ES2280355T3 - Sistema de administracion de medicamentos basados en lipidos para su utilizacion en la piel. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un sistema de administración de fármacos basado en lípidos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones asociadas con un aumento localizado de la actividad de la FLA2 extracelular en tejido cutáneo o subcutáneo de un mamífero, en forma de liposomas, para la administración de una sustancia farmacológicamente activa que se selecciona de entre los lisoderivados lipídicos, comprendiendo dicho sistema un compuesto de actividad interfacial, y dicha sustancia farmacológicamente activa está presente en los sistemas basados en lípidos en forma de un profármaco, siendo dicho profármaco un derivado lipídico que tiene (a) un grupo alifático de una longitud de, como mínimo, 7 átomos de carbono y un radical orgánico que tiene, como mínimo, 7 átomos de carbono, y (b) un fragmento hidrofílico, siendo además dicho profármaco un sustrato para la FLA2 extracelular en la medida que el radical orgánico se puede escindir hidrolíticamente, mientras que el grupo alifático permanece sustancialmente inafectado, por lo cual la sustancia farmacológicamente activa se libera en forma de un lisoderivado lipídico que no es un sustrato para la lisofosfolipasa.
Description
Sistema de administración de medicamentos
basados en lípidos para su utilización en la piel.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas o cosméticas basadas en lípidos, para su utilización
en el tratamiento, prevención o alivio de enfermedades o afecciones
de la piel o membranas mucosas de mamíferos, que están asociadas con
niveles incrementados de actividad de la fosfolipasa A_{2}
(FLA_{2}) extracelular en el tejido o son resultado de los
mismos.
La piel, como órgano, tiene interés desde puntos
de vista biológicos, médicos y cosméticos. Existen un gran número
de enfermedades de la piel que bien son específicas del órgano, por
ejemplo, psoriasis y eczemas, o bien son manifestaciones de
enfermedades generales, tales como reacciones alérgicas generales.
Muchas de estas enfermedades limitadas a la piel o las membranas
mucosas de humanos o animales podrían ser curadas o aliviadas por
medio de una aplicación tópica local de formulaciones farmacéuticas,
con la condición de que la aplicación dé como resultado la
absorción del componente activo. Muchas formulaciones se aplican
tópicamente a la piel a efectos de modificar la apariencia del
individuo, para proteger al individuo del ambiente, o para producir
un cambio biológico en la piel u otros tejidos con propósitos
terapéuticos, preventivos o cosméticos. Sin embargo, la piel forma
una de las barreras del cuerpo más efectiva frente a sustancias
externas y por ejemplo, debido a la impermeabilidad de la piel,
muchos agentes terapéuticos se deben aplicar oral o parenteralmente
aunque la piel sea el órgano diana.
Existen muchos documentos sobre diferentes
tentativas para aumentar la permeabilidad de piel intacta por medio
de las manipulaciones adecuadas (Karzel K., Liedtke, R. K. (1989)
Arzneim. Forsch./Drug Res. 39, 1487-1491). Por
ejemplo: la inyección de chorro (Siddiqui & Chien (1987) Crit.
Rev. Ther. Drug. Carrier. Syst. 3, 195-208.), la
utilización de campos eléctricos (Burnette & Ongpipattanakul
(1987) J. Pharm. Sci. 76, 765-773) o los
potenciadores de penetración químicos, tales como disolventes y
tensoactivos, que son particularmente importantes de mencionar. En
el trabajo de Aungst y otros (1986, Int. J. Pharm. 33,
225-234) se da una larga lista de aditivos que han
sido utilizados para potenciar la penetración de un agente soluble
en agua dentro de la piel. Esta lista engloba sustancias no iónicas
(entre las que se incluyen alcoholes de cadena larga, tensoactivos,
fosfolípidos zwitteriónicos, etc.), aniónicas (especialmente ácidos
grasos), aminas catiónicas de cadena larga, sulfóxidos, así como
diferentes derivados amínicos; se mencionan además glicinatos
anfotéricos y betaínas. A pesar de todo, el problema de la
penetración del agente dentro de la piel aún no ha sido solucionado
del todo, o no de forma satisfactoria.
Las formulaciones de liposomas, como el modo de
administración de muchos fármacos, han sido el foco de atención de
una investigación extensiva. Existe una evidencia creciente que para
la administración tópica, los liposomas presentan varias ventajas
sobre otras formulaciones. Entre estas ventajas se incluyen efectos
secundarios reducidos relacionados con una elevada absorción
sistémica del fármaco administrado, una acumulación aumentada del
fármaco administrado en la diana deseada, y la capacidad de
administrar una gran variedad de fármacos, tanto hidrofílicos como
hidrofóbicos, dentro de la piel. Se han administrado a la piel
compuestos entre los que se incluyen analgésicos, anticuerpos,
hormonas y ADNs de peso molecular elevado. Aunque la mayoría de
aplicaciones da como resultado el direccionamiento hacia la
epidermis más externa (Patente U.S.A. No. 6.180.353), la
utilización de portadores lipoidales, liposomas, aún parece que es
un método muy prometedor para aumentar la permeabilidad de la piel
(Egbaria & Weiner, Adv. Drug Delivery Rev. 5, 287 (1990)).
De forma interesante, se han descrito en la
técnica muchos ejemplos de componentes lipídicos o derivados
lipídicos activos farmacéuticamente.
La patente U.S.A. No. 5.827.836 da a conocer
glicerofofoetanolaminas sustituidas con retinoílo. Se expone que
los compuestos y las sales de los mismos muestran actividades
antitumorales, antisoriáticas y antiinflamatorias. Una posible
clase de compuestos tiene un sustituyente éter graso en la posición
1, un sustituyente de éster retinoide (retinoílo) en la posición 2
y un sustituyente de fosfoetanolamina en la posición 3. Se menciona
que algunos de los compuestos se pueden presentar en una formulación
de liposomas.
La patente U.S.A. No. 4.372.949 da a conocer un
agente carcinoestático e inmunoestimulador que contiene un
lisofosfolípido y un fosfolípido. Ejemplos de compuestos son
3-fosforilcolina que tiene un sustituyente
aciloxi-C_{5-22} o
alcoxi-C_{5-22} en la posición 1,
y un sustituyente hidrógeno, hidroxi, aciloxi
C_{1-5} o alcoxi C_{1-5} en la
posición 2. Se menciona que los agentes se pueden dispersar en forma
de micelas o vesículas lipídicas.
La patente U.S.A. No. 5.484.911 da a conocer
conjugados de nucleósido 5'-difosfato de éter
lipídicos que muestran actividad antiviral. Los compuestos pueden
tener un sustituyente éter/tioéter graso en la posición
sn-1 y un sustituyente éster de ácido graso en la
posición sn-2. Los compuestos se diseñan para que
penetren en la membrana de la célula, en la que después se libera
el fármaco nucleósido por medio de la escisión por las fosfatasas
intracelulares. Se sugiere además que los éteres lipídicos liberados
adicionalmente se pueden escindir posteriormente por medio de la
FLA_{2} intracelular. Se sugiere que los conjugados se pueden
presentar en forma de micelas que se pueden absorber más fácilmente
por macrófagos.
La patente U.S.A. No. 4.622.392 da a conocer
compuestos citotóxicos de tipo conjugado
nucleótido-lípido.
Xia y Hui dan a conocer la síntesis química de
una serie de fosfolípidos éter a partir de D-manitol
y sus propiedades como agentes citotóxicos tumorales.
Las patentes U.S.A. Nos. 5.985.854, 6.077.837,
6.136.796 y 6.166.089 describen profármacos con penetración
aumentada dentro de células, que son particularmente útiles para el
tratamiento de una afección o enfermedad en un humano relacionadas
con actividad enzimática intracelular por encima de lo normal. Los
profármacos pueden ser ésteres-sn-2
de lisofosfolípidos. Estos fármacos se diseñan para que sean
escindidos por la FLA_{2} intracelular.
Cevc y otros (Biochem Biophys Acta (1998) 1368,
págs. 201-215; patente U.S.A. No. 6.165.500)
describen una formulación de liposomas (Transfersomes®) que da como
resultado partículas de liposoma muy flexibles que, debido a su
flexibilidad, tienen la capacidad de penetrar incluso a través de la
piel intacta de un mamífero.
La presente invención se dirige a sistemas de
administración de fármacos que son particularmente útiles en el
tratamiento o alivio de enfermedades o afecciones en la piel o en
las membranas mucosas de mamíferos, que están asociadas con niveles
incrementados de actividad de la fosfolipasa A_{2} extracelular
(fosfatidilcolina 2-acilhidrolasa) (FLA_{2}) en el
tejido.
De este modo, la presente invención se refiere a
la utilización de sistemas de administración de fármacos basados en
lípidos en forma de liposomas, para la administración de una
sustancia farmacológicamente activa seleccionada de entre los
lisoderivados lipídicos, comprendiendo dicho sistema un compuesto de
actividad interfacial, y dicha sustancia farmacológicamente activa
está presente en el sistema basado en lípidos en forma de un
profármaco, siendo dicho profármaco un derivado lipídico que tiene
(a) un grupo alifático de una longitud de, como mínimo, 7 átomos de
carbono y un radical orgánico que tiene, como mínimo, 7 átomos de
carbono, y (b) un fragmento hidrofílico, siendo además dicho
profármaco un sustrato para la FLA_{2} extracelular en la medida
que el radical orgánico se puede escindir hidrolíticamente,
mientras que el grupo alifático permanece sustancialmente
inafectado, por lo cual la sustancia farmacológicamente activa se
libera en forma de un lisoderivado lipídico que no es un
sustrato para la lisofosfolipasa, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento o prevención del tratamiento de
enfermedades o afecciones asociadas con un aumento localizado de la
actividad extracelular de la FLA_{2} en tejido cutáneo o
subcutáneo de un mamífero.
La presente invención además se refiere a la
utilización de un sistema de administración de fármacos basado en
lípidos en forma de liposomas, para la administración de una segunda
sustancia farmacológica, comprendiendo dicho sistema un compuesto
de actividad interfacial, y dicha segunda sustancia farmacológica se
incorpora en el sistema, incluyendo dicho sistema derivados
lipídicos que tienen (a) un grupo alifático de una longitud de,
como mínimo, 7 átomos de carbono y un radical orgánico que tiene,
como mínimo, 7 átomos de carbono, y (b) un fragmento hidrofílico,
en la que además el derivado lípido es un sustrato para FLA_{2}
extracelular en la medida que el radical orgánico se puede escindir
hidrolíticamente, mientras que el grupo alifático permanece
sustancialmente inafectado, para que de como resultado un fragmento
de ácido orgánico o un fragmento de alcohol orgánico y un fragmento
de lisolípido, no siendo dicho fragmento de lisolípido un
sustrato para la lisofosfolipasa, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de tratamiento de
enfermedades o afecciones asociadas con un aumento localizado de la
actividad extracelular de la FLA_{2} en tejido cutáneo o
subcutáneo de un mamífero.
La figura 1. Curvas de capacidad calorífica
obtenidas utilizando calorimetría de barrido diferencial. (a)
Liposomas multilamelares, MLV (la curva superior) y unilamelares,
LUV (la curva inferior) hechos de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
(1-O-DPPC) 1 mM. (b) liposomas MLV
(la curva superior) y LUV (la curva inferior) hechos de
dipalmitoílfosfatidilcolina (DPPC).
La figura 2. Perfil característico de tiempo de
reacción a 41ºC para la hidrólisis con fosfolipasa A_{2},
FLA_{2}, (A. piscivorus piscivorus) de liposomas unilamelares
compuestos de 1-O-DPPC. La reacción
de hidrólisis con FLA_{2} se monitoriza por fluorescencia
intrínseca (línea continua) del enzima y dispersión de la luz
estática ("static light scattering") a 90º (líneas
discontinuas) de la suspensión del lípido. 800 s después de añadir
la FLA_{2} a la suspensión de liposomas equilibrada tiene lugar,
después de un tiempo de latencia característico, un aumento de la
actividad catalítica. Se extrajeron muestras para HPLC antes de la
adición del enzima y 20 minutos después del tiempo de latencia
observado.
La figura 3. Cromatogramas de HPLC que ilustran
el efecto de la hidrólisis con fosfolipasa A_{2} de liposomas
compuestos de 1-O-DPPC. Los
cromatogramas muestran la cantidad de
1-O-DPPC (100%, línea continua)
antes de que se añadiera la fosfolipasa A_{2} (A. piscivorus
piscivorus) a la suspensión de liposomas y la cantidad de
1-O-DPPC (21%, línea discontinua)
después de desencadenarse la actividad.
La figura 4. Liberación controlada por FLA_{2}
de la calceína, fármaco fluorescente modelo, de liposomas compuestos
de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
25 \muM (1-O-DPPC) suspendidos en
una solución tampón de HEPES 10 mM (pH=7,5), en función del tiempo.
Se añadieron 25 nM de fosfolipasa A_{2} (A. piscivorus piscivorus)
a los 900 s, la temperatura era de 37ºC. El porcentaje de calceína
liberada se determina como % de Liberación =
100(I_{F(t)}-I_{B})/(I_{T}-I_{B}),
en la que I_{F(t)} es la fluorescencia medida en el tiempo
t después de la adición del enzima, I_{B} es la fluorescencia de
fondo, y I_{T} la fluorescencia total medida después de la adición
de Triton X-100, que conduce a la liberación
completa de calceína por rotura de los liposomas.
La figura 5. Liberación controlada por FLA_{2}
de la calceína, fármaco fluorescente modelo, a través de la membrana
diana de membranas no hidrolizables (véase la figura 9), en función
del tiempo para liposomas compuestos de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
(1-O-DPPC) 25 \muM suspendidos en
una solución tampón de HEPES 10 mM (pH=7,5). Se añadieron 25 nM de
fosfolipasa A_{2} a los 0 s y la temperatura era de 37ºC. El
porcentaje de calceína liberada se determina como se describe en la
figura 4.
La figura 6. Perfiles característicos de tiempo
de reacción a 41ºC para la hidrólisis por FLA_{2} (A. piscivorus
piscivorus) de liposomas unilamelares incorporados con 0 y un 5% de
lipopolímeros
1-O-DPPE-PEG350
cargados negativamente. La reacción de hidrólisis por FLA_{2} se
monitoriza por fluorescencia intrínseca (línea continua) del enzima
y dispersión de la luz estática ("static light
scattering") a 90º (líneas discontinuas) de la suspensión.
Después de añadir FLA_{2} a la suspensión de liposomas equilibrada
tiene lugar, después de un tiempo de latencia característico, un
aumento de la actividad catalítica.
La figura 7. Liberación controlada por FLA_{2}
de la calceína, fármaco fluorescente modelo, a través de la membrana
diana de D-O-SPC no hidrolizable en
función del tiempo, para micelas compuestas de
1-O-DPPE-PEG350
(línea de puntos), DSPE-PEG750 (línea discontinua),
1-O-DPPE-PEG2000
(línea continua) 25 \muM suspendidas en una solución tampón de
HEPES 10 mM (pH=7,5). Se añadió fosfolipasa A_{2} (25 nM) a los
1200 s y la temperatura era de 41ºC. El porcentaje de calceína
liberada se determina como se ha descrito en la figura 4. La
hidrólisis catalizada por FLA_{2} de
1-O-DPPE-PEG350
indujo la liberación más rápida y más elevada.
