ES2295149T3 - Sistemas de suministro de farmacos contra infecciones parasiticas. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un sistema de suministro de fármacos basado en lípidos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección parasítica de un mamífero, caracterizándose dicha infección parasítica por el aumento del nivel de PLA2 en dicho mamífero, y seleccionándose dicha infección parasítica del grupo que consiste en: Leishmaniasis; Tripanosomiasis; Malaria; Entamoeba histolyticasis; y el trematodo Oriental de hígado Chlornorchis sinensis, que comprende una sustancia farmacológica activa seleccionada entre derivados lisolipídicos, en la que la sustancia farmacológica activa está presente en un sistema basado en lípidos en forma de un profármaco, siendo dicho profármaco un derivado lipídico que tiene (a) un grupo alifático de una longitud, como mínimo, de 7 átomos de carbono y un radical orgánico que tiene, como mínimo, 7 átomos de carbono, y (b) un fragmento hidrofílico, siendo además dicho profármaco un sustrato para la fosfolipasa A2 extracelular, en la medida que el radical orgánico se puede escindir hidrolíticamente, mientras que el grupo alifático permanece sustancialmente inafectado, por lo cual la sustancia farmacológica activa se libera en forma de un derivado lisolipídico que no es un sustrato para la lisofosfolipasa, y en la que, dichos derivados lipídicos son triésteres de glicerol con la siguiente fórmula: (Ver fórmula) en la que R A y R B son fragmentos de ácido graso (alquilo/alquileno/alquildieno/alquiltrieno/alquiltetraeno-C(=O)-C9 - 30), y R C es un ácido fosfatídico (PO2-OH) o un derivado de ácido fosfatídico.
Description
Sistemas de suministro de fármacos contra
infecciones parasíticas.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas basadas en lípidos para su utilización en el
tratamiento o detección de infecciones parasíticas.
La Patente U.S.A. 5.827.836 da a conocer
glicerofosfoetanolaminas sustituidas con retinoílo. Se describe que
los compuestos y sales de las mismas muestran actividades
antitumorales, antipsoriásicas y antiinflamatorias. Una posible
clase de compuestos tiene un sustituyente de éter graso en la
posición 1, un sustituyente de éster retinoide (retinoílo) en la
posición 2 y un sustituyente de fosfoetanolamina en la posición 3.
Se menciona que algunos de los compuestos se pueden presentar en
una formulación de liposomas.
La Patente U.S.A. 4.372.949 da a conocer un
agente carcinostático e inmunoestimulante que contiene un
lisofosfolípido y un fosfolípido. Entre los ejemplos de compuestos
se encuentran 3-fosforilcolina que tiene un
sustituyente aciloxi-C_{5-22} o
alcoxi-C_{5-22} en la posición 1 y
un sustituyente hidrógeno, hidroxi,
aciloxi-C_{1-5} o
alcoxi-C_{1-5} en la posición 2.
Se menciona que los agentes se pueden dispersar en forma de micelas
o vesículas lipídicas.
La Patente U.S.A. 5.484.911 da a conocer
conjugados de nucleósido 5'-difosfato de
éter-lípidos que muestran actividad antivírica. Los
compuestos pueden tener un sustituyente éter/tioéter graso en la
posición sn-1 y un sustituyente éster de ácido
graso en la posición sn-2. Los compuestos se diseñan
para que penetren en la membrana celular en la que posteriormente
el fármaco nucleósido se libera por escisión por medio de fosfatasas
intracelulares. Además, se sugiere que los
éter-lípidos que también se liberan se pueden
escindir posteriormente por medio de la fosfolipasa A_{2}
intracelular. Se sugiere que los conjugados se pueden presentar en
forma de micelas que los macrófagos pueden absorber fácilmente.
La Patente U.S.A. 4.622.392 da a conocer
compuestos citotóxicos de tipo conjugado
nucleótido-lípido.
La Patente ES 2 034 884 da a conocer
2-aza-fosfolípidos, tales como
inhibidores de la PLA_{2}. De forma similar, de Haas y otros
(Biochem. Biophys. Acta, "Lipid and Lipids Metabolism"
("Lípidos y Metabolismo de Lípidos"), 1167 (1993) No. 3, págs.
281-288), dan a conocer la inhibición de la
PLA_{2} pancreática por análogos de
(R)-2-acilamino fosfolípidos.
Hoffman y otros, "Blood" ("Sangre"),
Vol. 63, No. 3 (marzo), 1984, págs. 545-552, dan a
conocer la citotoxicidad de PAF y análogos de
alquil-fosfolípidos relacionados en células de
leucemia humana.
La Patente WO 94/09014 da a conocer ésteres de
ácido fosfórico, tales como inhibidores de la PLA_{2}. Un grupo
de los inhibidores son los
1-O-fosfo-2-O-(C_{2-21}-acil)-(C_{12-24}-alcanos).
Xia y Hui dan a conocer la síntesis química de
una serie de éter-fosfolípidos a partir de
D-manitol y sus propiedades como agentes
citotóxicos tumorales.
Las Patentes U.S.A. 5.985.854, U.S.A. 6.077.837,
U.S.A. 6.136.796 y U.S.A. 6.166.089 describen profármacos con
penetración aumentada en las células, que son particularmente útiles
para el tratamiento de una afección o enfermedad en un humano
relacionada con una actividad enzimática intracelular superior a la
habitual. Los profármacos pueden ser
ésteres-sn-2 de lisofosfolípidos.
Tales fármacos se diseñan para que sean escindidos por la
fosfolipasa A_{2} intra-
celular.
celular.
Vadas y otros ("Infection and Immunity"
("Infección e Inmunidad"), 60 (1992) 3928-3931
y Am. J. Trop. Hyg. 49 (1993) 455-459) describen la
inducción de la expresión de PLA_{2} circulante en humanos con
infecciones de malaria provocadas por Plasmodium
falciparum.
Lux y otros ("Biochem. Parasitology"
("Parasitología bioquímica") 111 (2000) 1-14)
describen la acción antileishmania de ciertos análogos de
éter-lípidos que se cree que está provocada por la
interferencia con biosíntesis importantes del parásito.
Hart y otros ("Drugs of today" ("Drogas
de hoy") 34 (1998) 117-131) describen cómo la
acción antimetabólica de análogos de éter-lípidos
puede dar como resultado la perturbación de la biosíntesis de
glicolípidos y glicoproteínas de membrana de leishmania claves.
La presente invención se describe mediante las
reivindicaciones.
Los sistemas de liberación de fármacos son
particularmente útiles en el tratamiento de infecciones parasíticas,
especialmente infecciones parasíticas en las que el ciclo de vida
del parásito implica el hígado y/o el bazo del organismo infectado.
Los liposomas sólo se degradan en un grado muy bajo mediante enzimas
presentes en la corriente sanguínea, mientras que dichos liposomas
se concentran en gran medida y se degradan en el hígado y/o el bazo
por los macrófagos presentes en estos órganos. Esta degradación de
los liposomas libera constituyentes que se han diseñado para ser
tóxicos para varios tipos de parásitos. De acuerdo con ello, en el
caso de infección parasítica de tejidos, tales como el hígado y/o
el bazo, caracterizada por la presencia de macrófagos, se puede
conseguir una liberación altamente eficiente e indirectamente
específica de sustancias tóxicas para los parásitos.
Aún otra realización de la presente invención se
refiere a la utilización para el diagnóstico de los sistemas de
liberación de fármacos descritos en la presente invención, en los
que el sistema de liberación de fármacos transporta un marcador que
se dirige específicamente, mediante la acción descrita
anteriormente, hacia el tejido u órgano que está siendo infectado
por el parásito.
Figura 1. Curvas de capacidad calorífica
obtenidas mediante calorimetría de barrido diferencial. (a)
Liposomas Multilamelares, MLV (la curva superior) y unilamelares
(la curva inferior) preparados a partir de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
(1-O-DPPC) 1 mM. (b) Liposomas MLV
(la curva superior) y LUV (la curva inferior) preparados a partir de
dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC).
Figura 2. Perfil característico de tiempo de
reacción a 41ºC para hidrólisis de fosfolipasa A_{2}, PLA_{2}
(A. piscivorus piscivorus) de liposomas unilamelares
compuestos de 1-O-DPPC. La reacción
de hidrólisis por PLA_{2} se monitoriza mediante fluorescencia
intrínseca (línea continua) del enzima y dispersión de la luz
estática a 90º (líneas discontinuas) de la suspensión de lípido.
Tras la adición de la PLA_{2} al tiempo de 800 s a la suspensión
de liposomas equilibrada viene un tiempo de latencia característico
antes de que tenga lugar un súbito incremento de la actividad
catalítica. Se tomaron muestras para HPLC antes de la adición del
enzima y 20 minutos después del tiempo de latencia
observado.
observado.
Figura 3. Cromatogramas de HPLC que ilustran el
efecto de la hidrólisis por la fosfolipasa A_{2} de los liposomas
compuestos de 1-O-DPPC. Los
cromatogramas muestran la cantidad de
1-O-DPPC (100%, línea continua)
antes de que se añadiera la fosfolipasa A_{2} (A. piscivorus
piscivorus) a la suspensión de liposomas y la cantidad de
1-O-DPPC (21%, línea discontinua)
después del "lag-burst", tiempo de latencia
previo a un aumento súbito de la actividad catalítica.
Figura 4. Liberación controlada por la PLA_{2}
de la calceína, fármaco fluorescente modelo, de liposomas
compuestos de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
(1-O-DPPC) 25 \muM, suspendidos
en un solución tampón de HEPES 10 mM (pH = 7,5), en función del
tiempo. Se añadió fosfolipasa A_{2} (A. piscivorus
piscivorus) 25 nM al tiempo de 900 s, la temperatura era de
37ºC. El porcentaje de calceína liberada se determina de la
siguiente manera: % de Liberación =
100(I_{F(t)}-I_{B})/(I_{T}-I_{B}),
en la que I_{F(t)} es la fluorescencia medida en un tiempo
t después de la adición del enzima, I_{B} es la fluorescencia de
fondo, e I_{T} la fluorescencia total medida después de la adición
de Tritón X-100, que conduce a la liberación
completa de la calceína mediante la rotura de los liposomas.
Figura 5. Liberación controlada por la PLA_{2}
de la calceína, fármaco fluorescente modelo, a través de la
membrana diana de membranas no hidrolizables (ver la figura 11b), en
función del tiempo, para liposomas compuestos de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
(1-O-DPPC) 25 \muM suspendidos en
una solución tampón de HEPES 10 mM (pH = 7,5). Se añadió fosfolipasa
A_{2} 25 nM a los 0 s y la temperatura era de 37ºC. El porcentaje
de calceína liberada se determina tal como se ha descrito en la
figura 4.
Figura 6. Perfil de hemólisis de glóbulos rojos
normales en presencia de liposomas compuestos del 100% de
1-O-DPPC (cuadrados); el 95% de
1-O-DPPC y el 5% de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-350]
(1-O-DPPE-PEG350)
(triángulos) y
1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfocolina
(ET-18-OCH_{3}) (rombos),
cargados negativamente. Las concentraciones que produjeron el 5% de
hemólisis (H_{5}) eran bastante superiores a 2 mM para liposomas
compuestos del 100% de 1-O-DPPC, y
para liposomas compuestos del 90% de
1-O-DPPC con el 5% de
DPPE-PEG350. El ensayo de hemólisis se llevó a cabo
tal como describen Perkins y otros, 1997, "Biochimica et
Biophysica Acta" 1327, 61-68. Brevemente, cada
muestra se diluyó en serie con una solución salina de tampón
fosfato (PBS), y se mezclaron 0,5 ml de cada suspensión diluida con
0,5 ml de glóbulos rojos humanos (RBC) lavados [4% en PBS (v/v)].
La muestra y el patrón se colocaron en un incubador a 37ºC y se
agitaron durante 20 horas. Los tubos se centrifugaron a baja
velocidad (2000 x G) durante 10 minutos y se cuantificaron 200
\mul del sobrenadante mediante la absorbancia a 550 nm. El 100 por
cien de hemólisis se definió como la cantidad máxima de hemólisis
obtenida mediante el detergente Tritón X-100. El
perfil de hemólisis en la figura 6 muestra un valor de hemólisis
bajo (por debajo del 5% por ciento) para liposomas de
1-O-DPPC 2 mM y para liposomas de
1-O-DPPC con el 5% de
1-O-DPPE-PEG350.
Figura 7. Perfiles característicos de tiempo de
reacción a 41ºC para la hidrólisis por la PLA_{2} (A.
piscivorus piscivorus) de liposomas unilamelares en los que se
ha incluido el 0 y el 5% de lipopolímeros
1-O-DPPE-PEG350. La
reacción de hidrólisis por la PLA_{2} se monitoriza por
fluorescencia intrínseca (línea continua) del enzima y dispersión
de la luz estática a 90º (líneas discontinuas) de la suspensión.
Después de la adición de la PLA_{2} a la suspensión de liposomas
equilibrada prosigue un tiempo de latencia característico antes de
que tenga lugar un súbito incremento de la actividad catalítica.
Figura 8. Liberación controlada por la PLA_{2}
de la calceína, fármaco fluorescente modelo, a través de la
membrana diana, de membranas de
D-O-SPC no hidrolizables, en función
del tiempo, para micelas compuestas de
1-O-DPPE-PEG350
(línea de puntos), DSPE-PEG750 (línea discontinua),
25 \muM, suspendidas en una solución tampón de HEPES 10 mM (pH =
7,5). Se añadió fosfolipasa A_{2} (25 nM) a los 1200 s y la
temperatura era de 41ºC. El porcentaje de calceína liberada se
determina tal como se ha descrito en la figura 4. La hidrólisis
catalizada por PLA_{2} de
1-O-DPPE-PEG350
indujo la liberación más rápida y más elevada.
Figura 9. Cromatogramas de HPLC que ilustran el
efecto de la hidrólisis por fosfolipasa A_{2} de micelas
compuestas de DSPE-PEG750 (0,150 mM). Los
cromatogramas muestran la cantidad de ácido esteárico generado antes
(línea continua) de la adición de la fosfolipasa A_{2} (A.
piscivorus piscivorus) a la suspensión de micelas y la cantidad
(línea discontinua) de DSPE-PEG750 después del
"lag burst" o tiempo de latencia previo a un aumento súbito de
la actividad catalítica. La línea de puntos muestra el ácido
esteárico puro (0,4 mM). El porcentaje de hidrólisis se calculó
sobre la base del área integrada del patrón de ácido esteárico
(115850 unidades) y el área integrada de la muestra (45630
unidades). La concentración del ácido esteárico en la muestra se
calculó en 0,157 mM (45630/115850 x 0,4 mM), lo que significa que se
hidrolizó el 100% del DSPE-PEG750 a
liso-SPE-PEG750 y ácido
esteárico.
Figura 10. Describe el principio de
direccionamiento, liberación y absorción de fármacos liposómicos
mediante enzimas extracelulares.
- (I)
- Sistema reticuloendotelial, por ejemplo, macrófagos en el hígado y el bazo infectados con parásitos (es decir, Leishmania).
- (II)
- Liposoma portador del profármaco
- (III)
- Célula parasítica y membrana celular dianas
- (IV)
- Profármaco (es decir, monoéter-lípido), propotenciador (lípido), proactivador (lípido)
- (V)
- Fármacos (es decir, derivados de éter-lisolípido y ácido graso), potenciadores (lisolípido + ácido graso) activadores de PLA_{2} (lisolípido + ácido graso)
Figura 11. Ilustración esquemática de un
principio del direccionamiento de fármacos liposómicos que implica
la acumulación de los portadores de fármacos liposómicos, el SRE
(Sistema Reticuloendotelial), en tejido enfermo poroso y la
posterior liberación del fármaco y el transporte a través de la
membrana diana por medio de la actividad de la PLA_{2}
extracelular.
- (I)
- Liposoma portador del profármaco
- (II)
- Membrana liposómica diana no degradable
- (III)
- Éter-lípidos no hidrolizables
- (IV)
- Propotenciador (lípido), profármaco (es decir, monoéter-lípido), proactivador (lípido)
- (V)
- Potenciadores (lisolípido + ácido graso), fármacos (es decir, derivados de éter-lisolípido y ácido graso), activadores de PLA_{2} (lisolípido + ácido graso)
Figura 12. (a) Liberación controlada por
PLA_{2} de la calceína, fármaco fluorescente modelo, a través de
la membrana diana en función del tiempo para diferentes
composiciones de los liposomas portadores. La temperatura es de
37ºC. En comparación con los portadores de DPPC solamente, la
velocidad de liberación del fármaco modelo aumenta notablemente
para los portadores en los que se ha incluido un 2,5% molar del
DPPE-PEG2000 cargado negativamente. Se obtiene otro
aumento de la velocidad de liberación, si el portador también
contiene un fosfolípido de cadena corta, didecanoilfosfatidilcolina
(DCPC), que actúa como un activador local para el enzima. El
porcentaje de calceína liberada se determina de la siguiente manera:
% de Liberación = 100
(I_{F(t)}-I_{B})/(I_{T}-I_{B}),
en la que I_{F(t)} es la fluorescencia medida a un tiempo
t después de la adición del enzima, I_{B} es la fluorescencia de
fondo, e I_{T} es la fluorescencia total medida después de la
adición de Tritón X-100, lo que conduce a la
liberación completa de calceína por rotura de los liposomas diana.
