-Phe
amida, Met-Val,
N-metoxicarbonil-Nle-Gly-Arg,
P-nitroanilida,
metoxisuccinil-Ala-Ala-Pro-Val,
metoxisuccinil-Ala-AlaPro-Val
7-amido-4-metilcoumarina,
Met-somatotropina, péptido cardioexcitatorio de
moluscos, morficeptina, (Val3)-morficeptina,
motilina, factor inhibidor de liberación de MSH, "Myelin basic
protein" y sus fragmentos, derivados naftilamido de diversos
péptidos,
betanaftil-Ala-Cis-Tyr-Trp-Lys-Val-Cis-Thr
amida, alfa- y beta-neoendorfina,
alfa-neuroquinina, neuroquinina A (sustancia K,
neuromedina L) y B, neoendorfina (alfa:
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro,
beta, etc.), neuromedina B, C, K, U8, U-25, etc.,
neuroquinina A y B, neuropéptido K y Y, neurofisina I y II,
neurotensina y péptidos relacionados, derivado nitroanilido de
péptidos,
NIe-Sta-Ala-Sta,
NorLeu-Arg-Phe amida, péptido
opioide (p.ej. adenopéptido E,
Ala-Gly-Glu-Gly-LEu-Ser-Ser-Pro-Pze-TrpSer-Leu-Ala-Ala-Pro-Gln-Arg-Phe-amidae,
fragmentos de caseína, casomorfina,
N-CBZ-Pro-D-Leu,
dermorfina, quíotorfina, morficeptina
(Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2),
meorfamida
(Tar-GlyGly-Phe-Met-Arg-Arg-Val,
adenorfina), osteocalcina (esp. fragmento 7-19),
oxitocina y péptidos relacionados, pancreastatina y fragmentos de
la misma como p.ej. 33-49, polipéptido pancreático,
pancreozimina, hormona paratiroidea (hormona de la glándula
tiroide) y sus fragmentos, especialmente 1-34 y
1-84, penta-Ala,
penta-Gly, penta-Phe, pepstatina A,
péptido YY, péptido T, faloidina,
Phe-Ala-Ala-p-nitro-Phe-Phe-Val-Leu
4-piridil metiléster,
Phe-Leu-Phe-GlnPro-Gln-Arg-Phe
amida, Phe-Ala, Phe-Gly,
Phe-Gly-Gly,
PheGly-Gly-Phe,
Phe-Gly-Phe-Gly,
Phe-Leu amida, Phe-Leu,
PheLeu-Arg-Phe amida,
Phe-Leu-Glu-Glu-Ile,
Phe-Leu-Glu-GluLeu,
Phe-Leu-Glu-Glu-Val,
Phe-Met,
Phe-Met-Arg-Phe
amida, Phe-Phe,
Phe-Phe-Phe,
Phe-Phe-Phe-Phe,
Phe-Phe-Phe-PhePhe,
Phe-Pro,
Phe-Ser-Trp-Gly-Ala-Glu-Gly-Gln-Arg,
PheTyr, Phe-Val, PHI-27,
PHM-27, fosforamidona, fisalemina
(pGlu-Ala-Asp-Pro-Asn-Lys-Phe-Tyr-Gly-Leu-Met-NH2),
fragmento de pre-proenquefalina
128-140, ácido presinoínico y péptidos relacionados,
Pro-Asn, proctolina
(Arg-Tyr-Leu-proThr),
proenquefalina,
Pro-His-Pro-Phe-His-Phe-Phe-Val-TyrLys,
Pro-Ala, Pro-Arg
4-metoxi-beta-naftilamida,
ProAsp, proglumida, Pro-Gly,
Pro-Gly-Gly,
Pro-hidroxi-Pro,
Pro-Ile, Pro-Leu,
Pro-Leu-Gly amida,
Pro-Met, Pro-Phe amida,
Pro-Phe, Pro-Phe-Arg
7-amido-4-metilcoumarina,
ProPhe-Gly-Lys,
Pro-Trp, Pro-Tyr,
Pro-Val, proteinkinasas dependientes de AMP cíclica
y sus inhibidores, PyroGlu-Ala-Glu,
PyroGlu-Ala,
PyroGlu-Ala-Glu,
PyroGluAsn-Gly,
PyroGlu-Gly-Arg
p-nitroanilida,
PyroGlu-His-Gly amida,
PyroGlu-His-Gly,
PyroGlu-His-Pro amida,
PyroGlu-HisPro,
PyroGlu-Lys-Trp-Ala-Pro,
ranatensina, tetradecapeptido de sustrato de renina,
N-(alfa-ramnopiranosiloxihidroxifosfini1)
Leu-Trp,
sarcosil-Pro-Arg
p-nitroanilida, sauvagina, péptido desencadenante
del sueño
(Trp-Ala-Gly-Gly-AspAla-Ser-Gly-Glu),
secretina y péptidos relacionados,
Serlle-Gly-Ser-Leu-Ala-Lys,
Ser-Ser-Ser, factor de suero tímico,
Ser-Ala,
Ser-beta-Ala,
Ser-Asn, Ser-Asp,
Ser-AspGly-Arg-Gly,
Ser-Glu, Ser-Gin,
Ser-Gly, Ser-His,
Ser-Leu, Ser-Met,
Ser-Phe,
Ser-Ser-Ser,
Ser-Tyr, péptido desencadenante del sueño,
somatostatina y péptidos relacionados (p.ej.
cliclo(p-Trp-Lys-Trh-Phe-Pro-Phe),
polipéptido activador de la esteroidogénesis,
sustancia-P
(Arg-Pro-Lys-ProGln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2)
y péptidos relacionados, derivados N-succinilo de
diferentes péptidos, sindifalina-20
(Tyr-D-Met(O)-Gly-Phe-ol),
tentoxina, tetra-Ala, tetraGly, tioestreptona,
DL-tiorfan (inhibitor de enquefalinasa),
Thr-beta-Ala,
Thr-Asp, Thr-Leu,
Thr-Lys-ProArg,
Thr-Ser,
Thr-Ser-Lys,
Thr-Tyr-Ser,
Thr-Val-Leu,
fragmento-timopoietina, timosina alfal y sus
fragmentos, factor circulador de timo, tirocalcitonina, hormona
liberadora de tirotropina, ácido tocinoínico, péptidos tosilados,
factores de crecimiento transformadores, Tri-Ala,
Tri-Ala metiléster, Trp-Ala,
Trp-Ala-Trp-Phe
amida, Trp-Glu, Trp-Gly,
Trp-Gly-Gly,
Trp-His-Trp-Leu-GlnLeu,
Trp-His
Trp-Leu-Gln-Leu-Lys-Pro-Gly-Gln-Pro-Met-Tyr,
Trp-His-Trp-Leu-Ser-Phe-Ser-Lys-Gly-Glu-Pro-Met-Tyr,
TrpLeu,
Trp-Met-Asp-Phe
amida,
Trp-norLeu-Arg-Phe
amida, Trp-Phe, Trp-Trp,
Trp-Tyr, tuftsina
(Thr-Lys-Pro-Arg) y
sus fragmentos, Tyr-Ala,
Tyr-Ala-Gly,
Tyr-Ala-Gly-AlaVal-Val-Asn-Asp-Leu,
Tyr-Ala-Gly-N-metil-Phe
2-hidroxietilamida,
Tyr-Ala-Phe-Met
amida, Tyr-Arg, Tyr-atriopeptina II,
Tyr-Glu, Tyr-Gly,
Tyr-Gly-Ala-Val-ValAsn-Asp-Leu,
Tyr-Gly-Gly,
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-LysArg,
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Arg-Val
amida,
Tyr-Gly-TrpPhe-Phe
amida, Tyr-Leu, Tyr-Phe,
Tyr-Phe-Met-Arg-Phe
amida, Tyr-Phe-Phe amida,
Tyr-Pro-Leu-Gly
amida,
Tyr-Pro-Phe-Pro
amida,
Tyr-Pro-Val-Pro
amida,
Tyr-Thr-Gly-Leu-Phe-Thr,
TyrTyr-Phe amida,
Tyr-Trp-Ala-Trp-Phe
amida,
Tyr-Trp-Ala-TrpPhe
metilamida, Tyr-Tyr-Leu,
Tyr-Tyr-Phe,
Tyr-Tyr-Tyr,
Tyr-Tyr-Tyr metiléster,
Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr,
Tyr-Val amida, Tyr-Val,
Tyr-Val-Gly, urodilatina, urotensina
II, valosina, Val-Ala, Val-Ala
p-nitroanilida,d,
Val-Ala-AlaPhe,
Val-Asp, Val-Glu,
Val-Gin,
Val-Glu-Glu-Ala-Glu,
ValGlu-Ser-Ser-Lys,
Val-Gly,
Val-Gly-Asp-Gln,
Val-Gly-Gly,
Val-Gly-Ser-Glu,
Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly,
Val-His-LeuThr-Pro,
Val-His-Leu-Thr-Pro-Val-Glu-Lys,
Val-Leu, ValLys, Val-Met,
Val-Phe, Val-Pro,
Val-Pro-Asp-Pro-Arg,
ValPro-Leu, Val-Ser,
Val-Thr, Val-Trp,
Val-Tyr,
Val-Tyr-Val,
Val-Val, péptidos intestinales vasoactivos y
péptidos relacionados, péptidos relacionados con vasopresina,
vasotocina y péptidos relacionados, xenopsina, etc.
Los polipéptidos mayores de denominan normalmente
proteínas, independientemente de su conformación.
En esta descripción se denomina proteína,
preferentemente una enzima o co-enzima, una
molécula de adhesión o de reconocimiento como p.ej. una CAMP o OMP,
o bien lectina, un complejo histocompatible como p.ej.
MHC-I o MHC-II o una
inmunoglobulina, anticuerpo, o bien variaciones (bio)químicas
o genético-moleculares de los mismos. Para su
aplicación en el sentido de esta invención las proteínas
(bio)químicamente modificadas apropiadas incluyen
especialmente, aunque no exclusivamente, aquellas que tienen un
residuo apolar, como p.ej. una cadena alquilo, acilo, alquenoilo,
etc.
Una enzima es una proteína catalíticamente
activa. Las enzimas se agrupan, por regla general, de acuerdo a sus
funciones. Las más importantes de acuerdo a esta invención son las
siguientes: (Nº E.C. entre paréntesis):
oxidoreductasas, como p.ej.:alcohol dehidrogenasa
(1.1.1.1), alcohol dehidrogenasa
(NADP-dependiente)
(1.1.1.2), glicerol dehidrogenasa (1.1.1.6), glicerofosfato dehidrogenasa (1,1.1.8), xilulosa reductasa (1.1.1.10), poliol dehidrogenasa (1.1.1.14), sorbitol dehidrogenasa (1.1.1.14), mio-inositol dehidrogenasa (1.1.1.18), uridin 5'-difosfoglucosa dehidrogenasa (1.1.1.22), glioxalato reductasa (1.1.1.26), lactato dehidrogenasa (1.1.1.27), lactato dehidrogenasa (1.1.1.28), glicerato dehidrogenasa (1.1.1.29), beta hidroxibutirato dehidrogenasa (1.1.1.30), beta-hidroxiacil coa dehidrogenasa (1.1.1.35), malato dehidrogenasa (1.1.1.37), malato enzima (1.1.1.40), dehidrogenasa isocítrica (1.1.1.42), 6-fosfogluconato dehidrogenasa (1.1.1.44), glucosa dehidrogenasa (1.1.1.47), betagalactosa dehidrogenasa (1.1.1.48), glucosa-6-fosfato dehidrogenasa (1.1.1.49), dehidrogenasa 3alfa-hydroxiesteroide (1.1.1.50), dehidrogenasa 3beta-hidroxiesteroide (1.1.1.51), dehidrogenasa 3alfa,2beta-hidroxiesteroide (1.1.1.53), 3-fosfoglicerato dehidrogenasa (1.1.1.95), fucosa dehidrogenasa (1.1.1.122), lactato dehidrogenasa (citocromo) (1.1.2.3), glucosa oxidasa (1.1.3.4), colesterol oxidasa (1.1.3.6), galactosa oxidasa (1.1.3.9), alcohol oxidasa (1.1.3.13), glicolato oxidasa (1.1.3.15), colina oxidasa (1.1.3.17), glicerol-3-fosfato oxidasa (1.1.3.21), xantina oxidasa (1.1.3.22), alcohol dehidrogenasa (1.1.99.8), fructosa dehidrogenasa (1.1.99.11), formaldehido dehidrogenasa (1.2.1.1), formato dehidrogenasa (1.2.1.2), aldehido dehidrogenasa (1.2.1.5), gliceraldehido-3-fosfato dehidrogenasa (1.2.1.12), gabasa (1.2.1.16), piruvato oxidasa (1.2.3.3), oxalato oxidasa (1.2.3.4), dihidroorotato dehidrogenasa (1.3.3.1), lipoxidasa (1.3.11.12), alanina dehidrogenasa (1.4.1.1), dehidrogenasa glutámica (1.4.1.3), glutamato dehidrogenasa (NADP) (1.4.1.4), L-aminoácido oxidasa (1.4.3.2), D-aminoácido oxidasa (1.4.3.3), monoaminoxidasa (1.4.3.4), diaminoxidasa (1.4.3.6), dihidrofolato reductasa (1.5.1.3), 5,10-metilentetrahidrofolato dehidrogenasa (1.5.1.5), sacaropin dehidrogenasa NAD+ (1.5.1.7), octopin dehidrogenasa (1.5.1.11), sarcosin oxidasa (1.5.3.1), sarcosin dehidrogenasa (1.5.99.1), glutation reductasa (1.6.4.2), ferridoxin-NADP+ reductasa (1.6.7.1), NADPH-FMN oxidoreductasa (1.6.99.1), citocrom C reductasa (1.6.99.3), NADH-FMN oxidoreductasa (1.6.99.3), dihidropteridin reductasa (1.6.99.7), uricasa (1.7.3.3), diaforasa (1.8.1.4), lipoamida dehidrogenasa (1.8.1.4), citocrom oxidasa (1.9.3.1), nitrato reductasa (1.9.6.1), fenolasa (1.10.3.1), cerutoplasmina (1.10.3.2), ascorbato oxidasa (1.10.3.3), NADH peroxidasa (1.11.1.1), catalasa (1.11.1.6), lactoperoxidasa (1.11.1.7), mieloperoxidasa (1.11.1.7), peroxidasa (1.11.1.7), glutation peroxidasa (1.11.1.9), cloroperoxidasa (1.11.1.10), lipoxidasa (1.13.1.12), protocatecuat 3,4-dioxigenasa (1.13.11.3), luciferasa (bichito de luz) (1.13.12.7), salicilato hidroxilasa (1.14.13.7), p-hidroxibenzoato hidroxilasa (1.14.13.2), luciferasa (bacteriano)
(1.14.14.3), fenilalanina hidroxilasa (1.14.16.1), dopamina-beta-hidroxilasa (1.14.17.1), tirosinasa (1.14.18.1), superoxido dismutasa (1.15.1.1), ferredoxina-NADP reductasa (1.18.1.2), etc.
(1.1.1.2), glicerol dehidrogenasa (1.1.1.6), glicerofosfato dehidrogenasa (1,1.1.8), xilulosa reductasa (1.1.1.10), poliol dehidrogenasa (1.1.1.14), sorbitol dehidrogenasa (1.1.1.14), mio-inositol dehidrogenasa (1.1.1.18), uridin 5'-difosfoglucosa dehidrogenasa (1.1.1.22), glioxalato reductasa (1.1.1.26), lactato dehidrogenasa (1.1.1.27), lactato dehidrogenasa (1.1.1.28), glicerato dehidrogenasa (1.1.1.29), beta hidroxibutirato dehidrogenasa (1.1.1.30), beta-hidroxiacil coa dehidrogenasa (1.1.1.35), malato dehidrogenasa (1.1.1.37), malato enzima (1.1.1.40), dehidrogenasa isocítrica (1.1.1.42), 6-fosfogluconato dehidrogenasa (1.1.1.44), glucosa dehidrogenasa (1.1.1.47), betagalactosa dehidrogenasa (1.1.1.48), glucosa-6-fosfato dehidrogenasa (1.1.1.49), dehidrogenasa 3alfa-hydroxiesteroide (1.1.1.50), dehidrogenasa 3beta-hidroxiesteroide (1.1.1.51), dehidrogenasa 3alfa,2beta-hidroxiesteroide (1.1.1.53), 3-fosfoglicerato dehidrogenasa (1.1.1.95), fucosa dehidrogenasa (1.1.1.122), lactato dehidrogenasa (citocromo) (1.1.2.3), glucosa oxidasa (1.1.3.4), colesterol oxidasa (1.1.3.6), galactosa oxidasa (1.1.3.9), alcohol oxidasa (1.1.3.13), glicolato oxidasa (1.1.3.15), colina oxidasa (1.1.3.17), glicerol-3-fosfato oxidasa (1.1.3.21), xantina oxidasa (1.1.3.22), alcohol dehidrogenasa (1.1.99.8), fructosa dehidrogenasa (1.1.99.11), formaldehido dehidrogenasa (1.2.1.1), formato dehidrogenasa (1.2.1.2), aldehido dehidrogenasa (1.2.1.5), gliceraldehido-3-fosfato dehidrogenasa (1.2.1.12), gabasa (1.2.1.16), piruvato oxidasa (1.2.3.3), oxalato oxidasa (1.2.3.4), dihidroorotato dehidrogenasa (1.3.3.1), lipoxidasa (1.3.11.12), alanina dehidrogenasa (1.4.1.1), dehidrogenasa glutámica (1.4.1.3), glutamato dehidrogenasa (NADP) (1.4.1.4), L-aminoácido oxidasa (1.4.3.2), D-aminoácido oxidasa (1.4.3.3), monoaminoxidasa (1.4.3.4), diaminoxidasa (1.4.3.6), dihidrofolato reductasa (1.5.1.3), 5,10-metilentetrahidrofolato dehidrogenasa (1.5.1.5), sacaropin dehidrogenasa NAD+ (1.5.1.7), octopin dehidrogenasa (1.5.1.11), sarcosin oxidasa (1.5.3.1), sarcosin dehidrogenasa (1.5.99.1), glutation reductasa (1.6.4.2), ferridoxin-NADP+ reductasa (1.6.7.1), NADPH-FMN oxidoreductasa (1.6.99.1), citocrom C reductasa (1.6.99.3), NADH-FMN oxidoreductasa (1.6.99.3), dihidropteridin reductasa (1.6.99.7), uricasa (1.7.3.3), diaforasa (1.8.1.4), lipoamida dehidrogenasa (1.8.1.4), citocrom oxidasa (1.9.3.1), nitrato reductasa (1.9.6.1), fenolasa (1.10.3.1), cerutoplasmina (1.10.3.2), ascorbato oxidasa (1.10.3.3), NADH peroxidasa (1.11.1.1), catalasa (1.11.1.6), lactoperoxidasa (1.11.1.7), mieloperoxidasa (1.11.1.7), peroxidasa (1.11.1.7), glutation peroxidasa (1.11.1.9), cloroperoxidasa (1.11.1.10), lipoxidasa (1.13.1.12), protocatecuat 3,4-dioxigenasa (1.13.11.3), luciferasa (bichito de luz) (1.13.12.7), salicilato hidroxilasa (1.14.13.7), p-hidroxibenzoato hidroxilasa (1.14.13.2), luciferasa (bacteriano)
(1.14.14.3), fenilalanina hidroxilasa (1.14.16.1), dopamina-beta-hidroxilasa (1.14.17.1), tirosinasa (1.14.18.1), superoxido dismutasa (1.15.1.1), ferredoxina-NADP reductasa (1.18.1.2), etc.