La figura 8. Cromatogramas de HPLC que ilustran
el efecto de la hidrólisis por fosfolipasa A_{2} de micelas
compuestas DSPE-PEG750 (0,150 mM). Los cromatogramas
muestran la cantidad de ácido esteárico generado antes (línea
continua) de la adición de fosfolipasa A_{2} (A. piscivorus
piscivorus) a la suspensión de micelas y la cantidad (línea
discontinua) de DSPE-PEG750 después desencadenarse
la actividad. La línea de puntos muestra el ácido esteárico puro
(0,4 mM). El porcentaje de hidrólisis se calculó sobre la base del
área integrada del estándar de ácido esteárico (115850 unidades) y
el área integrada de la muestra (45630 unidades). La concentración
de ácido esteárico en la muestra se calculó en 0,157 mM
(45630/115850 x 0,4 mM), lo que significa que se hidrolizó el 100%
de DSPE-PEG750 a
liso-DSPE-PEG750 y ácido
esteárico.
La figura 9. Describe el principio de
direccionamiento, liberación y absorción del liposoma de profármaco
flexible por enzimas extracelulares.
(I) Estrato de córnea con poros pequeños
(II) Liposoma de profármaco flexible
(III) Célula y membrana celular dianas
(IV) Profármaco (es decir,
monoéter-lipídico), potenciador (lípido),
proactivador (lípido)
(V) Fármacos (es decir, derivados de
éter-lisolípido y ácido graso) potenciadores
(lisolípido + ácido graso) proactivadores de FLA_{2} (lisolípido +
ácido graso)
La figura 10. Ilustración esquemática de un
principio de direccionamiento de fármacos liposómicos que implica el
transporte de los portadores de fármacos liposómicos flexibles
dentro del tejido enfermo y la posterior liberación del fármaco y el
transporte a través de la membrana diana por medio de la actividad
de la FLA_{2} extracelular.
(I) liposoma flexible portador del
profármaco
(II) membrana de liposomas diana no
degradable
(III) éteres lipídicos no hidrolizables
(IV) Potenciador (lípido), profármaco (es decir,
monoéter-lipídico), proactivador (lípido)
(V) Potenciadores (lisolípido + ácido graso),
fármacos (es decir, derivados de éter-lisolípidos y
ácido graso), proactivadores de FLA_{2} (lisolípido + ácido
graso)
La figura 11 (a) Liberación controlada por
FLA_{2} de la calceína, fármaco fluorescente modelo, a través de
la membrana diana en función del tiempo para diferentes
composiciones de los liposomas portadores. La temperatura es de
37ºC. En comparación con los portadores de DPPC neutros, la
velocidad de liberación del fármaco modelo se aumenta dramáticamente
para los portadores cargados negativamente, DPPC +
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-2000]
(DPPE-PEG2000) 2,5% molar. Se obtiene un aumento
adicional de la velocidad de liberación, si el portador contiene
además un fosfolípido de cadena corta,
didecanoílfosfatidil-colina (DCPC), que actúa como
un proactivador local para el enzima. El porcentaje de calceína
liberada se determina como % de Liberación = 100
(I_{F(t)}-I_{B})/(I_{T}-I_{B}),
en la que I_{F(t)} es la fluorescencia medida a tiempo t
después de la adición del enzima, I_{B} es la fluorescencia de
fondo, y I_{T} la fluorescencia total medida después de la adición
de Triton X-100, lo que conduce a la liberación
completa de calceína por rotura de los liposomas diana. (b)
Liberación controlada por FLA_{2} de la calceína, fármaco
fluorescente modelo, a través de la membrana diana como función del
tiempo para diferentes temperaturas. Al aumentar la temperatura, la
velocidad de liberación se incrementa debido a la actividad
aumentada del enzima, inducida por cambios estructurales en el
sustrato de la bicapa lipídica del liposoma portador. En el presente
ensayo, se consigue una liberación máxima de, aproximadamente, el
70% en todos los casos. En el inserto se muestra el tiempo de 50% de
liberación de calceína, t_{50%}, como función de la temperatura.
La concentración de los liposomas diana y portadores es de 25
\muM, y la FLA_{2} se añade a una concentración de 25 nM en una
solución tampón de HEPES de pH=7,5.
La figura 12. Liberación total después de 20 min
de la calceína, fármaco modelo fluorescente, a través de la membrana
diana como función de la adición, separadamente, de cantidades
crecientes de liso-palmitoíl fosfolípido y ácido
palmítico, y en una mezcla 1:1. La concentración de las membranas
diana es de 25 \muM en una solución tampón de HEPES de pH=7,5 a
una temperatura de 39ºC.
La figura 13. Liberación controlada por
FLA_{2} de la calceína, fármaco fluorescente modelo, de liposomas
compuestos de un 90% molar de
1-O-DPPC y un 10% molar de lípido
de 1-O-DPPE-PEG350
cargado negativamente, 25 \muM, suspendidos en una solución tampón
de HEPES 10 mM (pH=7,5), como función del tiempo. Se añadieron 50 nM
(línea fina), 1 nM (línea continua) y 0,02 nM (línea de puntos) de
fosfolipasa A_{2} (A. piscivorus piscivorus) a los 300 s, la
temperatura era de 35,5ºC. El porcentaje de calceína liberada se
determina como se ha descrito en la figura 4.
La figura 14. Espectro de emisión de
bis-pyr-DPC 1% molar incorporado
dentro de liposomas cargados negativamente (0,100 mM) antes (línea
continua) y después de (línea discontinua) la adición de 100 nM de
FLA_{2} (Agkistrodon piscivorus piscivorus) a la suspensión de
liposomas equilibrada a 41ºC.
La figura 15. Perfil característico de tiempo de
reacción a 41ºC de la hidrólisis catalizada por fosfolipasa de rata
de liposomas cargados negativamente. La reacción catalítica se
inició mediante la adición de fluido peritoneal libre de células a
2,5 ml de la suspensión de liposomas termostatizada equilibrada
durante 60 s, anteriormente a la adición del fluido peritoneal. La
reacción de hidrólisis se monitoriza por fluorescencia del monómero
(línea continua) y fluorescencia del excímero (línea discontinua) de
bis-pyr-DPC. A los 60 s, después de
la adición de fluido peritoneal no diluido a la suspensión de
liposomas equilibrada, se observa un súbito aumento en la
fluorescencia del monómero, y simultáneamente una disminución de la
fluorescencia del excímero al hidrolizarse el sustrato de
bis-pyr-DPC. El inserto muestra el
perfil del tiempo de reacción de los primeros 120 s.
La función principal de la piel es proteger al
individuo del ambiente. La piel de mamífero es un órgano complejo
que comprende tres capas bien definidas, la capa de epidermis más
externa seguida de la dermis y el subcutis. En los casos en los que
se utiliza en la presente descripción, se pretende que el término
"piel" sea sinónimo del término "tejido cutáneo y
subcutáneo". La principal barrera físico-química
de la piel se localiza en la capa de la piel cornificada más
externa, el estrato córneo. El estrato córneo es la estructura de la
piel más especializada. Es el producto final del proceso de
diferenciación de la epidermis. La mayoría de las células de la
epidermis comprenden queratinocitos en varios estados de
diferenciación. Los queratinocitos más interiores, las células
basales, residen sobre una membrana basal en contacto con la dermis,
que es el tejido conectivo de la piel, y son los únicos
queratinocitos que tienen capacidad de división. Una fracción de las
células basales abandona continuamente la membrana basal y pasa por
un proceso de diferenciación que hace que las células se conviertan
finalmente en componentes del estrato córneo. En este proceso los
queratinocitos pasan por muchos cambios adaptativos. Hay un
contenido incrementado de citoesqueleto que comprende citoqueratinas
específicas de la epidermis. Los filamentos intermedios de células
contiguas se unen en una unidad funcional por un número
incrementado de desmosomas. El cambio más dramático tiene lugar
durante la transición desde la capa de células vivas más exterior,
el estrato granuloso, al estrato córneo no viable en un proceso
denominado habitualmente queratinización. El resultado de la
diferenciación son las células no viables del estrato córneo, los
corneocitos. Las células de corneocitos individuales se mantienen
unidas por estructuras mecánicamente resistentes, los desmosomas, y
forman la barrera microporosa físico-química de la
piel. Los poros en el estrato córneo y las estructuras que se
extienden debajo normalmente son tan estrechos, que la piel
solamente permite el paso de entidades inferiores a 400 Da, pero
las vesículas de lípido que son capaces de atravesar poros
inferiores a 30 nm son capaces de penetrar en la piel (Cevc y otros
(Biochem Biophys Acta (1998) 1368, págs. 201-215,
Patente U.S.A. No. 6.180.353).
Sin embargo, a efectos de proporcionar la
sustancia activa a las células diana relevantes, la permeabilidad
es solamente una parte del reto. Tan importante como hacer que la
sustancia entre dentro del cuerpo es la cuestión de asegurar que
las células relevantes se exponen predominantemente al componente
activo farmacéuticamente. La presente invención da a conocer nuevos
sistemas de administración de fármacos que aseguran que el
componente o componentes activos farmacéuticamente se puedan
administrar específicamente a las células diana de la piel.
En particular, la presente invención se dirige
tanto a la importante cuestión de asegurar que las células
relevantes se exponen predominantemente al componente activo
farmacéuticamente, como al hecho de que solamente liposomas muy
flexibles que contienen "sustancias con actividad interfacial"
(véase más adelante) son capaces de pasar a través del estrato
córneo y penetrar profundamente dentro de la piel o membranas
mucosas de humanos o animales (a continuación, "piel"). Es
importante comprender que la presente invención no se dirige a la
aplicación de compuesto dentro de la corriente sanguínea a través de
la piel.
Se ha descubierto que la actividad de la
fosfolipasa A_{2} (FLA_{2}) extracelular aumenta en muchas de
las enfermedades inflamatorias de la piel, especialmente en la
soriasis y el eczema (Forster y otros (1985) Br J Dermatol
112:135-47; Forster y otros (1983) Br J Dermatol
108:103-5). Se ha descubierto además que la
FLA_{2} extracelular es capaz de hidrolizar derivados lipídicos
monoéter/monoéster para que se produzcan lisoderivados lipídicos
monoéter que como tales, o en combinación con otros compuestos
activos, mostrarán un efecto terapéutico. De este modo, la presente
invención se basa en la noción de que el componente o componentes
activos farmacéuticamente se pueden administrar específicamente a
las células diana en la piel aprovechando la elevada actividad de
la FLA_{2} en la parte del tejido que cobija las células diana. En
una realización particular de la presente invención, un compuesto
análogo lipídico específico se puede incorporar dentro del liposoma
portador y actuar como un profármaco que se convierte en un fármaco
activo por hidrólisis mediante la FLA_{2}. Un ejemplo posible
podrían ser compuestos terapéuticamente activos (por ejemplo,
derivados de ácido graso regulatorios y otros grupos lipofílicos,
por ejemplo, derivados de vitamina, derivados de esteroides, etc.,
tales como análogos de colecalciferol y tocoferol) que están unidos
mediante un enlace éster al fosfolípido en la posición
sn-2 y, por lo tanto, el derivado lipídico ofrece un
sustrato para la FLA_{2}.
La posibilidad de incluir la sustancia activa
farmacéuticamente en los liposomas como "segundas sustancias
farmacológicas" (véase a continuación) parece particularmente
interesante en relación con aplicaciones dérmicas.
De este modo, la invención descrita en la
presente descripción ofrece una solución tanto para la cuestión de
la penetración en la piel y membranas mucosas intactas como para la
cuestión del direccionamiento hacia células, tejidos o partes de los
tejidos específicas que se caracterizan por un nivel incrementado de
FLA_{2}.
Los sistemas de administración de fármacos
(liposomas) para su utilización en la presente invención cuentan
con un derivado lipídico que tiene (a) un grupo alifático de una
longitud de, como mínimo, 7 átomos de carbono y un radical orgánico
que tiene, como mínimo, 7 átomos de carbono y (b) un fragmento
hidrofílico, siendo además dicho profármaco un sustrato para la
FLA_{2} extracelular en la medida que el radical orgánico se puede
escindir hidrolíticamente, mientras que el grupo alifático
permanece sustancialmente inafectado, por lo cual la sustancia
farmacológicamente activa se libera en forma de un lisoderivado
lipídico que no es un sustrato para la lisofosfolipasa.
Aunque los términos "lípido" y
"lisolípido" (en el contexto de los fosfolípidos) son términos
bien conocidos para un técnico en la materia, se debe poner énfasis
en que, dentro la presente descripción y las reivindicaciones
adjuntas, se pretende que el término "lípido" signifique
triésteres de glicerol de fórmula siguiente:
\uelm{C}{\uelm{\para}{\uelm{CH --- O --- R ^{B} }{\uelm{\para}{CH _{2} --- O --- R ^{A} }}}}H_{2} --- O --- R^{C}
en la que R^{A} y R^{B} son
fragmentos de ácido graso
(alquilo/alquileno/alquildieno/alquiltrieno/alquiltetraeno-C(=O)-C_{9-30})
y R^{C} es un ácido fosfatídico (PO_{2}-OH) o
un derivado de ácido fosfatídico. De este modo, los grupos R^{A} y
R^{B} están unidos a la columna de glicerol por medio de enlaces
éster.
Se pretende que el término "lisolípido"
signifique un lípido en el que el grupo ácido graso R^{B} está
ausente (por ejemplo, escindido hidrolíticamente), es decir, un
derivado de glicerol de la fórmula anterior en la que R^{B} es un
hidrógeno, pero en la que los otros sustituyentes están
sustancialmente no afectados. La conversión de un lípido a un
lisolípido puede tener lugar bajo la acción de un enzima,
específicamente bajo la acción de la FLA_{2} tanto celular como
extracelular.
Se pretende que los términos "derivado
lipídico" y "lisoderivado lipídico" cubran los posibles
derivados de los posibles compuestos anteriores, dentro de los
grupos "lípido y lisolípido", respectivamente. Se dan ejemplos
de derivados lipídicos y lisoderivados lipídicos biológicamente
activos en Houlihan, y otros, Med. Res. Rev., 15, 3,
157-223. De este modo, como resultará evidente, la
extensión de "derivado" debería entenderse en el sentido más
amplio.
Dentro de la presente aplicación, sin embargo,
los derivados lipídicos y lisolipídicos deben cumplir ciertos
criterios funcionales (véase anteriormente) y/o requerimientos
estructurales. Es particularmente relevante destacar que los
derivados lipídicos adecuados son aquellos que tienen (a) un grupo
alifático de una longitud de, como mínimo, 7, preferentemente, como
mínimo, 9 átomos de carbono y un radical orgánico que tiene, como
mínimo, 7 átomos de carbono, y (b) un fragmento hidrofílico.