(b) Liberación controlada por PLA_{2} de la calceína, fármaco
fluorescente modelo, a través de la membrana diana en función del
tiempo a diferentes temperaturas. Al aumentar la temperatura, la
velocidad de liberación se incrementa debido a la actividad
aumentada del enzima, inducida por cambios estructurales en el
sustrato de la bicapa lipídica del liposoma portador. En el presente
ensayo, se consigue, en todos los casos, una liberación máxima del
70% aproximadamente. El inserto muestra el tiempo del 50% de
liberación de calceína, t_{50%}, en función de la temperatura. La
concentración de los liposomas diana y portadores es 25 \muM, y
la PLA_{2} se añade en una concentración de 25 nM en una solución
tampón de HEPES de pH = 7,5.
Figura 13. Liberación total después de 20 min de
la calceína, fármaco modelo fluorescente, a través de la membrana
diana en función de la adición, separadamente, de cantidades
crecientes de liso-palmitoíl fosfolípido y ácido
palmítico, y en una mezcla 1:1. La concentración de las membranas
diana es 25 \muM en una solución tampón de HEPES de pH = 7,5 a
una temperatura de 39ºC.
Figura 14. Liberación controlada por PLA_{2}
de la calceína, fármaco fluorescente modelo, a partir de liposomas
compuestos de un 90% molar de
1-O-DPPC y un 10% molar de
1-O-DPPE-PEG350
cargado negativamente, 25 mM, suspendidos en una solución tampón de
HEPES 10 mM (pH = 7,5), en función del tiempo. Se añadió fosfolipasa
A_{2} (A. piscivorus piscivorus) 50 nM (línea recta), 1 nM
(línea continua) y 0,02 nM (línea de puntos) al tiempo de 300 s, la
temperatura era de 35,5ºC. El porcentaje de calceína liberada se
determina tal como se ha descrito en la figura 4.
Figura 15. Espectro de emisión de
bis-py-DPC 1% molar que se ha
incluido dentro de liposomas cargados negativamente (0,100 mM)
antes (línea continua) y después (línea discontinua) de la adición
de PLA_{2} 100 nM (Agkistrodon piscivorus piscivorus) a
una suspensión de liposomas equilibrada a 41ºC.
Figura 16. Perfil característico de tiempo de
reacción a 41ºC de la hidrólisis catalizada por fosfolipasa de rata
de liposomas cargados negativamente. La reacción catalítica se
inició mediante la adición de fluido peritoneal libre de células a
2,5 ml de la suspensión de liposomas termostatizada equilibrada
durante 60 s, anteriormente a la adición del fluido peritoneal. La
reacción de hidrólisis se monitoriza por fluorescencia del monómero
(línea continua) y fluorescencia del excímero (línea discontinua) a
partir de bis-py-DPC. A los 60 s,
después de la adición de fluido peritoneal no diluido a la
suspensión de liposomas equilibrada, se observa un súbito aumento
en la fluorescencia del monómero, y simultáneamente, una disminución
de la fluorescencia del excímero al hidrolizarse el sustrato de
bis-py-DPC. El inserto muestra el
perfil del tiempo de reacción de los primeros 120 s.
La presente invención se define mediante las
reivindicaciones.
Un elemento importante es la comprensión de la
rápida absorción de liposomas in vivo por parte de células
del sistema fagocítico mononuclear (MPS). El MPS comprende los
macrófagos, uno de los componentes más importantes del sistema
inmune, especialmente en la eliminación de las partículas foráneas,
entre las que se incluyen los liposomas. Los macrófagos residen en
varios órganos y tejidos, por ejemplo, en el tejido conectivo (como
histiocitos), en el hígado (células de Kupffer) y como macrófagos
libres y establecidos en el bazo, la médula ósea y los nodos
linfáticos.
Cuando los liposomas, en general, se administran
intravenosamente, habitualmente se eliminan de la circulación
mediante los macrófagos del hígado, el bazo y la médula ósea. Esta
eliminación consiste en una primera opsonización por parte de las
proteínas sanguíneas, seguida de la absorción de macrófagos de estos
liposomas marcados. Las opsoninas del sistema inmune están
compuestas por inmunoglobulinas y proteínas de complemento, y aunque
cada opsonina tiene su propia interacción y confiere diferentes
destinos, parece ser que el secuestro hepático está mediado por
complemento y el bazo elimina los liposomas opsonizados, en general.
La eliminación aumentada de los liposomas de la presente invención,
obtenida mediante la opsonización, se puede calificar de
direccionamiento pasivo.
Dado que la absorción de liposomas del MPS da
como resultado la acumulación de los liposomas en tejidos como el
hígado, el bazo y la médula ósea, permite un direccionamiento hacia
infecciones parasíticas de estos tejidos. Los liposomas que pueden
utilizarse en las utilizaciones de la presente invención comprenden
constituyentes que pueden actuar como marcador para la detección de
tejidos/órganos infectados por parásitos o pueden actuar como
fármacos antiparasíticos cuando se liberan de los liposomas a los
tejidos de un mamífero que sufre una infección parasítica.
Una realización de la presente invención se
refiere a un método para el tratamiento de infecciones parasíticas
que se caracterizan por un nivel aumentado de PLA_{2} en un
mamífero, preferentemente un humano, mediante la administración al
mamífero de una cantidad eficaz de un sistema de liberación basado
en lípidos para la administración de una sustancia farmacológica
activa seleccionada entre derivados lisolipídicos, en el que la
sustancia farmacológica activa está presente, en el sistema basado
en lípidos, en forma de un profármaco, siendo dicho profármaco un
derivado lipídico que tiene (a) un grupo alifático de una longitud,
como mínimo, de 7 átomos de carbono y un radical orgánico que
tiene, como mínimo, 7 átomos de carbono, y (b) un fragmento
hidrofílico, siendo dicho profármaco, además, un sustrato para la
fosfolipasa A_{2} extracelular, en la medida que el radical
orgánico se puede escindir hidrolíticamente, mientras que el grupo
alifático permanece sustancialmente inafectado, por lo cual la
sustancia farmacológica activa se libera en forma de un derivado
lisolipídico que no es un sustrato para la lisofosfolipasa.
El derivado lipídico se describe con más profundidad a continuación
y en las reivindicaciones.
Otra realización se refiere a un método para el
tratamiento de infecciones parasíticas que se caracterizan por un
nivel aumentado de PLA_{2} en un mamífero, preferentemente un
humano, mediante la administración al mamífero de una cantidad
eficaz del sistema de liberación basado en lípidos descrito
anteriormente para la administración de una segunda sustancia, en
el que la segunda sustancia es un fármaco antiparasítico que se ha
incluido en el mencionado sistema.
En una realización específica de la presente
invención el nivel aumentado de PLA_{2} se localiza en un tejido
y/u órgano específico del mamífero, estando infectado dicho tejido
y/u órgano por el parásito. Una situación en la que la infección
parasítica implica el hígado y/o el bazo y/o la médula ósea del
mamífero se comprende, especialmente, en las utilizaciones de la
presente invención.
El tratamiento se realiza, preferentemente,
mediante la administración, de forma sistemática, del sistema de
liberación basado en lípidos de la presente invención, incluso más
preferentemente, administrado parenteralmente mediante inyección,
tal como inyección intravenosa.
Aún otra realización de la presente invención se
refiere a un método para el diagnóstico de una infección
parasítica, que se caracteriza por un nivel aumentado de PLA_{2}
del tejido infectado, mediante la administración al mamífero de una
cantidad eficaz del sistema de liberación basado en lípidos descrito
anteriormente para la administración de una segunda sustancia, en
el que la segunda sustancia es un marcador que se ha incluido en
dicho sistema. Mediante la administración de tal construcción a un
paciente que se sospecha que tiene una infección parasítica, es
posible determinar si el paciente está infectado y, en el caso de
una infección parasítica, se identifican las áreas localizadas del
cuerpo de los pacientes en las que se aloja el parásito. La
liberación localizada del agente de diagnóstico (el marcador),
permite la utilización de técnicas de diagnóstico por imagen, tales
como la tomografía por emisión de positrones (PET), los rayos X, la
escintigrafía gamma, la formación de imágenes por resonancia
magnética (MR), la formación de imágenes por tomografía computada
(CT) y la ultrasonografía.
Los marcadores aplicables a las técnicas médicas
de formación de imágenes se seleccionan del grupo que comprende
radionúclidos para el diagnóstico, tales como ^{111}In,
^{99m}Tc, ^{67}Ga, ^{11}C; iones paramagnéticos, tales como
Gd y Mn, y óxido de hierro; gases, tales como aire, argón,
nitrógeno; yodo; bromo y bario.
Los liposomas de la presente invención son
capaces de liberar varios análogos de éter-lípido en
tejidos en los que se alojan parásitos, debido a los niveles
aumentados de PLA_{2} de dicho tejido. Los análogos de
éter-lípido han mostrado que dan como resultado una
perturbación de enzimas claves implicados en, por ejemplo, la
biosíntesis de alquil-fosfolípidos de parásitos,
tales como Leishmania y Tripanosomas (Lux y otros, "Biochem.
Parasitology" ("Parasitología bioquímica") 111 (2000)
1-14) y, por lo tanto, son tóxicos para los
parásitos si se administran en una cantidad suficiente.
Dado que el hígado, el bazo y la médula ósea son
órganos/tejidos en los que se pueden encontrar concentraciones
altas de macrófagos, se prefiere el direccionamiento hacia los
parásitos que habitan en estos órganos, debido a la acumulación
resultante de liposomas de la presente invención, pero también
pueden ser de interés otros tejidos que se caracterizan por tener
niveles aumentados de PLA_{2} durante la infección parasítica.
Además, las infecciones parasíticas que se
caracterizan por niveles muy elevados de PLA_{2} circulante,
tales como los parásitos que causan la malaria, por ejemplo, la
causada por Plasmodium falciparum, también son diana para el
tratamiento con liposomas de la presente invención. Esta
característica de niveles elevados de PLA_{2} circulante en
infecciones de malaria causadas por el parásito Plasmodium
falciparum la han descrito Vadas y otros ("Infection and
Immunity" ("Infección e Inmunidad"), 60 (1992)
3928-3931 y Am. J. Trop. Hyg. 49 (1993)
455-459).
A continuación se muestran ejemplos de
infecciones parasíticas que dan como resultado un nivel aumentado de
PLA_{2} en el tejido en el que se aloja el parásito.
Miembro del género Leishmania, tiene la
capacidad de infectar algunas especies de vertebrados, entre las
que se incluyen los humanos, perros y roedores y los diferentes
tipos de leishmaniasis se concentran, principalmente, aunque no
exclusivamente, en Centroamérica y Sudamérica, en Centroáfrica y en
partes del sur y del centro de Asia.
El ciclo de vida de los miembros del género
implica un huésped vertebrado, por ejemplo, el humano y un vector
que transmite el parásito entre los huéspedes vertebrados. En el
caso de Leishmania, el vector es distintas especies de
moscas de arena Phlebotomus.
La forma morfológica característica que toma el
parásito Leishmania en el vector es el promastigote, y en esta
etapa se reproduce asexualmente en el intestino del vector. Tras la
picadura al huésped vertebrado, los promastigotes del vector se
inyectan dentro del huésped vertebrado. Después de la entrada dentro
del huésped vertebrado los promastigotes cambian a una forma
llamada amastigote. El amastigote se reproduce en las células del
huésped, y cuando la célula del huésped vertebrado finalmente muere,
los amastigotes se liberan y potencialmente podrán infectar otras
células. Los síntomas y patologías asociados con la leihsmaniasis
son el resultado de la muerte de las células del huésped por parte
de los amastigotes.
La Leishmania es la causa de varias
afecciones distintas, dependiendo del lugar de la infección del
huésped vertebrado. En algunas enfermedades, los amastigotes no se
extienden más allá del lugar de la picadura del vector, lo que da
como resultado una "leishmaniasis cutánea", también conocida
como llaga oriental, furúnculo Jericho, furúnculo Aleppo, o
furúnculo Delhi. Estas afecciones a menudo sanan espontáneamente. En
otros casos, los amastigotes se pueden extender a los órganos
viscerales, es decir, al hígado y al bazo, lo que da como resultado
"leishmaniasis visceral" también conocida como
kala-azar o fiebre Dum-Dum. Además,
los amastigotes se pueden extender a las membranas mucosas de la
boca y de la nariz, dando como resultado la afección de
"leishmaniasis mococutánea" también conocida como espundia o
uta. Sin tratamiento, estas últimas enfermedades dan como resultado
tasas elevadas de mortalidad.
Entre ejemplos no limitativos de especies de
Leishmania se encuentran Leishmania major Friedlin, Leishmania
(viannia) gr., Leishmania mexicana, Leishmania tropica, Leishmania
donovani (infantum), Leishmania aethiopica, Leishmania amazonensis,
Leishmania enriettii, Leishmania chagasi y Leishmania
pifanoi.
Los agentes terapéuticos tradicionales
antileishmaniasis son compuestos como los compuestos de antimonio
pentavalente, estibogluconato sódico (Pentosram^{TM}) y
antimoniato de meglumina (Glucantime^{TM}), otros fármacos son la
anfotericina, el metronidazol, el alopurinol y la pentamidina,
además de la paromomicina y el interferón gamma.
Tanto para el tratamiento de la malaria como el
tratamiento de la Leishmania, se ha propuesto un nuevo fármaco,
Licochalcona A, que se aisló originariamente de las raíces del
regaliz chino.
Tres especies principales de tripanosomas causan
enfermedades en humanos, las cuales son Tripanosoma gambiense
y Tripanosoma rhodesiense, que causan enfermedad del sueño
en África, y Tripanosoma cruzi, que causa la enfermedad de
Chagas en Sudamérica.
Ambos tipos de enfermedad se caracterizan por
ataques de parasitemia y fiebre. El daño a los órganos está causado
por toxinas liberadas por los parásitos.
El vector más común para la transmisión de los
tripanosomas que causan la enfermedad del sueño es la mosca
tsetse Glossina sp. Las especies que causan tripanosomiasis
africana humana (enfermedad del sueño) también infectan animales
salvajes y se pueden transmitir de estos animales a los humanos
(infecciones zoonóticas).
En humanos, el Tripanosoma cruzi se
encuentra tanto en forma intracelular, el amastigote, como en la
sangre, en forma de tripomastigote. El vector de la enfermedad de
Chagas es un "chinche del campo" (Hemiptera), tal como un
Triatoma, Rhodnius, o Panstongylus que ingiere amastigotes o
tripomastigotes cuando se alimenta. En el vector el parásito se
reproduce asexualmente y en el intestino posterior del vector se
encuentran tripomastigotes metacíclicos. El vector defeca en la
piel del huésped al mismo tiempo que se alimenta, y los
tripomastigotes metacíclicos entran en el cuerpo del huésped, la
mayor parte de las veces siendo "introducidos por frotamiento"
en la picadura del vector o en las membranas mucosas del ojo, nariz
o boca. En el huésped humano, la enfermedad de Chagas afecta
principalmente el sistema nervioso y el corazón pero a veces también
el hígado, el bazo, la médula ósea y el intestino. Las infecciones
crónicas dan como resultado diferentes trastornos neurológicos,
entre los que se incluyen la demencia, el megacolon y el megaesófago
y daños en el músculo cardíaco. Sin tratamiento, la enfermedad de
Chagas a menudo resulta
mortal.
mortal.
Los principales fármacos tradicionales
utilizados para el tratamiento de la enfermedad del sueño son la
suramina y la pentamidina. Fármacos tradicionales para la
enfermedad de Chagas son derivados de la primaquina, puromicina y
nitrofurantoína, pero ninguno de estos fármacos se ha probado que
sean realmente eficaces en el tratamiento de esta enfermedad.
Entre ejemplos no limitativos de especies de
Tripanosoma se encuentran Tripanosoma cruzi (que causa la
enfermedad de Chagas), Tripanosoma brucei, Tripanosoma
equiperdum y Tripanosoma evansi.
La malaria es una de las principales
enfermedades mortales a nivel mundial que causa un número estimado
de uno - dos millones de muertes anualmente. La malaria está
causada por varias especies de plasmodia. La hembra del mosquito
anofelino inyecta esporozoítos, los cuales se pueden convertir en
merozoítos en el hígado. Los merozoítos infectan los glóbulos rojos
y en los glóbulos rojos los merozoítos crecen y, finalmente,
provocan la ruptura de la célula y la liberación de más merozoítos,
la mayor parte de los cuales infectan otros glóbulos rojos y
repiten el ciclo. Algunos de los merozoítos evolucionan a
gametocitos, los cuales infectan el mosquito anofelino hembra.