Transferasas, como p.ej.: catecol
o-metiltransferasa (2.1.1.6), feniletanolamina
n-metil-transferasa (2.1.1.28),
aspartato transcarbamilasa (2.1.3.2), ornitina carbamiltransferasa
(2.1.3.3), transcetolasa (2.2:1.1), transaldolasa(2.2.1.2),
colina acetiltransferasa (2.3.1.6), carnitina acetiltransferasa
(2.3.1.7), fosfotransacetilasa (2.3.1.8), cloramfenicol
acetiltranferasa (2.3.1.28), canamicina
6'-acetiltransferasa (2.3.1.55), gentamicina
acetiltransferasa (2.3.1.60), transglutaminasa (2.3.2.13),
gamma-glutamil transpeptidasa (2.3.2.2), fosforilasa
A (2.4.1.1), fosforilasa B (2.4.1.1), dextransucrasa (2.4.1.5),
sucrosa fosfornasa (2.4.1.7), glicógeno sintasa (2.4.1.11), uridin
6'-difosfoglucuroniltransferasa (2.4.1.17),
galactosil transferasa (2.4.1.22), nucleosida fosforilasa (2.4.2.1),
orotidina-5'-monofosfato
pirofosforilasa (2.4.2.10), glutation s-transferasa
(2.5.1.18), glutamin-oxalato transaminasa (2.6.1.1),
piruvato glutamico transaminasa (2.6.1.2), gabasa (2.6.1.19),
hexokinasa (2.7.1.1), galactoquinasa (2.7.1.6),
fructosa-9-fosfato kinasa
(2.7.1.11), gluconato kinasa (2.7.1.12), fosforibulokinasa
(2.7.1.19), NAD kinasa (dinucleótido nicotinamida adenina kinasa)
(2.7.1.23), glicerokinasa (2.7.1.30), colina kinasa (2.7.1.32),
proteína kinasa (dependiente de AMP 3':5' cíclico) (2.7.1.37),
fosforilasa kinasa (2.7.1.38), piruvato kinasa (2.7.1.40),
fructosa-9-fosfato kinasa
(dependiente del pirofosfato) (2.7.1.50), acetato kinasa (2.7.2.1),
carbamato kinasa (2.7.2.2), fosfokinasa
3-fosfoglicérica (2.7.2.3), creatina fosfokinasa
(2.7.3.2), etc.
Transpeptidasas como p.ej.: esterasa (3.1.1.1),
lipasa (3.1.1.3), fosfolipasa (3.1.1.4), acetilesterasa (3.1.1.6),
colinasterasa, acetil (3.1.1.7), colinasterasa, butiril (3.1.1.8),
pectinesterasa (3.1.1.11), colesterol esterasa (3.1.1.13),
glioxalasa ii (3.1.2.6), fosfatasa alcalina (3.1.3.1), fosfatasa
ácida (3.1.3.2), 5'-nucleotidasa (3.1.3.5),
3'-nucleotidasa (3.1.3.6),
glucosa-6-fosfatasa (3.1.3.9),
fructosa-1,6-difosfatasa (3.1.3.11),
fitasa (3.1.3.26), fosfodiesterasa i (3.1.4.1),
glicerofosforilcolina (3.1.4.2), fosfolipasa c (3.1.4.3),
fosfolipasa d (3.1.4.4), desoxiribonucleasa I (3.1.4.5),
desoxiribonucleasa II (3.1.4.6), ribonucleasa N1 (3.1.4.8),
esfingomielinasa (3.1.4.12), fosfodiesterasa
3':5'-cíclica (3.1.4.17), fosfodiesterasa II
(3.1.4.18), endonucleasa (3.1.4.21), ribonucleasa A (3.1.4.22),
ribonucleasa B (3.1.4.22), 3'fosfodiesterasa 2':3' nucleátido
cíclico (3.1.4.37), sulfatasa (3.1.6.1),
condro-4-sulfatasa (3.1.6.9),
condro-6-sulfatasa (3.1.6.10),
ribonucleasa T2 (3.1.27.1), ribonucleasa TI (3.1.27.3),
ribonucleasa U2 (3.1.27.4), nucleasa (3.1.30.1), nucleasa, (de
micrococcos) (3.1.31.1), alfa-amilasa (3.2.1.1),
betaamilasa (3.2.1.2), amiloglucosidasa (3.2.1.3), celulasa
(3.2.1.4), laminarinasa (3.2.1.6), dextranasa (3.2.1.11), quitinasa
(3.2.1.14), pectinasa (3.2.1.15), lisozima (3.2.1.17),
neuraminidasa (3.2.1.18), alfa-glucosidasa, maltasa
(3.2.1.20), beta-glucosidasa (3.2.1.21),
alfagalactosidasa
(3.2.1.22), beta-galactosidasa (3.2.1.23), alfa-manosidasa (3.2.1.24), beta-manosidasa (3.2.1.25), invertasa (3.2.1.26), trehalasa (3.2.1.28), beta-n-acetilglucosaminidasa (3.2.1.30), betaglucuronidasa (3.2.1.31),hialuronidasa (3.2.1.35), betaxilosidasa (3.2.1.37), hesperidinasa (3.2.1.40), pululanasa (3.2.1.41), alfa-fucosidasa (3.2.1.51), micodextranasa (3.2.1.61), agarasa (3.2.1.81), endoglicosidasa F (3.2.1.96), endo-alfa-n-acetilgalactosaminidasa (3.2.1.97), NADasa (nicotinamida adenina glicopeptidasa) F (3.2.2.5), dinucleotidasa (3.2.2.18), tiogluc (3.2.3.1), S-adenosilhomocistein-hidrolasa (3.3.1.1), leucin-aminopeptidasa, (de citosol) (3.4.11.1), leucin-aminopeptidasa, microsómica (3.4.11.2), piroglutamato-aminopeptidasa (3.4.11.8), carboxipeptidasa A (3.4.12.2), carboxipeptidasa B (3.4.12.3), prolidasa
(3.4.13.9), catepsina C (3.4.14.1), carboxipeptidasa W (3.4.16.1), carboxipeptidasa A (3.4.17.1), carboxipeptidasa B (3.4.17.2), alfaquimotripsina (3.4.21.1), beta-quimotripsina (3.4.21.1), quimotripsina-gama (3.4.21.1), quimotripsina-delta (3.4.21.1), tripsina (3.4.21.4), trombina (3.4.21.5), plasmina (3.4.21.7), calicreína (3.4.21.8), enterokinasa (3.4.21.9), elastasa, pancreática (3.4.21.11), proteasa (subtilisina) (3.4.21.14), urokinasa (3.4.21.31), elastasa, leucocitos (3.4.21.37), catepsina B (3.4.22.1), papaina (3.4.22.2), ficina (3.4.22.3), bromelaína (3.4.22.4), quimopapaína (3.4.22.6), clostripaína (3.4.22.8), proteinasa A (3.4.22.9), pepsina (3.4.23.1), renina (3.4.23.4), catepsina D (3.4.23.5), proteasa (aspergilopeptidasa) (3.4.23.6), colagenasa (3.4.24.3), colagenasa (3.4.24.8), pinguinaína (3.4.99.18), renin (3.4.99.19), urokinasa (3.4.99.26), asparaginasa (3.5.1.1), glutaminasa (3.5.1.2), ureasa (3.5.1.5), acilasa 1 (3.5.1.14), colilglicina hidrolasa (3.5.1.24), ureasa(atp-hidrolizante) (3.5.1.45), penicilinasa (3.5.2.6), cefalosporinasa (3.5.2.8), creatininasa (3.5.2.10), arginasa (3.5.3.1), creatinasa (3.5.3.3), guanasa (3.5.4.3), adenosina-deaminasa (3.5.4.4), 5'-ácido adenilato-deaminasa (3.5.4.6), creatinina deiminasa (3.5.4.21), pirofosfatasas inorgánicas (3.6.1.1), adenosina 5'-trifosfatasa (3.6.1.3), apirasa (3.6.1.5), pirofosfatasa, nucleótido (3.6.1.9), etc.
(3.2.1.22), beta-galactosidasa (3.2.1.23), alfa-manosidasa (3.2.1.24), beta-manosidasa (3.2.1.25), invertasa (3.2.1.26), trehalasa (3.2.1.28), beta-n-acetilglucosaminidasa (3.2.1.30), betaglucuronidasa (3.2.1.31),hialuronidasa (3.2.1.35), betaxilosidasa (3.2.1.37), hesperidinasa (3.2.1.40), pululanasa (3.2.1.41), alfa-fucosidasa (3.2.1.51), micodextranasa (3.2.1.61), agarasa (3.2.1.81), endoglicosidasa F (3.2.1.96), endo-alfa-n-acetilgalactosaminidasa (3.2.1.97), NADasa (nicotinamida adenina glicopeptidasa) F (3.2.2.5), dinucleotidasa (3.2.2.18), tiogluc (3.2.3.1), S-adenosilhomocistein-hidrolasa (3.3.1.1), leucin-aminopeptidasa, (de citosol) (3.4.11.1), leucin-aminopeptidasa, microsómica (3.4.11.2), piroglutamato-aminopeptidasa (3.4.11.8), carboxipeptidasa A (3.4.12.2), carboxipeptidasa B (3.4.12.3), prolidasa
(3.4.13.9), catepsina C (3.4.14.1), carboxipeptidasa W (3.4.16.1), carboxipeptidasa A (3.4.17.1), carboxipeptidasa B (3.4.17.2), alfaquimotripsina (3.4.21.1), beta-quimotripsina (3.4.21.1), quimotripsina-gama (3.4.21.1), quimotripsina-delta (3.4.21.1), tripsina (3.4.21.4), trombina (3.4.21.5), plasmina (3.4.21.7), calicreína (3.4.21.8), enterokinasa (3.4.21.9), elastasa, pancreática (3.4.21.11), proteasa (subtilisina) (3.4.21.14), urokinasa (3.4.21.31), elastasa, leucocitos (3.4.21.37), catepsina B (3.4.22.1), papaina (3.4.22.2), ficina (3.4.22.3), bromelaína (3.4.22.4), quimopapaína (3.4.22.6), clostripaína (3.4.22.8), proteinasa A (3.4.22.9), pepsina (3.4.23.1), renina (3.4.23.4), catepsina D (3.4.23.5), proteasa (aspergilopeptidasa) (3.4.23.6), colagenasa (3.4.24.3), colagenasa (3.4.24.8), pinguinaína (3.4.99.18), renin (3.4.99.19), urokinasa (3.4.99.26), asparaginasa (3.5.1.1), glutaminasa (3.5.1.2), ureasa (3.5.1.5), acilasa 1 (3.5.1.14), colilglicina hidrolasa (3.5.1.24), ureasa(atp-hidrolizante) (3.5.1.45), penicilinasa (3.5.2.6), cefalosporinasa (3.5.2.8), creatininasa (3.5.2.10), arginasa (3.5.3.1), creatinasa (3.5.3.3), guanasa (3.5.4.3), adenosina-deaminasa (3.5.4.4), 5'-ácido adenilato-deaminasa (3.5.4.6), creatinina deiminasa (3.5.4.21), pirofosfatasas inorgánicas (3.6.1.1), adenosina 5'-trifosfatasa (3.6.1.3), apirasa (3.6.1.5), pirofosfatasa, nucleótido (3.6.1.9), etc.
Liasas, como p.ej.:
piruvato-decarboxilasa (4.1.1.1), oxalato
decarboxilasa (4.1.1.2), oxalacetato decarboxilasa (4.1.1.3),
decarboxilasa glutámica (4.1.1.15), ornitina decarboxilasa
(4.1.1.17), lisina decarboxilasa (4.1.1.18), arginina decarboxilasa
(4.1.1.19), histidina decarboxilasa (4.1.1.22), orotidina
5'-monofosfato decarboxilasa (4.1.1.23), tirosina
decarboxilasa (4.1.1.25), fosfo(enol) piruvato carboxilasa
(4.1.1.31), ribulosa-1,5-difosfato
carboxilasa (4.1.1.39), fenilalanina decarboxilasa (4.1.1.53),
hidroximandelonitriloliasa (4.1.2.11), aldolasa (4.1.2.13), ácido
N-acetilneuramínico aldolasa (4.1.3.3), etc. citrato
liasa (4.1.3.6), citrato sintasa (4.1.3.7), triptofanasa
(4.1.99.1), isoenzima de anhidrasa carbónica (4.2.1.1), fumarasa
(4.2.1.2), aconitasa (4.2.1.3), enolasa (4.2.1.11), crotonasa
(4.2.1.17), delta-aminolevulínato dehydratasa
(4.2.1.24), condroitinasa ABC (4.2.2.4), condroitinasa AC
(4.2.2.5), pectoliasa (4.2.2.10), aspartasa (4.3.1:1), histidasa
(4.3.1.3), fenilalanina liasa amoníco (4.3.1.5), argininosuccinato
liasa (4.3.2.1), adenilosuccinato liasa (4.3.2.2), glioxalasa II
(4.4.1.5). Isomerasas, como p.ej.:
ribulosa-5'-fosfato
3-epimerasa (5.1.3.1), uridina
5'-difosfogalactosa 4-epimerasa
(5.1.3.2), mutarotasa (5.1.3.3), triosafosfato isomerasa (5.3.1.1),
fosforiboisomerasa (5.3.1.6), fosfomanosa isomerasa (5.3.1.8),
fosfoglucosa isomerasa (5.3.1.9), tautomerasa (5.3.2.1),
fosfoglucomutasa (5.4.2.2). Ligasas, como p.ej.:
aminoacil-tRNA sintetasa (6.1.1),
S-acetil coenzima A sintetasa (6.2.1.1), tiokinasa
succinica (6.2.1.4), glutamina sintetasa (6.3.1.2), piruvato
carboxilasa (6.4.1.1).
Como proteasas se mencionan, entre otras:
aminopeptidasa M, aminoácido-arilamidasa,
bromelaína, carboxipeptidasa A, carboxipeptidasa B,
carboxipeptidasa P, carboxipeptidasa Y, catepsina C, quimotripsina,
colagenasas, colagenasa /dispasa, dispasa, elastasa, endoproteinasa
Arg-C, endoproteinasa Asp-N
sequencing grade, encloproteinasa Glu-C (proteinasa
V8), endoproteinasa Glu-C sequencing grade,
endoproteinasa Lys-C, endoproteinasa
Lys-C sequencing grade, endoproteinasas, factor Xa,
ficin, calicreína, leucinaminopeptidasa, papaína, pepsina,
plasmina, pronasa, proteinasa K, proteinasa V8 (endoproteinasa
Glu-C),
piroglutamato-aminopeptidasa, piroglutamato
aminopeptidasa, proteasa de restricción, factor Xa, subtilisina,
termolisina, trombina, tripsina, etc.
Una co-enzima de acuerdo a la
presente invención es cualquier sustancia que apoya la actividad
enzimática. Entre las coenzimas biológimanete importantes se
cuentan, p.ej.: acetil-coenzima A, dinucleótido
acetilpiridina-adenina, coenzima A, dinucleótido
flavina-adenina, mononucleótido flavina, NAD, NADH,
NADP, NADPH, mononucleótido nicotinamida, S
palmitoil-coenzima A,
piridoxal-5'-ácido fosfórico, etc.
Otra clase de proteínas importante para esta
aplicación son las lectinas. Se encuentran en tejidos vegetales y
animales; con particular frecuencia se utilizan: Abrus
pregatorius, Agarigus bisporus, Agrostemma githago, Anguilla
anguilla, Arachis hypogaea, Artogarpus integrifolia, Bandeiraea
simplicifolia BS-I y BS-II,
(Griffonia simplicifolia), Banhlula purpurea, Caragana
arborescens, Cicer arietinum, Canavalia ensiformis (Jack Bean),
Caragana arborescens (Siberian pea tree), Codium
fragile (alga marina verde), Concanavalin A (Con A),
Cytisus scoparius, Datura stramonium, Dolichos biflorus,
Erythrina corallodendron, Euonymus europaeus, Gelonium multiflorum,
Glycine max (Soja), Griffonia simplicifolia, Helix
aspersa (caracol de jardín), Helix pomatia (caracol de
la vid), Laburnum alpinum, Lathyrus odoratus, Lens culinaris
(lenteja), Limulus polyfemus (cangrejo cola de flecha),
Lycopersicon esculentum (tomate), Lotus tetragonolobus,
Luffa aegyptiaca, Maclura pomifera (naranja salvaje),
Momordica charantia (Bitter pear melon), Naja
mocambique (cobra de Mozambique), Naja Naja kaouthia,
Mycoplasma gallisepticum, Perseau americana (avocado, palta),
Phasaolus coccineus (poroto), Phasaolus limensis,
Phasaolus lunatus, Phasaolus vulgaris, Phytolacga americana,
Pseudomonas aeruginosa PA-I, Pisum
sativum (arveja), Ptilota plumosa (alga marina roja),
Psophocarpus tetragonolobus (poroto volador), Ricinus
communis (ricino), Robinia pseudoacacia (acacia negra),
Sambucus nigra (hiedra), Saponaria officinalis, Solanum
tuberosum (papa), Sophora japonica
(árbol-pagoda), Tetragonolobus purpurea
(arveja espárrago), (Lotus tetragonolobus), Tritigum
vulgaris ((gérmen)trigo), Ulex europaeus, Vicia faba,
Vicia sativa, Vicia vinosa, Vigna radiata, Viscum album
(muérdago), Wisteria floribunda, etc.