Resultará evidente que el grupo alifático y el radical orgánico
corresponderán a los dos fragmentos de ácido graso en un lípido
normal y que el fragmento hidrofílico corresponderá al fragmento
fosfato de un (fosfo)lípido o un bioisóstero del mismo.
De este modo, dado que la idea general
subyacente en la presente invención es aprovechar el nivel
incrementado de actividad de la FLA_{2} extracelular en áreas
localizadas de tejido cutáneo y subcutáneo, los derivados lipídicos
que se pueden utilizar en la presente invención deben ser sustratos
para la FLA_{2} extracelular, es decir, los derivados lipídicos
deben ser capaces de experimentar escisión hidrolítica y enzimática
del radical orgánico que corresponde al ácido graso en la posición
2 de un lípido. Se conoce que la FLA_{2} extracelular pertenece a
la clase de enzimas (EC) 3.1.1.4. De este modo, en referencia a la
FLA_{2} (extracelular) deben entenderse todos los enzimas
extracelulares de esta clase, por ejemplo, lipasas, que pueden
inducir la escisión hidrolítica del radical orgánico que
corresponde al ácido graso en la posición 2 de un lípido. Una
ventaja particular del sistema de administración de fármacos basado
en lípidos (como liposomas) es que la actividad de la FLA_{2}
extracelular se incrementa significativamente frente a sustratos
organizados en comparación con sustratos monoméricos.
En vistas del requerimiento de hidrolizabilidad
por la FLA_{2} extracelular, resulta claro que el radical
orgánico (por ejemplo, el grupo alifático) se une preferentemente
por medio de una funcionalidad éster que se puede hidrolizar por la
FLA_{2} extracelular, de modo que, preferentemente, el grupo que
se escinde es un ácido carboxílico.
Además, una característica importante es que el
grupo alifático (el grupo que corresponde al ácido graso en la
posición 1 de un lípido) del derivado lipídico, es decir, el
lisoderivado lipídico después de la hidrólisis por la FLA_{2}
extracelular no está sustancialmente afectado por la acción de la
FLA_{2} extracelular. Por "sustancialmente no afectado" se
pretende decir que la integridad del grupo alifático se preserva y
que menos del 1% molar, preferentemente, menos del 0,1 % molar, del
grupo alifático (el grupo alifático en la posición 1) se hidroliza
por la acción de la lisofosfolipasa.
Además, el lisoderivado lipídico resultante de
la escisión hidrolítica del radical orgánico no debe ser en sí
mismo un sustrato para la lisofosfolipasa. Se conoce que la
lisofosfolipasa pertenece a la clase de enzimas (EC) 3.1.1.5. De
este modo, en referencia a la lisofosfolipasa deben entenderse todos
los enzimas de esta clase que catalizan la reacción
liso(fosfo)lípido + agua que producen fosfoglicerol +
ácido graso. Se pretende que el término "no es un sustrato para
la lisofosfolipasa" signifique que la lisofosfolipasa tiene una
actividad de menos del 1% frente al sustrato, en comparación con el
correspondiente esterlípido, es decir, no tiene virtualmente
actividad enzimática.
Ejemplos adecuados de estos lisoderivados
lipídicos son aquellos que no experimentarán escisión hidrolítica
por la acción de las lisofosfolipasas. De este modo, en particular,
los lisoderivados lipídicos no son lisolípidos y
lisoderivados lipídicos que tienen una unión éster en la posición 1
del lisolípido o en la posición de un lisoderivado lipídico que
corresponde a la posición 1 de un lisolípido.
Una clase preferente de derivados lipídicos para
su incorporación en los sistemas de administración de fármacos se
puede representar por la fórmula siguiente:
\uelm{C}{\uelm{\para}{\uelm{CH --- Y --- R ^{2} }{\uelm{\para}{CH _{2} --- X --- R ^{1} }}}}H_{2} --- Z --- R^{3}
en la
que
X y Z se seleccionan independientemente de entre
O, CH_{2}, NH, NMe, S, S(O), y S(O)_{2},
preferentemente de entre O, NH, NMe y CH_{2}, en particular O;
Y es -OC(O)-, Y está conectada a
continuación con R^{2} bien por medio del oxígeno o bien el átomo
de carbono del carbonilo, preferentemente por medio del átomo de
carbono del carbonilo;
R^{1} es un grupo alifático de fórmula
Y^{1}Y^{2};
R^{2} es un radical orgánico que tiene, como
mínimo, 7 átomos de carbono, tales como un grupo alifático que tiene
una longitud de, como mínimo, 7, preferentemente, como mínimo, 9
átomos de carbono, preferentemente un grupo de fórmula
Y^{1}Y^{2};
en la que Y^{1} es
-(CH_{2})_{n1}-(CH=CH)_{n2}-(CH_{2})_{n3}-(CH=CH)_{n4}-(CH_{2})_{n5}-(CH=CH)_{n6}-(CH_{2})_{n7}-(CH=CH)_{n8r}-(CH_{2})_{n9},
y la suma de n1+2n2+n3+2n4+n5+2n6+n7+2n8+n9 es un número entero de
9 a 29; n1 es cero o un número entero de 1 a 29, n3 es cero o un
número entero desde 1 a 20, n5 es cero o un número entero de 1 a 17,
n7 es cero o un número entero de 1 a 14, y n9 es cero o un número
entero de 1 a 11; y cada uno de los n2, n4, n6 y n8 son
independientemente cero o 1; y Y^{2} es CH_{3} o CO_{2}H; en
la que cada uno de los Y^{1}-Y^{2} pueden estar
sustituidos independientemente con halógeno o alquilo
C_{1-4}, pero preferentemente
Y^{1}-Y^{2} no está sustituido,
\newpage
R^{3} se selecciona de entre ácido fosfatídico
(PO_{2}-OH), derivados de ácido fosfatídico y
bioisósteros al ácido fosfático y derivados de los mismos.
Como se ha mencionado anteriormente,
realizaciones preferentes implican que Y es -OC(O)-, en el
que Y está conectado a R^{2} por medio del átomo de carboxilo.
Las realizaciones más preferentes implican que X y Z son O y que Y
es -OC(O)-, en el que Y está conectado a R^{2} por medio
del átomo de carboxilo. Esto significa que el derivado lipídico es
un compuesto del tipo
1-monoéter-2-monoéster-fosfolípido.
Otro grupo de derivados lipídicos preferente es
aquel en el que el grupo X es S.
En una realización, R^{1} y R^{2} son grupos
alifáticos de fórmula Y^{1}-Y^{2} en la que
Y^{2} es CH_{3} o CO_{2}H, pero preferentemente CH_{3}, y
en la que Y^{1} es
-(CH_{2})_{n1}(CH=CH)_{n2}(CH_{2})_{n3}(CH=CH)_{n4}-(CH_{2})_{n5}(CH=CH)_{n6}(CH_{2})_{n7}(CH=CH)_{n8}(CH_{2})_{n9};
la suma de n1+2n2+n3+2n4+n5+2n6+n7+2n8+n9 es un número entero de 9
a 23; es decir, el grupo alifático, Y^{1}-Y^{2},
es de 10-24 átomos de carbono de longitud. n1 es
igual a cero o es un número entero de 1 a 23; n3 es igual a cero o
es un número entero de 1 a 20; n5 es igual a cero o es un número
entero de 1 a 17; n7 es igual a cero o es un número entero de 1 a
14; n9 es igual a cero o es un número entero de 1 a 11; y cada uno
de los n2, n4, n6 y n8, independientemente, es igual a cero o 1.
Aunque los grupos alifáticos puede estar
insaturados e incluso sustituidos con halógenos (fluoro, cloro,
bromo, yodo) y grupos C_{1-4} (es decir,
generando grupos alifáticos ramificados), en una realización los
grupos alifáticos tales como R^{1} y R^{2} están
preferentemente saturados así como no ramificados, es decir,
preferentemente no tienen dobles enlaces entre átomos de carbono
adyacentes, siendo entonces cada uno de los n2, n4, n6 y n8 igual a
cero. Por consiguiente, Y^{1} es preferentemente
(CH_{2})_{n1}. Más preferentemente (en esta
realización), cada uno de los R^{1} y R^{2} son
independientemente (CH_{2})_{n1}CH_{3}, y más
preferentemente, (CH_{2})_{17}CH_{3} o
(CH_{2})_{15}CH_{3}. En realizaciones alternativas,
los grupos pueden tener uno o más dobles enlaces, es decir, estos
pueden ser insaturados, y uno o más de los n2, n4, n6 y n8 pueden
ser igual a 1. Por ejemplo, en los casos en los que los
hidrocarburos insaturados tienen un doble enlace, n2 es igual a 1,
cada uno de los n4, n6 y n8 son igual a cero y Y^{1} es
(CH_{2})_{n1}CH=CH(CH_{2})_{n3}. n1 es
igual a cero o es un número entero de 1 a 21, y n3 es también cero o
un número entero de 1 a 20, siendo como mínimo uno de los n1 o n3 no
igual a cero.
En una realización particular, los derivados
lipídicos son lípidos monoéter en los que X y Z son O, R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente de entre grupos alquilo,
(CH_{2})_{n}CH_{3}, en los que n es 11, 12, 13, 14,
15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, o 29,
preferentemente 14, 15 o 16, en particular 14; Y es -OC(O)-,
estando a continuación Y conectado a R^{2} por medio del átomo de
carbono de carbonilo.
Con respecto al fragmento hidrofílico (conocido
habitualmente como el "grupo de cabeza") que corresponde a
R^{3}, se cree que se pueden utilizar una gran variedad de grupos
que corresponden a ácido fosfatídico (PO_{2}-OH),
derivados de ácido fosfatídico y bioisósteros de ácido fosfático y
derivados de los mismos. Como resultará evidente, el requerimiento
crucial de R^{3} es que los grupos deben permitir la hidrólisis
enzimática del grupo R^{2} (en realidad
R^{2}-C(=O) o R^{2}-OH) por la
FLA_{2} extracelular. De hecho, los "bioisósteros del ácido
fosfatídico y derivados de los mismos" implican que estos grupos,
tales como el ácido fosfatídico, deben permitir la hidrólisis
enzimática por la FLA_{2} extracelular.
Típicamente, se selecciona R^{3} de entre
ácido fosfatídico (PO_{2}-OH), fosfatidilcolina
(PO_{2}-O-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{3}),
fosfatidiletanolamina
(PO_{2}-O-CH_{2}CH_{2}NH_{2}),
N-metil-fosfatidiletanolamina
(PO_{2}-O-CH_{2}CH_{2}NCH_{2}),
fosfatidilserina, fosfatidilinositol, y fosfatidilglicerol
(PO_{2}-O-CH_{2}CHOHCH_{2}OH).
Otros derivados posibles de ácido fosfatídico son aquellos en los
que ácidos dicarboxílicos, tales como los ácidos glutárico,
sebácico, succínico y tartárico, se acoplan al nitrógeno terminal de
fosfatidiletanolaminas, fosfatidilserina, fosfatidilinositol,
etc.
Un aspecto altamente interesante es la
posibilidad de modificación del efecto farmacéutico del derivado
lipídico modificando el grupo R^{2}. Debe entenderse que R^{2}
debe ser un radical orgánico que tiene, como mínimo, 7 átomos de
carbono (tales como un grupo alifático que tiene una cierta longitud
(como mínimo 7, preferentemente 9, átomos de carbono)), es posible
un elevado grado de variabilidad, por ejemplo, no es necesario que
R^{2} sea un residuo de cadena larga, pero puede representar
estructuras más complejas.
Generalmente, se cree que R^{2} bien puede ser
bastante inerte al ambiente en el que éste se puede liberar por la
FLA_{2} extracelular o bien que R^{2} pueden tener una función
farmacéutica activa, típicamente como una sustancia farmacológica
auxiliar para el tratamiento de afecciones de la piel o como un
modificador de la eficiencia para el lisoderivado lipídico y/o
cualquier otra (segunda) sustancia farmacológica presente en el
ambiente.
En algunas realizaciones, el grupo R^{2} será
un residuo de cadena larga, por ejemplo, un residuo de ácido graso
(el ácido graso incluirá un carbonilo del grupo Y). Esto se ha
descrito con detalle anteriormente. Ejemplos interesantes de
sustancias farmacológicas auxiliares, tal como R^{2}, dentro de
este subgrupo son los ácidos poliinsaturados, por ejemplo, oleato,
linoleico, linonleico, así como derivados de araquidonoílo
(incluyendo el carbonilo de Y), por ejemplo, prostaglandinas tales
como la prostaglandina E_{1}, ya que los derivados de ácido
araquidónico son reguladores conocidos de la acción hormonal, entre
las que se incluyen la acción de prostaglandinas, tromboxanos, y
leucotrienos. Ejemplos de modificadores de eficiencia, tal como
R^{2}, son aquellos que aumentan la permeabilidad de la membrana
celular diana, así como los que aumentan la actividad de la
FLA_{2} extracelular o la sustancia farmacológicamente activa o
cualquier segunda sustancia farmacológica. Ejemplos de los mismos
son ácidos grasos de cadena corta (C_{8-12}).
Sin embargo, se prevé además que otros grupos
pueden ser útiles tal como el radical orgánico R^{2}, por
ejemplo, derivados de vitamina D, derivados de esteroides, ácido
retinoico (que incluye ácido
todo-trans-retinoico, ácido
todo-cis-retinoico, ácido
9-cis-retinoico, ácido
13-cis-retinoico), análogos de
colecalciferol y tocoferol, ácidos carboxílicos farmacológicamente
activos tales como ácidos carboxílicos alifáticos de cadena
ramificada (por ejemplo, ácido valproico y aquellos descritos en la
Patente WO 99/02485), ácidos salicílicos (por ejemplo, ácido
acetilsalicílico), ácidos carboxílicos esteroidales (por ejemplo,
ácidos lisérgico e isolisérgico), ácidos carboxílicos
monoheterocíclicos (por ejemplo, ácido nicotínico) y ácidos
carboxílicos poliheterocíclicos (por ejemplo, penicilinas y
cefalosporinas), diclofenaco, indometacina, ibuprofeno, naproxeno,
ácido
6-metoxi-2-naftilacético,
así como derivados de ácido graso tales como derivados de ácido
graso N-(\omega-3).
Debe entenderse que los diferentes ejemplos de
posibles grupos R^{2} se denominan por el nombre de una especie
discreta, en vez del nombre del radical. Además, debe entenderse que
los posibles ejemplos pueden incluir el grupo carbonilo o el grupo
oxi del enlace por medio del que el radical orgánico está unido al
esqueleto lipídico (que corresponde a "Y" en la fórmula
anterior). Por supuesto, esto se entenderá por los técnicos en la
materia.
Aunque no se ha indicado específicamente en la
fórmula general para los ejemplos adecuados de derivados lipídicos
que van a utilizarse en la presente invención, debe entenderse que
el fragmento de glicol de los derivados lipídicos se puede
sustituir, por ejemplo, a efectos de modificar la velocidad de
hidrólisis por la FLA_{2} extracelular o simplemente a efectos de
modificar las propiedades de los liposomas que comprenden los
derivados lipídicos.