La rotura de las células sanguíneas y la
liberación de merozoítos provoca la fiebre asociada con la malaria.
La frecuencia de los ataques de fiebre depende de las especies de
Plasmodium. Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax y
Plasmodium ovale provocan la rotura de los glóbulos rojos después de
48 horas y, por lo tanto, el paciente de malaria experimenta
ataques de fiebre violentos cada tres días. Plasmodium
malariae provoca la rotura de los glóbulos rojos cada 72
horas.
Este parásito protozooario infecta el intestino
inferior y frecuentemente causa disentería amébica. Sin tratamiento,
puede llevar a la muerte. Esta ameba no está restringida al
intestino grueso sino que se puede extender a otros órganos
blandos, particularmente el hígado, en los que puede producir
grandes abscesos en el curso de pocos años. La gente se infecta
mediante la ingestión del quiste amébico en alimentos o agua
contaminados.
El ciclo de vida del trematodo hepático oriental
Chlornorchis sinensis empieza con un miracidio que infecta
un caracol. En el caracol el miracidio se convierte en cercaria. La
cercaria abandona el caracol y penetra en la piel de un pez. En el
pez, la propia cercaria se enquista en el tejido muscular y cuando
alguien se come el pescado crudo o poco hecho el gusano inmaduro se
libera y migra al hígado en el que madura provocando daños en el
hígado.
Los sistemas de liberación basados en lípidos
(liposomas o micelas) cuentan con derivados lipídicos que tienen
(a) un grupo alifático de una longitud, como mínimo, de 7 átomos de
carbono y un radical orgánico que tiene, como mínimo, 7 átomos de
carbono, y (b) un fragmento hidrofílico, siendo dicho profármaco,
además, un sustrato para la fosfolipasa A_{2} extracelular, en la
medida que el radical orgánico se puede escindir hidrolíticamente,
mientras que el grupo alifático permanece sustancialmente
inafectado, por lo cual la sustancia farmacológica activa se libera
en forma de un derivado lisolipídico que no es un sustrato
para la lisofosfolipasa.
Aunque los términos "lípido" y
"lisolípido" (en el contexto de los fosfolípidos) serán
términos bien conocidos para un técnico en la materia, se debe
poner énfasis en que, dentro de la presente descripción y en las
reivindicaciones, se pretende que el término "lípido"
signifique triésteres de glicerol con la siguiente fórmula:
en la que R^{A} y R^{B} son
fragmentos de ácido graso
(alquilo/alquileno/alquildieno/alquiltrieno/alquiltetraeno-C(=O)-C_{9-30})
y R^{C} es un ácido fosfatídico (PO_{2}-OH) o
un derivado de ácido fosfatídico. De este modo, los grupos R^{A}
y R^{B} están unidos a la estructura de glicerol por medio de
enlaces
éster.
Se pretende que el término "lisolípido"
signifique un lípido en el que el grupo ácido graso R^{B} está
ausente (por ejemplo, se ha escindido hidrolíticamente), es decir,
un derivado de glicerol de la fórmula anterior, en la que R^{B}
es un hidrógeno, pero en la que los otros sustituyentes están
sustancialmente inafectados. La conversión de un lípido a un
lisolípido puede tener lugar bajo la acción de un enzima,
específicamente bajo la acción de la PLA_{2} tanto celular como
extracelular.
Se pretende que los términos "derivado
lipídico" y "derivado lisolipídico" incluyan los posibles
derivados de los posibles compuestos anteriores, dentro de los
grupos "lípido" y "lisolípido", respectivamente. Se dan
ejemplos de derivados lipídicos y derivados lisolipídicos
biológicamente activos en Houlihan y otros, Med. Res. Rev., 15, 3,
157-223. De este modo, como resultará evidente, la
extensión de "derivado" debería entenderse en el sentido
más
amplio.
amplio.
Dentro de la presente solicitud, sin embargo,
los derivados lipídicos y lisolipídicos deben cumplir ciertos
criterios funcionales (ver anteriormente) y/o requerimientos
estructurales. Es particularmente relevante destacar que los
derivados lipídicos adecuados son aquéllos que tienen (a) un grupo
alifático de una longitud, como mínimo, de 7, preferentemente, como
mínimo, de 9 átomos de carbono y un radical orgánico que tiene, como
mínimo, 7 átomos de carbono, y (b) un fragmento hidrofílico.
Resultará evidente que el grupo alifático y el radical orgánico
corresponderán a los dos fragmentos de ácido graso en un lípido
normal y que el fragmento hidrofílico corresponderá al fragmento
fosfato de un (fosfo)lípido o un bioisóstero del mismo.
De este modo, un elemento de la idea subyacente
en la presente invención es aprovechar el nivel aumentado de
actividad de la PLA_{2} extracelular en áreas localizadas del
cuerpo de un mamífero, en particular, áreas de infección
parasítica, los derivados lipídicos que se pueden utilizar en la
presente invención deben ser sustratos para la PLA_{2}
extracelular, es decir, los derivados lipídicos deben ser capaces de
experimentar escisión hidrolítica y enzimática del radical orgánico
que corresponde al ácido graso en la posición 2 de un lípido. Se
conoce que la PLA_{2} extracelular pertenece a la clase de enzimas
(EC) 3.1.1.4. De este modo, como referencia a la PLA_{2}
(extracelular) deben entenderse todos los enzimas extracelulares de
esta clase, por ejemplo, las lipasas, que pueden inducir la
escisión hidrolítica del radical orgánico que corresponde al ácido
graso en la posición 2 de un lípido. Una ventaja particular del
sistema de liberación basado en lípidos (como liposomas y micelas)
es que la actividad de la PLA_{2} extracelular aumenta
significativamente frente a sustratos organizados en comparación
con sustratos monoméricos.
En vista del requerimiento de hidrolizabilidad
por la PLA_{2} extracelular, resulta claro que el radical
orgánico (por ejemplo, el grupo alifático) se une preferentemente
por medio de una funcionalidad éster que se puede escindir por la
PLA_{2} extracelular, preferentemente, para que el grupo que se
escinde sea un ácido carboxílico.
Además, una característica importante es que el
grupo alifático (el grupo que corresponde al ácido graso en la
posición 1 de un lípido) del derivado lipídico, es decir, el
derivado lisolipídico después de la escisión por la PLA_{2}
extracelular, está sustancialmente inafectado por la acción de la
PLA_{2} extracelular. Se comprende que "estar sustancialmente
inafectado" indique que la integridad del grupo alifático se
mantiene y que menos del 1% molar, preferentemente, menos del 0,1%
molar, del grupo alifático (el grupo alifático en la posición 1) se
escinde por la acción de la PLA_{2} extracelular.
Además, el derivado lisolipídico resultante de
la escisión hidrolítica del radical orgánico no debe ser en sí
mismo un sustrato para la lisofosfolipasa. Se conoce que la
lisofosfolipasa pertenece a la clase de enzimas (EC) 3.1.1.5. De
este modo, con referencia a la lisofosfolipasa se deben comprender
todos los enzimas de esta clase que catalizan la reacción
liso(fosfo)lípido + agua que producen fosfoglicerol +
ácido graso. Se comprende que el término "no ser un sustrato para
la lisofosfolipasa" signifique que la lisofosfolipasa tiene una
actividad inferior al 1% frente al sustrato, en comparación con el
correspondiente éster-lípido, es decir, no tiene
virtualmente actividad enzimá-
tica.
tica.
Ejemplos adecuados de estos derivados
lisolipídicos son aquellos que no experimentarán escisión
hidrolítica por la acción de las lisofosfolipasas. De este modo,
los derivados lisolipídicos, en particular, no son
lisolípidos y los derivados lisolipídicos, que tienen una unión
éster en la posición 1 del lisolípido o en la posición de un
derivado lisolipídico que corresponde a la posición 1 de un
lisolípido.
Una clase preferente de derivados lipídicos para
su incorporación en los sistemas de liberación basados en lípidos
se puede representar por la fórmula siguiente:
en la
que
X y Z, independientemente, se seleccionan entre
O, CH_{2}, NH, NMe, S, S(O), y S(O)_{2},
preferentemente entre O, NH, NMe y CH_{2}, en particular, O;
Y es -OC(O)-, estando Y conectada
entonces con R^{2} o bien por medio del oxígeno o bien el átomo de
carbono del carbonilo, preferentemente por medio del átomo de
carbono del carbonilo;
R^{1} es un grupo alifático de fórmula
Y^{1}Y^{2};
R^{2} es un radical orgánico que tiene, como
mínimo, 7 átomos de carbono, tales como un grupo alifático que
tiene una longitud, como mínimo, de 7, preferentemente, como mínimo,
de 9 átomos de carbono, preferentemente un grupo de fórmula
Y^{1}Y^{2};
en la que Y^{1} es
-(CH_{2})_{n1}-(CH=CH)_{n2}-(CH_{2})_{n3}-(CH=CH)_{n4}-(CH_{2})_{n5}-(CH=CH)_{n6}-(CH_{2})_{n7}-(CH=CH)_{n8r}-(CH_{2})_{n9},
y la suma de n1+2n2+n3+2n4+n5+2n6+n7+2n8+n9 es un número entero de
9 a 29; n1 es cero o un número entero de 1 a 29, n3 es cero o un
número entero de 1 a 20, n5 es cero o un número entero de 1 a 17, n7
es cero o un número entero de 1 a 14, y n9 es cero o un número
entero de 1 a 11; y cada uno de los n2, n4, n6 y n8 es
independientemente cero o 1; y Y^{2} es CH_{3} o CO_{2}H; en
la que cada uno de los Y^{1}-Y^{2}
independientemente pueden estar sustituidos con halógeno o
C_{1-4}-alquilo, pero
preferentemente Y^{1}-Y^{2} no está
sustituido,
R^{3} se selecciona entre ácido fosfatídico
(PO_{2}-OH), derivados de ácido fosfatídico y
bioisósteros de ácido fosfático y derivados de los mismos.
Tal como se ha mencionado anteriormente,
realizaciones preferentes sugieren que Y es -OC(O)-, en el
que Y está conectado a R^{2} por medio del átomo de carboxilo.
Las realizaciones más preferentes sugieren que X y Z son O y que Y
es -OC(O)-, en el que Y está conectado a R^{2} por medio
del átomo de carboxilo. Esto significa que el derivado lipídico es
un compuesto del tipo
1-monoéter-2-monoéster-fosfolípido.
Otro grupo de derivados lipídicos preferente es
aquel en el que el grupo X es S.
En una realización, R^{1} y R^{2} son grupos
alifáticos de fórmula Y^{1} Y^{2}, en la que Y^{2} es
CH_{3} o CO_{2}H, pero preferentemente CH_{3}, y en la que
Y^{1} es
-(CH_{2})_{n1}(CH=CH)_{n2}(CH_{2})_{n3}(CH=CH)_{n4}-(CH_{2})_{n5}(CH=CH)_{n6}(CH_{2})_{n7}(CH=CH)_{n8}(CH_{2})_{n9};
la suma de n1+2n2+n3+2n4+n5+2n6+n7+2n8+n9 es un número entero de 9
a 23; es decir, el grupo alifático, Y^{1}Y^{2}, tiene una
longitud de 10-24 átomos de carbono. n1 es igual a
cero o es un número entero de 1 a 23; n3 es igual a cero o es un
número entero de 1 a 20; n5 es igual a cero o es un número entero de
1 a 17; n7 es igual a cero o es un número entero de 1 a 14; n9 es
igual a cero o es un número entero de 1 a 11; y cada uno de los n2,
n4, n6 y n8, independientemente, es igual a cero o 1.
En una realización, uno o más de los grupos
alifáticos R^{1}/R^{2} o los grupos R^{3} incluyen un
marcador, por ejemplo, átomos de halógenos (bromo, yodo) o bario
que son particularmente adecuados para la formación de imágenes
mediante tomografía computada (CT), o se enriquecen con isótopos
inestables, por ejemplo, ^{11}C, que es particularmente útil para
los propósitos del barrido PET.
Aunque los grupos alifáticos pueden estar
insaturados e incluso sustituidos con halógenos (flúor, cloro,
bromo, yodo) y grupos C_{1-4} (es decir,
generando grupos alifáticos ramificados), en una realización los
grupos alifáticos, tales como R^{1} y R^{2}, están
preferentemente saturados así como no ramificados, es decir,
preferentemente no tienen dobles enlaces entre átomos de carbono
adyacentes, siendo entonces cada uno de los n2, n4, n6 y n8 igual a
cero. De acuerdo con ello, Y^{1} es, preferentemente,
(CH_{2})_{n1}. Más preferentemente (en esta
realización), cada uno de los R^{1} y R^{2} son
independientemente (CH_{2})_{n1}CH_{3}, y más
preferentemente, (CH_{2})_{17}CH_{3} o
(CH_{2})_{15}CH_{3}. En realizaciones alternativas,
los grupos pueden tener uno o más dobles enlaces, es decir, estos
pueden ser insaturados, y uno o más de los n2, n4, n6 y n8 pueden
ser igual a 1. Por ejemplo, en los casos en los que los
hidrocarburos insaturados tienen un doble enlace, n2 es igual a 1,
cada uno de los n4, n6 y n8 son igual a cero y Y^{1} es
(CH_{2})_{n1}CH=CH(CH_{2})_{n3}. n1 es
igual a cero o es un número entero de 1 a 21, y n3 es también cero o
un número entero de 1 a 20, siendo, como mínimo, uno de los n1 o n3
no igual a cero.
En una realización particular, los derivados
lipídicos son aquellos que son monoéter lípidos en los que X y Z
son O, R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre
grupos alquilo, (CH_{2})_{n}CH_{3}, en los que n es
11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27,
28 ó 29, preferentemente 14, 15 ó 16, en particular, 14; Y es
-OC(O)-, estando Y entonces conectado a R^{2} por medio del
átomo de carbono de carbonilo.
Con respecto al fragmento hidrofílico (conocido
habitualmente como el "grupo de cabeza") que corresponde a
R^{3}, se cree que se pueden utilizar una gran variedad de grupos
que corresponden a ácido fosfatídico (PO_{2}-OH),
derivados de ácido fosfatídico y bioisósteros al ácido fosfático y
derivados de los mismos. Como resultará evidente, el requerimiento
crucial de R^{3} es que los grupos deben permitir la escisión
enzimática del grupo R^{2} (en realidad
R^{2}-C(=O) o R^{2}-OH) por la
PLA_{2} extracelular. De hecho, los "bioisósteros al ácido
fosfatídico y derivados de los mismos" implican que tales grupos,
como el ácido fosfatídico, deben permitir la escisión enzimática
por la PLA_{2} extra-
celular.
celular.
Generalmente, R^{3} se selecciona entre ácido
fosfatídico (PO_{2}-OH), fosfatidilcolina
(PO_{2}-O-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{3}),
fosfatidiletanolamina
(PO_{2}-O-CH_{2}CH_{2}NH_{2}),
N-metil-fosfatidiletanolamina
(PO_{2}-O-CH_{2}CH_{2}NCH_{2}),
fosfatidilserina, fosfatidilinositol, y fosfatidilglicerol
(PO_{2}-O-CH_{2}CHOHCH_{2}OH).
Otros derivados posibles del ácido fosfatídico son aquellos en los
que ácidos dicarboxílicos, tales como los ácidos glutárico,
sebácico, succínico y tartárico, se acoplan al nitrógeno terminal de
fosfatidiletanolaminas, fosfatidilserina, fosfatidilinositol,
etc.
Un aspecto muy interesante es la posibilidad de
modificación del efecto farmacéutico del derivado lipídico mediante
la modificación del grupo R^{2}. Se debe comprender que R^{2}
debe ser un radical orgánico que tiene, como mínimo, 7 átomos de
carbono (tal como un grupo alifático que tiene una cierta longitud
(como mínimo, 7, preferentemente, 9 átomos de carbono)), es posible
un elevado grado de variabilidad, por ejemplo, no es necesario que
R^{2} sea un residuo de cadena larga, pero puede representar
estructuras más complejas.
Generalmente, se cree que R^{2} puede ser
bastante inerte para el medio en el que éste se puede liberar por
la PLA_{2} extracelular o bien que R^{2} puede tener una función
farmacéutica activa, generalmente como una sustancia farmacológica
antiparasítica auxiliar, tal como alopurinol, amodiaquina,
anfotericina, antifolatos, una combinación de artemeter +
benflumetol, derivados de la artemisina, cloroproguanil, Cloroquina,
combinación de atovacuona y proguanil HCL (nombre comercial
Malarone^{TM}), dapsona, Doxiciclina, halofantrina, interferón
gamma, Licochalcona A, Mefloquina, antimoniato de meglumina,
metronidazol, derivados de nitrofurantoína, paromomicina,
pentamidina, primaquina, primaquina, Proguanil, (Cloroquina más
proguanil), puromicina, pirimetamina, pironaridina, quinina y
estibogluconato sódico o como un modificador de eficacia para el
derivado lisolipídico y/o cualquier otra (segunda) sustancia
presente en el medio.