Otras proteínas interesantes son p.ej.: activador
del plasminógeno de los tejidos, insulin, calicreína, ceratina,
kininógeno, lactoterrina, laminarina, laminina,
alfa2-macroglobulina,
alfa1-microglobulina,
F2-microglobulina, lipoproteínas de gran densidad de
mielina-proteína básica, mioglobina, neurofilamento
I, II, y III, neurotensina, ocitocina, antígeno oncotetal
pancreático, parvalbúmina, plasminógeno, factor de plaquetas 4,
"Pokeweed Antiviral Protein", porfobilinógeno, prealbúmina,
antígeno específico de próstata, sulfato de protamina, proteína C,
activadoor de proteína C, proteína S, protrombina, proteína
ligadora de retinol, proteína S-100, proteína de
embarazo 1, amiloide A de suero, componente de amiloide de suero P,
tenascina, globulina ligadora de
testosteron-estradiol, tioredoxina, trombina,
trombocitina, beta-tromboglobulina, tromboplastina,
antígeno microsomal de tiroides, hormona estimulante de tiroides,
globulina ligadora de tiroxina, transcortina, transferrina,
ubiquitina, vimentina, vinculina, vitronectina, etc.
Los ejemplos característicos de hormonas humanas
y animales como sustancias activas de está invención incluyen
p.ej.: adrenalina, hormona adenocorticotrópica, angiotensina,
hormona antidiurética, colecistokinina, gonadotropina coriónica,
corticotropina A, danazol, dietilestilbestrol, dietilestilbestrol
glucuronid,
13,14dihidro-15-ceto-prostaglandine,
1-(3',4'-dihidroxifenil)-2-aminoetanol,
5,6-dihidroxitriptamina, epinefrina, hormona
estimulante de folículo, gastrina, gonadotropina,
beta-hipofamina, insulina, hormona juvenil,
6cetoprostaglandina, 15-cetoprostaglandina, LTH,
hormona desencadenante de la hormona de Luteinizing, hormona
luteotrópica, hormona estimulante de
alfa-melanocitos, hormona estimulante de melanocitos
gama, hormona estimulante de 5-melanocitos,
noradrenalina, norepinefrina, ocitocina, hormona paratiroide,
sustancias paratiroides, prolactina, prostaglandina, secretina,
somatostatin, somatotropina (STH), timosina alfa 1.
tirocalcitonina, tiroglobulina, hormona estimulante de la tiroides,
hormona tirotrópica, hormona desencadenante de tirotropina, ácido
3,3',5-triiodotiroacético,
3,3',5'-triiodotironina, TSH, vasopresina, etc.
Generalmente los estrógenos son hormonas
esteroides de 18 átomos de carbono y un anillo (aromático) no
saturado. Entre los estrógenos principales se cuentan las
clortrianisas, diencestrol, dietilestilbestrol, dipropiónato de
dietilestilbestrol, disulfato de dietilestilbestrol, dimestrol,
estradiol, benzoato de estradiol, undecilato de estradiol, succinato
de estradiol, estron, etinglestradiol, nexoestrol, netranol,
valerato de estradiol, estriol y quinestrol.
Los gestágenos son, en su mayoría, hormonas
sintéticas y poseen, generalmente propiedades similares a las de la
progesterona. Los compuestos más importantes de esta clasa de
sustancias son : allilestrenol, acetato de clormadinona,
dimetiesterona, etiesterona, caproato de hidroxiprogesterona,
linestrenol, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, acetato
de megestrol, metilestrenolona, noretiesterona, acetato de
noretiesterona y norgestrel.
Las sustancias activas también pueden ser
extractos biológicos. Entre las fuentes de extractos biológicos
farmacológicamente efectivos que pueden ser transportados por medio
de transfersomas a través de la piel merecen ser mencionadas las
siguientes: Acetobacter pasteurianum, Acokanthera ouabaio
cathel, Aesculus hippocastanum, Ammi visnaga Lam., Ampi Huasca,
Apocynum Cannabium, Arthrobotrys superba var. oligospora (ATCC
11572), Atropa belladonna, Bacillus Lentus, Bacillus
polymyxa,Bacilius sphaericus, Castilloa elastica cerv.,
condrodendron tomentosum (Ampi Huasca), Convallaria majalis,
CoronillaEnzyme, Corynebacterium hoagii (ATCC 7005),
Corynebacterium simplex, Curvularia lunata (Wakker)
Boadijn, Cylindrocarpon radicola (ATCC 11011), Cynara
scolymus, Datura Metel, Didymella, Digilanidasa, Digitalis Lanata,
Digitalis purpurea, Duboisia, Flavobacterium dehydrogenans,
Fusarium exquiseti saccardo, Hyoscyamus niger,
Jaborandi-hojas (P. microphyilus Stapf),
Mariendistel, Micromonosporapurpurea u. echinospora,
Paecilomyces varioti Bainier var. antibioticus, Penicillium
chrysogenum Thom, Penicillium notatum Westling, Penicillium
patulum, Rauwolfia serpentina Benth., Rhizopus arrhizus Fischer
(ATCC-11145), Saccharomyces cerevisiae,
Schizomycetes ATCC-7063, Scilla maritima L.,
Scillarenasa, Septomyxa affinis (ATCC 6737), Silybum marianum
Gaertn. (cardo mariano), Streptomyces ambofaciens,
Strophantusgratus, Strophantus Kombe, Thevetia peruviana, Vinca
minor L. y Vinca rosea. Si no se especifica otra cosa,
todas las sustancias indicadas: tensioactivos, lípidos, sustancias
activas o aditivos pueden utilizarse con uno o varios átomos de C
quirales, ya sea como mezclas racémicas o enantiómeros ópticamente
puros.
En caso de barreras de permeación, el transporte
de la sustancia activa puede ser realizado por portadores que
cumplan los siguientes criterios básicos:
Los portadores deben percibir o crear una
gradiente que los lleve a la barrera o más allá de la misma, p.ej.
desde la superficie del cuerpo al interior del mismo y debajo de la
piel, desde la superficie de la hoja al interior de la misma, de un
lado de la barrera al otro;
- -
- La resistencia de permeación que perciben los portadores en la barrera deberá ser lo más escasa posible en comparación con la fuerza de propulsión;
- -
- Los portadores deben ser capaces de permear al interior y/o a través de la barrera sin perder con ello las sustancias activas que contienen.
Además, deberán permitir preferentemente un
control de la distribución de la sustancia activa, de los efectos
de la misma, así como del efecto en el tiempo. Deben ser capaces de
llevar, en caso de necesidad, el material a las zonas más profundas
de la barrera y a través de la misma y/o de catalizar un efecto de
este tipo. Además, los portadores deben influir el alcance y la
efectividad, así como -en casos apropiados- el tipo de células,
tejidos, órganos o tramos de sistemas alcanzados o tratados.
En vista de lo primero y para aplicaciones
biológicas se usan las gradientes químicas. Las gradientes
físico-químicas son particularmente apropiadas,
como p.ej. la (DE)presión de hidratación (gradiente de
humedad) o una diferencia de concentración entre el lugar de
aplicación y el del efecto; también son interesantes en este
sentido, lo campos eléctricos o magnéticos así como las gradientes
térmicas. Para aplicaciones tecnológicas son importantes también la
presión hidrostática aplicada o una diferencia de presión
existente.
Para cumplir la segunda condición, los portadores
deben ser suficientemente "fluidos" en la escala microscópica;
sólo así pueden ser útiles y pasar por las restricciones de las
barreras de permeabilidad.
Como se comprenderá, la resistencia de permeación
disminuye con la magnitud del portador. Sin embargo, también la
fuerza impulsora depende frecuentemente de la magnitud del
portador. Cuando la presión es independiente de la magnitud,
característicamente esta fuerza disminuye con la magnitud. De allí
que la eficiencia de transferencia no sea una función sencilla de
la magnitud, sino que a menudo presenta un máximo que depende de la
elección de los portadores y las sustancias activas.
En el caso de agregación molecular, la
resistencia de permeación es determinada generalmente por la
elasticidad mecánica y la deformabilidad del portador, aunque
también es importante la viscosidad de la preparación total: la
primera debe ser suficientemente alta y la otra suficientemente
baja.
De allí que la magnitud y más aún la
deformabilidad puedan servir como criterios de optimación de los
portadores supramoleculares de esta invención. Un ejemplo de esta
última puede ser la capacidad del portador de combarse o formar
vástagos como función de todas las variables importantes del
sistema. (En la práctica es suficiente analizar solamente aquellas
variables que interesen para una aplicación controlada. De allí que
los ejemplos mencionados en esta Solicitud comprendan solamente la
variación de la concentración de componentes de actividad
periférica y la concentración absoluta del portador, las que
influyen en la reducción obligada del tamaño de las vesículas de
lípidos o en la permeación vesicular.) Esto rige p.ej. para la
transferencia transcutanea o transcuticular de sustancia o también
para el transporte de material a través de los alveolos pulmonares,
por el cabello, en geles y similares.
En cuanto al tercer criterio, la elección del
portador, de las sustancias activas y los aditivos, así como de la
cantidad aplicada o su concentración desempeñan un papel
importante. Las dosis pequeñas suelen llevar a un tratamiento
superficial: los materiales poco solubles en agua suelen quedar
retenidos en la zona apolar de la barrera de permeabilidad (p.ej. en
las membranas de la epidermis). Las sustancias activas muy
solubles, que se difunden fácilmente de los portadores, pueden
tener otra distribución que los portadores. De allí que para tales
materiales también sea importante la permeabilidad de la membrana
transfersomática. Las sustancias de actividad periférica que
tienden a pasar de los portadores a la barrera, producen una
composición local variable de los portadores, etc. Estas relaciones
deberán ser consideradas y tenidas en cuenta antes de toda
aplicación. En la búsqueda de condiciones bajo las cuales las
vesículas portadoras se convierten en transfersomas puede aplicarse
la siguiente regla de oro.
- Primeramente se buscan la condiciones bajo las
cuales las vesículas portadoras se solubilizan por acción de las
sustancias de actividad periférica. En este punto crítico, las
"vesículas" tienen la máxima deformabilidad, ya que están
empeñadas en constante aglomeración y desaglomeración. Sin embargo,
al mismo tiempo son inestables e incapaces de contener y transferir
sustancias solubles en agua.
- A continuación se adapta la composición de los
portadores o su concentración por reducción de la actividad
periférica en el sistema, de manera que las vesículas presenten,
tanto suficiente estabilidad como suficiente capacidad de
deformación y por lo tanto, suficiente capacidad de permeación. En
la presente se entiende por estabilidad, además de la
"coherencia" mecánica, también el hecho que el contenido de
sustancia y especialmente de sustancia activa de la composición
portadora no se modifique o no se modifique sustancialmente durante
el transporte, especialmente durante el proceso de permeación. De
allí que el óptimo deseado dependa de una multiplicidad de factores
secundarios. El tipo de molécula de la sustancia activa también
desempeña un papel importante: cuanto más pequeños e hidrófilos
sean los agentes a transferir, tanto más debe alejarse el sistema
portador del punto del solubilización. También es importante la
capacidad de almacenamiento prevista: a medida que se acerca al
punto de solubilización puede aumentar la tendencia de los
transfersomas a formar partículas mayores, disminuyendo así la
estabilidad de los portadores durante el almacenamiento.
- Finalmente, se realiza el ajuste fino de los
parámetros del sistema teniendo en cuenta los modos de aplicación y
los objetivos propuestos. Para obtener un efecto veloz de la
sustancia activa se requiere una elevada capacidad de permeación;
para un efecto lento resulta ventajosa una penetración gradual de
las barreras de permeación y una correspondiente permeabilidad de
las membranas; para obtener efecto profundo es aconsejable una dosis
elevada de distribución lo más amplia posible y una concentración
de portadores no demasiado elevada.
En esta Solicitud se describen propiedades
relevantes de los transfersomas, en su carácter de portadores de
las vesículas de lípidos. La mayoría de los ejemplos se refieren a
portadores de fosfolípidos, aunque la validez general de las
conclusiones finales no deben limitarse a este tipo de portadores o
moléculas. Los ejemplos de vesículas de lípidos ilustran únicamente
las propiedades necesarias para la penetración a través de las
barreras de permeabilidad, como p. ej. la piel. Estas mismas
propiedades posibilitan el transporte de portadores aún a través de
la epidermis, mucosas, cutículas vegetales, membranas inorgánicas,
etc. humanas o animales.
La causa probable de la permeación espontánea de
transfersomas a través de los "poros" de la capa de células
corneas es que éstas desembocan, por un lado, en un compartimiento
acuoso, el subcutis, de manera que los transfersomas son impulsados
por una presión osmótica. Como alternativa puede aplicarse
adicionalmente una presión externa, p.ej. hidrostática o
electroosmótica.
Según la cantidad de vesículas, después de una
aplicación percutanea, las vesículas de lípidos pueden llegar hasta
el subcutis. Para ello, las sustancias activas se liberan
localmente, se concentran proximalmente o se distribuyen por todo el
cuerpo a través de los vasos sanguineos o linfáticos de acuerdo a la
magnitud, composición y formulación de los portadores o agentes.
A veces resulta conveniente adaptar el pH de la
formulación inmediatamente después de la preparación o
inmediatamente antes de su utilización. Dicha adaptación tiene por
objeto impedir la destrucción de los componentes del sistema y/o de
los portadores de las sustancias activas en las condiciones de pH
originales y garantizar la tolerancia fisiológica de la formulación.
Para la neutralización se utilizan, en general, ácidos o
bases/soluciones buffer fisiológicamente aptos de pH de
3-12, preferentemente de 5-9 y
particularmente de 6-8, según el objeto y el lugar
de la aplicación. Los ácidos fisiológicamente aptos son p.ej.
ácidos minerales acuosos diluidos, como p.ej. ácido clorhídrico
diluido, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o ácidos orgánicos como
p.ej. ácidos alcancarbónicos como p.ej.ácido acético, lejías
fisiológicamente aptas como p.ej. lejía de sosa, ácido fosfórico de
ionización correspondiente, etc.
La temperatura de preparación generalmente se
adapta a las sustancias utilizadas y es, para las preparaciones
acuosas, normalmente de entre 0 y 95ºC. Preferentemente se trabaja
en un rango de temperaturas de 18 a 70ºC; para los lípidos de
cadena fluida es particularmente preferido un rango de temperaturas
de entre 15 y 55ºC, para los lípidos de cadena ordenada, de entre
45 y 60ºC. Para los sistemas no-acuosos o para las
preparaciones que contienen crio- o piroconservadores son posibles
otros rangos de temperatura.
Si la sensibilidad de los componentes del sistema
lo requiriera, las formulaciones pueden conservarse enfriadas
(p.ej. a 4ºC). También pueden ser fabricadas o conservadas bajo gas
inerte o atmósfera de nitrógeno. La vida útil puede aumentarse
utilizando sustancias sin enlaces múltiples y secando, utilizando
sustancia seca que sólo se disuelve y regenera en el momento de su
uso.
En la mayoría de los casos, la aplicación de los
portadores se realiza a temperatura ambiente. Es perfectamente
posible utilizarlos a temperaturas más bajas o más altas con
sustancias sintéticas de temperaturas superior.
Las preparaciones pueden prepararse de antemano o
en el momento y lugar de su utilización, como se describe en la P
40 26 833.0-43 o, por medio de varios ejemplos en
el manual "Liposomes" (Gregoriadis, G., Ed., CRC Press, Boca
Raton, FI., Vols 1-3, 1987), en el libro
"Liposomes as drug carriers" (Gregoriadis, G., Ed., John Wiley
& Sons, New York, 1988), o el manual de laboratorio
"Liposomes. A Practical Approach" (New, R.,
Oxford-Press, 1989). En caso necesario puede
mezclarse una suspensión diluida o concentrada (p.ej. por
ultracentrifugación o ultrafiltración) de sustancia activa u otros
aditivos inmediatamente antes de su utilización. Para ello, sin
embargo, debe excluirse o tenerse en cuenta un posible
desplazamiento de los valores óptimos de permeación de los
portadores.
Los transfersomas de acuerdo a esta invención son
apropiados como portadores de materiales lipófilos, p.ej.
sustancias activas biológicas liposolubles, terapéuticos, venenos,
etc.; su valor práctico es aún más importante cuando se las
utilizan en combinación con sustancias solubles en agua,
especialmente cuando su masa molar es superior a 1000.
Además, los transfersomas pueden contribuir a la
estabilización de materiales sensibles a la hidrólisis,
posibilitando una distribución mejorada de agentes en la muestra y
en el lugar de su aplicación y garantizando un efecto más favorable
de la sustancia activa distribuido en el tiempo. La propia
sustancia básica contenida en los portadores puede tener un efecto
favorable. Sin embargo, la propiedad más importante de los
portadores es posibilitar el transporte del material al interior y
a través de la barrera de permebilidad, permitiendo así
aplicaciones que no eran posibles antes de la presente
invención.
Las formulaciones se optimizan de acuerdo a esta
invención para aplicación tópica en las barreras de permeabilidad o
cerca de las mismas. La aplicación sobre la piel o sobre la
cutícula vegetal resulta particularmente interesante, aunque
también son apropiados para administración oral o parenteral (i.v.,
i.m. o i.p.), especialmente si se seleccionan las sustancias activas
periféricas de manera que las pérdidas en el lugar de aplicación
sean pequeñas. Las sustancias de actividad periférica menos activas
en el lugar de aplicación, preferentemente desactivadas, que son
bien absorbidas o diluidas, son particularmente valiosas.
En el área dermatológica se aplican
preferentemente hasta 50 mg, frecuentemente hasta 10 mg, con
particular frecuencia menos de 2,5 mg y hasta menos de 1 mg de
sustancia portadora por cm^{2} de superficie de piel. La cantidad
óptima depende de la composición de la sustancia portadora, de la
profundidad del efecto deseado, así como del lugar de aplicación. En
el área agrotécnica, las cantidades aplicadas son
característicamente menores, frecuentemente inferiores a 0,1 g
p/m^{2}.
Según la aplicación a que se destinen, las
formulaciones de la invención también pueden contener solventes
apropiados hasta una concentración que es determinada por la
correspondiente tolerancia física (sin solubilización o
desplazamiento de la optimación dignos de mención), química (que no
perjudique la estabilidad) o biológico/fisiológica (pocos efectos
secundarios indeseables).
Para ello se usan p.ej. hidrocarburos halogenados
alifáficos, cicloalifáticos, aromáticos o
aromático-alifáticos, p.ej. benzol, toluol, cloruro
de metileno o cloroformo, alkoholes, p.ej. metanol o etanol,
propandiol, eritritol, ésteres de alcano bajo de ácido carbónico,
p.ej. alquiléster de ácido acético, p.ej. dietiléter, dioxano o
tetrahidrofurano, o mezclas de estos solventes.