Tal como se ha descrito anteriormente, la
presente invención proporciona la utilización de un sistema de
administración de fármacos basado en lípidos para la preparación de
un medicamento para el tratamiento o prevención del tratamiento de
enfermedades o afecciones asociadas con un aumento localizado de la
actividad de la FLA_{2} extracelular en la piel de un mamífero,
en forma de liposomas, para la administración de una sustancia
farmacológicamente activa que se selecciona de entre los
lisoderivados lipídicos, comprendiendo dicho sistema un compuesto de
actividad interfacial, y dicha sustancia farmacológicamente activa
está presente en el sistema basado en lípidos en la forma de un
profármaco, siendo dicho profármaco un derivado lipídico que tiene
(a) un grupo alifático de una longitud de, como mínimo, 7 átomos de
carbono y un radical orgánico que tiene, como mínimo, 7 átomos de
carbono, y (b) un fragmento hidrofílico, siendo además dicho
profármaco un sustrato para la FLA_{2} extracelular en la medida
de que el radical orgánico se puede escindir hidrolíticamente,
mientras que el grupo alifático permanece sustancialmente no
afectado, de manera que se libera la sustancia farmacológicamente
activa en forma de un lisoderivado lipídico que no es un
sustrato para la lisofosfolipasa.
El término "sustancia farmacológicamente
activa" significa cualquier entidad química que proporcionará un
efecto profiláctico o terapéutico en el cuerpo de un mamífero, en
particular un humano, especialmente con respecto a las enfermedades
de la piel. Además, en la presente descripción, las sustancias que
pueden encontrar utilización para propósitos cosméticos son
consideradas "sustancias farmacológicamente activas".
El término "profármaco" debe entenderse en
el sentido normal, en concreto como un fármaco que está enmascarado
o protegido con el propósito de convertirse (típicamente por
hidrólisis, pero además por conversión química in vivo) a la
sustancia farmacológica pretendida. Un técnico en la materia
reconocerá el alcance del término "profármaco". Además, en la
presente descripción, sustancias que pueden encontrar utilización
para propósitos cosméticos son consideradas un
"profármaco".
La sustancia farmacológicamente activa se
selecciona de entre los lisoderivados lipídicos, tal como se
entenderá de la presente descripción con las reivindicaciones, los
lisoderivados lipídicos relevantes dentro de la presente invención
tendrán, como mínimo, un efecto terapéutico relacionado con las
enfermedades y afecciones especificadas en la presente descripción,
es decir, enfermedades y afecciones particulares en la que un área
local del cuerpo del mamífero tiene un nivel de actividad de
FLA_{2} extracelular que puede liberar el lisoderivado
lipídico.
Tal como se entenderá de la presente descripción
con las reivindicaciones, el derivado lipídico constituirá
habitualmente el profármaco referido anteriormente y el lisoderivado
lipídico constituirá de esta manera la sustancia farmacológicamente
activa, habitualmente un lisoderivado lipídico monoéter. Sin
embargo, debe entenderse que esto no excluye la posibilidad de
incluir otras sustancias farmacológicas, denominadas segundas
sustancias farmacológicas, en los sistemas de administración de
fármacos, ni excluye que el radical orgánico que se puede escindir
hidrolíticamente por la acción de la FLA_{2} extracelular pueda
tener un cierto efecto farmacéutico (por ejemplo, como sustancia
farmacológica auxiliar o un modificador de eficiencia, tal como se
describe en otras partes de la presente descripción). Además, el
efecto farmacéutico de la "sustancia farmacológicamente
activa", es decir, el lisoderivado lipídico, no es necesariamente
el más predominante en los casos en los que se incluye una segunda
sustancia farmacológica, en realidad el efecto de la segunda
sustancia farmacológica muy bien puede ser el más predominante,
como se destacará en la otra realización principal (véase
"Liposomas derivados lipídicos como sistemas de administración de
fármacos", a continuación).
Se cree que la liberación de la sustancia
farmacológicamente activa (lisoderivado lipídico) del profármaco
(derivado lipídico) tiene lugar como se ilustra en el siguiente
ejemplo:
Además, el sustituyente R^{2} puede estar
constituido por una sustancia farmacológica auxiliar o un
modificador de la eficiencia para la sustancia farmacológicamente
activa y se liberará de forma simultánea bajo la acción de la
FLA_{2} extracelular:
Se ha descrito anteriormente en la definición de
R^{2} como el grupo R^{2} puede tener varios efectos
independientes o sinergísticos en asociación con la sustancia
farmacológicamente activa, por ejemplo, como una sustancia
farmacológica auxiliar o un modificador de la eficiencia, por
ejemplo, modificador de la permeabilidad o lisis celular. Debe
tenerse en cuenta que los grupos que corresponden a R^{2} (por
ejemplo, R^{2}-OH o R^{2}-COOH)
pueden tener un efecto farmacéutico que es predominante en relación
al efecto del lisoderivado lipídico (sustancia farmacológicamente
activa).
Como es evidente para aquellos técnicos en la
materia, el criterio para los efectos es menos riguroso para los
componentes de formulaciones cosméticas.
El término "sistema de administración de
fármacos basado en lípidos en forma de liposomas" debe abarcar
estructuras macromoleculares que incluyen, como el constituyente
principal, lípidos o derivados lipídicos, y que al mismo tiempo son
capaces de experimentar suficiente deformación para permitir que la
estructura pase a través del estrato córneo y llegue profundamente
dentro de la piel de un mamífero. Un ejemplo preferente en la
presente descripción son los liposomas flexibles (por ejemplo,
Transfersomes®) tal como los descritos por la compañía IDEA AG,
Alemania, en la patente U.S.A. No. 6.165.500.
En una variante importante que se puede combinar
de forma ventajosa con las realizaciones descritas en la presente
descripción, el derivado lipídico (por ejemplo, el profármaco) se
incluye en los liposomas en combinación con otros constituyentes
(tensoactivos, otros lípidos, agentes, etc.) de una forma que el
liposoma se vuelve suficientemente flexible. De este modo, los
sistemas basados en lípidos descritos en la presente descripción
están preferentemente en la forma de liposomas, en los que los
liposomas se forman de capas que comprenden el derivado lipídico
(por ejemplo, un profármaco).
Otros constituyentes importantes de los
liposomas, en concreto los constituyentes que proporcionan las
propiedades de flexibilidad a los liposomas, generalmente se pueden
caracterizar como "sustancias con actividad interfacial"
farmacéuticamente aceptables, en concreto, los constituyentes que
"alisarán" o "suavizarán" la membrana lipídica.
Según la presente aplicación, una "sustancia
con actividad interfacial" es cualquier sustancia capaz de
inducir o aumentar la capacidad de los sistemas portadores para
formar interfases, protrusiones o superficies curvadas de forma
relativamente importante; además, esta propiedad se manifiesta a sí
misma por la capacidad para inducir poros en estructuras lipídicas,
tales como membranas, o incluso provocar una solubilización (lisis)
en intervalos de concentración más elevados. Hablando más
estrictamente, todas estas sustancias se consideran activas de
interfase que muestran una tendencia a acumularse en las fronteras
entre las partes polares y apolares de las moléculas o cerca de las
mismas y/o cerca de las fronteras entre las partes polares y
apolares de los agregados supramoleculares o en los mismos,
disminuyendo de este modo la energía libre para la formación de
interfases y/o superficies fuertemente curvadas. Todos los
tensoactivos y muchos disolventes, así como las moléculas o
polímeros asimétricos, y de este modo amfipáticos, tales como muchos
oligo y policarbohidratos, oligo y polipéptidos, oligo y
polinucleótidos o sus derivados también pertenecen a esta categoría.
Preferentemente, el tensoactivo o material de tipo tensoactivo es
un tensoactivo no iónico, zwitteriónico, aniónico o catiónico,
especialmente un ácido o alcohol graso, un sal de
alquil-tri/di metil-amonio, una sal
de alquilsulfato, una sal monovalente de colato, deoxicolato,
glicocolato, glicodeoxicolato, taurodeoxicolato, taurocolato, etc.,
un acil o alcanoíl-dimetilaminóxido, especialmente
un dodecil-dimetil-aminóxido, un
alquil o alcanoíl-N-metilglucamida,
N-alquil-N,N-dimetilglicina,
alcanosulfonato de 3(acildimetilamonio),
N-acil-sulfobetaína, un
polietilenglicol-octilfenil éter, especialmente un
nonaetilen-glicoloctilfenil éter, un
polietilen-acil éter, especialmente un
nonaetilen-dotiecil éter, un
polietilenglicol-isoacil éter, especialmente un
octaetilenglicolisotridecil éter, polietilen-acil
éter, especialmente octaetilendodecil éter, acil éster de
polietilenglicol-sorbitán, tal como monolaurato de
polietilenglicol-20 (Tween 20) o monooleato de
polietilenglicol-20-sorbitán (Tween
80), un polihidroxietilen-acil éter, especialmente
polihidroxietilenlauril, miristoíl, cetilestearil, u oleoíl éter,
como en los polihidroxietilen 4 o 6 o 8 o 10 o 12, etc., lauril
éteres (tal como en las series Brij), o en los correspondientes
ésteres, por ejemplo, tipo estearato laurato u oleato de
polihidroxietilen-8 (Myrj 45), o en aceite de ricino
polietoxilado 40, un monoalquilato de sorbitán (por ejemplo, en
Arlacel o Span), especialmente monolaurato de sorbitán, una acil o
alcanoíl-N-metilglucamida,
especialmente en decanoíl o
dodecanoíl-N-metilglucamida, un
alquilsulfato (sal), por ejemplo, en lauril o oleoílsulfato,
deoxicolato sódico, glicodeoxicolato sódico, oleato sódico, taurato
sódico, una sal de ácido graso, tal como elaidato sódico, linoleato
sódico, laurato sódico, un lisofosfolípido, tal como ácido
N-octadecilen (=Oleoíl)glicerofosfatídico,
-glicerofosforilglicerol, o -fosforilserina, ácido
N-acil-, por ejemplo, lauril u
oleoíl-glicero-fosfatídico, lauril u
oleoíl-glicero-fosforilglicerol, o
lauril u
oleoíl-glicero-fosforilserina, ácido
N-tetradecil-glicero-fosfatídico,
N-tetradecil-glicero-fosforilglicerol,
o
N-tetradecil-glicero-fosforilserina,
el correspondiente palmitoeloíl-, elaidoíl-,
vaccenil-lisofosfolípido o el correspondiente
fosfolípido de cadena corta, o también un polipéptido de actividad
superficial. Se dan otros muchos ejemplos de sustancias con
actividad interfacial, de las que muchas se pueden considerar
aceptables farmacéuticamente, en la patente U.S.A. No. 6.165.500,
que se incorpora en la presente descripción por referencia.
Como se reconocerá por aquellos con experiencia
en el tipo de enfermedad o afección que va a ser tratada, así como
en el tipo de piel, se establecerán los requerimientos específicos
con respecto a la proporción relativa entre los constituyentes.
Generalmente, la proporción entre el lípido y la sustancia o
sustancias con actividad interfacial es desde 50:1,
aproximadamente, hasta 1:500, aproximadamente, tal como desde 5:1,
aproximadamente, hasta 1:500, aproximadamente, desde 20:1 hasta
1:500, desde 10:1 hasta 1:500, desde 10:1 hasta 1:200, desde 10:1
hasta 1:100, desde 5:1 hasta 1:200, desde 5:1 hasta 1:100, desde 5:1
hasta 1:50, desde 5:1 hasta 1:20, o desde 5:1 hasta 1:10,
preferentemente desde 5:1 hasta 1:5.
Los "liposomas" son conocidos como
estructuras que se autoorganizan comprendiendo una o más bicapas de
lípidos, cada una de las cuales rodea un compartimiento acuoso y
comprende dos monocapas de moléculas de lípido anfipático que se
oponen. Los lípidos anfipáticos (en la presente descripción, entre
otros, los derivados lipídicos) comprenden un grupo polar
(hidrofílico) de región de cabeza (que corresponde al sustituyente
R^{3} en los derivados lipídicos) enlazado covalentemente a uno o
dos grupos alifáticos no polares (hidrofóbicos) (que corresponden a
R^{1} y R^{2} en los derivados lipídicos). Generalmente, se cree
que contactos entre los grupos hidrofóbicos y el medio acuoso
energéticamente no favorables inducen a las moléculas de lípido a
reorganizarse, de manera que el grupo polar de las cabezas se
orienta hacia el medio acuoso mientras que los grupos hidrofóbicos
se reorientan hacia el interior de la bicapa. Se forma una
estructura estable energéticamente en la que los grupos
hidrofóbicos están efectivamente protegidos de entrar en contacto
con el medio acuoso.
Los liposomas pueden tener una única bicapa
lipídica (liposomas unilamelares, "ULVs"), o múltiples bicapas
lipídicas (liposomas multilamelares, "MLVs"), y se pueden
preparar por una variedad de métodos (para una revisión, véase, por
ejemplo, Deamer y Uster, "Liposomas" ("Liposomes"),
Marcel Dekker, Nueva York, 1983, 27-52). Entre
estos métodos se incluyen los métodos de Bangham para preparar
liposomas multilamelares (MLVs); los métodos de Lenk, Fountain y
Cullis para preparar MLVs con una distribución de soluto
interlamelar sustancialmente igual (véase, por ejemplo, las
patentes U.S.A. Nos. 4.522.803, 4.588.578, 5.030.453, 5.169.637 y
4.975.282); y método de Papahadjopoulos y colaboradores de
evaporación en fase inversa (la patente U.S.A. No. 4.235.871) para
preparar liposomas oligolamelares. Los ULVs se pueden producir a
partir de MLVs por métodos tales como sonicación (véase
Papahadjopoulos y otros, Biochem. Biophys. Acta, 135, 624 (1968)) o
extrusión (patentes U.S.A. Nos. 5.008.050 y 5.059.421). El liposoma
se puede producir por los métodos de cualquiera de estos
descubrimientos así como por el método utilizado en la patente
U.S.A. No. 6.165.500, los contenidos de todos se incorporan en la
presente descripción por referencia.
Se pueden utilizar varias metodologías, tales
como sonicación, homogenización, aplicación de la prensa francesa y
molienda para preparar liposomas de un tamaño más pequeño a partir
de liposomas más grandes. La extrusión (véase la patente U.S.A. No.
5.008.050) se puede utilizar para reducir el tamaño de los
liposomas, es decir, para producir liposomas que tienen un tamaño
medio predeterminado, forzando que los liposomas, bajo presión,
atraviesen los poros de un filtro de un tamaño definido y
seleccionado. Además, se puede utilizar la filtración por flujo
tangencial (véase la patente WO 89/08846) para regularizar el tamaño
de los liposomas, es decir, para producir liposomas que tienen una
población de liposomas que tienen menos heterogeneidad de tamaño, y
una distribución de tamaños más homogénea y definida. El contenido
de estos documentos se incorpora en la presente descripción por
referencia. Además, se pueden determinar los tamaños de los
liposomas por muchas técnicas, tales como dispersión de la luz
cuasi elástica, y con un equipamiento, por ejemplo, el medidor de
partícula Nicomp®, que están dentro del conocimiento ordinario de
los técnicos en la materia.