En una realización, uno o más de los grupos
alifáticos R^{1}/R^{2} o los grupos R^{3} incluyen un
marcador, por ejemplo, átomos de halógenos (bromo, yodo) o bario
que son particularmente adecuados para la formación de imágenes por
tomografía computada (CT), o se enriquecen con isótopos inestables,
por ejemplo, ^{11}C, que es particularmente útil para los
propósitos del barrido PET.
En algunas realizaciones, el grupo R^{2} será
un residuo de cadena larga, por ejemplo, un residuo de ácido graso
(el ácido graso incluirá un carbonilo del grupo Y). Esto se ha
descrito con detalle anteriormente. Ejemplos interesantes de
sustancias farmacológicas auxiliares como R^{2}, dentro de este
subgrupo, son los ácidos poliinsaturados, por ejemplo, oleato,
linoleico, linolénico, así como derivados de araquidonoílo
(incluyendo el carbonilo de Y), por ejemplo, prostaglandinas, tales
como la prostaglandina E_{1}, ya que los derivados de ácido
araquidónico son reguladores conocidos de la acción hormonal,
incluyendo la acción de prostaglandinas, tromboxanos, y
leucotrinos. Ejemplos de modificadores de eficacia como R^{2} son
aquellos que aumentan la permeabilidad de la membrana celular
diana, así como la actividad de la PLA_{2} extracelular o la
sustancia farmacológica activa o cualquier segunda sustancia
farmacológica. Ejemplos de los mismos son los ácidos grasos de
cadena corta (C_{8-12}).
Sin embargo, se prevé, además, que otros grupos
pueden ser útiles como radical orgánico R^{2}, por ejemplo,
derivados de vitamina D, derivados de esteroides, ácido retinoico
(que incluye ácido
todo-trans-retinoico, ácido
todo-cis-retinoico, ácido
9-cis-retinoico, ácido
13-cis-retinoico), análogos de
colecalciferol y tocoferol, ácidos carboxílicos farmacológicamente
activos, tales como ácidos carboxílicos alifáticos de cadena
ramificada (por ejemplo, ácido valproico y los descritos en la
Patente WO 99/02485), ácidos salicílicos (por ejemplo, ácido
acetilsalicílico), ácidos carboxílicos esteroidales (por ejemplo,
ácidos lisérgico e isolisérgico), ácidos carboxílicos
monoheterocíclicos (por ejemplo, ácido nicotínico) y ácidos
carboxílicos poliheterocíclicos (por ejemplo, penicilinas y
cefalosporinas), diclofenac, indometacina, ibuprofeno, naproxeno,
ácido
6-metoxi-2-naftilacético.
Se debe comprender que se hace referencia a los
diferentes ejemplos de posibles grupos R^{2} por el nombre de una
especie discreta, en lugar del nombre del radical. Además, se debe
comprender que los posibles ejemplos pueden incluir el grupo
carbonilo o el grupo oxi del enlace, por medio del cual el radical
orgánico está unido al esqueleto lipídico (que corresponde a
"Y" en la fórmula anterior). Por supuesto, esto lo apreciarán
los técnicos en la
materia.
materia.
Aunque no se ha indicado específicamente en la
fórmula general para los ejemplos adecuados de derivados lipídicos
que van a utilizarse en la presente invención, se debe comprender
que el fragmento de glicol de los derivados lipídicos se puede
sustituir, por ejemplo, a efectos de modificar la velocidad de
escisión por la PLA_{2} extracelular o simplemente a efectos de
modificar las propiedades de los liposomas que comprenden los
derivados lipídicos.
Tal como se ha descrito anteriormente, la
presente invención da a conocer la utilización de un sistema de
liberación basado en lípidos para la administración de una sustancia
farmacológica activa seleccionada entre derivados lisolipídicos, en
el que la sustancia farmacológica activa está presente en el sistema
basado en lípidos en forma de profármaco, siendo dicho profármaco
un derivado lipídico que tiene (a) un grupo alifático de una
longitud, como mínimo, de 7 átomos de carbono y un radical orgánico
que tiene, como mínimo, 7 átomos de carbono, y (b) un fragmento
hidrofílico, siendo además dicho profármaco un sustrato para la
fosfolipasa A_{2} extracelular, en la medida que el radical
orgánico se puede escindir hidrolíticamente, mientras que el grupo
alifático permanece sustancialmente inafectado, por lo cual se
libera la sustancia farmacológica activa en forma de un derivado
lisolipídico que no es un sustrato para la lisofosfolipasa
para el tratamiento y/o prevención de infecciones parasíticas en
mamíferos.
Infecciones parasíticas típicas en mamíferos son
aquellas que están dirigidas al hígado, el bazo y la médula
ósea.
Con el término "sustancia farmacológica
activa" se indica cualquier entidad química que proporcionará un
efecto profiláctico o terapéutico en el cuerpo de un mamífero, en
particular un humano.
El término "profármaco" se debe comprender
en el sentido normal, en concreto, como un fármaco que está
enmascarado o protegido con el propósito de convertirse
(generalmente por escisión, pero también por conversión química
in vivo) en la sustancia farmacológica pretendida. Un técnico
en la materia reconocerá el alcance del término
"profármaco".
La sustancia farmacológica activa se selecciona
entre los derivados lisolipídicos, y tal como se entenderá a partir
de la presente descripción con las reivindicaciones, los derivados
lisolipídicos tendrán un efecto terapéutico, como mínimo, en
relación a las infecciones parasíticas en las que un área local del
cuerpo del mamífero tiene un nivel de actividad de la PLA_{2}
extracelular provocado por dicha infección parasítica que puede
liberar el derivado lisoli-
pídico.
pídico.
Tal como se entenderá de la presente descripción
con las reivindicaciones, el derivado lipídico a menudo constituirá
el profármaco al que se ha hecho referencia anteriormente y el
derivado lisolipídico constituirá, de esta manera, la sustancia
farmacológica activa, frecuentemente un derivado lisolipídico
monoéter. Sin embargo, se debe comprender que esto no excluye la
posibilidad de incluir en los sistemas de liberación basados en
lípidos otras sustancias farmacológicas, a las que se hace
referencia como segundas sustancias farmacológicas, ni excluye que
el radical orgánico que se puede escindir hidrolíticamente por la
acción de la PLA_{2} extracelular pueda tener un cierto efecto
farmacéutico (por ejemplo, como sustancia farmacológica auxiliar o
un modificador de eficacia, tal como ha descrito en otras partes de
la presente descripción) o actuar como marcador. Además, el efecto
farmacéutico de la "sustancia farmacológica activa", es decir,
el derivado lisolipídico, no es necesariamente el más predominante
en los casos en los que se incluye una segunda sustancia
farmacológica, en realidad, el efecto de la segunda sustancia
farmacológica puede ser satisfactoriamente el más predominante, como
se destacará en la otra realización principal (ver "Liposomas de
derivados lipídicos como sistemas de liberación de fármacos", a
continuación).
Se cree que la liberación de la sustancia
farmacológica activa (derivado lisolipídico) a partir del profármaco
(derivado lipídico) tiene lugar tal como se ilustra en el siguiente
ejemplo:
Además, el sustituyente R^{2} puede constituir
una sustancia farmacológica auxiliar o un modificador de la
eficacia para la sustancia farmacológica activa y se liberará de
forma simultánea bajo la acción de la PLA_{2} extracelular.
Anteriormente, en la definición de R^{2}, se
ha descrito cómo el grupo R^{2} puede tener varios efectos
independientes o sinérgicos conjuntamente con la sustancia
farmacológica activa, por ejemplo, como una sustancia farmacológica
auxiliar o un modificador de la eficacia, por ejemplo, un
modificador de la permeabilidad o de la lisis celular. Debe tenerse
en cuenta que los grupos que corresponden a R^{2} (por ejemplo,
R^{2}-OH o R^{2}-COOH) pueden
tener un efecto farmacéutico que es predominante en relación al
efecto del derivado lisolipídico (sustancia farmacológica
activa).
El término "sistema de liberación de fármacos
basado en lípidos" debe abarcar estructuras macromoleculares que
incluyen, como constituyente principal, lípidos o derivados
lipídicos. Los liposomas y las micelas son ejemplos adecuados de
los mismos. Actualmente, se cree que los liposomas ofrecen el rango
más amplio de aplicaciones y éstas se han descrito con más detalle
a continuación. Aunque en la actualidad se cree que los liposomas
son el sistema basado en lípidos preferente, se cree que los
sistemas micelares también ofrecen realizaciones interesantes
dentro de la presente invención.
Cuando se utiliza en la presente invención, se
pretende que el término "marcador" signifique una especie que
es capaz de administrarse al cuerpo del mamífero y de ser detectada
por medios extracorporales para la visualización por imágenes de
tejidos vivos. El marcador se debe seleccionar entre
radiomarcadores, tales como radioisótopos y compuestos marcados con
radioisótopos; compuestos radiopacos; compuestos fluorescentes, etc.
Entre los marcadores más específicos se encuentran ^{111}In,
^{99m}Tc, ^{67}Ga, ^{11}C, Gd, Mn, óxido de hierro, argón,
nitrógeno, yodo, bromo y bario.
Entre los marcadores adecuados para la
escintigrafía gamma se encuentran los radionúclidos de diagnóstico,
tales como ^{111}In, ^{99m}Tc, ^{67}Ga. Para propósitos
prácticos, los radionucleótidos se complejan con, por ejemplo,
quelantes, tales como ácido dietilentriamina pentaacético (DTPA),
hexametilpropilenamina oxima (HMPAO), ácido diisopropil
iminodiacético (DISIDA), o incluso proteínas, tales como la albúmina
sérica humana (HSA). De forma alternativa, el DTPA o compuestos
quelantes similares se pueden derivatizar mediante la incorporación
de un grupo hidrofóbico, que puede anclar el fragmento quelante
sobre la superficie del liposoma durante la preparación del
liposoma o después de la misma.
Entre los marcadores adecuados para los rayos X
se encuentran la verografina, ioxaglato, iohexol, iopromida,
iomeprol, iopamidol, iopentol, iodixanol, ioversol, diferentes
medios de contraste no iónicos, etc., que se pueden incorporar en
liposomas y utilizar tanto para la formación de imágenes por rayos X
del hígado y el bazo como para la formación de imágenes por
tomografía computada (CT).
Entre los marcadores adecuados para la
visualización de imágenes por resonancia magnética (MR) se
encuentran iones paramagnéticos, tales como el Gd y Mn, y el óxido
de hierro acoplado a diferentes moléculas portadoras. Por ejemplo,
se ha demostrado que el complejo gadolinio ácido dietilentriamino
pentaacético (Gd-DTPA) es un agente de contraste
eficaz para la formación de imágenes por MR del hígado, el bazo y
metástasis hepáticas.
Entre los marcadores adecuados para la
visualización de imágenes por tomografía computada (CT) se
encuentran el yodo, bromo, bario, etc.
El método seleccionado de visualización de
imágenes o de detección a menudo proporciona otros ejemplos de
marcadores adecuados, los cuales se describen detalladamente en el
"Manual de Visualización Médica de Imágenes" ("Handbook of
Medical Imaging"), Vol 1, 2 y 3, SPIE Press, Washington USA,
2000, eds. Beutel, Konden y van Metter.
El marcador se puede adaptar de tal modo que sea
detectable y opcionalmente cuantificable mediante un método de
detección seleccionado del grupo que consiste en la tomografía por
emisión de positrones (PET), los rayos X, la escintigrafía gamma,
la formación de imágenes por resonancia magnética (MR), la formación
de imágenes por tomografía computada (CT) y la ultrasonografía.
Por lo tanto, la presente invención también se
refiere a la utilización de un sistema potenciador de la imagen
(liposomas o micelas), que depende de un derivado lipídico que tiene
(a) un grupo alifático de una longitud, como mínimo, de 7 átomos de
carbono y un radical orgánico que tiene, como mínimo, 7 átomos de
carbono, y (b) un fragmento hidrofílico, siendo dichos agentes de
contraste conjugados de lípidos también un sustrato para la
fosfolipasa A_{2} extracelular, en la medida que el radical
orgánico se puede escindir hidrolíticamente, mientras que el grupo
alifático permanece sustancialmente inafectado, por lo cual los
agentes de contraste conjugados de lípidos se liberan en forma de
un derivado lisolipídico que no es un sustrato para la
lisofosfolipasa.
En una variante importante que se puede combinar
de forma ventajosa con las realizaciones descritas en la presente
invención, el derivado lipídico (por ejemplo, el profármaco) se
incluye en los liposomas como constituyente único o, lo que es más
habitual, en combinación con otros constituyentes (otros lípidos,
esteroles, etc.). De este modo, los sistemas basados en lípidos
descritos en la presente invención están preferentemente en forma
de liposomas, en los que los liposomas están formados de capas que
comprenden el derivado lipídico (por ejemplo, un profármaco).
Los "liposomas" son conocidos como
estructuras que se autoorganizan comprendiendo una o más bicapas de
lípidos, cada una de las cuales rodea un compartimento acuoso y
comprende dos monocapas de moléculas de lípido anfipático que se
oponen. Los lípidos anfipáticos (en la presente invención, entre
otros, los derivados lipídicos) comprenden una región polar
(hidrofílica) de grupo de cabeza (que corresponde al sustituyente
R^{3} en los derivados lipídicos) enlazado covalentemente a uno o
dos grupos alifáticos no polares (hidrofóbicos) (que corresponden a
R^{1} y R^{2} en los derivados lipídicos). Generalmente, se cree
que contactos entre los grupos hidrofóbicos y el medio acuoso
energéticamente no favorables inducen a las moléculas de lípido a
reorganizarse, de manera que los grupos de cabeza polares se
orientan hacia el medio acuoso, mientras que los grupos hidrofóbicos
se reorientan hacia el interior de la bicapa. Se forma una
estructura energéticamente estable en la que los grupos
hidrofóbicos están protegidos eficazmente de entrar en contacto con
el medio acuoso.
Los liposomas pueden tener una única bicapa
lipídica (liposomas unilamelares, "ULV"), o múltiples bicapas
lipídicas (liposomas multilamelares, "MLV"), y se pueden
preparar a partir de una variedad de métodos (para una revisión,
ver, por ejemplo, Deamer y Uster, "Liposomas"
("Liposomes"), Marcel Dekker, N.Y., 1983,
27-52). Entre estos métodos se incluyen los métodos
de Bangham para preparar liposomas multilamelares (MLVs); los
métodos de Lenk, Fountain y Cullis para preparar MLVs con una
distribución de soluto interlamelar sustancialmente igual (ver, por
ejemplo, las Patentes U.S.A. 4.522.803, U.S.A. 4.588.578, U.S.A.
5.030.453, U.S.A. 5.169.637 y U.S.A. 4.975.282); y el método de
Papahadjopoulos y otros de evaporación en fase inversa (P atente
U.S.A. 4.235.871) para la preparación de liposomas oligolamelares.
Los ULV se pueden producir a partir de MLV a mediante métodos,
tales como sonicación (ver Papahadjopoulos y otros, Biochem.
Biophys. Acta, 135, 624 (1968)) o extrusión (Patentes U.S.A.
5.008.050 y U.S.A. 5.059.421). El liposoma se puede producir
mediante los métodos de cualquiera de estas descripciones, los
contenidos de las cuales se incorporan en la presente invención como
referencia.
Se pueden utilizar varias metodologías, tales
como sonicación, homogenización, aplicación de la prensa francesa y
molienda para preparar liposomas de un tamaño más pequeño a partir
de liposomas más grandes. La extrusión (ver la Patente U.S.A.
5.008.050) se puede utilizar para reducir el tamaño de los
liposomas, es decir, para producir liposomas que tienen un tamaño
medio predeterminado, forzando a los liposomas, bajo presión, para
que atraviesen los poros de un filtro de un tamaño definido y
seleccionado. Además, se puede utilizar la filtración por flujo
tangencial (ver la Patente WO 89/08846) para regularizar el tamaño
de los liposomas, es decir, para producir liposomas que tienen una
población de liposomas que tienen menos heterogeneidad de tamaño, y
una distribución de tamaños más homogénea y definida. El contenido
de estos documentos se incorpora en la presente invención como
referencia. Además, se pueden determinar los tamaños de los
liposomas mediante muchas técnicas, tales como dispersión de la luz
casi eléctrica, y con equipos, por ejemplo, el medidor de partícula
Nicomp®, que están dentro del conocimiento ordinario de los técnicos
en la materia.
Es bastante interesante destacar que los
derivados lipídicos pueden constituir la mayor parte de un sistema
basados en lípidos, incluso si este sistema es un sistema
liposómico. Este hecho reside en la similitud estructural (pero no
funcional) entre los derivados lipídicos y los lípidos. De este
modo, se cree que los derivados lipídicos pueden ser el
constituyente único de los liposomas, es decir, hasta el 100% molar
del total de los liposomas deshidratados puede estar constituido
por los derivados lipídicos. Esto contrasta con los mono-éter
lisolípidos conocidos, que pueden constituir solamente una parte
minoritaria de los liposomas.