En las siguientes y otras obras generales se
enumeran lípidos y fosfolípidos que son apropiados para ser
utilizados en esta invención, además de los mencionados: "Form
and Function of Fosfolipids"(Ansell & Hawthorne &
Dawson, autor); "An Introduction to the Chemistry and Biochemistry
of Fatty Acids and Their Glycerides" de Gunstone. Los lípidos y
tensioactivos mencionados, así como otras sustancias de actividad
periférica y su fabricación son conocidos. El anuario "Mc
Cutcheon's, Emulsifiers & Detergents", Manufacturing
Confectioner Publishing Co. de la empresa fabricante contiene una
lista de los tensioactivos que pueden adquirirse en el comercio y
las marcas con las cuales son distribuidos por sus fabricantes. Un
índice actualizado de las sustancias activas farmacéuticamente aptas
se encuentra en p.ej. "Deutsches Arzneibuch" (y la edición
anual de "Rote Liste"), así como en British Pharmaceutical
Codex, European Pharmacopoeia, Farmacopoeia Ufficiale della
Republica Italiana, Japanese Pharmacopoeia, Nederlandse
Pharmacopoeia, Pharmacopoeia Helvetica, Pharmacopee Francaise, The
United States Pharmacopoeia, The United States NF, etc. La lista
detallada de las enzimas apropiadas de acuerdo a la invención se
encuentra en Tomo "Enzymes", 3. Ed. (M. Dixon y E.C. Webb,
Academic, San Diego, 1979), los nuevos desarrollos se describen en
la serie "Methods in Enzymology". Las proteínas que reconocen
azúcar que interesan en relación con la presente invención, se
describen en la obra "The Lectins: Properties, Functions, and
Applications in Biology and Medicine" (I.E. Liener, N. Sharon,
I.T. Goldstein, Eds. Academic, Orlando, 1986) así como en
publicaciones especializadas actuales; las sustancias de interés
agrotécnico se describen en "The Pesticide Manual" (C.R.
Worthing, S.B. Walker, Eds. British Crop Protection Council,
Worcestershire, England, 1986, p.ej. 8. Ed.) y en "Wirkstoffe in
Pflanzenschutz und Schädlingsbekämpfung", editado por
lndustrieverband Agrar (Frankfurt); los anticuerpos que pueden
adquirirse en el comercio se indican en el catálogo "Linscott's
Directory"; los neuropéptidos más importantes, en "Brain
Peptides" (D.T. Krieger, M.J. Brownstein, J.B. Martin, Eds. John
Wiley, New York, 1983), tomos complementarios, p.ej. 1987 y otras
publicaciones especializadas.
Las técnicas de fabricación de liposomas, que en
gran parte son también apropiadas para la fabricación de
transfersomas se describen en "Liposome Technology"
(Gregoriadis, Ed., CRC Press) o en obras de consulta anteriores,
p.ej. en "Liposomes in lmmunobiology" (Tom & Six, Eds.,
Elsevier), en "Liposomes in Biological Systems" (Gregoriadis
& Allison, Eds., Willey), en "Targeting of Drugs"
(Gregoriadis & Senior & Trouet, Plenum), etc., así corno en
la literatura de patentes del arte.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarla. Las temperaturas se indican en grados
centígrados, las magnitudes de los portadores en nanometros, la
presión en Pascales y las demás magnitudes en habituales unidades
SI.
Si no se indica otra cosa, las relaciones y los
porcentajes son molares.
Ejemplos
1-13
| 250-372 mg fosfatidilcolina de porotos de soja (+95% = FC) | |
| 187-34,9 mg ácido oleico (+99%) | |
| 0,312-0,465 ml | etanol, absoluto |
| 10 mM | Hepes |
En volúmenes diferentes de solución FC alcohólica
que contienen 75 micromol de lípido se pipetean cantidades
crecientes de ácido oleico, de manera de crear una serie de
concentración de relaciones lípido/tensioactivo que empieza con una
relación de 0,5 y aumenta 0,2 en cada concentración siguiente. A
continuación se inyectan 5,5 ml de una solución buffer estéril en
cada muestra de lípido y se incuban las mezclas a 4ºC durante un
día. Si es necesario ajustar el pH agregando 1 M NaOH, se esperan
otras 24 h para seguir con el tratamiento. Para formar
definitivamente los liposomas se mezclan bien las muestras, se
pasan a presión por un filtro de policarbonato (0,45 micrómetros) y
se guardan en tubos de vidrio cerrados a 4ºC.
La resistencia a la permeación se equipara con la
presión relativa a la que las muestras resisten a una nueva
filtración a través, de un filtro de 0,2 micrómetros. En esta
Solicitud, esta resistencia se indica en unidades relativas de 1 a
10.
El tamaño de las vesículas se determina por
dispersión dinámica de luz a 33ºC con un aparato
Zeta-Sizer de la empresa Malvern. Para analizar las
curvas de correlación se utiliza una variación del programa
"Contin".
En esta serie de ensayo el tamaño de las
vesículas es de entre 300 y 350 nm y es bastante independiente de
la cantidad de sustancia activa periférica.
Al principio, la resistencia a la permeación
aumenta a medida que cae la concentración relativa de ácidos grasos
en los transfersomas. Sin embargo, esta tendencia no es monótona. En
una relación lípido/tensioactivo de aprox. 2, los liposomas vuelven
a ser más permeables, hasta que por encima de L/T = 3 casi ya no
pueden atravesar las constricciones. Las vesículas que presentan
una relación molar lípidoltensioactivo de 1/2 son, en cambio,
perfectamente permeables. (En este caso, una suspensión de lípido
al 8% es casi tan fácil de filtrar como agua.) Con esta
concentración, que corresponde aprox. a 30% de la dosis de
solubilización del ácido graso en el medio alcalino, los liposomas
se convierten en transfersomas óptimos.
Los datos exactos (0) se muestran en la Figura 1.
Los diámetros indicados fueron medidos después del ensayo de
permeación.
Ejemplos
14-20
| 349-358 mg fosfatidilcolina de porotos de soja (+95% = FC) | |
| 63,6-52,2 mg ácido oleico (+99%) | |
| 10 mM | Hepes |
En correspondientes cantidades de lípido y ácido
graso, que dan una serie de concentración relativa de LT = 1,92 a
2,4 en etapas de 0,08, se pipetean 4,5 ml de buffer; el valor pH se
ajusta a 7,2-7,3. Después de incubar durante 6 días
a 4º los liposomas se sonican hasta que su diámetro medio es de
aprox. 0,8 micrámetros.
La resistencia, a la permeación se determina como
se ha descripto en los Ejemplos 1-13. Los valores
con respecto a la cantidad de sustancias activas periféricas, se
parecen a los resultados de los Ejemplos 1-13. Sin
embargo, las vesículas son algo más grandes (500 nm más), lo que
explica la velocidad de flujo relativamente escasa al pasar por el
filtro en este ensayo.
Los datos correspondientes (+) se muestran en la
Figura 1.
Ejemplos
21-31
| 322,6-372 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja (+95% = FC) |
| 96,8-34,9 mg ácido oleico (+99%) | |
| 0,403-0,465 ml | etanol, absoluto |
| 10 mM | Hepes |
| 130 mM | NaCl, p.a. |
Se procede sustancialmente como en los Ejemplos
14-20. La diferencia consiste en que la solución es
isotónica con la sangre.
La resistencia a la permeación corresponde,
teniendo el error de medición, a las determinada en los Ejemplos
1-13. También los tamaños de vesícula son
similares. Inmediatamente después de la preparación es del rango de
320-340 nm. Sin embargo, 8 días más tarde, las
vesículas han crecido a aprox. 440 nm.
Los datos de medición correspondientes se
muestran en la Figura 2.
Ejemplos
32-39
| 184,5-199,8 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja (+95% = FC) |
| 20,5-22,2 mg fosfatidilglicerol de FC de huevo (sal-Na de extrema pureza = FG) | |
| 44,9-26,1 microl. | ácido oleico (+99%) |
| 0,165-0,178 ml | etanol, absoluto |
| 4,5 ml | Hepes, 10 mM |
Se mezclan bien el FG seco y solución alcohólica
de FC, hasta obtener una solución transparente de 90% FC y 10% FG.
A esta solución se agrega ácido oleico por pipeteado; las
relaciones lípido-tensioactivo resultantes están
entre 1,6 y 2,8; además, también se efectúa un ensayo isomolar.
Cada una de estas mezclas se mezcla con 4,5 ml de una solución
buffer estéril (concentración de lípido 4%) y después de ajustar el
pH con NaOH se deja descansar durante 3 días.
La resistencia a la permeación se determina como
en los Ejemplos 1-13. Los valores medidos son, por
regla general, inferiores a los correspondientes a portadores no
cargados con una relación L/T comparable; en este contexto, las
concentraciones de lípido más bajas sólo desempeñan un papel
secundario, como se observa en los experimentos con suspensión al
4% de FC y ácido oleico.
También en el caso de mezclas de FC/FG al 4% se
observa una resistencia mínima, la que es de valores L/T 20%
superior que en el caso de una suspensión de lípidos al 8%. En
cambio, los diámetros de las vesículas casi no se diferencian de
los medidos en los Ejemplos 1-13.
Los datos de permeación exactos se observan en la
Fig. 3. Los diámetros indicados se midieron después del ensayo de
permeación. Sin embargo, el día 40 después de la preparación son
apenas un poco más grandes que al principio. Obsérvese los
ilustrado en la Figura 4.
Ejemplos
40-49
| 301,3-335,4 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja (+95% = FC) |
| 123,3-80,8 microl. | Tween 80 (extrema pureza) |
| 0,38-0,42 ml | etanol absoluta |
| 4,5 ml | buffer fosfato, isotónico, estéril |
En correspondientes volúmenes de una solución FC
alcohólica se pipetean cantidades crecientes de Tween 80. Se forma
así una serie de concentración de 12,5 a 25 mol% de tensioactivo
(L/T = 4-8). Adicionalmente también se preparan
ensayos con L/T = 2 y 3. Después de agregar buffer se forman
liposomas los que de inmediato se trituran un poco en un filtro de
0,8 micrómetros.
La resistencia a la permeación se mide de la
manera ya descripta. Los correspondientes valores (0) se muestran
en el lado izquierdo de la Figura 5. Como en el caso de
transfersomas que contienen ácido oleico se observa una zona de
capacidad de permeación anormalmente elevada, relativamente alejada
del punto de solubilización (con L/T = 6). La permeación máxima se
alcanza sólo por debajo de L/T = 4; el valor óptimo de los
transfersomas está entonces, en un rango que se diferencia del
rango de solubilización por el factor 1,5-2.
Los datos exactos de permeación se observan en la
Figura 5 (líneas anchas, figura izquierda). Los datos de medición
de la figura de la derecha documentan los diámetros de vesícula
medidos después del ensayo de permeación.
Ejemplos
50-61
| 314,2-335,4 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja (+95% = FC) |
| 107,2-80,8 microm. | Tween.80 (extrema pureza) |
| 4,5 ml | buffer fosfato, isotónico, estéril |
Primeramente se pipetean Tween 80 y luego buffer
de fosfato en correspondientes cantidades de FC. La mezcla se
mezcla por agitación durante 4 días a temperatura ambiente. Luego
se procede como en los Ejemplos 40-49.
Los correspondientes datos de permeabilidad se
observan en la Figura 5 (rayas finas). Confirman sustancialmente
los resultados de los Ejemplos 40-49.
Ejemplos
62-75
| 193-361 mg fosfatidilcolina de porotos de soja (grado I, S100) | |
| 207,2-38,8 mg colato Na, extrema pureza | |
| 4,5 ml | buffer fosfato, isotónico con solución fisiológica |
| etanol absoluto |
A porciones de 0,5 mL de una solución S100
caliente en etanol (2/1, MN) se agregan cantidades de sal de ácido
biliar para crear una serie de relación ascendente
lípido-tensioactivo de entre 1/2 y 5/1. La
concentración total final de lípido es de 8% en cada caso.
La resistencia a la permeación de las muestras se
mide como en los Ejemplos 1-13. El tamaño de las
vesículas se determina por dispersión dinámica de luz (a raíz del
Laser poco potente utilizado no se captan las partículas cuyo radio
es inferior a 5 nm).
Los resultados de las mediciones se han volcado
en la Figura 6. Demuestran que la resistencia a la permeación de
transfersomas de relación L/T inferior a 3,5/1 es muy pequeña, que
luego, sin embargo, aumenta notablemente (figura de la izquierda).
El aumento del diámetro medio de vesícula por encima de L/T = 2,75
(figura derecha) se debe seguramente a una velocidad de flujo
disminuida (y por lo tanto, a una fuerza de arrastre hidrodinámica
disminuida) producida por la resistencia a la permeación aumentada
en este rango de concentraciones.
Inmediatamente por encima del límite de
solubilización (L/T entre 1,25/1 y 2,5/1), las vesículas de lípido
son significativamente más grandes que cerca del "óptimo de
transfersomas" apenas 1 hora después de la preparación. Tales
consecuencias indeseables de la actividad tensioactiva (ver p.ej.
Fromherz, P., en ``Galstone Diseas, Pathopyxiology and Therapeutic
Approaches, pp 27-33, Springer, Berlin, 1990)
siempre deberían ser tenidas en cuenta. La solubilización que
produce micelas mixtas pequeñas de aprox. 5 nm, que aquí ya no
pueden captarse, empieza con L/T de aprox. 1,25/1.
Ejemplos
76-91
| 1,627-0,5442 g | fosfatidilcolina de porotos de soja (grado I, S100) |
| 4,373-0,468 g | colato Na, extrema pureza |
| 60 ml | buffer fosfato(fisiológica) |
Una suspensión al 10% de S100 en buffer fosfato
se trata con ultrasonido a temperatura ambiente, hasta que el
tamaño medio de vesícula alcanza aprox. 350 nm.
La suspensión se divide en tres partes
volumétricas iguales que contienen 10%, 1% y 0,2% de fosfolípido,
respectivamente. De estas partes volumétricas se forman alícuotas
de 5 ml de suspensión cada una. Estas se mezclan con cantidades
crecientes de colato de Na (en parte, de una suspensión concentrada
de micelas), que dan relaciones L/T de entre 1/5 y 5/1. Antes de
cada medición de permeación y solubilización se maduran las
suspensiones de partida durante 1 semana a 4ºC.
Para medir la resistencia a la permeación de las
muestras se usan dos métodos:
En la primera preparación de ensayo se llevan las
suspensiones a una concentración de lípidos de 0,2% inmediatamente
antes de cada medición y luego se pasa por un filtro de diámetro de
poro de 0,1 micrones con poca presión. La resistencia se equipara
al valor inverso del volumen que pasa por los poros en un lapso de
5 minutos.
En la segunda preparación de ensayo se determina
la resistencia a la permeación de las muestras como en los Ejemplos
1-13 y se normaliza en cada caso por división de
los valores por las concentraciones de lípido.
Los correspondientes datos de medición demuestran
que tanto el límite de solubilización como también la posición del
"óptimo de transfersomas" -expresado en forma de relaciones
L/T preferidas, depende de la concentración de lípido: p.ej. en el
caso de una suspensión al 10%, los valores correspondientes son de
1/1 y 2,75/1; para las suspensiones al 0,2%, aumentan a 1/4 y
1/1.
Ejemplos
92-98
| 16,3-5,4 mg fosfatidilcolina de porotos de soja (grado I, S100) | |
| 41,5-5,5 mg desoxicolato Na, extrema pureza | |
| 5 ml | buffer fosfato (fisiológica) |
Se prepara una suspensión al 1% de vesículas que
contienen desoxicolato como se ha descripto en los Ejemplos
76-91.
Las mediciones de esta serie de ensayo demuestran
que las vesículas que contienen desoxicolato se solubilizan y se
hacen capaces de permear con una relación L/T de aprox. 1/2, es
decir una relación L/T de menos un factor 2-3 que
las vesículas con S100-colato Na.
Ejemplos
99-107
| 3 mM | suspensión de fosfatidilcolina de porotos de soja (grado I, S100) en buffer fosfato colato-Na (extrema |
| pureza) |
Una suspensión 3 mM de S100 en buffer de fosfato
se somete a homogeneización previa a temperatura ambiente. A cada 3
ml de esta suspensión se agregan cantidades crecientes de colato se
sodio para obtener una serie de relaciones L/T de entre 1/2 y 12/1.
Después de incubar 3 días se sonican por pulsos estas alícuotas a
55ºC y simultáneamente se mide la densidad óptica a 400 nm. El
análisis de los resultados de las mediciones con un modelo
biexponencial da dos valores de vesicularización característicos
(tau 1 y tau 2) que caracterizan la dependencia temporal de la
cantidad de vesículas (tau 1) y del tamaño de las mismas (tau
2).
Los valores de tau 1 y tau 2 presentados en 7)
demuestran que las propiedades mecánicas de los transfersomas que
se reflejan en el parámetro tau 2 demuestran una dependencia L/T
parecida a la de la solubilización y capacidad de permeación (ver
6). Para la suspensión al 0,2% analizada aquí, se requiere aprox. 1
molécula de colato/lípido para que pueda producirse una rápida
vesicularización (formación de vesículas cerradas, preferentemente
de una membrana).
Ejemplos
108-119
| 121,2-418,3 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja (grado I, FC) |
| 378,8-81,7 mg | triton X-100 |
| 4,5 ml | solución NaCl 0,9% en agua |
Una suspensión de FC al 10% en solución isotónica
de sal de cocina se homogeneiza a 22ºC hasta que el tamaño medio de
las vesículas es de aprox. 400 nm. Esta suspensión se distribuye en
alícuotas de aprox. 4,8 ml. A cada una de estas alícuotas se agrega
un volumen de triton hasta que se forma una serie de relación
nominal FC/tritón de 0,25 a 4 en etapas de 0,5. Todas las
suspensiones se mezclan oportunamente y se maduran un total de 14
días a 4ºC.
En el lado derecho de la Figura 8 se observa la
densidad óptica (OD (400nm)) de mezclas de L/T (diluidas 1/10) que
da un panorama de la solubilización de las partículas. El límite de
solubilización está aprox. en 2 moléculas de tritón por molécula de
PC. Inmediatamente por debajo de este límite se encuentra la
densidad óptica (400 nm) y por lo tanto, los diámetros de vesícula
son los mayores. Por encima de FC/tritón 2,5/l la modificación de la
densidad óptica sólo es mínima.
Para captar la capacidad de permeación de las
vesículas de lípido y los transfersomas que se han formado se
pasaron a presión todas las suspensiones por filtro de poro fino
(0,22 micrones) como se ha descripto en los Ejemplos
1-13. La sobrepresión necesaria aumenta gradualmente
a medida que disminuye la concentración de tritón en la suspensión
y limita notablemente la capacidad de permeación del portador por
encima de L/T = 2/1.
Los correspondientes resultados se han resumido
en el lado izquierdo de la Figura 8.
\newpage
Ejemplos
120-128
| 403,5-463,1 mg éster de ácido dipalmitoiltartárico, sal-Na | |
| 96,5-36,9 mg, laurilsulfato, sal -Na (SDS) | |
| 4,5 ml | buffer trietanolamina, pH 7,5 |
En esta serie de ensayo se utilizó un lípido
sintético que no se presenta en los sistemas biológicos como base
para los transfersomas. Para los experimentos se mezclaron 4,6 ml
de buffer con cantidades correspondientes de lípido seco en
recipientes de vidrio. Este buffer contenía suficiente
dodecilsulfato de sodio (SDS) para que la relación L/T variara
entre 2/1 y 6/1. Las suspensiones bien mezcladas se dejaron
descansar 24H a temperatura ambiente y a continuación se volvieron
a mezclar.