Es bastante interesante destacar que los
derivados lipídicos junto con la sustancia o sustancias con
actividad interfacial constituyen la mayor parte de los sistemas
basados en lípidos (sistema de liposoma). Este hecho reside en la
similaridad estructural (pero no funcional) entre los derivados
lipídicos y los lípidos. De este modo, se cree que los derivados
lipídicos y las sustancias con actividad interfacial pueden ser el
constituyente único de los liposomas, es decir, hasta el 100% molar
del total de los liposomas deshidratados puede estar constituido
por los derivados lipídicos y las sustancias con actividad
interfacial. Esto contrasta con los lisolípidos mono-éter
conocidos, que pueden constituir solamente una parte minoritaria de
los liposomas.
Dicho esto, se cree que la combinación de
derivados lipídicos y una sustancia con actividad interfacial
constituirán típicamente el 50-100% molar, tal como
el 60-100% molar, preferentemente desde el
75-100% molar, en particular desde el
90-100% molar, en base al total de liposoma
deshidratado.
Los liposomas pueden incluir también otros
constituyentes que pueden tener o no un efecto farmacéutico, pero
que harán a la estructura del liposoma más aceptable para las
aplicaciones tópicas de la piel. Ejemplos de esto son otros
lípidos, compuestos esterólicos, y compuestos de direccionamiento,
etc. En algunas realizaciones interesantes, los liposomas además
comprenden otros lípidos, por ejemplo, diacilfosfolípidos.
Los liposomas que comprenden derivados lipídicos
pueden comprender exclusivamente (en principio) derivados
lipídicos. Sin embargo, a efectos de modificar los liposomas, se
pueden incluir también "otros lípidos". Los otros lípidos se
seleccionan por su capacidad para adaptarse a conformaciones de
empaquetamiento compatibles con los componentes del derivado
lipídico de la bicapa, de modo que la totalidad de los
constituyentes del lípido están tensamente empaquetados, y se
inhibe la liberación de los derivados lipídicos desde la bicapa.
Los factores basados en lípidos que contribuyen a conformaciones de
empaquetamiento compatibles son bien conocidos por los técnicos con
experiencia ordinaria en la materia y entre éstos se incluyen, sin
que constituyan limitación, la longitud de cadena de acilo y el
grado de insaturación, así como el tamaño del grupo de cabeza y su
carga. Por consiguiente, se pueden seleccionar otros lípidos
adecuados, entre los que se incluyen varias fosfatidiletanolaminas
("PEs") tales como fosfolípidos de huevo o soja o dioleoíl
fosfatidiletanolamina ("DOPE"), por técnicos con experiencia
ordinaria en la materia sin una experimentación excesiva. Los
lípidos se pueden modificar de varias formas, por ejemplo, por
derivatización del grupo de cabeza con ácidos dicarboxílicos, tales
como ácidos glutárico, sebácico, succínico y tartárico,
preferentemente el ácido dicarboxílico es ácido glutárico
("GA").
Por consiguiente, entre los lípidos adecuados
con el grupo de cabeza derivatizado se incluyen
fosfatidiletanolamina-ácidos dicarboxílicos tales como dipalmitoíl
fosfatidiletanolamina-ácido glutárico
("DPPE-GA"), palmitoiloleoíl
fos-
fatidiletanolamina-ácido glutárico ("POPE-GA") y dioleoíl fosfatidiletanolamina-ácido glutárico ("DOPE-GA"). Más preferentemente, el lípido derivatizado es DOPE-GA.
fatidiletanolamina-ácido glutárico ("POPE-GA") y dioleoíl fosfatidiletanolamina-ácido glutárico ("DOPE-GA"). Más preferentemente, el lípido derivatizado es DOPE-GA.
El contenido total de "otros lípidos"
estará típicamente dentro del intervalo del 0-30%
molar, en particular del 1-10% molar o
0-10% molar, en base al total de liposoma
deshidratado.
Compuestos esterólicos incluidos en el liposoma
generalmente pueden afectar a la fluidez de las bicapas lipídicas.
Por consiguiente, las interacciones del esterol con los grupos
hidrocarbonados de alrededor inhiben generalmente la migración de
estos grupos de la bicapa. Ejemplos de un compuesto esterólico
(esterol) a incluirse en el liposoma son colesterol, pero son
posibles una variedad de otros compuestos esterólicos. Generalmente,
se cree que el contenido de compuesto esterólico, si está presente,
estará dentro del intervalo del 0-25% molar, en
particular del 0-10% molar, tal como el
0-5% molar, en base al total de liposoma
deshidratado.
Aún otros ingredientes pueden constituir el
0-2% molar, en particular el 0-1%
molar, en base al total de liposoma deshidratado.
Sistemas particulados basados en lípidos, es
decir, liposomas; de tamaños que abarcan un amplio intervalo, se
pueden preparar según las técnicas que se han mencionado
anteriormente. Dependiendo de la aplicación particular, los tamaños
adecuados para aplicaciones farmacéuticas estarán normalmente dentro
del intervalo de 20-10.000 nm, en particular dentro
del intervalo de 30-1000 nm. Normalmente, son
preferentes tamaños dentro del intervalo de
50-200 nm.
50-200 nm.
Los liposomas pueden ser unilamelares o
multilamelares. Algunos liposomas preferentes son unilamelares y
tienen diámetros menores de 200 nm, aproximadamente, más
preferentemente, desde mayores de 50 nm, aproximadamente, hasta
menores de 200 nm, aproximadamente.
Los liposomas, tal como se conoce en la técnica,
se preparan típicamente por un método que comprende las etapas de:
(a) disolución del derivado lipídico y la sustancia con actividad
interfacial y los otros constituyentes en un disolventes orgánico;
(b) eliminación del disolvente orgánico de la solución de derivado
lipídico de la etapa (a); y (c) hidratación del producto de la
etapa (b) con un disolvente acuoso para que se formen liposomas.
El método puede comprender adicionalmente una
etapa de adición de una segunda sustancia farmacológica (véase
anteriormente) al disolvente orgánico de la etapa (a) o a la fase
acuosa de la etapa (c).
\newpage
Posteriormente, el método puede comprender una
etapa de extrusión de los liposomas producidos en la etapa (c) a
través de un filtro para producir liposomas de un cierto tamaño, por
ejemplo, 100 nm.
El liposoma puede deshidratarse, almacenarse y,
a continuación, reconstituirse de manera que se retiene una parte
sustancial de su contenido interno. La deshidratación de los
liposomas requiere generalmente de la utilización de un protector
de secado hidrofílico, tal como un azúcar disacárido tanto en las
superficies interiores como exteriores de las bicapas liposómicas
(véase la patente U.S.A. No. 4.880.635). Generalmente, se cree que
este compuesto hidrofílico impide la reorganización de los lípidos
en el liposoma, de modo que se mantienen el tamaño y los contenidos
durante el procedimiento de secado y la posterior rehidratación. Las
cualidades apropiadas de estos protectores de secado son la
capacidad de ser aceptores fuertes de enlaces de hidrógeno, y poseer
características estereoquímicas que preserven el espaciado
intramolecular de los componentes de la bicapa liposómica.
Alternativamente, se puede omitir el protector de secado si la
preparación de liposomas no se congela anteriormente a la
deshidratación, y permanece suficiente agua en la preparación
posteriormente a la deshidratación.
Como se ha mencionado anteriormente, los
liposomas que incluyen los derivados lipídicos pueden incluir
también segundas sustancias farmacológicas. En una realización
particular, los sistemas de administración de fármacos basados en
lípidos descritos anteriormente están en forma de liposomas en los
que se incorpora una segunda sustancia farmacológica. Debe
entenderse que segundas sustancias farmacológicas pueden comprender
ingredientes activos farmacéuticamente que pueden tener un efecto
farmacéutico individual o sinergístico en combinación con el
derivado lipídico y los lisoderivados lipídicos. El término
"segundo" no implica necesariamente que el efecto farmacéutico
de la segunda sustancia farmacológica sea inferior en relación al
de, por ejemplo, la sustancia farmacológicamente activa derivada
del profármaco, sino que solamente se utiliza para diferenciar entre
los dos grupos de sustancias.
Una posible "segunda sustancia
farmacológica" es cualquier compuesto o composición de materia
que se puede administrar a mamíferos, preferentemente humanos.
Estos agentes pueden tener actividad biológica en mamíferos. Entre
las segundas sustancias farmacológicas que se pueden asociar con
liposomas se incluyen, pero no constituyen limitación: agentes
antivirales tales como aciclovir, zidovudina y los interferones;
agentes antibacterianos tales como aminoglicósidos, cefalosporinas
y tetraciclinas; agentes antifúngicos tales como antibióticos de
polieno, imidazoles y triazoles; agentes antimetabólicos tales como
ácido fólico, y análogos de purina y pirimidina; agentes
antineoplásicos tales como el antibiótico de antraciclina y
alcaloides vegetales; esteroles tales como colesterol;
carbohidratos, por ejemplo, azúcares y almidones; aminoácidos,
péptidos, proteínas tales como proteínas receptoras celulares,
inmunoglobulinas, enzimas, hormonas, neurotransmisores y
glicoproteínas; colorantes; anestésicos locales; y similares.
Los liposomas se pueden cargar con una o más
segundas sustancias farmacológicas solubilizando el fármaco en la
fase lipídica o acuosa utilizada para preparar los liposomas.
Alternativamente, las segundas sustancias farmacológicas ionizables
se pueden cargar dentro de los liposomas mediante la formación en
primer lugar de los liposomas, el establecimiento de un potencial
electroquímico, por ejemplo, por medio de un gradiente de pH, a
través de la bicapa de liposomas más externa y, a continuación, la
adición de la segunda sustancia farmacológica ionizable al medio
acuoso externo al liposoma (véase, por ejemplo, la patente U.S.A.
No. 5.077.056 y patente WO 86/01102).
Son conocidos en la técnica métodos de
preparación de derivados farmacológicos lipofílicos que son
adecuados para la formulación de liposomas (véase por ejemplo, las
patentes U.S.A. Nos. 5.534.499 y 6.118.011 que describen el enlace
covalente de agentes terapéuticos a un ácido graso de cadena de un
fosfolípido). Una formulación micelar de taxol se describe en
Alkan-Onkyuksel y otros, Pharmaceutical Research,
11:206 (1994).
Por consiguiente, la segunda sustancia
farmacológica puede ser una cualquiera de una amplia variedad de
ingredientes activos farmacéuticamente conocidos y posibles,
aplicables para enfermedades y afecciones en el tejido epidérmico,
dérmico o subcutáneo de la piel. Debido al mecanismo involucrado en
la degradación de los liposomas, es preferente que la segunda
sustancia farmacológica sea una relacionada a las enfermedades y/o
afecciones de la piel asociadas con un aumento localizado en la
actividad de la FLA_{2} extracelular, tales como: derivados
de
araquidonoílo.
araquidonoílo.
Se prevé que la segunda sustancia farmacológica
se distribuirá en el liposoma según su hidrofilicidad, es decir,
segundas sustancia farmacológicas hidrofílicas tenderán a estar
presentes en la cavidad de los liposomas y segundas sustancias
farmacológicas hidrofóbicas tenderán a estar presentes en la bicapa
hidrofóbica. Los métodos para la incorporación de segundas
sustancias farmacológicas son conocidos en la técnica como se ha
dejado claro anteriormente.
A partir de lo anterior, debe entenderse que los
derivados lipídicos pueden, como profármacos o constituyentes
discretos, poseer una actividad farmacéutica. Sin embargo, en una
realización particular, la presente invención además se refiere a
la utilización de un sistema de administración de fármacos basado en
lípidos en forma de liposomas para la administración de una segunda
sustancia farmacológica, en la que la segunda sustancia
farmacológica se incorpora en el sistema (por ejemplo, en la que la
segunda sustancia farmacológica se encapsula en el interior del
liposoma o en la parte de la membrana del liposoma), incluyendo
dicho sistema derivados lipídicos que tienen (a) un grupo alifático
de una longitud de, como mínimo, 7 átomos de carbono y un radical
orgánico que tiene, como mínimo, 7 átomos de carbono, y (b) un
fragmento hidrofílico, en el que el derivado lipídico además es un
sustrato para la FLA_{2} extracelular en la medida en que el
radical orgánico se puede escindir hidrolíticamente, mientras que
el grupo alifático permanece sustancialmente no afectado, de manera
que da como resultado un fragmento de ácido orgánico o un fragmento
de alcohol orgánico y un lisoderivado lipídico, no siendo
dicho derivado lisolipídico un sustrato para la lisofosfolipasa.
Como se ha descrito anteriormente para el
sistema según las otras realizaciones, el radical orgánico que se
puede escindir hidrolíticamente, puede ser una sustancia
farmacológica auxiliar o una modificadora de la eficiencia para la
segunda sustancia farmacológica. Debe entenderse que el derivado
lipídico es un derivado lipídico tal como también se ha definido
anteriormente. Típicamente, la combinación del derivado lipídico y
la sustancia con actividad interfacial constituye el
50-100% molar, tal como el 90-100%
molar, del total del sistema (liposoma) deshidratado.
Típicamente, las enfermedades o afecciones a
tratarse o aliviarse se seleccionan de entre cáncer de piel,
soriasis, y afecciones inflamatorias.
La composición farmacéutica a administrarse a la
persona con necesidad de la misma comprende típicamente un portador
farmacéuticamente aceptable y el liposoma.
Los "portadores farmacéuticamente
aceptables", tal como los que se utilizan en la presente
descripción, son aquellos medios generalmente aceptables para su
utilización en conexión con la administración de liposomas, entre
los que se incluyen formulaciones farmacológicas de liposomas, a
mamíferos, entre los que se incluyen humanos. Generalmente, los
portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con
muchos factores, que se determinan y se tienen en cuenta dentro del
ámbito del técnico con experiencia ordinaria, entre los que se
incluyen, sin que constituya limitación: la sustancia
farmacológicamente activa particular y/o la segunda sustancia
farmacológica utilizadas, la preparación de los liposomas, su
concentración, estabilidad y biodisponibilidad pretendidas; la
enfermedad, trastorno o afección que se va a tratar con la
composición de liposomas; el individuo, su edad, tamaño y condición
física general; y la ruta de administración de la composición
pretendida (en la presente descripción: dérmica). Los portadores
farmacéuticamente aceptables pueden contener ingredientes
adicionales, por ejemplo aquellos que aumentan la estabilidad de
los ingredientes activos incluidos, tales como conservantes y
antioxidantes.
Las composiciones tópicas de la presente
invención se pueden preparar dentro de una gran variedad de tipos
de producto. Entre estos se incluyen, sin que constituya limitación,
soluciones, lociones, cremas, productos de playa, geles, barras,
pulverizadores, compresas, pomadas, pastas, espumas y productos
cosméticos. Estos tipos de producto pueden comprender varias tipos
de sistemas portadores de liposomas entre los que se incluyen las
sustancias descritas en la presente invención.
Es bien conocida la formulación y preparación de
estas composiciones para aquellos con experiencia en la técnica de
formulación farmacéutica. Se pueden encontrar formulaciones
específicas en el libro de consulta "Ciencias farmacéuticas de
Remington" ("Remington's Pharmaceutical
Sciences").