Típicamente, tal como se describirá con detalle
a continuación, los liposomas pueden incluir ventajosamente otros
constituyentes que pueden tener o no un efecto farmacéutico, pero
que harán que la estructura del liposoma sea más estable (o de
forma alternativa, más inestable) o protegerán los liposomas frente
a la rotura y, por lo tanto, aumentarán el tiempo de circulación,
mejorando, de este modo, la eficacia global de un fármaco que
incluye el liposoma. Los liposomas también pueden incluir
cofactores, tales como calcio, el cual, tras la liberación,
aumentaría la actividad de la PLA_{2}, así como lisolípidos,
ácidos grasos, que se sabe que aumentan la actividad de la
PLA_{2}.
Dicho esto, se cree que los derivados lipídicos
particulares constituirán, generalmente, el 15-100%
molar, tal como el 50-100% molar, preferentemente
el 75-100% molar, en particular, el
90-100% molar, en base al total de liposoma
deshidratado.
Los liposomas pueden ser unilamelares o
multilamelares. Algunos liposomas preferentes son unilamelares y
tienen diámetros menores de 200 nm, aproximadamente, más
preferentemente, desde mayores de 50 nm, aproximadamente, hasta
menores de 200 nm, aproximadamente.
Los liposomas, tal como se conoce en la técnica,
se preparan, típicamente, por un método que comprende las etapas
de: (a) disolución del derivado lipídico en un disolvente orgánico;
(b) eliminación del disolvente orgánico de la solución de derivado
lipídico de la etapa (a); y (c) hidratación del producto de la etapa
(b) con un disolvente acuoso para formar los liposomas.
El método también puede comprender una etapa de
adición de una segunda sustancia (ver más adelante) al disolvente
orgánico de la etapa (a) o a la fase acuosa de la etapa (c).
Posteriormente, el método puede comprender una
etapa de extrusión de los liposomas producidos en la etapa (c) a
través de un filtro para producir liposomas de un cierto tamaño, por
ejemplo, 100 nm.
Los liposomas que comprenden derivados lipídicos
pueden comprender exclusivamente (en principio) derivados
lipídicos. Sin embargo, a efectos de modificar los liposomas, se
pueden incluir, además, "otros lípidos". Los otros lípidos se
seleccionan por su capacidad para adaptarse a conformaciones de
empaquetamiento compatibles con los componentes del derivado
lipídico de la bicapa, de tal modo que todos los constituyentes del
lípido están fuertemente empaquetados, y se inhibe la liberación de
los derivados lipídicos de la bicapa. Los factores basados en
lípidos que contribuyen a conformaciones de empaquetamiento
compatibles son bien conocidos por los técnicos con experiencia
ordinaria en la materia, y entre éstos se incluyen, sin que
constituyan limitación, la longitud de cadena de acilo y el grado
de insaturación, así como el tamaño del grupo de cabeza y su carga.
De acuerdo con ello, técnicos con experiencia en la materia, sin una
experimentación excesiva, pueden seleccionar otros lípidos
adecuados, entre los que se incluyen varias fosfatidiletanolaminas
("PE"), tales como fosfatidiletanolamina de huevo ("EPE")
o dioleoíl fosfatidiletanolamina ("DOPE"). Los lípidos se
pueden modificar de varias formas, por ejemplo, por derivatización
del grupo de cabeza con ácidos dicarboxílicos, tales como los ácidos
glutárico, sebácico, succínico y tartárico, preferentemente el
ácido dicarboxílico es ácido glutárico ("GA"). De acuerdo con
ello, entre los lípidos adecuados con el grupo de cabeza
derivatizado se incluyen fosfatidiletanolamina-ácidos
dicarboxílicos, tales como dipalmitoíl fosfatidiletanolamina-ácido
glutárico ("DPPE-GA"), palmitoiloleoíl
fosfatidiletanolamina-ácido glutárico
("POPE-GA") y dioleoíl
fosfatidiletanolamina-ácido glutárico
("DOPE-GA"). Más preferentemente, el lípido
derivatizado es DOPE-GA.
El contenido total de "otros lípidos"
estará típicamente dentro del intervalo de 0-30%
molar, en particular, de 1-10% molar, en base al
total de liposoma deshidratado.
Generalmente, compuestos esterólicos incluidos
en el liposoma pueden afectar a la fluidez de las bicapas lipídicas.
De acuerdo con ello, las interacciones del esterol con los grupos
hidrocarbonados circundantes inhiben, generalmente, la emigración
de estos grupos de la bicapa. Un ejemplo de un compuesto esterólico
(esterol) que puede incluirse en el liposoma es el colesterol, pero
son posibles una variedad de otros compuestos esterólicos.
Generalmente, se cree que el contenido de compuesto esterólico, si
está presente, estará dentro del intervalo de 0-25%
molar, en particular, de 0-10% molar, tal como de
0-5% molar, en base al total de liposoma
deshidratado.
Aunque el elemento principal de la idea en la
que reside la presente invención es que los liposomas o micelas
deberían absorberse por el sistema SER, puede ser ventajoso incluir
una pequeña fracción de lípidos o derivados lipídicos sobre los
cuales se acoplan cadenas poliméricas, para ajustar la velocidad a
la cual los liposomas y las micelas se absorben y, por lo tanto, se
degradan. De este modo, puede ser ventajoso utilizar, parcialmente,
pero no totalmente, los llamados liposomas STEALTH® (Liposome
Technology Inc. Menlo Park, Calif.) que incluyen polietilenglicol
(PEG)-lípidos insertados al 5% molar,
aproximadamente, del total de liposoma deshidratado, u otros
lipopolímeros que contienen cadenas poliméricas hidrofílicas. La
presencia de tales polímeros sobre la superficie exterior del
liposoma debería retrasar ligeramente, aunque no evitar, la
absorción de los liposomas por los órganos del RES. Si están
presentes, los lipopolímeros constituyen, típicamente, el
0,1-10% molar del total del sistema
deshidratado.
Polímeros hidrofílicos adecuados para su
utilización en lipopolímeros son aquellos que son fácilmente
solubles en agua, se pueden unir covalentemente a un lípido
formador de vesículas, y que son tolerados in vivo sin
efectos tóxicos (es decir, son biocompatibles). Entre los polímeros
adecuados se incluyen polietilenglicol (PEG), poliláctico (también
denominado poliláctido), ácido poliglicólico (también denominado
poliglicólido), un copolímero poliláctico-ácido poliglicólico, y
alcohol polivinílico. Son preferentes aquellos polímeros que tienen
un peso molecular desde 100 ó 120 daltons, aproximadamente, hasta
5.000 ó 10.000 daltons, aproximadamente, y, más preferentemente,
desde 300 daltons, aproximadamente, hasta 5.000 daltons,
aproximadamente. En una realización particularmente preferente, el
polímero es polietilenglicol que tiene un peso molecular desde 100,
aproximadamente, hasta 5.000 daltons, aproximadamente, y más
preferentemente, que tiene un peso molecular desde 300,
aproximadamente, hasta 5.000 daltons, aproximadamente. En una
realización particularmente preferente, el polímero es
polietilenglicol de 750 daltons (PEG(750)). Los polímeros
también se pueden definir por el número de monómeros en los mismos;
una realización preferente de la presente invención utiliza
polímeros de, como mínimo, tres monómeros, tales como polímeros PEG
que comprenden tres monómeros (aproximadamente 150 daltons). Entre
otros polímeros hidrofílicos que pueden ser adecuados para su
utilización en la presente invención se incluyen
polivinilpirrolidona, polimetoxazolina, polietiloxazolina,
polihidroxipropil metacrilamida, polimetacrilamida,
polidimetilacrilamida, y celulosas derivatizadas, tales como
hidroximetilcelulosa o hidroxietilcelulosa.
Los glicolípidos son lípidos a los cuales se ha
unido covalentemente una cadena de polisacárido hidrofílica. Se
puede comprender que los glicolípidos se pueden utilizar como
lipopolímeros aunque, en la actualidad, los lipopolímeros presenten
los resultados más prometedores.
Generalmente, se cree que el contenido de
lipopolímero, si está presente, estará comprendido ventajosamente
en el intervalo de 0,1-5% molar, tal como de
0,2-4% molar, en particular, de
0,5-3% molar, en base al total de liposoma
deshidratado.
Aún otros ingredientes pueden constituir el
0-2% molar, en particular, el 0-1%
molar, en base al total de liposoma deshidratado.
Según una realización, la bicapa lipídica de un
liposoma contiene lípidos derivatizados con polietilenglicol (PEG),
de tal modo que las cadenas de PEG se extienden desde la superficie
interna de la bicapa lipídica dentro del espacio interior
encapsulado por el liposoma, y se extiende desde el exterior de la
bicapa lipídica dentro del medio circundante (ver, por ejemplo, la
Patente U.S.A. 5.882.679).
El liposoma se puede deshidratar, almacenar y, a
continuación, reconstituir de manera que se retiene una parte
sustancial de su contenido interno. La deshidratación de los
liposomas requiere, generalmente, la utilización de un protector de
secado hidrofílico, tal como un azúcar disacárido tanto en las
superficies interiores como exteriores de las bicapas del liposoma
(ver la Patente U.S.A. 4.880.635). Generalmente, se cree que este
compuesto hidrofílico impide la reorganización de los lípidos en el
liposoma, para que se mantenga el tamaño y los contenidos durante
el proceso de secado y la posterior rehidratación. Las cualidades
apropiadas de estos protectores de secado son la capacidad de ser
aceptores fuertes de enlaces de hidrógeno, y de poseer
características estereoquímicas que mantengan el espaciado
intramolecular de los componentes de la bicapa del liposoma.
Alternativamente, se puede omitir el protector de secado si la
preparación de liposomas no se ha congelado anteriormente a la
deshidratación, y permanece suficiente agua en la preparación
posteriormente a la deshidratación.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los
liposomas que incluyen los derivados lipídicos también pueden
incluir segundas sustancias, en los que dichas segundas sustancias
pueden ser fármacos o marcadores. En una realización particular, el
sistema de liberación basado en lípidos descrito anteriormente se
encuentra en forma de liposomas en los que se incorpora una segunda
sustancia. Se debe comprender que segundas sustancias
farmacológicas pueden comprender ingredientes farmacéuticamente
activos que pueden tener un efecto farmacéutico individual o
sinérgico en combinación con el derivado lipídico y los derivados
lisolipídicos. Además, el hecho de que cuando la segunda sustancia
es un marcador, dicho marcador puede comprender sustancias de
contraste u otras sustancias detectables mediante MR, CT,
escintigrafía gamma o ultrasonografía. El término "segundo" no
implica necesariamente que el efecto farmacéutico de la segunda
sustancia farmacológica sea inferior en relación al de, por
ejemplo, la sustancia farmacológica activa derivada del profármaco,
sino que solamente se utiliza para diferenciar entre los dos grupos
de sustancias.
Dicho lo anterior, la presente invención también
da a conocer la utilización de un sistema de liberación que se
encuentra en forma de liposomas, y en el que se incorpora una
segunda sustancia, como fármaco o bien como marcador.
Una posible "segunda sustancia
farmacológica" es cualquier compuesto o composición de materia
que se puede administrar a mamíferos, preferentemente humanos.
Tales agentes pueden tener actividad biológica en mamíferos. Entre
las segundas sustancias farmacológicas que se pueden asociar con
liposomas son muy conocidos los compuestos antiparasíticos, tales
como alopurinol, amodiaquina, anfotericina, antifolatos, artemeter +
benflumetol, derivados de la artemisina, cloroproguanil,
Cloroquina, una combinación de atovacuona y proguanil HCL (nombre
comercial Malarone^{TM}), dapsona, Doxiciclina, halofantrina,
interferón gamma, Licochalcona A, Mefloquina, antimoniato de
meglumina, metronidazol, derivados de nitrofurantoína, paromomicina,
pentamidina, primaquina, Proguanil, (Cloroquina más proguanil),
puromicina, pirimetamina, pironaridina, quinina y estibogluconato de
sodio.
Las formulaciones de segundas sustancias
farmacológicas liposómicas aumentan el índice terapéutico de las
segundas sustancias farmacológicas mediante la reducción de la
toxicidad del fármaco. Los liposomas también pueden reducir la
velocidad a la que la segunda sustancia farmacológica se elimina de
la circulación vascular de los mamíferos. De acuerdo con ello, la
formulación liposómica de una segunda sustancia farmacológica puede
significar que, para conseguir el efecto deseado, se necesita
administrar menos fármaco.
Los liposomas se pueden cargar con una o más
segundas sustancias solubilizando el fármaco o el marcador en la
fase lipídica o acuosa utilizada para preparar los liposomas.
Alternativamente, las segundas sustancias ionizables se pueden
cargar dentro de los liposomas mediante la formación, en primer
lugar, de los liposomas, el establecimiento de un potencial
electroquímico, por ejemplo, por medio de un gradiente de pH, a
través de la bicapa de liposomas más externa y, a continuación, la
adición de la segunda sustancia ionizable al medio acuoso externo
al liposoma (ver, por ejemplo, las Patentes U.S.A. 5.077.056 y WO
86/01102).
En la técnica se conocen métodos de preparación
de derivados lipofílicos de fármacos o de marcadores que son
adecuados para la formulación liposómica o micelar (ver, por
ejemplo, las Patentes U.S.A. 5.534.499 y 6.118.011 que describen el
acoplamiento covalente de agentes terapéuticos a una cadena de ácido
graso de un fosfolípido). En Pharmaceutical Research, 11:206
(1994), de Alkan-Onkyuksel y otros, se describe una
formulación micelar de taxol.
De acuerdo con ello, la segunda sustancia
farmacológica puede ser una cualquiera de una amplia variedad de
ingredientes farmacéuticamente activos conocidos y posibles, pero es
preferente una sustancia terapéutica y/o profilácticamente activa.
Debido al mecanismo involucrado en la degradación de los liposomas,
es preferente que la segunda sustancia farmacológica sea una
relacionada con las enfermedades y/o afecciones asociadas con un
aumento localizado en la actividad de la PLA_{2} extracelular.
Se prevé que la segunda sustancia se distribuirá
en los liposomas según su hidrofilicidad, es decir, las segundas
sustancias hidrofílicas tenderán a estar presentes en la cavidad de
los liposomas y las segundas sustancias hidrofóbicas tenderán a
estar presentes en la bicapa hidrofóbica. En la técnica se conocen
métodos para la incorporación de segundas sustancias, tal como se
ha dejado claro anteriormente.
A partir de lo anterior, se debe comprender que
los derivados lipídicos pueden poseer, como profármacos o
constituyentes discretos, una actividad farmacéutica o de
diagnóstico. Sin embargo, en una realización particular, la
presente invención también se refiere a un sistema de liberación de
fármacos o marcadores basado en lípidos para la administración de
una segunda sustancia, en el que la segunda sustancia se incorpora
en el sistema (por ejemplo, en el que la segunda sustancia se
encapsula en el interior del liposoma o en la parte de la membrana
del liposoma o la región del núcleo de una micela), incluyendo dicho
sistema derivados lipídicos que tienen (a) un grupo alifático de
una longitud, como mínimo, de 7 átomos de carbono y un radical
orgánico que tiene, como mínimo, 7 átomos de carbono, y (b) un
fragmento hidrofílico, en el que el derivado lipídico también es un
sustrato para la PLA_{2} (fosfolipasa A_{2}) extracelular, en la
medida que el radical orgánico se puede escindir hidrolíticamente,
mientras que el grupo alifático permanece sustancialmente
inafectado, de manera que da como resultado un fragmento de ácido
orgánico o un fragmento de alcohol orgánico y un fragmento de
lisolípido, no siendo dicho fragmento de lisolípido un
sustrato para la lisofosfolipasa.
Tal como se ha descrito anteriormente para el
sistema, según las otras realizaciones, el radical orgánico que se
puede escindir hidrolíticamente puede ser una sustancia
farmacológica o marcadora auxiliar o un modificador de la eficacia
para la segunda sustancia. Se debe comprender que el derivado
lipídico es un derivado lipídico tal como se ha definido
anteriormente. Típicamente, el derivado lipídico constituye el
15-100% molar, tal como el 50-100%
molar, del total del sistema (liposoma) deshidratado.
La presente invención se refiere a la
utilización de los sistemas de liberación de fármacos basados en
lípidos descritos en la presente invención, para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de infecciones parasíticas de un
mamífero, en el que la infección parasítica se caracteriza por
incrementar el nivel de la PLA_{2} en dicho mamífero,
particularmente en el tejido específico de la infección,
preferentemente el hígado o el bazo.