Los liposomas se pasaron por un filtro de 0,2
micrones. Al hacerlo se midió la resistencia a la permeación. Las
vesículas con una relación L/T de menos de 4/1 pasaron muy
fácilmente por los poros de la membrana, mientras que las vesículas
con un contenido tensioactivo menor o las vesículas que no
contenían componentes de actividad periférica pasaron con dificultad
(solo con sobrepresión de más de 5 MPa) o no pasaron (las membranas
se rompieron) por las constricciones.
Ejemplos
129-136
| 101,6-227 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja |
| 148,4-22,2 mg | octil-glucopiranosido (\beta-octilglucósido), de extrema pureza |
| 9,85 ml | buffer de fosfato, pH 7,3 |
| etanol absoluto |
Se mezclan cantidades relativas diferentes de
fosfatidilcolina en etanol (50%) y
octil-glucopiranosido para crear una serie de
concentración ascendente de L/T entre 1/4 y 2/1 (y un contenido
final de lípido de 2,5%). Se agregaron 4,5 ml de buffer a cada
mezcla de lípido en un recipiente de vidrio. La suspensión se
mezcla en un mezclador a 25ºC durante 48 h. La turbidez de la mezcla
aumenta a medida que se reduce la cantidad de octilglucósido de la
muestra. En la muestra en reposo se forma un fino precipitado.
Antes de medir la permeación, cada muestra se mezcla bien.
Con una sobrepresión mínima de menos de
0,1-0,2 MPa todas las suspensiones pueden pasarse
sin inconvenientes por un filtro de poros con un diámetro de 0,2
micrones. Solamente las dos muestras que contienen menos
tensioactivo presentan una pequeña resistencia que asume valores de
aprox. 1 y 2,5 en la escala renormalizada (de acuerdo a las Figuras
1-5). Los resultados de la medición se han volcado
en la Figura 9.
Si se reduce el diámetro de los poros a 0,05
micrones, sólo las suspensiones con una relación L/T de 2/1 pueden
filtrarse.
Sin embargo, independientemente del tamaño de
poros utilizado, las preparaciones con una relación L/T inferior a
2/1 no son estables. A los pocos días se produce una separación de
fases entre una fase rica en micelas y una fase rica en
vesículas.
Ejemplos
137-138
| 43,3 mg, 50 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja |
| 0,5 mg | fosfatidiletanolamina-N-fluoresceína |
| 6,7 mg, 0 mg colato, sal Na, p.a. | |
| 5 ml | buffer Hepes, pH 7,3 |
Se toma la fosfatidilcolina agregando 1% de un
marcador de lípidos fluorescente, con desoxicolato o sin él en 5 ml
de buffer. La relación L/T es de 3,5/1 ó 1/0. Ambas suspensiones al
1% se someten a ultrasonido en un recipiente de vidrio durante 1,5
ó 15 minutos, respectivamente (25 W, 20ºC), hasta que sólo
contienen vesículas de diámetro medio de aprox. 100 nm.
Se pipetean 50 microlitros de la suspensión de
lípido en la abertura superior de cada filtro miliporo (diámetro de
poros de 0,3 micrómetros) colocados en dispositivo de fijación
Swinney, con el lado inferior del filtro mojado y lleno hasta la
mitad con agua. Agitando suavemente se distribuye la muestra de
manera lo más uniforme posible y se deja descansar durante 30
minutos. Después de abrir cuidadosamente el dispositivo fijador, la
película de lípido se seca en 60 minutos. Luego se retira el agua
que se encuentra en el dispositivo de fijación, debajo de la
membrana, y se analiza por espectrometría fluorescente (excitación
490 nm, emisión 590 nm). La intensidad de luz medida es la medida
de la capacidad de permeación.
El transporte de marcador fluorescente favorecido
por los transfersomas que contienen tensioactivo produce una señal
fluorescente de 89,5; el valor control es de 44,1. Esto indica que
los transfersomas son capaces de transportar eficientemente las
sustancias encerradas a través de las barreras de
permeabilidad.
Ejemplos
137-139
| 43,5 43,3 mg, 50 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja |
| 0,5 mg | fosfatidiletanolamina-N-fluoresceína |
| 6,7, 4,7 mg | desoxicolato, sal Na, p.a. |
| 5 ml | buffer hepes, pH 7,3 |
Las vesículas de lípido se preparan y ensayan
como se ha descripto en los Ejemplos 137-138. Las
mediciones demuestran que aún con una relación L/T = 5/1
característica los resultados son similarmente buenos a los de los
transfersomas que contienen colato y tienen una relación L/T =
3,5.
Ejemplos
140-142
| 50 mg; 43,3 mg; 15,9 mg fosfatidilcolina de porotos de soja | |
| 0,5 mg | fosfatidiletanolamina-N-fluoresceína |
| 0 mg; 6,7; 34,1 mg colato, sal Na, p.a. | |
| 5 ml | buffer Hepes, pH 7,3 |
Las vesículas de lípido de fosfatidilcolina con
adición de lípido fluorescente se preparan como se ha descripto en
los Ejemplos 137-138. Para el ensayo se utilizan
suspensiones con una relación lípido/tensioactivo de 1/0, 4/1 y 1/4.
Las dos primeras muestras contienen vesículas de lípido
fluorescente, mientras que la última muestra contiene una
suspensión de micelas.
Se desarma cuidadosamente una cebolla para
obtener por separado las cáscaras, las cáscaras pobres en clorofila
que corresponden a las hojas de la planta. Se colocan 25
microlitros de la suspensión fluorescente sobre la parte interna
cóncava de las cáscaras-hojas del bulbo de cebolla;
forma allí una gota convexa de aprox. 0,25 cm^{2} de superficie.
(Los portadores que contienen tensioactivo se reconocen fácilmente
por su mejor capacidad de humectación). Al cabo de 90 minutos se
lava con un chorro de agua de 50 mL proveniente de un rociador la
película de lípido que se ha secado (macroscópica).
Después de este tratamiento, la "superficie de
la hoja" aparece macroscópicamente ligeramente enrrojecida si el
tratamiento incluye transfersomas que contienen tensioactivos o
micelas. Las hojas que se incuban con vesículas desprovistas de
tensioactivo no se diferencian de las hojas no tratadas.
Los análisis microscópicos de fluorescencia a
través de un filtro rojo (inducción por un filtro azul con luz
directa) demuestran que las hojas que estaban recubiertas de
transfersomas aparecen intensamente fluorescentes en toda su
superficie; en algunos lugares se aprecian conglomerados
extremadamente brillantes, que corresponden, seguramente, a los
racimos de vesículas no retirados.
La fluorescencia de las hojas que habían sido
tratadas con la solución tensioactiva es, en algunas partes, de
intensidad comparable, en otras es menos intensa que la
fluorscencia de las hojas tratadas con transfersomas.
Las hojas que habían sido tratadas con vesículas
de lípido normales no presentan fluorescencia. Grandes superficies
tratadas no se diferencias de las no tratadas.
Esto demuestra que las transfersomas están en
condiciones de transportar espontánea e irreversiblemente
sustancias lipófilas al interior de la hoja o a su superficie. En
cuanto a esta propiedad, superan a los preparados que contienen
tensioactivos muy concentrados, es decir, "fluidizantes de
membrana" reconocidos.
Ejemplos
143-145
| 50 mg; 43,5 mg; 17,1 mg fosfatidilcolina de porotos de soja | |
| 0,5 mg | fosfatidiletanolamina-N-fiuoresceína |
| 0 mg; 4,7; 32,9 mg desoxicolato, sal Na, p.a. | |
| 5 ml | buffer Hepes, pH 7,3 |
La preparación y los resultados son
sustancialmente iguales a los de los ensayos
140-142.
Ejemplos
146-148
| 50 mg; 36,4 mg; 20 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja |
| 0,5 mg | fosfatidiletanolamina-N-fluoresceína |
| 0 mg; 13,6; 30 mg | Brij 35 |
| 5 ml | agua |
La preparación y los resultados son comparables a
los de los ensayos 140-142 y
143-145.
Ejemplos
146-150
| 84,2 a 25 mg fosfatidilcolina de porotos de soja al 80% | |
| 75 kBq | giberelina A4, marcada c-3H |
| 15,8 a 75 mg | polioxietilen (23)-lauriléter)Brij 35) |
| 1 ml | etanol, absoluto |
Se mezcla la solución etanólica de lípido (50%)
con una cantidad correspondiente de una solución etanólica de
giribelina y se inyecta en 1 ml de agua o un volumen
correspondiente de suspensión de tensioactivo que garantiza la
concentración de 10% de lípido y relaciones L/T de 8/1, 4/1, 2/1,
1/1 y 1/2. La suspensión se homogeiniza brevemente con ultrasonido,
para que el tamaño medio de vesícula permanezca por debajo de 300
nm.
Cada una de las suspensiones portadoras se
distribuyen en la superficie de tres hojas de Ficus
Benjaminii y se dejan secar durante 6 horas. Después del
subsiguiente lavado intenso de las superficies de las hojas con 5 ml
de agua p/cm^{2} de superficie y decoloración de las mismas con
peróxido se determina la radioactividad en el homogeneizado de hojas
por centellografía en un contador-beta.
Las mediciones demuestran que, al igual que en
los Ejemplos 140-142, los transfersomas transportan
las moléculas de sustancia activa al interior de la superficie de
las hojas de manera más eficiente que una solución de micelas.
Ejemplos
151-157
| 32,8-0,64 mg fosfatidilcolina de porotos de soja (FC +95% pura) | |
| 75 kBq | dipalmitoilfosfatidilcolina, marcada con tritio |
| 2,2-34,4 mg ácido biliar, sal-Na, p.a. | |
| 0,32 ml | buffer fosfato, pH 7,3 |
Se mezclan porciones de 35 mg de lípido con
dipalmitoilfosfatidilcolina marcada con tritio en cloroformo.
Después de secar al vacío, las mezclas se suspenden en 0,32 ml de
buffer. las relaciones nominales L/T son de: 0; 0,125; 0,167;
0,263; 0,5 y 1 mol/mol. Las suspensiones se sonican hasta que todas
(menos la última, que es una solución transparente de micelas) sean
de opalescencia comparable. (Los correspondientes tiempos de
sonicación disminuyen a medida que aumenta la relación L/T). Las
mediciones comparativas en suspensiones frías demuestran que el
"tamaño de partícula" medio en la muestra debe ser de aprox.
100 nm. Para los experimentos se utilizan suspensiones de un
día.
día.
En el lomo depilado de un ratón anestesiado con
éter se marcan 6 áreas de 1 x 1 cm. En cada una de ellas se aplican
20 microlitros de la suspensión portadora. Al cabo de 60 minutos se
sacrifica el animal. Se retira una muestra de cada área de piel, la
que se tritura, se disuelve y se decolora. La radioactividad
asociada con la piel se determina por centellografía.
Los resultados se han volcado en la Figura 10.
Comparativamente se indica el efecto normalizado obtenido en
nuestra Solicitud de Patente sobre la utilización de liposomas para
anestesia local. Los transfersomas optimados resultan claramente
superiores a los preparados no optimados, pero que contienen
tensioactivos.
Ejemplos
158-162
| 31 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja (FC +95% pura) |
| 75 kBq | dipalmitoilfosfatidilcolina, marcada con tritio |
| 4 mg | desoxicolato, sal-Na, p.a. |
| 0,32 ml | buffer fosfato, pH 7,3 |
Se mezclan porciones de 35 mg de lípido (FC y
desoxicolato) con dipalmitoilfosfatidilcolína marcada con tritio en
cloroformo. Después de secar al vacío, la mezcla de lípidos se toma
con 30 microlitros de etanol absoluto caliente. Esta mezcla se
reúne con 0,32 ml de buffer (fosfato 19 mM, NaCl al 9%), lo que
corresponde a L/T = 4/1. Las suspensiones obtenidas se agitan
fuertemente y a continuación se pasan secuencialmente por filtros de
0,8; 0,45; 0,22 y 0,1 micrones, para producir vesículas de lípido
de aprox. 800, 400, 200 ó 100 nm (suspensiones
A,B,C,D).
A,B,C,D).
Se untan las colas de dos ratones anestesiado con
50 microlitros de cada una de las suspensiones de vesículas durante
15 minutos. Dos animales de control reciben una inyección i.v. de
0,2 ml de suspensión B diluida 1/10. Al cabo de 30, 60, 120, 180,
240 y 360 minutos se retiraron muestras de sangre de la punta de la
cola. La radioactividad de estas muestras fue determina por
centellografía y refleja la concentración sístémica de lípido
radiomarcado asociado al portador.
Los datos de medición (Fig. 11) demuestran que
los transfersomas administrados sistémicamente se eliminan más
rápidamente de la sangre que los liposomas tradicionales. La
magnitud del portador no parece influir significativamente la
penetración espontánea de la piel. Todos los transfersomas
analizados en esta serie de ensayo penetran después de 4 horas con
un portador a las profundidades del cuerpo, con tendencia
creciente.
\newpage
Ejemplos
163-165
| 88 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja (FC +95% pura) |
| 75 kBq | inulina marcada con tritio |
| 12 mg | desoxicolato, sal-Na, p.a. |
| 100 ml | etanol absoluto |
| 0,9 ml | solución isotónica de sal de cocina |
100 mg de FC en 10 ml de etanol caliente o una
solución correspondiente de FC/desoxicolato (L/T = 4,5) se toman en
0,9 ml de solución isotónica de sal de cocina (suspensiones A y B,
respectivamente). Cada solución se sonica hasta que el tamaño de
las vesículas es de aprox. 150 nm.
A 38 microlitros de una suspensión fresca de
liposomas vacíos (A) o transfersomas (B) se agregan por pipeteado
12 microlitros de una solución acuosa de inulina marcada con
tritio. A continuación, las mezclas se siguen sonicando en
recipientes cerrados durante 60 minutos en baño de ultrasonido y a
temperatura ambiente y se utilizan 24 horas más tarde para los
ensayos.
Sobre las panzas depiladas tres días antes de
ratones NMRI anestesiados se aplican en cada caso, en una
superficie de aprox. 1 cm^{2}, dos veces 10 microlitros de las
vesículas que contienen inulina con intervalo de 3-5
minutos. Después de 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300 y 360 minutos se
retiran muestras de prox. 0,05 ml de sangre de las colas y se
analizan por centellografía. Al cabo de 6 horas se retira tejido
subcutaneo de la zona de aplicación, del hígado y del bazo de los
animales de ensayo. Después de disolver y decolorar, los órganos se
someten igualmente a análisis por centellografía.
Los resultados del ensayo se han resumido en la
Figura 12. Demuestran que los liposomas normales no producen la
absorción percutanea de inulina. Contrariamente a ello, al cabo de
6 horas aprox. 1,4% del marcadora aplicado por medio de los
transfersomas ha llegado a la sangre. La transferencia se inicia al
cabo de 2-3 horas y al cabo de 6 horas aún no está
terminada.
En el caso de transfersomas, al cabo de 6 horas
se encuentra un promedio de 0,8% (que corresponde al 24,1 de la
dosis vuelta a encontrar) en la piel de la zona de aplicación; 0,9%
se encuentran en el hígado; en el bazo se encuentra menos de 0,1%
de la dosis absoluta. En el cuerpo (sangre, bazo, hígado) se
encuentra 73,8% de la dosis.
Contrariamente a ello, aprox. 2% de los liposomas
normales se encuentran en la zona de aplicación, mientras que en el
hígado y bazo sólo se encuentran 0,1%. Esto quiere decir que 95% de
la dosis se encuentra en la zona de aplicación y 6,7% de dicha
dosis en el cuerpo del ratón.
| 386 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja (+95% pureza) |
| 58,5 mg | colato de sodio (L/T = 3,5) |
| 500 ul etanol (96%) | |
| 2,25 ml | solución NaCl 0,9% (por inyección) |
| 2,25 ml | Actrapid HM40 (corresp. 90 I.U. insulina humana recombinante) |
La preparación es sustancialmente como se ha
descripto en los Ejemplos 62-75. A la solución de
lípidos en etanol se agrega una solución acuosa de sal de cocina e
insulina humana recombinante (con 6,75 mg de
m-cresol), Se forma una suspensión turbia que se
madura durante la noche. Al cabo de 12 horas se pasa la suspensión
por un filtro estéril (Anodisc, diámetro de poros 0,2 micrómetros)
con gas nitrógeno a una presión de 0,25 MPa, en condiciones
estériles y luego se envasa.
La relación lípido/tensioactivo es de 3,5, la
concentración molar de tensioactivo calculada en la doble capa de
lípido es de aprox. 5/1. Esto corresponde a 50% de la concentración
de solubilización.
El radio medio de las vesículas de la suspensión
terminada de esta preparación es de 97 nm.
0,5 ml de una suspensión fresca de transfersomas
que contiene insulina se aplican sobre la piel sin tratamiento
previo del antebrazo izquierdo de una persona de sexo masculino (37
años) informada, voluntaria y sana, con un ayuno de 18 horas y se
distribuye en 10 cm^{2}. A los 5 minutos se aplican otros 300
microlitros de la misma suspensión: la mitad en el antebrazo y la
otra mitad en el brazo. A los 5-10 minutos la dosis
de suspensión aplicada en el brazo (dosis aprox. 2,5 mg/cm^{2})
ha desaparecido, es decir que ha penetrado completamente en la
piel. En cambio, en el antebrazo (dosis aprox. 7,5 mg/cm^{2}) los
restos de lípido aún son bien visibles.
Para registrar el efecto de la insulina se ha
colocado aprox. 2 horas antes de la aplicación de ensayo, un
catéter i.v. en la muñeca derecha. Con intervalos de
15-45 minutos se extraen 1-1,5 ml de
sangre. Los primeros 0,5-1 mililitros se desechan y
los restantes 0,5 ml se utilizan para los habituales ensayos
enzimáticos de glucosa. En cada caso se realizan tres
determinaciones con 3 a 4 muestras independientes. Los resultados se
han volcado en la Figura 13. Demuestran que, gracias a los
transfersomas, aprox. 90 minutos después de la aplicación se
produce una reducción significativa de glucosa en sangre que dura
aprox. 2 horas, que tiene aprox. el 50% de la intensidad y aprox.
200% de la duración del efecto de una aplicación subcutanea
comparable de insulina.