En dermatología, se utilizan dosis de aplicación
de hasta 50 mg, habitualmente hasta 10 mg y muy frecuentemente
menos de 2,5 mg (o incluso menos de 1 mg) de sustancia portadora por
cm cuadrado de superficie de piel, y las masas dadas pertenecen a
la sustancia portadora básica. La masa óptima depende de la
composición de portador, la profundidad de penetración deseada y la
duración de la acción, así como del lugar detallado de
aplicación.
Para aplicaciones dérmicas, se utilizan
preferentemente como portadores partículas o vesículas con un
diámetro del orden de 100-10.000 nm, frecuentemente
en el intervalo de 100 a 400 nm, y más frecuentemente con tamaños
entre 100 y 200 nm.
La presente invención se ilustrará con los
siguientes ejemplos no limitantes.
Se prepararon liposomas unilamelares totalmente
hidratados con una distribución de tamaños estrecha a partir de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
(1-O-DPPC) y
di-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
(DPPC). Se obtuvo el DPPC de Avanti Polar lipids y
1-O-DPPC se sintetizó en el
laboratorio de los presentes inventores. Brevemente, se disolvieron
cantidades pesadas de DPPC o
1-O-DPPC en cloroformo. El
disolvente se eliminó mediante una corriente ligera de N_{2} y
las películas lipídicas se secaron toda la noche a baja presión
para eliminar cantidades traza de disolvente. Se prepararon
vesículas multilamelares dispersando los lípidos secos en una
solución tampón que contiene: KCl 150 mM, HEPES 10 mM (pH=7,5),
NaN_{3} 1 mM, CaCl_{2} 30 \muM y EDTA 10 \muM. Las
vesículas multilamelares se extruyeron diez veces a través de dos
filtros de policarbonato apilados de 100 nm de tamaño de poro, tal
como se describe en Mayer y otros, Biochim. Biophys. Acta,
858, 161-168.
Se obtuvieron curvas de capacidad calorífica
utilizando un calorímetro de barrido diferencial
N-DSC II (Calorimetry Sciences Corp., Provo) del
tipo de energía compensada, con un volumen de célula de 0,34 ml.
Antes del barrido, la suspensión de liposomas se equilibró durante
50 min en el calorímetro a la temperatura inicial. Se utilizó una
velocidad de barrido de +10ºC/h. La concentración de lípido fue de 1
mM. La transición de gel a fluido de los liposomas multilamelares
(MLV) se caracteriza como una transición aguda de primer orden, como
se refleja por el pico estrecho en las curvas de capacidad
calorífica mostradas en las figuras 1a y 1b (curvas superiores)
para el 1-O-DPPC y el DPPC. El pico
agudo refleja el comportamiento transicional de los liposomas
multilamelares y contrasta con la transición de gel a fluido más
ancha observada para los liposomas unilamelares (LUV) (Pedersen y
otros, 1996, Biophys. J. 71, 554-560) tal
como las mostradas en las figuras 1a y 1b (curvas inferiores) para
los liposomas unilamelares extruídos de
1-O-DPPC y DPPC.
Perfil de reacción de la Fosfolipasa A_{2} y
medidas del tiempo de latencia. Se aisló fosfolipasa A_{2} de
veneno de serpiente purificado (FLA_{2} a partir de
Agikistrodon piscivorus piscivorus) de acuerdo con el
procedimiento de Maraganore y otros, J. Biol. Chem. 259,
13839-13843. Este enzima FLA_{2} pertenece a la
clase de enzimas secretores de peso molecular bajo de 14 kD que
muestra similaridad estructural con la fosfolipasa A_{2}
extracelular humana, indicando mecanismos moleculares comunes de la
hidrólisis catalizada por la fosfolipasa en la interfase
lípido-membrana (Wery y otros, Nature 352,
79-82; H\diameternger y otros Biochemistry
35, 9003-9006; Vermehren y otros, Biochimica et
Biophysica Acta 1373, 27-36). Se prepararon
liposomas unilamelares totalmente hidratados con una distribución
de tamaños estrecha a partir de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
(1-O-DPPC) y a partir de
1-O-DPPC con un 5% molar de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-350]
(1-O-DPPE-PEG350).
Las condiciones del ensayo para el perfil de tiempo de reacción de
la FLA_{2} mostradas en la figura 2 y el tiempo de latencia y
porcentaje hidrólisis descritos en la Tabla 1 fueron: liposomas
unilamelares 0,15 mM, FLA_{2} 150 nM, KCl 150 mM, HEPES 10 mM (pH
7,5), 1 NaN_{3} mM, CaCl_{2} 30 \muM, y EDTA 10 \muM.
Composición | Tiempo de latencia (s) | 1-O-DPPC (%) |
100% 1-O-DPPC | 583 | 79 |
95% 1-O-DPPC/5% 1-O-DPPE-PEG350 | 128 | 73 |
La reacción catalítica se inició por adición de
8,9 \mul de una solución de reserva de FLA_{2} 42 \muM (150
nM) a 2,5 ml de la suspensión de liposomas termostatizada (0,150 mM)
y equilibrada durante 800 s anteriormente a la adición de
FLA_{2}. El comportamiento característico de aumento de actividad
de la FLA_{2} hacia los liposomas se señala por un aumento súbito
en la fluorescencia intrínseca de la FLA_{2} a 340 nm después de
la excitación a 285 nm, seguida de una disminución simultánea en la
dispersión de la luz a 90º de la suspensión de lípido
(H\diameternger y otros, Biochemistry 35,
9003-9006). Muestras para análisis por HPLC de la
cantidad de 1-O-DPPC no hidrolizada
remanente y, por lo tanto, la cantidad de
1-O-hexadecil-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina
(liso-1-O-PPC)
generada fueron extraídas antes de la adición de FLA_{2} y 1200 s
después del tiempo de latencia observado. Se extrajeron alícuotas
de 100 \mul de la suspensión de lípidos y se mezclaron rápidamente
con 1 ml de una solución de cloroformo/metanol/ácido acético
(2:4:1) a efectos de detener la reacción enzimática. La solución se
lavó con 1 ml de agua y 20 \mul de la fase orgánica pesada se
utilizó para HPLC. Los cromatogramas de HPLC en la figura 3
muestran las cantidades de 1-O-DPPC
antes de la adición de FLA_{2} (t=800 s) a la suspensión de
liposomas y después de la misma (t=3000 s). Se realizó el análisis
por HPLC utilizando una columna de diol de 5 \mum, una fase móvil
compuesta de cloroformo/metanol/agua (730:230:30, v/v) y un detector
de dispersión de luz evaporativo. Se midió el ciclo de hidrólisis
de lípidos catalizado por FLA_{2} de
1-O-DPPC a
liso-1-O-PPC por
HPLC (véase Tabla 1). La fluorescencia intrínseca del enzima y la
dispersión de luz a 90º se midieron en función del tiempo, tal como
se muestra en la figura 2.
Se prepararon liposomas de
1-O-DPPC multilamelares en presencia
de calceína fluorescente en una concentración de autoextinción
("self-quenching") de 20 mM hidratando
una película de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
en una solución tampón de HEPES de pH = 7,5 durante una hora a 10ºC
por encima de la temperatura de transición de fase. Se formaron
liposomas unilamelares por extrusión de los liposomas multilamelares
diez veces a través de dos filtros de policarbonato apilados de 100
nm. Los liposomas unilamelares se enfriaron rápidamente a una
temperatura por debajo de la temperatura de transición, y los
liposomas de 1-O-DPPC que contienen
calceína se separaron de la calceína libre utilizando una columna
cromatográfica empaquetada con Sefadex G-50.
Las condiciones de ensayo para la liberación de
calceína inducida por FLA_{2} fueron liposomas unilamelares
1-O-DPPC 25 \muM, FLA_{2} 25 nM,
KCl 150 mM, HEPES 10 mM (pH 7,5 o 8,0), NaN_{3} 1 mM, CaCl_{2}
30 \muM, y EDTA 10 \muM. A los 900 s, se añadió FLA_{2} a 2,5
ml de la suspensión de liposomas de
1-O-DPPC termostatizada y
equilibrada durante, como mínimo, 20 min a 37ºC, anteriormente a la
adición de FLA_{2}. El porcentaje de calceína liberada se
determina tal como: % de Liberación = 100 x
(I_{F(t)}-I_{B}) /
(I_{T}-I_{B}), en la que I_{F(t)} es
la fluorescencia medida a tiempo t después de la adición del enzima,
I_{B} es la fluorescencia de fondo, y I_{T} la fluorescencia
total medida después de adición de Triton X-100 que
conduce a la liberación completa de la calceína por rotura de los
liposomas de 1-O-DPPC. La FLA_{2}
indujo una liberación total del 90 por ciento de la calceína
retenida en los liposomas de
1-O-DPPC, tal como se muestra en la
figura 4.
Se prepararon liposomas multilamelares de
membrana diana modelo, en presencia de calceína fluorescente en una
concentración de autoextinción de 20 mM, hidratando una película de
1,2-O-dioctadecil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina
(D-O-SPC) en una solución tampón de
HEPES de pH = 7,5 durante una hora a 10ºC por encima de la
temperatura de transición de fase (T_{m} = 55ºC). Se formaron
liposomas unilamelares por extrusión de los liposomas diana
multilamelares diez veces a través de dos filtros de policarbonato
apilados de 100 nm. Los liposomas unilamelares se enfriaron
rápidamente a una temperatura por debajo de la temperatura de
transición, y los liposomas que contienen calceína se separaron de
la calceína libre utilizando una columna cromatográfica empaquetada
con Sefadex G-50. Se prepararon los liposomas
unilamelares portadores compuestos de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
tal como se ha descrito anteriormente. Se determina la liberación
de calceína de los liposomas diana midiendo la intensidad
fluorescente a 520 nm después de la excitación a 492 nm.
Las concentraciones de liposomas de
D-O-SPC y
1-O-DPPC fueron 25 \muM. Se añadió
FLA_{2} de veneno de serpiente (Agkistrodon piscivorus
piscivorus) (25 nM) para iniciar la reacción hidrolítica conduciendo
a la formación de
1-O-hexadecil-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina
(liso-1-O-DPPC) y
productos de hidrólisis ácido graso. Dado que la calceína se libera
de los liposomas D-O-SPC, debido a
la incorporación del
liso-1-O-DPPC
polimérico que no forma bicapa y los productos de hidrólisis de
ácido graso dentro de la membrana lipídica diana, se observa un
aumento lineal en la fluorescencia a 520 nm después de la excitación
a 492 nm, en los casos en los que la calceína se diluye en el medio
de solución tampón de alrededor, tal como se muestra en la figura 5.
El porcentaje de calceína liberada se determina como se ha descrito
anteriormente (véase Ejemplo 3).
Se prepararon liposomas unilamelares totalmente
hidratados con una distribución de tamaños estrecha a partir de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
(1-O-DPPC) y
1-O-DPPC con un 5% molar
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-350]
(1-O-DPPE-PEG350),
tal como se describe en el ejemplo 2. Las condiciones de ensayo para
las mediciones de tiempo de latencia de FLA_{2} fueron liposomas
unilamelares 0,15 mM, FLA_{2} 150 nM, KCl 150 mM, HEPES 10 mM (pH
7,5), NaN_{3} 1 mM, CaCl_{2} 30 \muM, y EDTA 10 \muM. La
reacción catalítica se inició por adición de 8,9 \mul de una
solución de reserva de FLA_{2} 42 \muM a 2,5 ml de la suspensión
de liposomas termostatizada y equilibrada durante 800 segundos a
41ºC, anteriormente a la adición de FLA_{2}. El tiempo
transcurrido antes de la aparición de la rápida actividad
enzimática se determina por un súbito aumento en la fluorescencia
intrínseca de la FLA_{2} a 340 nm después de la excitación a 285
nm. Los resultados mostrados en la figura 7 muestran una
disminución significativa en el tiempo de latencia en los casos en
los que se incorpora un 5% molar del
1-O-DPPE-PEG_{350}
cargado negativamente dentro de los liposomas
1-O-DPPC.
Se prepararon micelas de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoetanol-amina-N-[metoxi(polietilenglicol)-350]
(1-O-DPPE-PEG350),
di-octadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-750
(DSPE-PEG750). Brevemente, se disolvieron
cantidades pesadas de los lípidos poliméricos en cloroformo. El
disolvente se eliminó mediante una ligera corriente de N_{2}. Las
películas lipídicas se secaron toda la noche a baja presión para
eliminar cantidades traza de disolvente. Se prepararon las micelas
dispersando los lípidos poliméricos secos en una solución tampón
que contiene: KCl 150 mM, HEPES 10 mM (pH=7,5), NaN_{3} 1 mM,
CaCl_{2} 30 \muM y EDTA 10 \muM.
Se prepararon liposomas multilamelares de
membrana diana modelo, en presencia de calceína fluorescente en una
concentración de autoextinción de 20 mM, por hidratación de una
película de
1,2-O-dioctadecil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina
(D-O-SPC) en una solución tampón de
HEPES a pH = 7,5 durante una hora a 10ºC por encima de la
temperatura de transición de fase (T_{m}=55ºC). Se prepararon
liposomas unilamelares por extrusión de los liposomas
multilamelares diez veces a través de dos filtros de policarbonato
apilados de 100 nm. Los liposomas unilamelares se enfriaron
rápidamente a una temperatura por debajo de la temperatura de
transición, y los liposomas que contienen calceína se separaron de
la calceína libre utilizando una columna cromatográfica empaquetada
con Sefadex G-50. Se prepararon micelas compuestas
de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-350]
(1-O-DPPE-PEG350),
di-octadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-750
(DSPE-PEG750) tal como se ha descrito en el ejemplo
6. Se determina la liberación de calceína de los liposomas diana
midiendo la intensidad fluorescente a 520 nm después de la
excitación a 492 nm.
Las concentraciones de
D-O-SPC y micelas de lípido
polimérico fueron de 25 \muM. Se añadió FLA_{2} de veneno de
serpiente (Agkistrodon piscivorus piscivorus) (25 nM) para iniciar
la reacción de hidrólisis conduciendo a la formación instantánea
del liso-1-O-DPPE
polimérico y los productos de hidrólisis ácidos grasos libres. Dado
que la calceína se libera de los liposomas
D-O-SPC, debido a la incorporación
de los
liso-1-O-lípidos
poliméricos que no forman bicapa y los ácidos grasos dentro de la
membrana lipídica diana, se observa un aumento lineal en la
fluorescencia a 520 nm después de la excitación a 492 nm, en los
casos en los que la calceína se diluye en el medio solución tampón
de alrededor, tal como se muestra en la figura 7. El porcentaje de
calceína liberada se determina como se ha descrito en el ejemplo 3.
La hidrólisis catalizada por FLA_{2} de
1-O-DPPE-PEG350
indujo la velocidad de liberación mayor.