Además, la presente invención se refiere a la
utilización de cualquiera de los sistemas de liberación basados en
lípidos descritos en la presente descripción, para la preparación de
un agente de diagnóstico para la detección o cuantificación de
infecciones parasíticas de un mamífero, en el que la infección
parasítica se caracteriza por incrementar el nivel de la PLA_{2}
en dicho mamífero, particularmente en el tejido específico de la
infección, preferentemente el hígado o el bazo.
Tal como se utiliza en la presente invención,
los "portadores farmacéuticamente aceptables" son aquellos
medios generalmente aceptables para su utilización en relación a la
administración de lípidos y liposomas, entre los que se incluyen
formulaciones farmacológicas liposómicas, a mamíferos, entre los que
se incluyen los humanos. Generalmente, los portadores
farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con muchos
factores, que se determinan y se tienen en cuenta dentro del ámbito
del técnico con experiencia ordinaria, entre los que se incluyen,
sin que constituya limitación: la sustancia farmacológica activa
particular y/o la segunda sustancia farmacológica o marcadora
utilizada, la preparación de los liposomas, su concentración, la
estabilidad y biodisponibilidad pretendidas; la enfermedad,
trastorno o afección que se está tratando con la composición
liposómica; el individuo, su edad, tamaño y condición física
general; y la ruta de administración pretendida de la composición,
por ejemplo, nasal, oral, oftálmica, subcutánea, intramamaria,
intraperitoneal, intravenosa, o intramuscular. Entre los portadores
farmacéuticamente aceptables típicos utilizados en la administración
de fármacos parenteral se incluyen, por ejemplo, D5W, una solución
acuosa que contiene el 5% en peso por volumen de dextrosa, y
solución salina fisiológica. Los portadores farmacéuticamente
aceptables pueden contener ingredientes adicionales, por ejemplo,
aquellos que aumentan la estabilidad de los ingredientes activos
incluidos, tales como conservantes y antioxidantes.
El liposoma o derivado lipídico generalmente se
formula en un medio de dispersión, por ejemplo, un medio acuoso
farmacéuticamente aceptable.
Se administra, preferentemente por vía
intravenosa, una cantidad de la composición que comprende una
cantidad del derivado lipídico antiparasítica eficaz, generalmente
desde 0,1, aproximadamente, hasta 1000 mg, aproximadamente, del
derivado lipídico por kg de cuerpo del mamífero. Para los propósitos
de la presente invención, "cantidades antiparasíticas
eficaces" de los derivados lipídicos liposómicos son cantidades
eficaces para inhibir, mejorar, disminuir o evitar el
establecimiento, proliferación, crecimiento, etc. de parásitos en
mamíferos a los cuales se han administrado los derivados lipídicos.
Las cantidades antiparasíticas eficaces se seleccionan,
generalmente, según muchos factores, por ejemplo, tamaño y
condición física general del individuo, la infección parasítica que
se está tratando y la vía de administración pretendida, y se
determinan por una diversidad de medios, por ejemplo, pruebas de
determinación de dosis, bien conocidas y fácilmente practicables por
técnicos con experiencia ordinaria en la materia a partir de la
descripción de la presente invención. Las cantidades antiparasíticas
eficaces de los fármacos/profármacos liposómicos de la presente
invención son aproximadamente las mismas que las cantidades de
fármacos/profármacos no liposómicos libres, por ejemplo, desde 0,1
mg, aproximadamente, del derivado lipídico por kg de peso corporal
del mamífero que se está tratando hasta 1000 mg, aproximadamente,
por kg. La composición farmacéutica se administra, preferentemente
mediante inyección, infusión o implante (intravenoso,
intramuscular, intraarticular, subcutáneo o similar) en formas de
dosificación, formulaciones o, por ejemplo, dispositivos de
liberación o implantes adecuados, que contienen portadores o
adyuvantes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos y
convencionales.
La formulación y preparación de tales
composiciones es bien conocida por los técnicos en la materia de la
formulación farmacéutica. Se pueden encontrar formulaciones
específicas en el libro de texto titulado "Ciencias Farmacéuticas
de Remington" ("Remington's Pharmaceutical Sciences").
De este modo, las composiciones farmacéuticas
pueden comprender las sustancias activas en forma de inyección
estéril. Para preparar una composición de ese tipo, las sustancias
activas adecuadas se dispersan en un vehículo líquido
parenteralmente aceptable que puede comprender, de forma
conveniente, agentes de suspensión, solubilizantes, estabilizantes,
agentes para ajuste del pH y/o dispersantes. Entre los vehículos
aceptables que se pueden utilizar se encuentran el agua, agua
ajustada a un pH adecuado mediante la adición de una cantidad
adecuada de ácido clorhídrico, hidróxido sódico o un tampón
adecuado, 1,3-butanodiol, solución de Ringer y
solución isotónica de cloruro sódico.
La formulación acuosa también puede contener uno
o más conservantes, por ejemplo, metil, etil o
n-propil p-hidroxibenzoato.
La toxicidad en los liposomas que comprenden los
derivados lipídicos se puede calcular mediante la determinación de
la ventana terapéutica "TW", que es un valor numérico que se
deriva de la relación entre la inducción de hemólisis de los
compuestos y su capacidad de inhibición del
crecimiento/proliferación de los parásitos. Los valores de TW se
definen como HI_{5}/GI_{50} (en el que "HI_{5}" es igual
a la concentración de compuesto que induce una hemólisis del 5% de
los glóbulos rojos en un cultivo, y en el que "GI_{50}" es
igual a la dosis de compuesto que induce el cincuenta por ciento de
inhibición del crecimiento en una población de células parasíticas
expuestas al agente). Cuanto mayor es el valor de HI_{5} de un
agente, menos hemolítico es el agente, y que HI_{5} sea mayor
significa que se requiere que estén presentes concentraciones
superiores de compuesto para que el compuesto induzca el 5% de
hemólisis. Por lo tanto, cuanto mayor es su HI_{5}, más
beneficioso terapéuticamente es un compuesto, ya que se puede
administrar más del mismo antes de que induzca la misma cantidad de
hemólisis que un agente con un HI_{5} inferior. Contrariamente,
valores de GI_{50} inferiores indican agentes terapéuticos
mejores, (un valor de GI_{50} inferior indica que se requiere una
concentración menor de un agente para el 50% de inhibición del
crecimiento). De acuerdo con ello, cuanto mayor es su valor de
HI_{5} y menor es su valor de GI_{50}, mejores son las
propiedades del compuesto de un agente terapéutico.
Generalmente, cuando la TW de un fármaco es
inferior a 1, no se puede utilizar de forma eficaz como agente
terapéutico. Es decir, el valor HI_{5} del agente es
suficientemente bajo, y su valor GI_{50} suficientemente alto,
para que, en general, no sea posible administrar suficiente agente
para conseguir un nivel suficiente de inhibición del crecimiento
del parásito, sin tampoco conseguir un nivel inaceptable de
hemólisis. Dado que los liposomas de derivados lipídicos aprovechan
la inferior actividad de la PLA_{2} extracelular en el flujo
sanguíneo en comparación con la actividad en el tejido enfermo, se
cree que la TW será mucho mayor que la de los monoéter lisolípidos
normales. Dado que la variancia en la actividad se encuentra en
órdenes de magnitud y como los liposomas estarán "atrapados" en
el tejido con una actividad elevada de la PLA_{2} extracelular,
se cree que, generalmente, la TW de los liposomas de la presente
invención será superior a 3, aproximadamente, más preferentemente
superior a 5, y todavía más preferentemente superior a 8,
aproximadamente.
La presente invención se ilustrará con los
siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo
1
Se prepararon liposomas unilamelares totalmente
hidratados con una distribución de tamaños estrecha a partir de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
(1-O-DPPC) y
di-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
(DPPC). DPPC se obtuvo de Avanti Polar lipids y
1-O-DPPC se sintetizó en el
laboratorio de los presentes inventores. Brevemente, se disolvieron
cantidades pesadas de DPPC o
1-O-DPPC en cloroformo. El
disolvente se eliminó mediante una corriente ligera de N_{2} y
las películas lipídicas se secaron durante toda la noche a baja
presión para eliminar cantidades traza de disolvente. Se prepararon
vesículas multilamelares mediante la dispersión de los lípidos
secos en una solución tampón que contenía: KCl 150 mM, HEPES 10 mM
(pH = 7,5), NaN_{3} 1 mM, CaCl_{2} 30 \muM y EDTA 10 \muM.
Las vesículas multilamelares se extrudieron diez veces a través de
dos filtros de policarbonato apilados de 100 nm de tamaño de poros,
tal como describen Mayer y otros, Biochim. Biophys. Acta,
858, 161-168.
Se obtuvieron curvas de capacidad calorífica
utilizando un calorímetro de barrido diferencial
N-DSC II (Calorimetry Sciences Corp., Provo) del
tipo de energía compensada, con un volumen de célula de 0,34 ml.
Antes del barrido, la suspensión de liposomas se equilibró durante
50 min en el calorímetro a la temperatura inicial. Se utilizó una
velocidad de barrido de +10ºC/h. La concentración de lípido fue de 1
mM. La transición de gel a fluido de los liposomas multilamelares
(MLV) se caracteriza por ser una transición aguda de primer orden,
tal como refleja el pico estrecho en las curvas de capacidad
calorífica mostradas en las figuras 1a y 1b (curvas superiores)
para el 1-O-DPPC y el DPPC. El pico
agudo refleja el comportamiento transicional de los liposomas
multilamelares y contrasta con la transición de gel a fluido más
ancha observada para los liposomas unilamelares (LUV) (Pedersen y
otros, 1996, Biophys. J. 71, 554-560)
tal se muestra en las figuras 1a y 1b (curvas inferiores) para los
liposomas unilamelares extruídos de
1-O-DPPC y DPPC.
Ejemplo
2
Se ha aislado fosfolipasa A_{2} de veneno de
serpiente purificada (PLA_{2} de Agikistrodon piscivorus
piscivorus), de acuerdo con el procedimiento de Maraganore y
otros, J. Biol. Chem. 259,
13839-13843. Este enzima PLA_{2} pertenece a la
clase de enzimas secretores de peso molecular bajo, 14 kD, que
muestra similitud estructural con la fosfolipasa A_{2}
extracelular humana, indicando mecanismos moleculares comunes de la
hidrólisis catalizada por la fosfolipasa en la interfase
lípido-membrana (Wery y otros, Nature
352, 79-82; Hønger y otros,
Biochemistry 35, 9003-9006; Vermehren
y otros, Biochimica et Biophysica Acta 1373,
27-36). Se prepararon liposomas unilamelares
totalmente hidratados con una distribución de tamaños estrecha a
partir de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
(1-O-DPPC) y a partir de
1-O-DPPC con un 5% molar de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-350]
(1-O-DPPE-PEG350).
Las condiciones del ensayo para el perfil de tiempo de reacción de
la PLA_{2}, mostrado en la figura 2, y el tiempo de latencia y
porcentaje hidrólisis descritos en la Tabla 1 fueron: liposomas
unilamelares 0,15 mM, PLA_{2} 150 nM, KCl 150 mM, HEPES 10 mM (pH
7,5), NaN_{3} 1 mM, CaCl_{2} 30 \muM, y EDTA
10 \muM.
10 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción catalítica se inició por adición de
8,9 \mul de una solución de reserva de PLA_{2} 42 \muM (150
nM) a 2,5 ml de la suspensión de liposomas termostatizada (0,150
mM), equilibrada durante 800 s anteriormente a la adición de
PLA_{2}. El comportamiento característico de tiempo de latencia
previo a un aumento súbito de la actividad catalítica, ("lag
burst") de la PLA_{2} hacia los liposomas se señala por un
aumento súbito en la fluorescencia intrínseca de la PLA_{2} a 340
nm después de la excitación a 285 nm, seguida de una disminución
simultánea en la dispersión de la luz a 90º de la suspensión de
lípido (Hønger y otros, Biochemistry 35,
9003-9006). Se tomaron muestras para el análisis por
HPLC de la cantidad de 1-O-DPPC no
hidrolizada remanente y, por lo tanto, la cantidad de
1-O-hexadecil-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina
(liso-1-O-PPC)
generada, previamente a la adición de la PLA_{2} y 1200 s después
del tiempo de latencia observado. Se extrajeron fracciones
alícuotas de 100 \mul de la suspensión de lípidos y se mezclaron
rápidamente con 1 ml de una solución de cloroformo/metanol/ácido
acético (2:4:1) a efectos de detener la reacción enzimática. La
solución se lavó con 1 ml de agua y 20 \mul de la fase orgánica
pesada se utilizaron para HPLC. Los cromatogramas de HPLC en la
figura 3 muestran las cantidades de
1-O-DPPC antes y después (t = 3000
s) de la adición de PLA_{2} (t = 800 s) a la suspensión de
liposomas. Se realizó el análisis por HPLC utilizando una columna de
diol de 5 \mum, una fase móvil compuesta de
cloroformo/metanol/agua (730:230:30, v/v) y un detector evaporativo
de dispersión de luz. Se midió el ciclo de hidrólisis de lípidos
catalizado por PLA_{2} de 1-O-DPPC
a liso-1-O-DPPC por
HPLC (ver Tabla 1). La fluorescencia intrínseca del enzima y la
dispersión de luz a 90º se midieron en función del tiempo, tal como
se muestra en la figura 2.
Ejemplo
3
Se prepararon liposomas de
1-O-DPPC multilamelares en presencia
de calceína fluorescente en una concentración de autoextinción
("self-quenching") de 20 mM mediante la
hidratación de una película de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
en una solución tampón de HEPES de pH = 7,5 durante una hora a 10ºC
por encima de la temperatura de transición de fase. Se formaron
liposomas unilamelares por extrusión de los liposomas multilamelares
diez veces a través de dos filtros de policarbonato apilados de 100
nm. Los liposomas unilamelares se enfriaron rápidamente a una
temperatura por debajo de la temperatura de transición, y los
liposomas de 1-O-DPPC que contenían
calceína se separaron de la calceína libre, utilizando una columna
cromatográfica empaquetada con Sephadex G-50.
Las condiciones de ensayo para la liberación de
calceína inducida por PLA_{2} fueron liposomas unilamelares de
1-O-DPPC 25 \muM, PLA_{2} 25 nM,
KCl 150 mM, HEPES 10 mM (pH 7,5 u 8,0), NaN_{3} 1 mM, CaCl_{2}
30 \muM, y EDTA 10 \muM. Al tiempo de 900 s se añadió PLA_{2}
a 2,5 ml de la suspensión de liposomas de
1-O-DPPC termostatizada, equilibrada
durante, como mínimo, 20 min a 37ºC, anteriormente a la adición de
PLA_{2}. El porcentaje de calceína liberada se determina de la
siguiente manera: % de Liberación = 100 x
(I_{F(t)}-I_{B})/(I_{T}-I_{B}),
en la que I_{F(t)} es la fluorescencia medida a tiempo t
después de la adición del enzima, I_{B} es la fluorescencia de
fondo, e I_{T} es la fluorescencia total medida después de
adición de Tritón X-100 que conduce a la liberación
completa de la calceína por rotura de los liposomas de
1-O-DPPC. La PLA_{2} indujo una
liberación total del 90 por ciento de la calceína retenida en los
liposomas de 1-O-DPPC, tal como se
muestra en la figura 4.
Ejemplo
4
Se prepararon liposomas diana multilamelares de
membrana modelo, en presencia de calceína fluorescente en una
concentración de autoextinción de 20 mM, mediante la hidratación de
una película de
1,2-O-dioctadecil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina
(D-O-SPC) en una solución tampón de
HEPES a pH = 7,5 durante una hora a 10ºC por encima de la
temperatura de transición de fase (T_{m} = 55ºC). Se formaron
liposomas unilamelares por extrusión de los liposomas diana
multilamelares diez veces a través de dos filtros de policarbonato
apilados de 100 nm. Los liposomas unilamelares se enfriaron
rápidamente a una temperatura por debajo de la temperatura de
transición, y los liposomas que contenían calceína se separaron de
la calceína libre mediante una columna cromatográfica empaquetada
con Sephadex G-50. Se prepararon los liposomas
unilamelares portadores, compuestos de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina,
tal como se ha descrito anteriormente. La liberación de calceína de
los liposomas diana se determina midiendo la intensidad
fluorescente a 520 nm después de la excitación a 492 nm.
Las concentraciones de liposomas de
D-O-SPC y
1-O-DPPC fueron 25 \muM. Se añadió
PLA_{2} de veneno de serpiente (Agkistrodon piscivorus
piscivorus) (25 nM) para iniciar la reacción hidrolítica que
condujo a la formación de
1-O-hexadecil-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina
(liso-1-O-DPPC) y
productos de hidrólisis de ácidos grasos. Dado que la calceína se
libera de los liposomas D-O-SPC,
debido a la incorporación de productos de
liso-1-O-PPC que no
forma bicapa y los productos de hidrólisis de ácidos grasos dentro
de la membrana lipídica diana, se observa un aumento lineal en la
fluorescencia a 520 nm después de la excitación a 492 nm, en los
casos en los que la calceína se diluye en el medio de solución
tampón circundante, tal como se muestra en la figura 5. El
porcentaje de calceína liberada se determina tal como se ha descrito
anteriormente (ver Ejemplo 3).