Ejemplo
167-172
| 956 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja (+95% pureza) |
| 0-26 mg | desoxicolato de sodio |
| 1 mg prostaglandina E1 | |
| 1 mg | etanol absoluto |
| 50 ml solución NaCl 0,9% (por inyección) |
En un tubo de vidrio con 1 mg de prostaglandina
se pipetea 1 ml de etanol. Después de mezclar a fondo, la solución
de prostaglandina se transfiere a otro tubo que contiene el lípido
seco. El tubo original se lava con la nueva mezcla
lípidolprostaglandina y a continuación se agregan 6 ml de una
solución isotónica de sal de cocina. El tubo de prostaglandina se
lava con soluciones 2 x 2 de NaCl 0,9% que se mezcla con la
suspensión de lípido original. La muestra se divide en cinco
partes. Las diferentes alícuotas se mezclan con desoxicolato de
sodio, 0, 1,6, 3,25, 6,5 o dos veces 13 mg/mg, respectivamente.
Las suspensiones al 10% resultantes se maduran 24
horas y se tratan con ultrasonido según su contenido de
desoxicolato o se pasan manualmente, a presión, por un filtro de
0,2 micrómetros. Las muestras de mayor contenido de tensioactivo se
obtienen, ya sea por filtración o con ultrasonido. Finalmente se
diluyen las suspensiones a 20 microgramos PGE/ml y se guardan en
rociadores oscuros en el refrigerador. El radio de las vesículas
fue, inmediatamente después de la preparación, de 85 nm y al cabo
de 2 meses, de 100 nm.
Se aplican dosis de 0,25 ml de las suspensiones
de lípido en zonas vecinas pero no relacionadas de la piel del
vientre. Al cabo de 10 minutos la piel del vientre se ha secado. Al
cabo de 15 minutos se produce un ligero enrojecimiento en algunos
puntos de aplicación, que de acuerdo a lo informado por los sujetos
de ensayo se acompaña con una sorda sensación dolorosa. El grado de
enrojecimiento fue de 0, 0, 0, 0-1,3 y 3 puntos (en
una escala de 1-10).
Este resultado demuestra que únicamente los
transfersomas sirven para mejorar la penetración de la sustancia
activa y no los liposomas normales ni otras vesículas no optimizadas
que contienen detergente. La forma de preparación es irrelevante
para esta aplicación.
Ejemplos
173-175
| 79,4 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja (+95% pureza) |
| 20,6-11,5 mg desoxicolato de sodio | |
| 10 microgr. hidrocortisona | |
| 0,1 mg | etanol absoluto |
| 1 ml | buffer de fosfato, fisiológico |
Los lípidos y la hidrocortisona se mezclan como
solución etanólica aprox.al 50% y se mezclan luego con 0,95 ml de
buffer de fosfato. La suspensión resultante, muy heterogénea, es
tratada posteriormente con ultrasonido (25 W, 3-5
min). Las muestras con una relación L/T de 2/1 se homogeinizan muy
bien, mientras que las muestras con una relación L/T = 4/1 se
homogeinizan comparativamente mal.
Las muestras con 1 y 2,5% por peso dan
suspensiones estables, independientemente de la relación L/T. No es
posible introducir 10% p/p de sustancia activa de manera estable en
transfersomas de la composición dada.
Ejemplos
175-200
| 1,1-2 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja (+95% pureza) |
| 0-32,5 mol% Tween 80 | |
| pH 7,2 | buffer de fosfato, isotónico |
Se introducen o pipetean diferentes cantidades de
fosfolípido y tensioactivo en porciones de 25 ml de buffer para
formar una serie de concentración con 0-32,5 mol% de
Tween 80 y una concentración total de lípidos uniforme de 2%. Las
muestras envasan en forma estéril se maduran durante 4 a 13 días. A
continuación se determina su densidad óptica. Esta es alta por el
contenido de tensioactivo pero prácticamente no cambia en función
del
tiempo.
tiempo.
23 muestras de 3 ml c/u de diferentes
suspensiones de lípido se sonican en recipientes cerrados
sumergidos en un baño de ultrasonido. Al cabo de tres, cuatro y
seis horas se mide su turbidez. Esta operación se repite con otra
serie de ensayo, variando sistemáticamente las posiciones de las
diferentes mezclas. Al cabo de otras 3, 4 y 6 horas se realiza una
nueva medición de turbidez. Los valores correspondientes a una
concentración se promedian y se consideran como medida de la
capacidad de vesicularización de la muestra.
Este procedimiento puede considerarse como
complemento o alternativa de la medición de la resistencia, como se
ha descripto en los Ejemplos 40-49. La sección 16)
muestra, p.ej. que para una buena capacidad de deformación mecánica
la cantidad de tensioactivo necesaria (en este caso Tween 80) es de
aprox. 2 a 3 veces menor que la correspondiente cantidad de
solubilización. Este resultado coincide con los resultados de los
ensayos de
permeación.
permeación.
Ejemplos
201-215
| 256,4-447 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja (+95% = PC) |
| 243,6-53,1 mg | Brij 96 |
| 0,26-0,45 ml | etanol, absoluto |
| 4,5 ml | buffer de fosfato, Ph 6,5, 10 mM |
En los correspondientes volúmenes de una solución
alcohólica de PC se pipetean cantidades crecientes de Brij 96. De
esta manera se crea una serie de concentración con L/T entre 1/1 y
1/8. Después de agregar el buffer se forman liposomas muy
heterogéneos, que se homogenizan por medio de un filtro 0,2
micrometros.
Para medir la resistencia a la permeación se
utiliza el método descripto más arriba. Los valores
correspondientes se han volcado en el lado izquierdo de la Figura
14 (que muestra dos series de ensayo independientes) en forma de
círculos o cruces. La resistencia a la permeación en función de las
relaciones L/T es similar a la de posibles transfersomas y se ha
representado en el lado derecho de la Figura 14. La capacidad de
permeación máxima sólo se obtiene por debajo de L/T = 3.
\newpage
Ejemplos
216-235
| 202,0-413 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja (+95% = PC) |
| 298,0-87,0 mg | Mirj 49 |
| 0,26-0,45 ml | etanol, absoluto |
| 4,5 ml | buffer de fosfato, pH 6,5, 10 mM |
Los transfersomas se preparan y caracterizan como
se ha descripto en los Ejemplos 201-215. Sus
propiedades de permeación en función de la concentración relativa
de tensioactivo en las muestras se han volcado en el lado izquierdo
de la Figura 15. El lado derecho contiene los correspondientes
datos de equilibrio, los que sin embargo nada informan sobre la
capacidad de permeación de las vesículas y la transferencia de
sustancia activa.
| 144,9 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja |
| 24,8 mg | desoxicolato, sal de sodio |
| 1,45 ml | Actrapid HM 100 (145 I.U.) |
| 0,16 ml | etanol, absoluto |
Cantidades correspondientes de ambos lípidos se
disuelven en el etanol y se agrega solución comercial de insulina.
Después de 12 horas la suspensión portadora bruta de divide
finamente y se homogeiniza. El diámetro promedio de vesícula es de
225 +/-61 nm. La concentración nominal de insulina es de 83 I.U. Se
distribuyen 36 ml (30 I.U.) de transfersomas de insulina en una
superficie de aprox. 10 cm^{2} del antebrazo derecho. Las
muestras de sangre se extraen cada 10 min por medio de un catéter
permanente heparinizado colocado en una vena del antebrazo derecho.
Los primeros 0,5 ml se descartan. Los siguientes
0,5-0,8 ml de cada muestra se sedimentan y se
congelan inmediatamente. Con el volumen restante se determina la
concentración de glucosa.
Estos liposomas que contienen tensioactivo son
poco capaces de mantener la insulina sobre la piel, como surge de
la Figura 17. Según el rango a evaluar, la caída del nivel de
glucosa en sangre que producen los liposomas es de
2-5 mg/dl durante max.30-40 min. Con
una inyección subcutanea comparable, el efecto sería un factor
50-200 superior. Los liposomas ricos en detergente
que no han sido optimizados en cuanto a sus propiedades
transfersomales son, por lo tanto, poco apropiados como portadores
para aplicaciones percutaneas. El contenido de tensioactivo de
tales portadores no es capaz de provocar una permeación óptima de la
sustancia activa a través de la piel.
Esto demuestra que los preparados de la invención
pueden ser (seguir siendo) efectivas aún en el caso que su
contenido de sustancias de actividad periférica no haya sido
optimizado. Sin embargo, las ventajas máximas de la invención se
logran sólo si se determina y mantiene de acuerdo a esta invención,
un contenido máximo de. sustancias de actividad periférica que
garantice la capacidad de permeación.
A continuación se analiza detalladamente la
posibilidad de aplicar antidiabéticos, especialmente insulina, de
manera no invasiva utilizando transfersomas optimizados de acuerdo
a esta invención, como se ha demostrado en los Ejemplos 166 y 236
anteriores.
Desde hace mucho tiempo se vienen, realizando
intentos de introducir sustancias antidiabéticas en el cuerpo sin
utilizar la habitual aguja de inyecciones (ver p.ej. panorama
general de Lassmann-Vague, Diabete. Metab. 14, 728,
1989)). Se propuso utilizar p.ej. reservorios implantables (Wang,
P.Y., Biomaterials 10, 197, 1989) o bombas (Walter, H.
et.al., Klin. Wochenschr. 67, 583, 1989) o aplicar una
solución de insulina por vía transnasal (Mishima et al., J.
Pharmacobio.-Dynam. 12, 31, 1989), perocular (Chiou et al.,
J. Ocul. Pharmacol. 5, 81, 1989), peroral en una suspensión de
liposomas (Rowland & Woodley, Biosc. Rep. 1, 345, 1981) o
transrectal. Si la molécula de insulina se desea introducir a
través de la piel, la solución de agente se aplicó p.ej. por vía
transcutanea por medio de inyección jet (Siddiqui & Chien,
Crit. Rev. Ther. Drug. Carrier. Syst. 3, 195, 1987), con ayuda de
inyectores pequeños (Fisken, Lancet 1, 787, 1989), de campos
eléctricos (Burnette & Ongpipattanakul, J. Pharm. Sci. 76, 765,
1987; Meyer, B.R et al., Amer. J. Med. Sci. 297, 321, 1989)
o de aditivos químicos para mejorar la permeación.
Sin embargo, todos estos métodos apenas si
aportaron alivio para los diabéticos, quizá con excepción de la
inyección jet, la que sin embargo, sólo es una forma perfeccionada
de inyección, técnicamente muy complicada, poco difundida por esa
razón. La rutina habitual de todo paciente insulinodependiente
sigue incluyendo la inyección diaria de una solución de insulina
bajo la piel o en el tejido muscular (De Meijer, P. et al.,
Neth. J Med. 34, 210, 1989).
Hasta ahora se habló de los lípidos como
excipientes para la liberación retardada de dosis de insulina
(Wang, P.Y Int. J Pharm. 54, 223, 1989) o, se propuso su aplicación
en forma de liposomas, como vehículo para la administración peroral
(Patel, 1970), sin que los resultados fueran reproducibles
(Biochem. Int. 16,983, 1988). Otros trabajos en el terreno de los
liposomas que contienen insulina se ocupan de cuestiones
metodológicas y no terapéuticas (Wiessner, J. H. y Hwang, K. J.
Biochim. Biophys. Acta 689, 490 1982; Sarrach, D. Stud. Biophys.
100, 95, 1984; Sarrach, D. y Lachmann, U. Pharmazie 40, 642, 1985;
Weingarten, C. et al. Int. J. Pharm. 26, 251, 1985; Sammins,
M.C. et al., J. Pharm. Sci. 75, 838, 1986; Cervato, G. et
al., Chem. Phys. Lipids 43, 135, 1987).
De acuerdo a la presente invención se utilizan
los transfersomas descriptos más arriba para administrar de manera
no invasiva, en una forma optimizada para este fin, antidiabéticos,
especialmente insulina.
Para ello resulta ventajoso utilizar por lo menos
una sustancia portadora, un lípido polar o no-polar
fisiológicamente tolerable u otra sustancia anfífila
farmacológicamente apta. Las moléculas apropiadas se caracterizan
porque forman conglomerados portadores de sustancia activa
estables. La forma de conglomerado preferida son las vesículas de
lípido y la estructura de membrana preferida es una capa doble.
Ventajosamente se prevé también que por lo menos
una de tales sustancias sea un lípido o lipoide de fuente biológica
o un lípido sintético correspondiente o bien una variación de tales
lípidos, p.ej. un glicérido, glicerofosfolípido, esfingolípido,
lípido isoprenoide, esteroide, esterina o esterol, un lípido que
contiene azufre o hidrato de carbono o bien cualquier otro lípido
que forma capas dobles estables, p.ej.un ácido graso fluido
semiprotonado. De allí que se utilicen lípidos de huevo, porotos de
soja, nuez de coco, aceitunas, azafrán bastardo, girasol, semillas
de lino, grasa de ballena, velas de noche o prímula, con cadenas en
su estado natural, o parcial o totalmente hidrogenadas
(endurecidas) o intercambiadas. Con particular frecuencia se usan
las correspondientes fosfatidicolinas; pero también son apropiados
para esta aplicación de acuerdo a la presente invención, las
fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceroles, fosfatidilinositoles,
ácidos de fosfatidas y fosfatidilserinas, también las
esfingomielinas o esfingofosfolípidos, glicosfingolípidos (p.ej.
cerebrosidas, ceramidopolihexosidas, sulfatidas,
esfingoplasmalógenos), gangliosidos u otros glicolípidos. Entre los
lípidos sintéticos se usan preferentemente los correspondientes
dioleoil-, dilinoleil-, dilinolenil-, dilinolenoil-, diaracidonil-,
dimiristoil-, menos preferentemente dipalmitoil-, distearoil-
fosfolípidos o los correspondientes derivados esfingosina,
glicolípidos o demás diacil- o dialquillípidos; también son
apropiadas otras combinaciones de las sustancias mencionadas.
Ventajosamente la sustancia de actividad
periférica es un tensioactivo noiónico, fónico dipolar, aniónico o
catiónico. Puede contener un residuo alcohol. Se emplean ácidos
grasos o alcoholes grasos de cadena larga como sales de
alquil-trimetilamonio, sales de alquilsulfato,
colato-, desoxicolato-, glicodesoxicolato-, sales de
taurodesoxicolato, dodecil-dimetilaminóxido,
decanoil- o
dodecanoil-N-metilglucamida (MEGA
10, MEGA 12), N-dodecil-N,
N-dimetilglicina, propansulfonato de
3(hexadecildimetilamonio),
N-hexadecil-sulfobetaina,
octilfeniléter de nonetilenglicol, nonetilendodeciléter,
octetilenglicol isotrideciléter,
octetilen-dodeciléter,
polietilenglicol-20-sorbitan-monolaurato
(Tween 20),
polietilenglicol-20-sorbitan-monooleato
(Tween 80), polihidroxietilen-cetilesteariléter
(Cetomacrogol, Cremophor O, Eumulgin, C 1000),
polihidroxietilen-4-lauriléter (Brij
30), polihidroxietilen-23-lauriléter
(Brij 35),
polihidroxietilen-8-estearato (Myrj
45, Cremophor AP),
polihidroxietilen-40-estearato (Myrj
52), polihidroxietilen-100-estearato
(Myrj 59), aceite de ricino polietoxilado 40 (Cremophor EL), aceite
de ricino hidrogenado. polietoxilado, monolaurato de sorbitan
(Arlacel 20, Span 20); especialmente preferidos son decanoil- o
dodecanoil-N-metilglucamida, sales
de lauril- o oleoilsulfato, desoxicolato de sodio,
glicodesoxicolato de sodio, oleato de sodio, elaidato de sodio,
linoleato de sodio, laurato de sodio, nonetilendodeciléter,
polietilenglicol-20-sorbitan-monooleato
(Tween 80),
polihidroxietilen-23-lauriléter
(Brij 35),
polihidroxietilen-40-estearato
(Myrj 52), monolaurato de sorbitan (Arlacel 20, Span 20), etc.
Entre los tensioactivos más apropiados de esta
clase de sustancias se encuentran: ácido
n-tetradecil(myristoil)-giicero-fosfatídico,
ácido
n-hexadecil-(palmitil)-giicero-fosfatídico,
ácido
n-octadecil(estearil)glicero-fosfatídico,
ácido
n-hexadecilen(palmitoleil)-glicerofosfatídico,
ácido
n-octadecilen(oleil)-glicerofosfatídico,
n-tetradecil-glicero-fosfoglicerol,
n-hexadecil-glicero-fosfoglicerol,
n-octadecil-glicerofosfoglicerol,
n-hexadecilen-glicero-fosfogiicerol,
n-octadecilen-glicero fosfoglicerol,
n-tetradecil-glicerofosfoserina,
n-hexadecil-glicero-fosfoserina,
n-octadecilglicero-fosfoserina,
n-hexadecilen-giicero-fosfoserina
y
n-octadecilen-glicero-fosfoserina.
La concentración total de la sustancia portadora
es convenientemente de 0,1 a 30% p/p. Preferentemente es de entre
0,1 y 15%, con particular frecuencia de entre 5 y 10% p/p.
La cantidad total de material de actividad
periférica en el sistema es de entre 0,1% y 99 Mol-% de la cantidad
que sería necesaria para solubilizar el portador. A menudo la
cantidad óptima depende de la sustancia activa, en el rango de
entre 1 y 80 Mol%, preferentemente de 10 a 60 Mol%, con especial
preferencia de 20 a 50 Mol%.
Para insulina la concentración de sustancia
activa es de 1 a 500 I.U./ml; preferentemente la concentración es
inferior, entre 20 y 100 U.I./ml. En ese caso, la concentración de
portador se encuentra preferentemente entre 0,1 y 10% p/p,
frecuentemente entre 0,5 y 15% p/p, muy preferentemente entre 2,5 y
10% p/p.
Para la preparación, las sustancias portadoras
(especialmente los lípidos) se combinan ya sea como tales o
disueltos en un solvente o mejorador de disolución fisiológicamente
tolerable miscible con agua con una solución polar, iniciando así
la formación del portador.
Resulta ventajoso que la solución polar contenga
las sustancias de actividad periférica, las que también pueden
estar contenidas en los lípidos o en sus soluciones.
La formación de portadores se obtiene
preferentemente por batido, por vaporización a partir de una fase
inversa, por inyección o diálisis, por acción mecánica como p.ej.
agitación, batido, homogeneización, ultrasonido, fricción,
congelación o descongelación, por filtración con alta o baja presión
o con otra aplicación de energía.
Puede resultar ventajoso que la inclusión de la
sustancia activa se realice después de la formación del
portador.
En la preparación de los transfersomas por
filtración se prefiere que el material de filtro tenga un tamaño de
poros de 0,1 a 0,8 micrómetros, especialmente de 0,15 a 0,3 y más
preferentemente de 0,22 micrómetros, pudiendo emplearse varios
filtros sucesivos.