La hidrólisis de micelas compuestas de
DSPE-PEG750 fue seguida por análisis de la cantidad
de ácido esteárico generada. La reacción catalítica se inició por
la adición de 8,9 \mul de una solución de reserva de FLA_{2} 42
\muM (150 nM) a 2,5 ml de una suspensión de micelas de
DSPE-PEG750 (0,150 mM) termostatizada y equilibrada
a 45ºC durante 600 segundos, anteriormente a la adición de
FLA_{2}. El comportamiento característico de aumento de actividad
de la FLA_{2} hacia las micelas se señala por un aumento súbito en
la fluorescencia intrínseca de FLA_{2} a 340 nm después de la
excitación a 285 nm, seguida por una disminución simultánea en la
dispersión de luz a 90º de la suspensión de lípidos
(H\diameternger y otros, Biochemistry 35,
9003-9006). Se extrajeron muestras para análisis de
HPLC de la cantidad de ácido esteárico generado antes de la adición
de FLA_{2} y 100 s después del tiempo de latencia observado. Los
cromatogramas de HPLC en la figura 8 muestran la cantidad de ácido
esteárico generada 100 s después del tiempo de latencia observado
(10 s) a 45ºC. La cantidad (0,156 mM) de ácido esteárico generada
por hidrólisis fue igual al 100% de hidrólisis de los lípidos
DSPE-PEG750 poliméricos. El análisis HPLC se
realizó utilizando una columna de diol de 5 \mum, una fase móvil
compuesta de cloroformo/metanol/agua (730:230:30, v/v) y un
detector de dispersión de luz evaporativo (véase el ejemplo 2).
Liposomas compuestos de fosfolípidos neutros o
negativamente cargados pueden actuar como sistemas de administración
de fármacos y profármacos dérmicos flexibles orientando, en muchas
enfermedades de la piel diferentes que están asociadas con niveles
incrementados de fosfolipasa A_{2}, al lugar enfermo en la piel.
En los casos en los que se aplican sobre la superficie de la piel,
los liposomas flexibles comenzarán a migrar dentro de la piel en la
que finalmente alcanzarán el tejido subcutáneo diana enfermo. En la
presente descripción, se describe en los ejemplos un sistema modelo
experimental que ilustra el principio para la mejora de la
administración del fármaco y el profármaco a la piel, que aprovecha
la elevada actividad de la fosfolipasa A_{2} extracelular en la
piel enferma. La fosfolipasa A_{2} hidroliza el potenciador basado
en lípidos en el liposoma portador flexible, produciendo un
liso-fosfolípido y un ácido graso libre, lo que se
muestra que de forma sinergística conduce a la desestabilización
aumentada del liposoma y a la liberación del fármaco al mismo
tiempo, dado que se incrementa la permeabilidad de la membrana
diana. El sistema propuesto se puede hacer termosensible y ofrece
una forma racional para desarrollar sistemas de administración de
fármacos basados en liposomas inteligentes, incorporando dentro del
portador potenciadores, desestabilizadores o profármacos
específicos, basados en lípidos, que automáticamente quedan
activados por la fosfolipasa A_{2} solamente en los lugares diana
infectados.
Los liposomas son sistemas lipídicos
autoorganizados y, por lo tanto, su estabilidad está controlada en
gran medida por interacciones físicas no específicas. Por lo tanto,
una mejor comprensión del control molecular de las propiedades
físicas de los liposomas es importante para manipular y adaptar las
propiedades de los liposomas en relación con propósitos de
administración de fármacos específicos. Como ejemplo, se ha
utilizado la transición de fase de lípido de
gel-fluido inducida térmicamente y se han diseñado
sistemas optimizados para la liberación aumentada de fármacos
debido a hipertermia. Sería deseable que se pudiera diseñar un
sistema de administración de fármacos inteligente y versátil que se
construyera con un mecanismo de activación dual virtual de (i)
liberación aumentada selectiva de fármaco en el hígado y en el bazo
(el tejido diana) y (ii) transporte incrementado del fármaco dentro
de las células infectadas, de forma simultánea. Este principio se
ilustra de forma esquemática en la figura 9.
En la presente descripción, se describe por los
ejemplos el desarrollo de un sistema modelo biofísico experimental,
simple y operativo que sostiene un mecanismo dual de este tipo para
ser activado en los tejidos diana subcutáneos infectados. El modelo
asume la elevada actividad de la fosfolipasa A_{2} extracelular en
el tejido diana de piel enferma, como es el caso del tejido
enfermo, en el que el nivel de FLA_{2} extracelular se puede
magnificar muchas veces. Después de la exposición a la FLA_{2}
extracelular, los fosfolípidos de, por ejemplo, los liposomas
negativamente cargados han mostrado que sufren hidrólisis aumentada
en comparación con liposomas neutros. Esto conduce a la
desestabilización del liposoma y a la liberación aumentada del
fármaco encapsulado. Los productos de hidrólisis, los
liso-fosfolípidos y los ácidos grasos libres, actúan
a su vez como potenciadores de la absorción para la permeación del
fármaco a través de la membrana diana. De esta forma, los
fosfolípidos del liposoma portador se comportan como
prodesestabilizadores en el lugar del portador y como
propotenciadores en el lugar de la membrana diana. Se ilustran de
forma esquemática los detalles moleculares de este principio en la
figura 10.
El sistema modelo experimental comprende un
liposoma portador negativamente cargado y una membrana diana modelo.
El portador es un liposoma unilamelar de 100 nm hecho de lípidos de
dipalmitoíl fosfatidilcolina (DPPC) con pequeñas cantidades (2,5%
molar) de lípidos cargados negativamente del tipo dipalmitoíl
fosfatidiletanolamina (DPPE)-PEG_{2000.} La
membrana diana es otro liposoma preparado de
1,2-O-dioctadecil-sn-glicero-fosfatidilcolina
(D-O-SPC) que es un fosfolípido en
el que los enlaces acilo de las cadenas de estearoílo son enlaces
éter. En contraste con el DPPC, el
D-O-SPC es inerte frente a la
hidrólisis catalizada por FLA_{2}, mimetizando de esta manera la
estabilidad de una membrana celular diana intacta frente a la
degradación por sus propios enzimas. Este ensayo experimental, que
permite la investigación tanto simultánea como por separado del
efecto de los desestabilizadores en el liposoma portador y el
efecto de los potenciadores en la membrana diana, implica la
retención de calceína fluorescente, un fármaco modelo soluble en
agua en una concentración de autoextinción, en el interior del
liposoma diana no hidrolizable, en vez de en el liposoma portador. A
continuación, el nivel incrementado de FLA_{2} extracelular en la
membrana diana se puede simular por adición de FLA_{2}
extracelular para iniciar la reacción de hidrólisis en una
suspensión de los liposomas portadores y diana. La permeación de
calceína a través de la membrana diana de
D-O-SPC se monitoriza posteriormente
mediante el aumento de fluorescencia. A efectos de investigar el
efecto de la presencia de pequeñas cantidades de lípidos cargados
negativamente en el liposoma portador, se llevó a cabo un
experimento similar con liposomas de DPPC neutros convencionales.
Además, a efectos de comparar y discriminar el efecto del aumento de
la permeabilidad de los liso-fosfolípidos de los
ácidos grasos libres, se llevaron a cabo experimentos sin enzimas en
los que los liso-fosfolípidos y los ácidos grasos
libres se añadieron simultánea o separadamente a los liposomas
diana.
En la figura 11a se muestran los resultados para
la liberación de calceína en función del tiempo después de la
adición FLA_{2} al sistema. El curso temporal de la reacción de la
FLA_{2} particular utilizada tiene un comportamiento
característico de aumento de actividad con un denominado tiempo de
latencia que se puede utilizar convenientemente como una medida de
la actividad enzimática. Se observan una disminución dramática en
el tiempo de latencia y un aumento simultáneo de la velocidad de
liberación, en los casos en los que los liposomas portadores
contienen el DPPE-PEG2000 cargado negativamente, de
acuerdo con descubrimientos previos de degradación aumentada por
FLA_{2} extracelular de liposomas recubiertos de polímeros
cargados negativamente.
Estos resultados sugieren que los productos de
la hidrólisis catalizada por FLA_{2} de los liposomas de DPPC
portadores, el liso-fosfolípido y ácido graso libre,
que se producen en una mezcla 1:1, se incorporan dentro de la
membrana diana, conduciendo a un gran aumento en la permeabilidad de
la membrana. Se conoce que estos productos, que tienen una
solubilidad en agua muy baja, debido a sus formas moleculares no
cilíndricas, inducen un campo de tensión de curvatura en la
membrana o separación de fase lateral de pequeña escala que induce
defectos en la membrana e incrementan la permeabilidad. Esto se
sostiene por los datos de la figura 12, que muestran que la adición
de liso-fosfolípido o ácido graso separadamente al
presente sistema diana, en ausencia de FLA_{2}, conduce a una
velocidad incrementada de liberación de calceína a través de la
membrana diana. Sin embargo, el descubrimiento crucial es que si se
añaden el liso-fosfolípido y el ácido graso libre
simultáneamente en una mezcla 1:1, se observa un aumento dramático
en la velocidad de liberación, como se muestra en la figura 12.
Esto sugiere fuertemente que los dos potenciadores actúan de una
forma sinergística, destacando de este modo la posibilidad única de
aprovechar la hidrólisis catalizada por FLA_{2} para combinar
desestabilización del liposoma portador y aumento del transporte del
fármaco a través de la membrana diana. El efecto sinergístico se
aumenta adicionalmente por el hecho de que la FLA_{2} extracelular
se activa por sus propios productos de hidrólisis, revelando a los
fosfolípidos degradables del liposoma portador como un tipo de
proactivador.
Debe destacarse que, en el presente sistema de
administración de fármacos modelo, el efecto de utilizar lípidos
como propotenciadores y prodesestabilizadores por medio de la
actividad de la FLA_{2} extracelular es dinámico y está referido
a una escala temporal intrínseca. Esta escala temporal es el tiempo
de retención efectivo de los liposomas portadores cerca de la
membrana diana. Cuanto más rápidamente el enzima, se vuelve activo,
más rápida es la liberación del fármaco y mayor la absorción del
fármaco durante el tiempo que el portador pasa cerca de la diana.
Además, cuanto más rápidamente trabaja el enzima más fácilmente pasa
a estar disponible para la hidrólisis de otros liposomas que portan
fármacos que se aproximan al lugar diana enfermo. Una vez se ha
establecido que la actividad de la FLA_{2} extracelular se puede
utilizar para controlar la liberación de fármacos, se abren varias
formas racionales para mejoras inteligentes del sistema de
administración de fármacos propuesto, mediante la utilización de
mecanismos bien conocidos de alteración de la actividad de la
FLA_{2} extracelular, mediante la manipulación de las propiedades
físicas de la bicapa lipídica a las que se conoce que el enzima es
sensible. Por lo tanto, la estrategia es modificar ciertas
propiedades físicas de los liposomas portadores sin cambiar
significativamente su tiempo de circulación vascular. Los presentes
inventores pueden ilustrar este principio general demostrando los
efectos tanto de un factor físico-químico, la
composición lipídica del portador, y un factor ambiental
(termodinámico), la temperatura local en el lugar diana.
Los fosfolípidos de cadena corta, tales como
didecanoíl fosfatidilcolina (DCPC), activan la FLA_{2}
extracelular. El efecto sobre la permeación de calceína a través de
las membranas diana inducido por la incorporación de una pequeña
cantidad de DCPC dentro de los liposomas de PEG portadores se
muestra además en la figura 11a. La liberación es muy rápida debido
a una activación casi instantánea del enzima. Los presentes
inventores han descubierto además que la FLA_{2} extracelular se
desactiva (datos no mostrados) en los casos en los que se incorpora
un gran cantidad de colesterol (\approx20% molar) dentro de los
liposomas. En contraste, los presentes inventores han descubierto
que una pequeña cantidad de colesterol (\approx3% molar) activa la
FLA_{2} extracelular.
Se conoce que la temperatura tiene un efecto
dramático y altamente no lineal sobre la activación de la FLA_{2}
extracelular en la región de la transición de fase
gel-fluido de bicapas de fosfolípidos saturados.
Este efecto no está causado por cambios en el enzima, sino por
dramáticos cambios estructurales laterales en la bicapa lipídica.
Es posible aprovechar este efecto en el presente sistema de
administración de fármacos como se sugiere por los datos de la
figura 11b. Al acercarse la temperatura a la temperatura de
transición a 41ºC, la velocidad de liberación de calceína aumenta
progresivamente, tal como se cuantifica por el tiempo de 50% de
liberación de calceína, t_{50%}, mostrado en el inserto de la
figura 11.b. Se ha sugerido previamente que la hipertermia puede
ser aprovechada para aumentar la liberación de fármaco, y que se
podría utilizar un calentamiento local en áreas tumorales
predefinidas para desestabilizar liposomas portadores de fármacos,
aprovechando la permeabilidad aumentada de los liposomas en su fase
de transición. En el nuevo sistema de administración de fármacos
modelo propuesto en la presente invención, estas posibilidades
termosensibles se integran y se aprovechan totalmente por medio de
la sensibilidad térmica de la FLA_{2} extracelular a las
propiedades físicas del liposoma portador. En contraste con el caso
en el que solamente se puede conseguir el efecto térmico por un
aumento local de temperatura utilizando fuentes de calentamiento
externas en un lugar tumoral predeterminado de algún tamaño mínimo,
la liberación controlada por FLA_{2} aumentará en todos los
lugares en los que la temperatura y la concentración de FLA_{2}
extracelular son elevadas, por ejemplo, en el tejido inflamado,
independientemente del tamaño de la región enferma y sin requerir
una localización anterior del tejido enfermo.
DPPC, DCPC,
D-O-SPC, y
DPPE-PEG_{2000} se obtuvieron de Avanti Polar
Lipids. FLA_{2} de veneno de serpiente purificado (Agkistrodon
piscivorus piscivorus) fue un regalo generoso del Dr. R. L.
Biltonen. Este enzima FLA_{2} pertenece a la clase de enzimas
secretores de peso molecular bajo de 14 kD que muestra similaridad
estructural a la fosfolipasa A_{2} extracelular humana. Se
prepararon liposomas diana multilamelares, en presencia de calceína
fluorescente en una concentración de autoextinción de 20 mM, por
hidratación de una película de
D-O-SPC en una solución tampón de
HEPES a pH=7,5, durante 1 hora a 10ºC por encima de la temperatura
de transición de fase T_{m}=55ºC. Se prepararon liposomas
unilamelares por extrusión de los liposomas multilamelares diez
veces a través de dos filtros apilados de policarboxilato de 100 nm.
Los liposomas unilamelares se enfriaron rápidamente a una
temperatura por debajo de la temperatura de transición, y los
liposomas que contienen calceína se separaron de la calceína libre
utilizando una columna cromatográfica empaquetada con Sephadex
G-50. Se prepararon los liposomas portadores
unilamelares de DPPC, DCPC y DPPE-PEG_{2000} de
una forma similar (T_{m}=41ºC). La liberación de calceína de los
liposomas diana se determina mediante la medición de la intensidad
fluorescente a 520 nm después de la excitación a 492 nm. Todas las
mediciones se realizaron a temperaturas en las que los lípidos de
los liposomas portadores y diana están en el estado gel.