Ejemplo
5
Se prepararon liposomas unilamelares totalmente
hidratados con una distribución de tamaños estrecha a partir de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
(1-O-DPPC) y a partir de
1-O-DPPC con un 5% molar de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-350]
(1-O-DPPE-PEG350).
Los lípidos se hidrataron en una solución salina tamponada con
fosfato (PBS). La
1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfocolina
(ET-18-OCH_{3}) en PBS se incluyó
en el ensayo como referencia.
El ensayo de hemólisis se realizó tal como
describen Perkins y otros, Biochim. Et Biophys. Acta
1327, 61-68. Brevemente, cada muestra se
diluyó en serie con PBS, y 0,5 ml de cada suspensión diluida de
liposomas de 1-O-DPPC se mezclaron
con 0,5 ml de glóbulos rojos humanos lavados (RBC) [4% en PBS
(v/v)]. Para los controles, 0,5 ml de la suspensión de glóbulos
rojos se mezclaron con 0,5 ml de solución tampón (control de
hemólisis negativo) o bien con 0,5 ml de agua (control de hemólisis
positivo). Las muestras y los patrones se colocaron en un incubador
a 37ºC y se agitaron durante 20 horas. Los tubos se centrifugaron a
baja velocidad (2000 x G) durante 10 minutos para formar pellets de
RBCs. Se cuantificaron 200 \mul del sobrenadante mediante la
absorbancia a 550 nm mediante un espectrofotómetro de barrido
Perkin-Elmer 320. El 100 por cien de hemólisis se
definió como la cantidad máxima de hemólisis obtenida mediante el
detergente Tritón X-100. El perfil de hemólisis en
la figura 6 muestra un valor de hemólisis bajo (por debajo del 5%
por ciento) para liposomas de
1-O-DPPC 2 mM. La figura 6 también
muestra que bajas concentraciones de
ET-18-OCH_{3} inducen un grado
significativo de hemólisis.
Ejemplo
6
Se prepararon liposomas unilamelares totalmente
hidratados con una distribución de tamaños estrecha a partir de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
(1-O-DPPC) y
1-O-DPPC con un 5% molar de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-350]
(1-O-DPPE-PEG350),
tal como se ha descrito en el ejemplo 2. Las condiciones de ensayo
para las mediciones de tiempo de latencia de PLA_{2} fueron
liposomas unilamelares 0,15 mM, PLA_{2} 150 nM, KCl 150 mM, HEPES
10 mM (pH 7,5), NaN_{3} 1 mM, CaCl_{2} 30 \muM, y EDTA 10
\muM. La reacción catalítica se inició mediante la adición de 8,9
\mul de una solución de reserva de PLA_{2} 42 \muM a 2,5 ml de
la suspensión de liposomas termostatizada, equilibrada durante 800
segundos a 41ºC, anteriormente a la adición de PLA_{2}. El tiempo
transcurrido antes del inicio de la rápida actividad enzimática se
determina por un súbito aumento en la fluorescencia intrínseca de
la PLA_{2} a 340 nm después de la excitación a 285 nm. Los
resultados mostrados en la figura 7 muestran una disminución
significativa en el tiempo de latencia en los casos en los que se
incorpora un 5% molar del
1-O-DPPE-PEG_{350}
cargado negativamente dentro de los liposomas
1-O-DPPC.
Ejemplo
7
Se prepararon micelas a partir de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-350]
(1-O-DPPE-PEG350),
di-octadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-750
(DSPE-PEG750). Brevemente, se disolvieron
cantidades pesadas de los lípidos poliméricos en cloroformo. El
disolvente se eliminó mediante una ligera corriente de N_{2}. Las
películas de lípidos se secaron toda la noche a baja presión para
eliminar cantidades traza de disolvente. Se prepararon las micelas
mediante la dispersión de los lípidos poliméricos secados en una
solución tampón que contenía: KCl 150 mM, HEPES 10 mM (pH = 7,5),
NaN_{3} 1 mM, CaCl_{2} 30 \muM y EDTA 10 \muM.
Ejemplo
8
Se prepararon liposomas diana multilamelares de
membrana modelo, en presencia de calceína fluorescente en una
concentración de autoextinción de 20 mM, por hidratación de una
película de
1,2-O-dioctadecil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina
(D-O-SPC) en una solución tampón de
HEPES a pH = 7,5 durante una hora a 10ºC por encima de la
temperatura de transición de fase (T_{m}=55ºC). Se prepararon
liposomas unilamelares por extrusión de los liposomas
multilamelares diez veces a través de dos filtros de policarbonato
apilados de 100 nm. Los liposomas unilamelares se enfriaron
rápidamente a una temperatura por debajo de la temperatura de
transición, y los liposomas que contenían calceína se separaron de
la calceína libre utilizando una columna cromatográfica empaquetada
con Sephadex G-50. Se prepararon micelas compuestas
de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-350]
(1-O-DPPE-PEG350),
di-octadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-750
(DSPE-PEG750), tal como se ha descrito en el
ejemplo 7. La liberación de calceína de los liposomas diana se
determina midiendo la intensidad fluorescente a 520 nm después de
la excitación a 492 nm.
Las concentraciones de
D-O-SPC y de las micelas de lípido
polimérico fueron de 25 \muM. Se añadió PLA_{2} de veneno de
serpiente (Agkistrodon piscivorus piscivorus) (25 nM) para
iniciar la reacción hidrolítica conduciendo a la formación
instantánea del lisolípido y los productos de hidrólisis de ácidos
grasos. Dado que la calceína se libera de los liposomas de
D-O-SPC, debido a la incorporación
de los
polímero-liso-1-O-lípidos
que no forman bicapa y el ácido graso dentro de la membrana
lipídica diana, se observa un aumento lineal en la fluorescencia a
520 nm después de la excitación a 492 nm, en los casos en los que la
calceína se diluye en el medio de solución tampón circundante, tal
como se muestra en la figura 8. El porcentaje de calceína liberada
se determina tal como se ha descrito en el ejemplo 3. La hidrólisis
catalizada por PLA_{2} de
1-O-DPPE-PEG350
indujo la velocidad de liberación mayor.
\newpage
Ejemplo
9
La hidrólisis de micelas compuestas de
DSPE-PEG750 fue seguida mediante el análisis de la
cantidad de ácido esteárico generada. La reacción catalítica se
inició mediante la adición de 8,9 \mul de una solución de reserva
de PLA_{2} 42 \muM (150 nM) a 2,5 ml de una suspensión de
lípidos de DSPE-PEG750 (0,150 mM) termostatizada,
equilibrada a 45ºC durante 600 segundos, anteriormente a la adición
de PLA_{2}. El comportamiento característico de inicio súbito de
la actividad ("burst") de la PLA_{2} hacia las micelas se
indica por un aumento súbito en la fluorescencia intrínseca de
PLA_{2} a 340 nm después de la excitación a 285 nm, seguido de una
disminución simultánea en la dispersión de luz a 90º de la
suspensión de lípidos (Hønger y otros, Biochemistry
35, 9003-9006). Se tomaron muestras para
análisis por HPLC de la cantidad de ácido esteárico generado, antes
de la adición de PLA_{2} y 100 s después del tiempo de latencia
observado. Los cromatogramas de HPLC en la figura 9 muestran la
cantidad de ácido esteárico generada 100 s después del tiempo de
latencia observado (10 s) a 45ºC. La cantidad (0,156 mM) de ácido
esteárico generada por hidrólisis fue igual al 100% de hidrólisis
de los lípidos poliméricos DSPE-PEG750. El análisis
por HPLC se realizó utilizando una columna de diol de 5 \mum, una
fase móvil compuesta de cloroformo/metanol/agua (730:230:30, v/v) y
un detector evaporativo de dispersión de luz (ver el ejemplo
2).
Ejemplo
10
Los liposomas compuestos de fosfolípidos neutros
y/o cargados negativamente pueden actuar como sistemas de
suministro de fármacos o de marcadores dirigidos a enfermedades
parasíticas en tejidos con niveles elevados de PLA_{2} debidos a
la infección parasítica, siendo los órganos de especial interés el
hígado, el bazo y la médula ósea. En los casos en los que se
administran intravenosamente, estos liposomas tienen una fuerte
tendencia a acumularse en el hígado y el bazo, debido a una
combinación de factores físicoquímicos relacionados con la
composición lipídica de los liposomas y factores fisiológicos que
implican el gran suministro de sangre y la abundancia de macrófagos
en el hígado y el bazo. En los ejemplos de la presente invención se
describe un sistema modelo experimental que ilustra un nuevo
principio para un suministro de fármacos o marcadores mejorado que
aprovecha la elevada actividad de la fosfolipasa A_{2}
extracelular en el tejido de hígado o bazo infectado. La
fosfolipasa A_{2} hidroliza un proprotenciador basado en lípidos
en el liposoma portador, produciendo un lisofosfolípido y ácido
graso libre, que se demuestra que de manera sinérgica conducen a una
desestabilización aumentada del liposoma y liberación del fármaco,
al mismo tiempo que aumenta la permeabilidad de la membrana diana.
El sistema propuesto se puede hacer termosensible y ofrece una
manera racional de desarrollar sistemas elegantes de suministro,
basados en liposomas mediante la incorporación en el portador de
propotenciadores, prodesestabilizadores o profármacos específicos
basados en lípidos, que automáticamente se activan por la
fosfolipasa A_{2}, solamente en los sitios diana enfermos e
infectados.
Los liposomas son sistemas lipídicos
autoorganizados y, por lo tanto, su estabilidad está controlada, en
gran medida, por interacciones físicas no específicas. Por lo
tanto, una mejor comprensión del control molecular de las
propiedades físicas de los liposomas es importante para manipular y
adaptar las propiedades de los liposomas en relación con propósitos
específicos de suministro de fármacos. Como ejemplo, se ha utilizado
la transición de fase de lípido de gel-fluido
inducida térmicamente y se ha optimizado el diseño de sistemas para
la liberación aumentada de fármacos debida a hipertermia. Sería
deseable que se pudiera diseñar un sistema de suministro de
fármacos inteligente y versátil que se construyera con un mecanismo
de activación dual virtual de (i) liberación aumentada de fármacos
selectivamente en el tejido diana infectado y (ii) transporte
aumentado del fármaco o marcador dentro de las células infectadas.
Este principio se ilustra de forma esquemática en la figura 10.
En la presente descripción, se describe,
mediante los ejemplos, el desarrollo de un sistema modelo biofísico
experimental, simple y operativo, que sostiene un mecanismo dual de
este tipo para ser activado en los lugares diana infectados, tales
como el hígado y el bazo. El modelo asume la elevada actividad de la
fosfolipasa A_{2} extracelular en el tejido infectado, tal como
es el caso del tejido inflamado y canceroso, en el que el nivel de
PLA_{2} extracelular se puede ampliar de forma múltiple. Después
de la exposición a la PLA_{2} extracelular, se ha demostrado que
los fosfolípidos de los liposomas cargados negativamente sufren
hidrólisis aumentada en comparación con liposomas neutros. Esto
conduce a la desestabilización del liposoma y a la liberación
aumentada del fármaco o marcador encapsulado. Los productos de
hidrólisis, los liso-fosfolípidos y los ácidos
grasos libres actúan a su vez como potenciadores de la absorción
para la permeación del fármaco o del marcador a través de la
membrana diana. De esta forma, los fosfolípidos del liposoma
portador se comportan como prodesestabilizadores en el lugar del
portador y como propotenciadores en el lugar de la membrana diana.
Los detalles moleculares de este principio se ilustran de forma
esquemática en la figura 11.
El sistema de modelo experimental comprende un
portador de liposomas cargado negativamente y una membrana diana
modelo. El portador es un liposoma unilamelar de 100 nm preparado a
partir de lípidos de dipalmitoíl fosfatidilcolina (DPPC) con una
cantidad pequeña (2,5% molar) de lípidos cargados negativamente del
tipo dipalmitoíl fosfatidiletanolamina
(DPPE)-PEG_{2000.} La membrana diana es otro
liposoma preparado a partir de
1,2-O-dioctadecil-sn-glicero-fosfatidilcolina
(D-O-SPC) que es un fosfolípido en
el que los enlaces acilo de las cadenas de estearoílo son enlaces
éter. A diferencia del DPPC, el
D-O-SPC es inerte frente a la
hidrólisis catalizada por PLA_{2}, mimetizando de esta manera la
estabilidad de una membrana celular diana intacta frente a la
degradación por sus propios enzimas. Este ensayo experimental, que
permite la investigación tanto simultánea como por separado del
efecto de los desestabilizadores en los liposomas portadores y el
efecto de los potenciadores en la membrana diana, implica la
retención de calceína fluorescente, un fármaco modelo soluble en
agua, en una concentración de autoextinción, en el interior del
liposoma diana no hidrolizable, en lugar de en el liposoma portador.
El nivel aumentado de PLA_{2} extracelular en la membrana diana
se puede simular mediante la adición de PLA_{2} extracelular para
iniciar la reacción hidrolítica en una suspensión de los liposomas
portadores y diana. La permeación de calceína a través de la
membrana diana de D-O-SPC se
monitoriza posteriormente mediante el aumento de fluorescencia. A
efectos de investigar el efecto de la presencia de pequeñas
cantidades de lípidos-PEG cargados negativamente en
el liposoma portador, se llevó a cabo un experimento similar con
liposomas convencionales, sólo de DPPC. Además, a efectos de
comparar y discriminar el efecto de aumento de la permeabilidad de
los lisofosfolípidos con respecto al de los ácidos grasos libres,
se llevaron a cabo experimentos sin enzimas en los que los
lisofosfolípidos y los ácidos grasos libres se añadieron simultánea
o separadamente a los liposomas diana.
En la figura 12a se muestran los resultados para
la liberación de calceína en función del tiempo después de la
adición PLA_{2} al sistema. El curso temporal de la reacción de la
PLA_{2} particular utilizada tiene un comportamiento
característico de tiempo de latencia previo a un aumento súbito de
la actividad catalítica, con un denominado tiempo de latencia que
se puede utilizar convenientemente como una medida de la actividad
enzimática. Se observan una disminución dramática en el tiempo de
latencia y un aumento simultáneo de la velocidad de liberación, en
los casos en los que los liposomas portadores contienen el
DPPE-PEG_{2000} cargado negativamente, de acuerdo
con descubrimientos previos de degradación aumentada por PLA_{2}
extracelular de liposomas recubiertos de polímeros cargados
negativamente.
Estos resultados sugieren que los productos de
la hidrólisis catalizada por PLA_{2} de los lípidos de DPPC del
portador liposómico de DPPC, el lisofosfolípido y el ácido graso
libre, que se producen en una mezcla 1:1, se incorporan dentro de
la membrana diana, conduciendo a un gran aumento en la permeabilidad
de la membrana. Se sabe que estos productos, que tienen una
solubilidad en agua muy baja, debido a sus formas moleculares no
cilíndricas, inducen un campo de tensión de curvatura en la membrana
o separación de fase lateral de pequeña escala que induce defectos
en la membrana y permeabilidad aumentada. Esto se sostiene por los
datos de la figura 13, que muestran que la adición de
lisofosfolípido o ácido graso, separadamente, al presente sistema
diana, en ausencia de PLA_{2}, conduce a una velocidad aumentada
de liberación de calceína a través de la membrana diana. Sin
embargo, el descubrimiento crucial es que si se añaden
lisofosfolípido y ácido graso libre simultáneamente en una mezcla
1:1, se observa un aumento dramático en la velocidad de liberación,
tal como se muestra en la figura 13. Esto sugiere fuertemente que
los dos potenciadores actúan de una forma sinérgica, destacando, de
este modo, la posibilidad única de aprovechar la hidrólisis
catalizada por PLA_{2} para combinar desestabilización del
liposoma portador y el aumento del transporte de fármacos a través
de la membrana diana. El efecto sinérgico se aumenta más por el
hecho de que la PLA_{2} extracelular se activa por sus propios
productos de hidrólisis, poniendo de manifiesto a los fosfolípidos
degradables del liposoma portador como un tipo de
proactivadores.