Cuando se preparan transfersomas por medio de
ultrasonido se utilizan preferentemente densidades de energía de
10-50 kW/litro/min; los agitadores mecánicos
apropiados para la preparación de transfersomas tienen velocidades
de 1000 a 5000 r/p/m. En los homogeneizadores de alta presión,
300-900 Bar garantizan suficiente homogeneidad y
calidad de los transfersomas después de una pasada, pudiendo
elaborarse asimismo sin inconvenientes suspensiones de lípidos al
20-30%.
A veces resulta conveniente preparar los
transfersomas poco antes de su utilización a partir de un
concentrado o liofilizado.
Los criopreservadores como p.ej. los
oligosacáridos, facilitan la formación de transfersomas a partir de
un liofilizado.
En combinación con la presente invención es
posible utilizar sustancias activas, auxiliares o aditivos
habituales, preferentemente estabilizadores, conservantes,
espesantes o marcadores.
Los siguientes ejemplos describen la invención
sin limitarla. Las temperaturas se indican en grados centígrados,
las magnitudes de portador en nanómetros y las demás magnitudes en
unidades SI.
| 120 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja (+95% pureza) |
| 20 mg colato de sodio p.a. (L/D=3,2) | |
| 150 ul etanol (96%) | |
| 1,45 ml | Actrapid HM 100 (insulina humana recombinante 100 I.U./ml) |
La preparación se realiza, con pequeñas
variaciones, como se ha descripto en el Ejemplo 166. La diferencia
consiste en que la mezcla de insulina/lípido se filtra manualmente
algunos minutos después de su preparación, por medio de una
inyección de 1 ml, a través de un filtro de policarbonato de 0,22
micrómetros (Sartorium). El volumen final de la suspensión es de
1,2 ml; la relación lípido/colato es de 2,8/1 nominal y en la
membrana, de aprox. 2,4/1. La concentración final de insulina
corresponde a 83 I.U./ml; el radio de vesícula un día después de la
preparación es de un promedio de 94 nm y al cabo de una semana, de
170 nm.
Una hora y media después de iniciar el ensayo se
retiran 240 microlitros de una suspensión fresca y estéril de
transfersomas que contienen insulina (20 I.U.). Se aplican sobre el
antebrazo derecho de un sujeto masculino con un ayuno de 18 horas y
se distribuyen uniformemente a razón de aprox. 0,7 mg/cm^{2}. Al
cabo de 5 min la piel aparece macroscópicamente seca; al cabo de 45
min no quedan rastros visibles de la aplicación.
Por medio de un catéter i.v. se retiran muestras
de sangre a intervalos desiguales cada 15 a 40 min del antebrazo
izquierdo. La determinación de glucosa se realiza como en el
Ejemplo 166.
La trayectoria temporal de la hipoglicemia,
condicionada por transfersomas se ha graficado en la Figura 18. El
nivel de glucosa en sangre desciende 10 mg/ml al cabo de una hora y
media. Esta hipoglicemia artificial dura por lo menos 4 h y
alcanza, por lo tanto, 70-80% del valor que se
obtiene por medio de una aplicación subcutanea convencional de
insulina con el medicamento Actrapid. Los resultados de control
obtenidos con una aplicación s.c. de insulina (de transfersomas) se
han representado con cruces en esta Figura. El efecto total
corresponde al efecto esperado de la sustancia libre.
| 216 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja (487 microlitros de una solución al 50% en etanol |
| absoluto) | |
| 27 mg fosfatidilglicerol de huevo (98%) | |
| 29,45 mg ácido oleico, de extrema pureza | |
| 3 ml | Actrapid HM 100 (insulina humana recombinante 100 I.U./ml) |
| 40 ul 1 N NaOH | |
| 20 ul 1 N NaCl |
Los lípidos se mezclan hasta que la mezcla
aparece transparente. Después de agregar la solución de Actrapid y
solución salina se forma una suspensión turbia. Después de pasar a
presión esta suspensión por un filtro de policarbonato con un
diámetro de poros de 0,2 micrómetros se forma una suspensión poco
opalescente, la que consiste en vesículas (transfersomas) de un
diámetro medio de 320 nm.
Se midió durante 90 min la concentración inicial
de glucosa en sangre de un sujeto de ensayo (70 kg, 37 años,
glicemia normal, con un ayuno de 24 h) a modo de referencia. A
continuación se aplicó la suspensión de transfersomas de 85 I.U. de
insulina/ml arriba descripta, que se había dejado descansar durante
24 h a 4ºC, sobre el antebrazo derecho (aprox. 330 microlitros en
15 cm^{2}), lo que corresponde a una aplicación de 28 I.U.
Las muestras de sangre se extrajeron con un
catéter permanente heparinizado colocado en una vena del antebrazo
izquierdo. 0,5 ml de cada muestra se sedimentaron y se congelan
inmediatamente. Con el volumen restante se determino
enzimáticamente la concentración de glucosa. Esta concentración
descendió aprox. 8 mg/dl al cabo de aprox. 2,5 h y permaneció en
ese nivel durante 4,4 h. Esto corresponde al 75% del efecto máximo
alcanzable en el ensayo de control con una inyección s.c. La
farmacocinética de esta serie de ensayo se ha representado en la
Figura 19.
En la Figura 20 se observan, a modo de ejemplo,
los resultados de tres aplicaciones percutaneas de insulina con
transfersomas y de dos inyecciones s.c.
| 143 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja |
| 18 mg fosfatidilglicerol de huevo (98%) | |
| 19,6 mg | ácido oleico, purísimo |
| 2 ml | Actrapid HM 100 (200 I.U.) |
| 25 ul 1 N NaOH |
Los lípidos se pesan en un recipiente de vidrio y
se mezclan con la solución de insulina obtenible en el comercio. La
suspensión turbia resultante se somete directamente a ultrasonido
en una punta de titanio (aprox. 5W, 3x5 segundos a 22ºC con
intervalos de 60 segundos). La suspensión ópticamente transparente
contiene vesículas de un radio de 114 + 17 nm.
Dentro de las tolerancias de medición, los
resultados son iguales a los del Ejemplo 238.
| 143 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja |
| 18 mg fosfatidilglicerol de huevo (98%) | |
| 20,5 mg | oleato de sodio |
| 2 ml | Actrapid HM 100 (200 I.U.) |
Los lípidos se disuelven en un recipiente de
vidrio en 0,15 ml de etanol absoluto y se mezclan con la insulina
comercial. Por lo demás se procede como en el Ejemplo 239.
Sobre una superficie de aprox. 5 cm^{2} de la
piel del antebrazo del sujeto de ensayo se sujeta un tejido
sintético fino. Esta tela se cubre con una capa de 350 microlitros
de suspensión de transfersomas que contienen insulina y se deja al
aire.
El nivel de glucosa en sangre desciende 7,8 mg/dl
al cabo de 4 horas y 8,5 mg/dl al cabo de 6 horas. Los resultados
obtenidos son, por lo tanto, comparables a los obtenidos en el
Ejemplo 238.
Se procede como en el Ejemplo 238, aunque se
omite el agregado de solución salina. La solución de transfersomas
bruta, turbia, se divide en dos. 50% del volumen total se filtra en
condiciones estériles; el resto se sonica con 5 W durante 15
segundos a temperatura ambiente. El diámetro medio de vesícula en
ambas mitades resulta similar, 300 nm y 240 nm respectivamente.
Se procede como en los Ejemplos 238 y 240. Los
transfersomas se filtran una, dos o tres veces sucesivas. Los
diámetros medios resultan de 300, 240 y 200 nm.
Los transfersomas de acuerdo a los Ejemplos 241 y
242 pueden aplicarse con resultados comparables a los del Ejemplo
238.
| 144,9; 152 mg | fosfatidilcolina de porotos de soja |
| 24,8;17,6 mg desoxicolato, sal de Na | |
| 1,45; 1,55 ml Actrapid HM 100 (145 I.U.) | |
| 0,16 ml | etanol, absoluto |
Los lípidos se pesan en un recipiente de vidrio,
se disuelven en etanol y se mezclan con la solución de insulina. La
suspensión turbia resultante se madura durante la noche y luego, al
cabo de 12 horas, se pasa a presión por un filtro de 0,22
micrómetros. La concentración nominal de insulina es de 83 ó 84 I.U.
El radio medio de vesícula es en ambos casos, de 112 nm.
Las condiciones generales del ensayo son como en
los Ejemplos 237-239. Las suspensiones de
transfersomas (0,36 ml corresp. 30 I.U.) se aplican en cada caso,
sobre el lado interno de un antebrazo. Las muestras de sangre se
obtienen del otro brazo, a través de una cánula implantada.
Los resultados se han volcado en la Figura 21.
Demuestran que la preparación que tiene un contenido
comparativamente elevado de tensioactivos (muestra 1, L/T=3/1)
provoca un descenso prácticamente insignificante del nivel de
glucosa en sangre. Contrariamente a ello, los transfersomas casi
óptimos, con un contenido relativo de tensioactivo (30% menor) de
L/T=4,511, provocan una "hipoglicemia" muy marcada que dura
muchas horas.
Se trata de otra demostración de que los
transfersomas transportan la sustancia activa a través de la piel
de acuerdo a un principio completamente nuevo y diferente al de las
formulaciones clásicas.
Este Ejemplo demuestra también,
complementariamente del Ejemplo 236, que si bien en el sistema
analizado en la presente también pueden utilizarse contenidos de
tensioactivo que se alejan del óptimo, los resultados especialmente
ventajosos se obtienen cuando se selecciona y determina un
contenido de tensioactivo que permite una elasticidad máxima de los
transfersomas y con ello adecuada capacidad de permeación de los
mismos, conservando simultaneamente la (aún) suficiente estabilidad
frente a la disolución, rotura, pérdida de sustancia activa,
etc.
ANEXO
1
Medición
\newpage
ANEXO
2
Claims (30)
1. Uso de un preparado para el transporte de
sustancias activas a través de barreras de permeabilidad en forma
de microgotas de líquido provistas de un recubrimiento membranoso
de una o pocas capas de moléculas anfifilas o una sustancia
portadora anfifila caracterizado porque el preparado tiene
un contenido de sustancia de actividad periférica que equivale a
hasta 99 Mol\int del contenido de esta sustancia, por medio del
cual se alcanza el punto de solubilización de las microgotas,
siendo el contenido tan cercano al contenido en el punto de
solubilización que las microgotas presentan máxima capacidad de
permeación con aún suficiente estabilidad.
2. Uso del preparado de acuerdo a la cláusula 1,
caracterizado porque el contenido equivale a por lo menos
0,1 Mol\int, especialmente entre 1 y 80 Mol\int,
preferentemente entre 10 y 60 Mol\int y más preferentemente entre
20 y 50 Mol\int del contenido de sustancia de actividad
periférica que provoca la solubilización, siendo la tensión
periférica en la microgota preferentemente de unos 10 piconewton o
menos.
3. Uso del preparado de acuerdo a las cláusulas 1
ó 2, caracterizado porque el preparado presenta un contenido
de una sustancia anfifila en carácter de portador o bien para ligar
un recubrimiento de tipo membrana alrededor de una cantidad de
líquido hidrófilo contenido en la microgota, estando contenida la
sustancia activa en la sustancia portadora, en el recubrimiento y/o
en el líquido contenido en la microgota.
4. Uso del preparado de acuerdo a la cláusula 3,
caracterizado porque la sustancia anfifila del preparado es
una sustancia simil-lípido y la sustancia de
actividad periférica es preferentemente un tensioactivo.
5. Uso del preparado de acuerdo a las cláusulas 1
a 4, caracterizado porque el contenido de sustancia anfifila
necesario para su aplicación sobre la piel humana o de animales es
de entre 0,01 y 30\int por peso de preparado, preferentemente de
entre 0,1 y 15\int por peso y más preferentemente de entre 5 y
10\int por peso.
6. Uso del preparado de acuerdo a una de las
cláusulas 1 a 4, caracterizado porque el contenido de
sustancia anfifila necesario para su aplicación en plantas es de
0,000001 a 10\int por peso, preferentemente de entre 0,001 y
1\int por peso y más preferentemente de entre 0,01 y 0,1\int
por peso.
7. Uso del preparado de acuerdo a una de las
cláusulas anteriores caracterizado porque la sustancia
activa es un adenocorticostático, betaadenolítico, andrógeno o
antiandrógeno, antiparasitario, anabólico, anestésico o analgésico,
analéptico, antialérgico, antiarrítmico, antianterioesclerótico,
antiasmático y/o broncoespasmolítico, antibiótico, antidepresivo
y/o antipsicótico, antidiabético, antídoto, antiernético,
antiepiléptico, antifibrinolítico, anticonvulsivo, anticolinérgico,
enzima, coenzima o un inhibidor correspondiente; un
antihistamínico, antihipertónico, un inhibidor biológico de
actividad, un antihipotónico, anticoagulante, antimicótico,
antimiasténico, una sustancia activa contra morbus Parkinson, un
antiflogístico, antipirético, antirreumático, antiséptico, un
analéptico respiratorio o estimulante respiratorio, bronqueolítico,
cardiotónico, un quimioterapéutico, un dilator coronario, un
citostático, diurético, un bloqueador ganglionar, un
glucocorticoide, un terapéutico antigripal, hemostático, hipnótico,
inmunoglobulina o fragmento de inmunoglobulina u otra sustancia
inmunológica, un carbohidrato (derivado) bioactivo, un
contraceptivo, un medicamento contra la migraña, un corticoide
mineral, un antagonista de morfina, un relajante muscular,
narcólico, terapéutico neuronal, un nucleótido, neuroléptico, un
neurotransmisor o antagonista correspondiente, un péptido
(derivado), un oftálmico, (para)simpaticomimético o
(para)simpáticolitico, una proteina(derivado), un
medicamento para psoriasis/neurodermitis, midriático,
psicoestimulante, rinológico, somnífero o sus antagonistas, un
sedante, espasmolítico, tuberculostático, urológico, un
vasoconstrictor o \thetadilatador, un virostático o un
cicatrizador de heridas o varios de tales agentes.
8. Uso del preparado de acuerdo a una de las
cláusulas 1 a 6, caracterizado porque la sustancia activa es
una sustancia que influye en el crecimiento de los seres vivos.
9. Uso del preparado de acuerdo a una de las
cláusulas 1 a 6, caracterizado porque la sustancia activa
tiene propiedades biocidas y es especialmente un insecticida,
pesticida, herbicida o fungicida.
10. Uso del preparado de acuerdo a una de las
cláusulas 1 a 6, caracterizado porque la sustancia activa es
una sustancia atractiva, especialmente un feroma.
11. Método para la fabricación de un preparado
para el transporte de sustancias activas a través de las barreras
de permeabilidad en forma de microgotas de líquido provistas de un
recubrimiento membranoso de una o pocas capas de moléculas
anfifilas o de una sustancia portadora anfifila
caracterizado porque se determina el contenido de sustancias
de actividad periférica con el cual se solubilizan las microgotas y
porque se agrega al preparado un contenido de sustancias de
actividad periférica tan cercano a este contenido, que las
microgotas presentan máxima capacidad de permeación con aún
suficiente estabilidad.
12. Método de acuerdo a la cláusula 11,
caracterizado porque la estabilidad y la capacidad de
permeación se
determinan por medio de
filtración, eventualmente a presión, a través de un filtro de poros
pequeños o por otra forma de trituración mecánica
controlada.
13. Método de acuerdo a la cláusula 11 ó 12,
caracterizado porque el contenido de sustancia de actividad
periférica es de entre 0,1 y 99 Mol\int, especialmente de entre 1
y 80 Mol\int, preferentemente entre 10 y 60 Mol\int y muy
preferentemente de entre 20 y 50 Mol\int del contenido con el
cual se alcanza el punto de solubilización de las microgotas.
14. Método de acuerdo a una de las cláusulas 11 a
13, caracterizado porque la mezcla de sustancias usada para
el preparado se somete a filtración, tratamiento de ultrasonido,
batido, agitación y otras acciones mecánicas de triturado.
15. Uso del preparado de acuerdo a una de las
cláusulas 1 a 10, caracterizado porque el preparado
presenta, para su administración no invasiva, un contenido de por
lo menos una sustancia activa antidiabética, especialmente
insulina.
16. Uso del preparado de acuerdo a la cláusula
15, caracterizado porque contiene, como sustancia portadora
anfifila, un lípido polar o no polar fisiológicamente tolerable,
siendo la estructura de la membrana preferentemente una capa
doble.
17. Uso del preparado de acuerdo a la cláusula
16, caracterizado porque la sustancia anfifila comprende un
lípido o lipoide de origen biológico o un correspondiente lípido
sintético o una variación de tales lípidos, especialmente un
glicérido, glicerofosfolípido, isoprenoidlípido, esfingolípido,
esteroide, esterina o esterol, un lípido con contenido de azufre o
hidrato de carbono o bien otro lípido que forma capas dobles
estables, preferentemente un ácido graso fluido semiprotonado,
especialmente una fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina,
fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, un ácido fosfatídico, una
fosfatidilserina, una esfingomielina o un esfingofosfolípido,
glicoesfingolípido (p. ej. Cerebrosida, ceramidpolihexosida,
sulfatida, esfingoplasmhalógeno), gangliósido u otro glicolípido, o
un lípido sintético, preferentemente dioleoil-, dilinoleil-,
dilinoleil-, dilinolenil-, dilinolenoil-, diaraquidoil-,
dimistroil-, dipalmitoil-, diestearoil-, fosfolípido o
correspondientes derivados esfingosina, glicolípido u otro diacil-
o dialquillípido.
18. Uso del preparado de acuerdo a una de las
cláusulas 15 a 17, caracterizado porque comprende varias
sustancias de actividad periférica.
19. Uso del preparado de acuerdo a una de las
cláusulas 15 a 18, caracterizado porque la sustancia de
actividad periférica comprende un tensioactivo noiónico, híbrido,
aniónico o catiónico, especialmente un ácido graso o alcohol graso
de cadena larga, una sal de
alquil-trimetil-amonio, una sal de
alquilsulfato, colato-, desoxicolato-, glicodesoxicolato-,
taurodesoxicolato-;
dodecil-dimetil-aminóxido,
decanoil- o
dodecanoil-N-metilglucamida (MEGA
10, MEGA 12),
N-dodecil-N,N-dimetilglicina,
3-(hexadecildimetilamonio)propansulfonato,
N-hexadecil-sulfobetaína,
nonaetilen-g licoloctilfeniléter,
nonaetilen-dodeciléter,
octaetilenglicol-isotrideciléter,
octaetilen-dodeciléter, monolaurato de
polietilenglicol-20-sorbitan(Tween
20), monooleato de
polietilenglicol-20-sorbitan (Tween
80), polihidroxietilen-cetilesteariléter
(Cetomacrogol, Cremophor O, Emulgin, C 1000), lauriléter de
polihidroxietilen-4(Brij 30), lauriléter de
polihidroxietilen-23-(Brij 35), esterato de
polihidroxietilen-8 (Myrj 45, Cremophor AP),
estearato de polihidroxietilen-40 (Mirj 52),
estearato de polihidroxietilen-100 (Mirj 59),
aceite de ricino polietoxilado 40 (Cremophor EL), aceite de ricino
hidrogenado polietoxilado, monolaurato de sorbitan (Arlacel 20,
Span 20); especialmente preferidos son decanoil- o
dodecanoil-N-metilglucamida, sales
de lauril- o oleilsulfato, desoxicolato de sodio, glidesoxicolato
de sodio, oleato de sodio, elaidato de sodio, linoleato de sodio,
laurato de sodio, nonetilen-dodeciléter, monooleato
de polietilenglicol-20-sorbitan
(Tween 80), lauriléter de polihidroxietilen-23
(Brij 35), estearato de polihidroxietilen-40 (Myrj
52) y/o rnonolaurato de sorbitan (Arlacel 20, Span 20) y
lisofosfolípidos como ácido
n-octadecilen(oleil)-glicero-fosfatídico,
-fosforilglicerol o \thetafosforilserina, ácido
n-diláurico-glicerofosfatídico,
-fosforilglicerol o \thetafosforilserina, ácido
n-tetradecilglicero-fosfatídico,
-fosforilglicerol o \thetafosforilserina y correspondientes
palmitoeloil-, elaidoil-,
vaccenil-lisofosfolípidos.