Se prepararon liposomas de
1-O-DPPC multilamelares con un 10%
molar de
1-O-DPPE-PEG350, en
presencia de calceína fluorescente en una concentración de
autoextinción de 20 mM, mediante la hidratación de una película del
90% de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
y el 10% de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-350]
en una solución tampón de HEPES a pH=7,5, durante 1 hora a 10ºC por
encima de la temperaturas de transición de fase. Se prepararon
liposomas unilamelares por extrusión de los liposomas multilamelares
diez veces a través de dos filtros apilados de policarbonato de 100
nm. Los liposomas unilamelares se enfriaron rápidamente a una
temperatura por debajo de la temperatura de transición, y los
liposomas que contienen calceína se separaron de la calceína libre
utilizando una columna cromatográfica empaquetada con Sephadex
G-50.
Las condiciones de ensayo para la liberación de
calceína inducida por FLA_{2} fueron liposomas unilamelares 25
\muM, FLA_{2} 50, 1 y 0,02 nM, KCl 150 mM, HEPES 10 mM (pH 7,5),
NaN_{3} 1 mM, CaCl_{2} 30 \muM, y EDTA 10 \muM. Se añadió
FLA_{2} a 2,5 ml de la suspensión de lípidos termostatizada y
equilibrada durante, como mínimo, 300 s a 35,5ºC, anteriormente a
la adición de FLA_{2}. El porcentaje de calceína liberada se
determina de la siguiente manera: % de Liberación = 100 x
(I_{F(t)}-I_{B}) /
(I_{T}-I_{B}), en la que I_{F(t)} es
la fluorescencia medida a tiempo t después de la adición del enzima,
I_{B} es la fluorescencia de fondo, y I_{T} la fluorescencia
total medida después de adición de Triton X-100 que
conduce a la liberación completa de la calceína por rotura de los
liposomas de 1-O-DPPC. La figura 13
muestra que la liberación inducida de calceína más lenta fue cuando
sólo se añadió FLA_{2} 0,02 nM.
Se prepararon liposomas ultraflexibles
disolviendo 0,08-0,32 mmol de una mezcla de un
lípido monoéter profármaco
(1-O-lípido), de composición similar
a la que se encuentra en las mezclas de fosfatidilcolina de soja, en
80-320 \mul y adicionando cantidades crecientes
de ácido oleico para crear 18 muestras con una proporción molar
lípido/tensoactivo (US) comenzando por US = 0,4 y aumentando a razón
de 0,2 unidades hasta US = 4. Después de mezclar intensamente los
lípidos y tensoactivos se añadieron 5 ml de solución tampón HEPES 10
mM (pH = 7,5 – 8,0) a cada una de las muestras lipídicas y las
mezclas se incubaron a 4 - 10ºC durante 24 horas. Los liposomas
formados se extruyeron cinco veces a través de 2 filtros de
policarboxilato apilados de 0,5 \mum de tamaño de poro, tal como
se describe en Mayer y otros, Biochim. Biophys. Acta,
858, 161-168 y, a continuación, se dejaron
equilibrar 24 horas a 4-10ºC antes de la medición
del tamaño mediante dispersión de luz dinámica utilizando un Malver
Master Sizer. Se espera que el tamaño de las vesículas esté entre
300-400 nm y que sea relativamente independiente de
la proporción US.
La resistencia a la permeabilidad de los
liposomas ultraflexibles se determinó mediante la medición de la
presión relativa necesaria para hacer pasar a los liposomas
ultraflexibles a través de un filtro de policarbonato de 0,2
\mum. Se espera que la presión relativa varíe en función de la
proporción lípido a tensoactivo, dentro del intervalo de 1 a 10
MPa. Se espera que las formulaciones con una proporción US de 0,5
aproximadamente, sean casi perfectamente permeables, con una
resistencia a la permeabilidad similar a la del agua pura.
El fluido peritoneal de rata libre de células
con inflamación aguda inducida por caseína se preparó inyectando 5
ml de caseinato sódico al 1% dentro de la cavidad peritoneal de una
rata macho SRPD, que pesaba 250-260 g. Se sacrificó
la rata por desangrado después de 24 horas y se recogió el fluido
inflamatorio del peritoneo y se centrifugó a 1500 G durante 20
minutos a efectos de obtener un fluido peritoneal libre de
células.
Se prepararon liposomas unilamelares
negativamente cargados, totalmente hidratados, y con una
distribución de tamaños estrecha a partir de un 89% molar de
di-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoglicerol
(DPPG), un 10% molar
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-350]
(1-O-DPPE-PEG350) y
un 1% molar
1,2-bis-(1-pirenodecanoíl)-sn-glicero-3-fosfocolina
(bis-pir-DPC).
Bis-pir-DPC es un sustrato de la
FLA_{2} con dos fluoróforos de pireno adyacentes que forman
dímeros de estado excitado (excímeros) que emiten a 470 nm después
de la excitación a 342 nm. La hidrólisis catalizada por fosfolipasa
separa los dos fluoróforos, que a continuación emiten a 380 nm
(monómeros).
La figura 14 muestra el espectro de emisión
obtenido después de la excitación a 342 nm de
bis-pir-DPC incorporado en
liposomas negativamente cargados (0,100 mM) antes y después de la
adición de FLA_{2} 100 nM (Agkistrodon piscivorus piscivorus).
Los cambios observados en el espectro de emisión, después de la
hidrólisis mediada por la fosfolipasa, se utilizan en un ensayo
continuo, midiendo la emisión del excímero a 470 nm de forma
simultánea con la emisión del monómero a 380, después de la
excitación a 342 nm. La figura 15 muestra el perfil de tiempo de
reacción de la hidrólisis de los liposomas cargados negativamente
catalizada por fosfolipasa A_{2} de rata. La reacción catalítica
se inició por adición de fluido peritoneal libre de células a 2,5
ml de una suspensión de liposomas termostatizada y equilibrada
durante 60 s, anteriormente a la adición de FLA_{2}. El
comportamiento característico de inicio de actividad de la
fosfolipasa se señala por un aumento súbito en la fluorescencia del
monómero a 380 nm y una disminución posterior en la fluorescencia
del excímero, como se muestra en el inserto en la figura 15.
Las condiciones de ensayo para el perfil de
tiempo de reacción de la FLA_{2} mostradas en la figura 15 fueron:
liposomas unilamelares cargados negativamente 0,100 mM, fluido
peritoneal libre de células no diluido 100 \mul, HEPES 10 mM (pH
7.5), CaCl_{2} 5 mM, y NaCl 150 mM.
Claims (19)
1. Utilización de un sistema de administración
de fármacos basado en lípidos, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones
asociadas con un aumento localizado de la actividad de la FLA_{2}
extracelular en tejido cutáneo o subcutáneo de un mamífero, en forma
de liposomas, para la administración de una sustancia
farmacológicamente activa que se selecciona de entre los
lisoderivados lipídicos, comprendiendo dicho sistema un compuesto de
actividad interfacial, y dicha sustancia farmacológicamente activa
está presente en los sistemas basados en lípidos en forma de un
profármaco, siendo dicho profármaco un derivado lipídico que tiene
(a) un grupo alifático de una longitud de, como mínimo, 7 átomos de
carbono y un radical orgánico que tiene, como mínimo, 7 átomos de
carbono, y (b) un fragmento hidrofílico, siendo además dicho
profármaco un sustrato para la FLA_{2} extracelular en la medida
que el radical orgánico se puede escindir hidrolíticamente, mientras
que el grupo alifático permanece sustancialmente inafectado, por lo
cual la sustancia farmacológicamente activa se libera en forma de un
lisoderivado lipídico que no es un sustrato para la
lisofosfolipasa.
2. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que el radical orgánico que se puede escindir hidrolíticalmente, es
una sustancia farmacológica auxiliar o un modificador de la
eficiencia para la sustancia activa farmacológicamente.
3. Utilización, según la reivindicación 2, en la
que el profármaco es un derivado lipídico de la fórmula
siguiente:
\uelm{C}{\uelm{\para}{\uelm{CH --- Y --- R ^{2} }{\uelm{\para}{CH _{2} --- X --- R ^{1} }}}}H_{2} --- Z --- R^{3}
en la
que
X y Z se seleccionan independientemente de entre
O, CH_{2}, NH, NMe, S, S(O), y
S(O)_{2};
Y es -OC(O)-, Y a continuación está
conectado con R^{2} bien por medio del oxígeno o bien por el átomo
de carbono de carbonilo;
R^{1} es un grupo alifático de fórmula
Y^{1}Y^{2};
R^{2} es un radical orgánico que tiene, como
mínimo, 7 átomos de carbono;
en el que Y^{1} es
-(CH_{2})_{n1}-(CH=CH)_{n2}-(CH_{2})_{n3}-(CH=CH)_{n4}-(CH_{2})_{n5}-(CH=CH)_{n6}-(CH_{2})_{n7}-(CH=CH)_{nBr}-(CH_{2})_{n9},
y la suma de n1+2n2+n3+2n4+n5+2n6+n7+2n8+n9 es un número entero de 9
a 29; n1 es cero o un número entero de 1 a 29, n3 es cero o un
número entero de 1 a 20, n5 es cero o un número entero de 1 a 17, n7
es cero o un número entero de 1 a 14, y n9 es cero o un número
entero de 1 a 11; y cada uno de los n2, n4, n6 y n8 es
independientemente cero o 1; y Y^{2} es CH_{3} o CO_{2}H; en
el que cada Y^{1}-Y^{2} se puede sustituir
independientemente con halógeno o alquilo C_{1-4},
R^{3} se selecciona de entre ácido fosfatídico
(PO_{2}-OH), derivados de ácido fosfatídico y
bioisósteros del ácido fosfático y derivados de los mismos.
4. Utilización, según la reivindicación 3, en la
que R^{2} es un grupo alifático de una longitud de, como mínimo, 7
átomos de carbono.
5. Utilización, según la reivindicación 4, en la
que R^{2} es un grupo de fórmula Y^{1}Y^{2}.
6. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el profármaco constituye el
15-100% molar del total del sistema basado en
lípidos deshidratado.
7. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que es en forma de liposomas en los que
se incorpora una segunda sustancia farmacológica.
8. Utilización de un sistema de administración
de fármacos basado en lípidos, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones
asociadas con un aumento localizado en la actividad de la FLA_{2}
extracelular en tejido cutáneo o subcutáneo de un mamífero, en forma
de liposomas, para la administración de una segunda sustancia
farmacológica, comprendiendo dicho sistema un compuesto de actividad
interfacial, y dicha segunda sustancia farmacológica se incorpora en
el sistema, incluyendo dicho sistema derivados lipídicos que tienen
(a) un grupo alifático de una longitud de, como mínimo, 7 átomos de
carbono y un radical orgánico que tiene, como mínimo, 7 átomos de
carbono, y (b) un fragmento hidrofílico, en el que el derivado
lipídico es además un sustrato para FLA_{2} extracelular en la
medida que el radical orgánico se puede escindir hidrolíticamente,
mientras que el grupo alifático permanece sustancialmente
inafectado, para dar como resultado un fragmento de ácido orgánico o
un fragmento de alcohol orgánico y un lisoderivado lipídico,
no siendo dicho derivado lisolipídico un sustrato para la
lisofosfolipasa.
9. Utilización, según la reivindicación 8, en la
que el radical orgánico que se puede escindir hidrolíticamente, es
una sustancia farmacológica auxiliar o un modificador de la
eficiencia para la segunda sustancia farmacológica.
10. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 8-9, en la que el derivado lipídico
es un derivado lipídico de la fórmula siguiente:
\uelm{C}{\uelm{\para}{\uelm{CH --- Y --- R ^{2} }{\uelm{\para}{CH _{2} --- X --- R ^{1} }}}}H_{2} --- Z --- R^{3}
la
que
X y Z se seleccionan independientemente de entre
O, CH_{2}, NH, NMe, S, S(O), y
S(O)_{2};
Y es -OC(O)-, Y a continuación esta
conectado con R^{2} bien por medio del oxígeno o bien por el átomo
de carbono de carbonilo;
R^{1} es un grupo alifático de fórmula
Y^{1}Y^{2};
R^{2} es un radical orgánico que tiene, como
mínimo, 7 átomos de carbono;
en el que Y^{1} es
-(CH_{2})_{n1}-(CH=CH)_{n2}-(CH_{2})_{n3}-(CH=CH)_{n4}-(CH_{2})_{n5}-(CH=CH)_{n6}-(CH_{2})_{n7}-(CH=CH)_{n8r}-(CH_{2})_{n9},
y la suma de n1+2n2+n3+2n4+n5+2n6+n7+2n8+n9 es un número entero de 9
a 29; n1 es cero o un número entero de 1 a 29, n3 es cero o un
número entero de 1 a 20, n5 es cero o un número entero de 1 a 17, n7
es cero o un número entero de 1 a 14, y n9 es cero o un número
entero de 1 a 11; y cada uno de los n2, n4, n6 y n8 es
independientemente cero o 1; y Y^{2} es CH_{3} o CO_{2}H; en
el que cada Y^{1}Y^{2} se puede sustituir independientemente con
halógeno o alquilo C_{1-4}, R^{3} se selecciona
de entre ácido fosfatídico (PO_{2}-OH), derivados
de ácido fosfatídico y bioisósteros del ácido fosfático y derivados
de los mismos.
11. Utilización, según la reivindicación 10, en
la que R^{2} es un grupo alifático de una longitud de, como
mínimo, 7 átomos de carbono.
12. Utilización, según la reivindicación 11, en
la que R^{2} es un grupo de fórmula Y^{1}Y^{2}.
13. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 8-12, en la que el derivado
lipídico constituye el 15-100% molar del total del
sistema deshidratado.
14. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 7-13, en la que la segunda
sustancia farmacológica es una sustancia activa terapéutica y/o
profilácticamente seleccionada de entre (i) agentes antitumorales,
(ii) antibióticos y antifungúngicos, y (iii) agentes
antiinflamatorios.
15. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que las enfermedades o afecciones
de la piel se seleccionan del grupo que comprende afecciones
inflamatorias de la piel, cáncer de piel y afecciones causadas por
infección de la piel.
16. Utilización, según la reivindicación 15, en
la que las afecciones inflamatorias de la piel se seleccionan del
grupo que comprende enfermedades inflamatorias de la piel tales como
soriasis, pitiriasis rosada, ictiosis vulgar, prurigo nodular,
neurodermatitis, liquen plano, alopecia, eritema multiforme, eritema
nudoso, lupus, dermatomiositis, morfea, pénfigo, penfigoide,
pioderma gangrenoso, urticaria, dermatitis atópica y eczema.
17. Utilización, según las reivindicaciones 15 y
16, en la que el aumento en la actividad de la FLA_{2}
extracelular es un mínimo del 25% en comparación con el nivel normal
de actividad en la parte relevante de la piel.
18. Utilización de los sistemas de
administración basados en lípidos, descritos en cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, para la preparación de una composición
tópica.
19. Utilización de los sistemas de
administración basados en lípidos, descritos en cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la composición tópica es una
composición cosmética.
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