20. Uso del preparado de acuerdo a una de las
cláusulas 15 a 19, caracterizado porque contiene como
sustancia activa, de 1 a 500 I.U. de insulina/ml, preferentemente
entre 20 y 100 I.U./ml y porque la concentración de la sustancia
portadora en el preparado es del rango de 0,1 a 20\int por peso,
preferentemente de entre 0,5 y 15\int por peso y muy
preferentemente de entre 2,5 y 10\int por peso.
21. Uso del preparado de acuerdo a una de las
cláusulas 15 a 20, caracterizado porque la sustancia
anfifila es fosfatidilcolina y/o fosfatidilglicol y la sustancia de
actividad periférica es un ácido lisofosfatidílico o un
lisofosfoglicerol, una sal de desoxicolato-, glicodesoxicolato o
colato, un laurato, miristato, oleato, palmitoleato o bien
correspondientes sales de fosfato- o sulfato- y/o un tensioactivo
Tween- o Myrj- y porque la sustancia activa es insulina humana
recombinante.
22. Uso del preparado de acuerdo a una de las
cláusulas 15 a 21, caracterizado porque el radio de la
vesícula del preparado de microgotas es de entre 50 y 200 nm,
preferentemente de entre 100 y 180 nm.
23. Método para la fabricación de un preparado
según la cláusula 1 para administrar de manera no invasiva
sustancias activas antidiabéticas, caracterizado porque las
microgotas de tipo liposomático que constituyen el preparado se
forman a partir de por lo menos una sustancia anfifila, por lo
menos un líquido hidrófilo, por lo menos una sustancia de actividad
periférica y por lo menos una sustancia activa antidiabética.
24. Método de acuerdo a la cláusula 23,
caracterizado porque se mezclan por separado, la sustancia
de actividad periférica con la sustancia anfifila, y la sustancia
hidrófila con la sustancia activa y eventualmente se disuelven,
mezclando luego las mezclas o soluciones y provocando la formación
de microgotas en esta mezcla por aplicación de especialmente,
energía mecánica.
25. Método de acuerdo a la cláusula 23 ó 24,
caracterizado porque la sustancia anfifila se reúne, o bien
como tal o disuelta en un solvente o coadyuvante de disolución
fisiológicamente tolerable, miscible con líquidos hidrófilos,
especialmente agua, con una solución polar.
26. Método de acuerdo a la cláusula 25,
caracterizado porque la solución polar contiene por lo menos
una sustancia de actividad periférica.
27. Método de acuerdo a la cláusula 23 a 26,
caracterizado porque la formación de microgotas se provoca
por inclusión durante la agitación, por vaporización a partir de
una fase inversa, por inyección o diálisis, por acción mecánica
como p. ej. agitación, batido, homogeinización, tratamiento con
ultrasonido, frotado, congelado o bien descongelado o por
filtración de alta o baja presión.
28. Método de acuerdo a la cláusula 27,
caracterizado porque la formación de microgotas se provoca
por filtración y porque el material de filtro tiene un tamaño de
poro de 0,1 a 0,8 micrómetros, preferentemente de 0,15 a 0,3
micrómetros y más preferentemente de 0,22 micrómetros, pudiendo
disponerse eventualmente varios filtros sucesivos.
29. Método de una de las cláusulas 23 a 28,
caracterizado porque la inclusión de la sustancia activa se
realiza por lo menos parcialmente después de la formación de las
microgotas.
30. Método de acuerdo a una de las cláusulas 23 a
29, caracterizado porque las microgotas de tipo liposomático
se preparan poco antes de ser usadas a partir de un concentrado o
liofilizado.
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Families Citing this family (105)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6165500A (en) * | 1990-08-24 | 2000-12-26 | Idea Ag | Preparation for the application of agents in mini-droplets |
| AU4327193A (en) * | 1992-07-08 | 1994-01-31 | Dianorm-Gerate G. Maierhofer | Liposomes, method of preparing them and their use in the preparation of drugs |
| DE4306475A1 (de) * | 1993-03-02 | 1994-09-08 | Ensenat Pedro Gonzalez | Liposomen, enthaltend Chlorhexidindiacetat oder Chlorhexidindigluconat |
| US6663885B1 (en) * | 1993-03-15 | 2003-12-16 | A. Natterman & Cie Gmbh | Aqueous liposome system and a method for the preparation of such a liposome system |
| DE4308121A1 (de) * | 1993-03-15 | 1994-09-22 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Wäßriges Liposomensystem sowie Verfahren zur Herstellung eines derartigen Liposomensystems |
| DE4447287C1 (de) * | 1994-12-30 | 1996-11-07 | Cevc Gregor | Präparat zum Wirkstofftransport durch Barrieren |
| JP3136352B2 (ja) * | 1996-01-22 | 2001-02-19 | 参天製薬株式会社 | 角結膜疾患治療剤 |
| US5980898A (en) * | 1996-11-14 | 1999-11-09 | The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command | Adjuvant for transcutaneous immunization |
| US5910306A (en) * | 1996-11-14 | 1999-06-08 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Transdermal delivery system for antigen |
| US20060002949A1 (en) | 1996-11-14 | 2006-01-05 | Army Govt. Of The Usa, As Rep. By Secretary Of The Office Of The Command Judge Advocate, Hq Usamrmc. | Transcutaneous immunization without heterologous adjuvant |
| US7585645B2 (en) | 1997-05-27 | 2009-09-08 | Sembiosys Genetics Inc. | Thioredoxin and thioredoxin reductase containing oil body based products |
| US7381423B2 (en) | 1998-05-11 | 2008-06-03 | Ciba Specialty Chemicals Corp. | Use of nanodispersions in cosmetic end formulations |
| TW592713B (en) | 1998-05-11 | 2004-06-21 | Ciba Sc Holding Ag | Use of nanodispersions in cosmetic end formulations |
| US6302863B1 (en) | 1998-06-16 | 2001-10-16 | Nikolai Tankovich | Method for removal of lipids via a perfluorocarbon tumescent solution |
| KR20010106462A (ko) * | 1998-09-01 | 2001-11-29 | 체에베체 그레고르 | 배리어를 가로지른 대전 침투제의 전기적으로 제어된수송 |
| US6290987B1 (en) * | 1998-09-27 | 2001-09-18 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Mixed liposome pharmaceutical formulation with amphiphiles and phospholipids |
| US6193997B1 (en) * | 1998-09-27 | 2001-02-27 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Proteinic drug delivery system using membrane mimetics |
| KR100464601B1 (ko) * | 1998-10-23 | 2004-12-31 | 이데아 악티엔게젤샤프트 | 페이로드를 증가시키고, 분리/결합율을 제어하기 위한 거대 분자 결합체 및 복합응집체의 생장, 시험 및 사용방법 |
| TR200101790T2 (tr) * | 1998-12-23 | 2001-10-22 | Idea Ag. | Yayılgan olmayan in vivo topik uygulamalar için geliştirilmiş formül |
| EP1031347B1 (en) * | 1999-01-27 | 2002-04-17 | Idea Ag | Transnasal transport/immunisation with highly adaptable carriers |
| SI1031346T1 (en) | 1999-01-27 | 2002-08-31 | Idea Ag | Noninvasive vaccination through the skin |
| WO2001001962A1 (en) | 1999-07-05 | 2001-01-11 | Idea Ag. | A method for the improvement of transport across adaptable semi-permeable barriers |
| WO2001035998A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-25 | Pharmaderm Laboratories, Ltd. | Compositions for transdermal and transmucosal administration of therapeutic agents |
| BR0001144B1 (pt) * | 2000-02-21 | 2013-10-22 | Composicão farmacêutica de diclofenaco à base de vitamina-e, papaína e hialuronidase | |
| ES2295149T3 (es) * | 2000-04-12 | 2008-04-16 | Liplasome Pharma A/S | Sistemas de suministro de farmacos contra infecciones parasiticas. |
| US6451808B1 (en) * | 2000-10-17 | 2002-09-17 | Depomed, Inc. | Inhibition of emetic effect of metformin with 5-HT3 receptor antagonists |
| IL139177A0 (en) * | 2000-10-20 | 2001-11-25 | S C Republic Dev S R L | Sustained release drug delivery system |
| GB0028706D0 (en) * | 2000-11-24 | 2001-01-10 | Unilever Plc | Cosmetic composition |
| US20020177626A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-11-28 | Cook Graham D. | Treatment of sleep disturbances |
| US20030064948A1 (en) | 2001-02-08 | 2003-04-03 | Alfred Fahr | Invasomes for therapy of disorders, their preparation and use |
| EP1534213B1 (en) * | 2002-03-13 | 2013-04-24 | Sköld, Thomas | Water-based delivery systems |
| US20040018237A1 (en) * | 2002-05-31 | 2004-01-29 | Perricone Nicholas V. | Topical drug delivery using phosphatidylcholine |
| US20040009180A1 (en) * | 2002-07-11 | 2004-01-15 | Allergan, Inc. | Transdermal botulinum toxin compositions |
| AU2002950713A0 (en) | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
| KR20050055723A (ko) * | 2002-10-11 | 2005-06-13 | 이데아 아게 | 생체 내, 특히 피부를 통한 비침투성 약물 적용 및 반투성배리어를 통한 향상된 전달을 위한, 적어도 세 가지 양친성성분을 포함하는, 증가된 변형성을 갖는 응집체 |
| US7473432B2 (en) | 2002-10-11 | 2009-01-06 | Idea Ag | NSAID formulations, based on highly adaptable aggregates, for improved transport through barriers and topical drug delivery |
| WO2006050926A2 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Idea Ag | Extended surface aggregates in the treatment of skin conditions |
| KR20080019228A (ko) | 2005-06-17 | 2008-03-03 | 바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드 | 하나 이상의 디 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체또는 그의 착염을 함유하는 담체 |
| US20070042998A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Annica Karkkainen | Medical cosmetic method for reducing adipose tissue and for initiating lipolysis through subcutaneous and intracutaneous injections and customized composition compounded from pharmaceutical agents for use therein |
| DE102006013623A1 (de) * | 2005-11-23 | 2007-05-24 | Pro Natura Gesellschaft für gesunde Ernährung mbH | Mittel zur Verminderung des verwertbaren Kaloriengehalts der Nahrung und zur therapeutischen Gewichtsabnahme. Insbesondere zur Anwendung bei Adipositas (Fettsucht) |
| US9486408B2 (en) | 2005-12-01 | 2016-11-08 | University Of Massachusetts Lowell | Botulinum nanoemulsions |
| US20070154403A1 (en) * | 2006-01-05 | 2007-07-05 | Thomas Skold | Oral, Pulmonary and Transmucosal Delivery Composition |
| RU2008140298A (ru) * | 2006-03-13 | 2010-04-20 | Р-Тек Уено, Лтд. (Jp) | Водная композиция |
| WO2007112272A2 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Javelin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of low dose diclofenac and beta-cyclodextrin |
| AU2007329579A1 (en) | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Anterios, Inc. | Amphiphilic entity nanoparticles |
| AU2007353340A1 (en) | 2006-12-01 | 2008-11-20 | Anterios, Inc. | Peptide nanoparticles and uses therefor |
| US10512644B2 (en) | 2007-03-12 | 2019-12-24 | Inheris Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-opioid agonist conjugates |
| US8173666B2 (en) | 2007-03-12 | 2012-05-08 | Nektar Therapeutics | Oligomer-opioid agonist conjugates |
| CN103961315A (zh) | 2007-05-31 | 2014-08-06 | 安特里奥公司 | 核酸纳米粒子和其用途 |
| DE102007028360B4 (de) | 2007-06-15 | 2016-04-14 | Marcus Asam | Wirkstoffkombination für kosmetische Zubereitungen |
| CN105434354A (zh) | 2009-06-03 | 2016-03-30 | 斯昆申技术控股有限责任公司 | 用于治疗深部组织疼痛的制剂 |
| CN102770162B (zh) | 2009-08-21 | 2016-09-28 | 靶向递送技术有限公司 | 囊泡制剂 |
| US20120148652A1 (en) * | 2009-08-21 | 2012-06-14 | Earth Chemical Co., Ltd. | Method for incorporating medicine into a plant |
| AU2011213557B2 (en) | 2010-02-05 | 2015-05-07 | Phosphagenics Limited | Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate |
| CN102821791B (zh) | 2010-03-30 | 2015-06-17 | 磷肌酸有限公司 | 透皮递送贴剂 |
| US20120190609A1 (en) * | 2010-08-30 | 2012-07-26 | Martin Bader | Method for producing a lipid particle, the lipid particle itself and its use |
| EP2685992A4 (en) | 2011-03-15 | 2014-09-10 | Phosphagenics Ltd | AMINO-QUINOLINES AS KINASE INHIBITORS |
| CN103547258B (zh) | 2011-03-17 | 2017-10-20 | 特兰斯德梅尔生物工艺股份有限公司 | 局部一氧化氮系统及其使用方法 |
| WO2013057208A1 (en) | 2011-10-18 | 2013-04-25 | Targeted Delivery Technologies Limited | Compositions and methods for reducing the proliferation and viability of microbial agents |
| GB201205642D0 (en) | 2012-03-29 | 2012-05-16 | Sequessome Technology Holdings Ltd | Vesicular formulations |
| GB201208409D0 (en) | 2012-05-14 | 2012-06-27 | Sequessome Technology Holdings Ltd | Vesicular formulations, kits and uses |
| GB201208384D0 (en) | 2012-05-14 | 2012-06-27 | Sequessome Technology Holdings Ltd | Vesicular formulations, uses and methods |
| US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
| US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
| US8871257B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
| US8871254B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
| US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
| US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
| US8871260B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
| US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
| US8871262B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
| US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
| US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
| US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9393264B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
| US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9381147B2 (en) * | 2014-10-20 | 2016-07-05 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Compositions comprising zwitterionic ester ammonioalkanoates |
| US9943816B2 (en) | 2014-10-20 | 2018-04-17 | Eastman Chemical Company | Amphoteric ester sulfonates |
| US9533951B2 (en) | 2014-10-20 | 2017-01-03 | Eastman Chemical Company | Heterocyclic amphoteric compounds |
| WO2016118281A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | TetraDerm Group LLC | Versatile topical drug delivery vehicle and multifactorial tissue moisturizer that provides mucosal and skin barrier restoration |
| ES2895910T3 (es) | 2015-06-30 | 2022-02-23 | Sequessome Tech Holdings Limited | Composiciones multifásicas |
| US9993408B2 (en) | 2015-09-17 | 2018-06-12 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Compositions comprising zwitterionic alkyl-alkanoylamides and/or alkyl alkanoates |
| US11414380B2 (en) | 2015-09-17 | 2022-08-16 | Eastman Chemical Company | Amphoteric compounds |
| CA3007587C (en) | 2015-12-09 | 2023-12-05 | Phosphagenics Limited | Pharmaceutical formulation |
| AU2017360346B2 (en) | 2016-11-21 | 2023-11-23 | Eirion Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery of large agents |
| BR112019012946A2 (pt) | 2016-12-21 | 2019-11-26 | Avecho Biotechnology Ltd | processo |
| WO2019213101A1 (en) * | 2018-04-30 | 2019-11-07 | Purdue Research Foundation | Liposomal nano formulation of combinational antibiotics and the uses thereof |
| CN111904932B (zh) * | 2019-05-08 | 2023-06-20 | 北京德立福瑞医药科技有限公司 | 一种含有糖皮质激素的胶束制剂及其制备方法 |
| DE202019002134U1 (de) | 2019-05-16 | 2019-06-06 | Penta Phi Eg | Liposomales Glutathion |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL64397A0 (en) * | 1981-01-07 | 1982-02-28 | Weder Hans G | Process for the preparation of liposomal medicaments |
| EP0102324A3 (de) * | 1982-07-29 | 1984-11-07 | Ciba-Geigy Ag | Lipide und Tenside in wässriger Phase |
| GB8321913D0 (en) * | 1983-08-15 | 1983-09-14 | Acacia Chem Ltd | Spray method |
| IL79114A (en) * | 1985-08-07 | 1990-09-17 | Allergan Pharma | Method and composition for making liposomes |
| JPS6295134A (ja) * | 1985-10-21 | 1987-05-01 | Nippon Saafuakutanto Kogyo Kk | リポソ−ムの製造法 |
| DK86988A (da) * | 1987-02-25 | 1988-08-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Liposompraeparat og anvendelse deraf |
| US4828837A (en) * | 1987-03-30 | 1989-05-09 | Liposome Technology, Inc. | Non-crystalline minoxidil composition, its production and application |
| US4937078A (en) * | 1988-08-26 | 1990-06-26 | Mezei Associates Limited | Liposomal local anesthetic and analgesic products |
| US5104661A (en) * | 1989-08-14 | 1992-04-14 | Technology Unlimited, Inc. | Reverse loading of liposomes |
-
1991
- 1991-08-22 CA CA002067754A patent/CA2067754C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-22 WO PCT/EP1991/001596 patent/WO1992003122A1/de active Application Filing
- 1991-08-22 JP JP51357091A patent/JP3765579B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-23 ES ES91114163T patent/ES2085936T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-23 DE DE59107402T patent/DE59107402D1/de not_active Expired - Lifetime
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-
2006
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0475160B8 (de) | 2004-11-03 |
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| EP0475160A1 (de) | 1992-03-18 |
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| ATE134133T1 (de) | 1996-02-15 |
| CA2067754A1 (en) | 1992-02-25 |
| WO1992003122A1 (de) | 1992-03-05 |
| DE59107402D1 (de) | 1996-03-28 |
| ES2085936T3 (es) | 1996-06-16 |
| DK0475160T4 (da) | 2004-11-22 |
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