Debe destacarse que, en el presente sistema
modelo de suministro de fármacos, el efecto de la utilización de
lípidos como propotenciadores y prodesestabilizadores a través de la
actividad de la PLA_{2} extracelular es dinámico y se refiere a
una escala temporal intrínseca. Esta escala temporal es el tiempo de
retención eficaz de los liposomas portadores cerca de la membrana
diana. Cuanto más rápidamente el enzima se vuelve activo, más
rápida es la liberación del fármaco y mayor la absorción del fármaco
durante el tiempo que el portador está cerca de la diana. Además,
cuanto más rápidamente trabaja el enzima, más fácilmente pasa a
estar disponible para la hidrólisis de otros liposomas portadores
de fármacos que se aproximan al lugar diana enfermo. Una vez se ha
establecido que la actividad de la PLA_{2} extracelular se puede
utilizar para controlar la liberación de fármacos, se abren varias
formas racionales para mejoras inteligentes del sistema de
suministro de fármacos propuesto, mediante la utilización de
mecanismos bien conocidos de alteración de la actividad de la
PLA_{2} extracelular, mediante la manipulación de las propiedades
físicas de la bicapa lipídica a las que se sabe que el enzima es
sensible. Por lo tanto, la estrategia es modificar ciertas
propiedades físicas de los liposomas portadores sin cambiar
significativamente su tiempo de circulación vascular. Los presentes
inventores ilustrarán este principio general demostrando los efectos
tanto de un factor físico-químico, la composición
lipídica del portador, así como de un factor ambiental
(termodinámico), la temperatura local en el lugar diana.
Los fosfolípidos de cadena corta, tales como
didecanoíl fosfatidilcolina (DCPC), activan la PLA_{2}
extracelular. El efecto sobre la permeación de la calceína a través
de las membranas diana, inducido por la incorporación de una
pequeña cantidad de DCPC dentro de los liposomas-PEG
portadores, también se muestra en la figura 12.a. La liberación es
muy rápida debido a una activación casi instantánea del enzima. Los
presentes inventores han descubierto, además, que la PLA_{2}
extracelular se desactiva (datos no mostrados) en los casos en los
que se incorpora un gran cantidad de colesterol (\approx20% molar)
dentro de los liposomas. Al contrario, los presentes inventores han
descubierto que una pequeña cantidad de colesterol (\approx3%
molar) activa la PLA_{2} extracelular.
Se sabe que la temperatura tiene un efecto
dramático y altamente no lineal sobre la activación de la PLA_{2}
extracelular en la región de la transición de fase
gel-fluido de las bicapas de fosfolípidos saturados.
Este efecto no está causado por cambios en el enzima, sino por
dramáticos cambios estructurales laterales en la bicapa lipídica.
Es posible aprovechar este efecto en el presente sistema de
suministro de fármacos, tal como sugieren los datos de la figura
12.b. A medida que la temperatura se acerca a la temperatura de
transición a 41ºC, la velocidad de liberación de calceína aumenta
progresivamente, tal como se cuantifica por el tiempo de 50% de
liberación de calceína, t_{50%}, mostrado en el inserto de la
figura 12.b. Se ha sugerido previamente que la hipertermia puede
ser aprovechada para aumentar la liberación de fármacos, y que se
podría utilizar un calentamiento local en áreas infectadas
predefinidas para desestabilizar localmente liposomas portadores de
fármacos, aprovechando la capacidad de filtración aumentada de los
liposomas en su fase de transición. En el nuevo sistema modelo de
administración de fármacos propuesto en la presente invención, estas
posibilidades termosensibles se integran y se aprovechan totalmente
por medio de la sensibilidad térmica de la PLA_{2} extracelular a
las propiedades físicas del liposoma portador. Al contrario que en
el caso en el que solamente se puede conseguir el efecto térmico
por un aumento local de la temperatura utilizando fuentes de
calentamiento externas en un lugar infectado predeterminado de
algún tamaño mínimo, la liberación controlada por PLA_{2}
aumentará en todos los lugares en los que la temperatura y la
concentración de PLA_{2} extracelular han aumentado, por ejemplo,
en el tejido infectado, independientemente del tamaño de la región
enferma y sin requerir una localización previa del tejido
enfermo.
DPPC, DCPC,
D-O-SPC, y
DPPE-PEG_{2000} se obtuvieron de Avanti Polar
Lipids. La PLA_{2} de veneno de serpiente purificada
(Agkistrodon piscivorus piscivorus) fue un regalo generoso
del Dr. R. L. Biltonen. Este enzima PLA_{2} pertenece a la clase
de enzimas secretores de peso molecular bajo, 14 kD, que muestra
similitud estructural con la fosfolipasa A_{2} extracelular
humana. Se prepararon liposomas diana multilamelares, en presencia
de calceína fluorescente en una concentración de autoextinción de 20
mM, por hidratación de una película de
D-O-SPC en una solución tampón de
HEPES a pH = 7,5, durante 1 hora a 10ºC por encima de la temperatura
de transición de fase T_{m} = 55ºC. Se prepararon liposomas
unilamelares por extrusión de los liposomas multilamelares diez
veces a través de dos filtros apilados de policarbonato de 100 nm.
Los liposomas unilamelares se enfriaron rápidamente a una
temperatura por debajo de la temperatura de transición, y los
liposomas que contenían calceína se separaron de la calceína libre
utilizando una columna cromatográfica empaquetada con Sephadex
G-50. Se prepararon los liposomas portadores
unilamelares de DPPC, DCPC y DPPE-PEG_{2000} de
una forma similar (T_{m} = 41ºC). La liberación de calceína de
los liposomas diana se determina midiendo de la intensidad
fluorescente a 520 nm después de la excitación a 492 nm. Todas las
mediciones se realizaron a temperaturas a las que los lípidos de
los liposomas portadores y diana se encuentran en el estado gel.
Ejemplo
11
Se prepararon liposomas de
1-O-DPPC multilamelares con un 10%
molar de
1-O-DPPE-PEG350, en
presencia de calceína fluorescente en una concentración de
autoextinción de 20 mM, mediante la hidratación de una película del
90% de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfocolina
y el 10% de
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-350]
en una solución tampón de HEPES a pH = 7,5, durante 1 hora a 10ºC
por encima de las temperaturas de transición de fase. Se prepararon
liposomas unilamelares por extrusión de los liposomas multilamelares
diez veces a través de dos filtros apilados de policarbonato de 100
nm. Los liposomas unilamelares se enfriaron rápidamente a una
temperatura por debajo de la temperatura de transición, y los
liposomas que contenían calceína se separaron de la calceína libre
utilizando una columna cromatográfica empaquetada con Sephadex
G-50.
Las condiciones de ensayo para la liberación de
calceína inducida por PLA_{2} fueron: liposomas unilamelares 25
\muM, PLA_{2} 50, 1 y 0,02 nM, KCl 150 mM, HEPES 10 mM (pH 7,5),
NaN_{3} 1 mM, CaCl_{2} 30 \muM, y EDTA 10 \muM. Se añadió
PLA_{2} a 2,5 ml de la suspensión de micelas termostatizada,
equilibrada durante, como mínimo, 300 s a 35,5ºC, anteriormente a
la adición de PLA_{2}. El porcentaje de calceína liberada se
determina de la siguiente manera: % de Liberación = 100 x
(I_{F(t)}-I_{B})/(I_{T}-I_{B}),
en la que I_{F(t)} es la fluorescencia medida a tiempo t
después de la adición del enzima, I_{B} es la fluorescencia de
fondo, e I_{T} es la fluorescencia total medida después de adición
de Tritón X-100 que conduce a la liberación
completa de la calceína por rotura de los liposomas de
1-O-DPPC. La figura 14 muestra que
la liberación inducida de calceína fue más lenta cuando sólo se
añadió PLA_{2} 0,02 nM a la suspensión de liposomas.
Ejemplo
12
Se preparó fluido peritoneal de rata libre de
células, con inflamación aguda inducida por caseína mediante la
inyección de 5 ml de caseinato de sodio al 1% en la cavidad
peritoneal de una rata macho SRPD, que pesaba
250-260 g. La rata se sacrificó por desangrado
después de 24 horas y se recogió el fluido inflamatorio del
peritoneo y se centrifugó a 1500 G durante 20 min, a efectos de
obtener fluido peritoneal libre de células.
Se prepararon liposomas unilamelares cargados
negativamente, totalmente hidratados, con una distribución de
tamaños estrecha a partir de un 89% molar de
di-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoglicerol
(DPPG), un 10% molar
1-O-hexadecil-2-hexadecanoíl-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-350]
(1-O-DPPE-PEG350) y
un 1% molar
1,2-bis-(1-pirenodecanoíl)-sn-glicero-3-fosfocolina
(bis-pi-DPC).
Bis-pi-DPC es un sustrato de la
PLA_{2} con dos fluoróforos de pireno adyacentes que forman
dímeros en estado excitado (excímeros) que emiten a 470 nm después
de la excitación a 342 nm. La hidrólisis catalizada por fosfolipasa
separa los dos fluoróforos, que entonces emiten a 380 nm
(monómeros).
La figura 15 muestra el espectro de emisión
obtenido después de la excitación a 342 nm de
bis-pi-DPC que se ha incluido en
liposomas cargados negativamente (0,100 mM) antes y después de la
adición de PLA_{2} 100 nM (Agkistrodon piscivorus
piscivorus). Los cambios observados en el espectro de emisión,
después de la hidrólisis mediada por la fosfolipasa, se utilizan en
un ensayo continuo, midiendo la emisión del excímero a 470 nm de
forma simultánea con la emisión del monómero a 380, después de la
excitación, a 342 nm. La figura 16 muestra el perfil de tiempo de
reacción de la hidrólisis de los liposomas cargados negativamente,
catalizada por fosfolipasa A_{2} de rata. La reacción catalítica
se inició por adición de fluido peritoneal libre de células a 2,5
ml de una suspensión de liposomas termostatizada, equilibrada
durante 60 s, anteriormente a la adición de PLA_{2}. El
comportamiento característico de tiempo de latencia previo a un
aumento súbito de la actividad catalítica de la fosfolipasa se
señala por un aumento súbito en la fluorescencia del monómero a 380
nm y una disminución posterior en la fluorescencia del excímero, tal
como se muestra en el inserto en la figura 16.
Las condiciones de ensayo para el perfil de
tiempo de reacción de la PLA_{2} mostradas en la figura 16 fueron:
liposomas unilamelares cargados negativamente 0,100 mM, 100 \mul
de fluido peritoneal libre de células no diluido, HEPES 10 mM (pH
7.5), CaCl_{2} 5 mM, y NaCl 150 mM.
Claims (35)
1. Utilización de un sistema de suministro de
fármacos basado en lípidos para la preparación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de una infección parasítica de un
mamífero, caracterizándose dicha infección parasítica por el
aumento del nivel de PLA_{2} en dicho mamífero, y seleccionándose
dicha infección parasítica del grupo que consiste en:
Leishmaniasis; Tripanosomiasis; Malaria; Entamoeba
histolyticasis; y el trematodo Oriental de hígado
Chlornorchis sinensis, que comprende una sustancia
farmacológica activa seleccionada entre derivados lisolipídicos, en
la que la sustancia farmacológica activa está presente en un sistema
basado en lípidos en forma de un profármaco, siendo dicho
profármaco un derivado lipídico que tiene (a) un grupo alifático de
una longitud, como mínimo, de 7 átomos de carbono y un radical
orgánico que tiene, como mínimo, 7 átomos de carbono, y (b) un
fragmento hidrofílico, siendo además dicho profármaco un sustrato
para la fosfolipasa A_{2} extracelular, en la medida que el
radical orgánico se puede escindir hidrolíticamente, mientras que
el grupo alifático permanece sustancialmente inafectado, por lo cual
la sustancia farmacológica activa se libera en forma de un derivado
lisolipídico que no es un sustrato para la lisofosfolipasa,
y en la que, dichos derivados lipídicos son
triésteres de glicerol con la siguiente fórmula:
en la que R^{A} y R^{B} son
fragmentos de ácido graso
(alquilo/alquileno/alquildieno/alquiltrieno/alquiltetraeno-C(=O)-C_{9-30}),
y R^{C} es un ácido fosfatídico (PO_{2}-OH) o
un derivado de ácido
fosfatídico.
2. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que el nivel aumentado de PLA_{2} se localiza en un tejido y/u
órgano específico del mamífero, estando infectado dicho tejido y/u
órgano por el parásito.
3. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en la que la infección parasítica implica
el hígado y/o el bazo del mamífero.
4. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el radical orgánico que se
puede escindir hidrolíticamente, es una sustancia farmacológica
auxiliar o un modificador de la eficacia para la sustancia
farmacológica activa.
5. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el profármaco es un derivado
lipídico con la siguiente fórmula:
en la
que
X y Z se seleccionan, independientemente, entre
O, CH_{2}, NH, NMe, S, S(O), y
S(O)_{2};
Y es -OC(O)-, estando Y conectado
entonces con R^{2} por medio del oxígeno o bien por medio del
átomo de carbono de carbonilo;
R^{1} es un grupo alifático de fórmula
Y^{1}Y^{2};
R^{2} es un radical orgánico que tiene, como
mínimo, 7 átomos de carbono;
en la que Y^{1} es
-(CH_{2})_{n1}-(CH=CH)_{n2}-(CH_{2})_{n3}-(CH=CH)_{n4}-(CH_{2})_{n5}-(CH=CH)_{n6}-(CH_{2})_{n7}-(CH=CH)_{n8r}-(CH_{2})_{n9},
y la suma de n1+2n2+n3+2n4+n5+2n6+n7+2n8+n9 es un número entero de
9 a 29; n1 es cero o un número entero de 1 a 29, n3 es cero o un
número entero de 1 a 20, n5 es cero o un número entero de 1 a 17, n7
es cero o un número entero de 1 a 14, y n9 es cero o un número
entero de 1 a 11; y cada uno de los n2, n4, n6 y n8 es,
independientemente, cero o 1; e Y^{2} es CH_{3} o CO_{2}H; en
la que cada Y^{1}-Y^{2} se puede sustituir,
independientemente, con halógeno o
C_{1-4}-alquilo,
R^{3} se selecciona entre ácido fosfatídico
(PO_{2}-OH), derivados de ácido fosfatídico y
bioisósteros del ácido fosfático y derivados de los mismos.
6. Utilización, según la reivindicación 5, en la
que R^{2} es un grupo alifático de una longitud, como mínimo, de
7 átomos de carbono.
7. Utilización, según la reivindicación 6, en la
que R^{2} es un grupo de fórmula Y^{1}Y^{2}.
8. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que, como mínimo, una parte del
profármaco tiene la fórmula definida en las reivindicaciones
5-7, en la que R^{3} es un derivado del ácido
fosfatídico al cual se acopla covalentemente un polímero
seleccionado entre polietilenglicol, ácido poliláctico, ácido
poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico-ácido poliglicólico,
alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polimetoxazolina,
polietiloxazolina, polihidroxipropilmetacrilamida,
polimetacrilamida, polidimetilacrilamida, y celulosas
derivatizadas.
9. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el profármaco constituye el
15-100% molar del total del sistema basado en
lípidos deshidratado.
10. Utilización, según las reivindicaciones
8-9, en la que el lipopolímero, si está presente,
constituye el 0,1-10% molar del total del sistema
deshidratado.
11. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el sistema basado en lípidos
se encuentra en forma de liposomas.
12. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que se encuentra en forma de liposomas,
en los que se ha incluido una segunda sustancia farmacológica.
13. Utilización de un sistema de suministro de
fármacos basado en lípidos, que comprende una segunda sustancia
farmacológica para la preparación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de una infección parasítica de un
mamífero, caracterizándose dicha infección parasítica por el
nivel aumentado de PLA_{2} en el mencionado mamífero, y
seleccionándose dicha infección parasítica del grupo que comprende:
Leishmaniasis; Tripanosomiasis; Malaria; Entamoeba
histolyticasis; y el trematodo Oriental de hígado
Chlornorchis sinensis, en la que la segunda sustancia
farmacológica se incorpora en el sistema, incluyendo dicho sistema
un derivado lipídico que tiene (a) un grupo alifático de una
longitud, como mínimo, de 7 átomos de carbono y un radical orgánico
que tiene, como mínimo, 7 átomos de carbono, y (b) un fragmento
hidrofílico, en la que el derivado lipídico también es un sustrato
para la fosfolipasa A_{2} extracelular, en la medida que el
radical orgánico se puede escindir hidrolíticamente, mientras que
el grupo alifático permanece sustancialmente inafectado, para dar
como resultado un fragmento de ácido orgánico o un fragmento de
alcohol orgánico y un fragmento de lisolípido, no siendo dicho
fragmento de lisolípido un sustrato para la lisofosfolipasa,
y en la que dichos derivados lipídicos son
triésteres de glicerol con la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{A} y R^{B} son
fragmentos de ácidos grasos
(C_{9-30}-alquilo/alquileno/alquildieno/alquiltrieno/alquiltetraeno-C(=O))
y R^{C} es un ácido fosfatídico (PO_{2}-OH) o
un derivado de ácido
fosfatídico.
14. Utilización, según la reivindicación 13, en
la que el nivel aumentado de PLA_{2} se localiza en un tejido y/u
órgano específicos del mamífero, estando infectado dicho tejido y/u
órgano por el parásito.
15. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 13 ó 14, en la que la infección parasítica implica
el hígado y/o el bazo de un mamífero.
16. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 13-15, en la que el radical
orgánico que se puede escindir hidrolíticamente es una sustancia
farmacológica auxiliar o un modificador de la eficacia para la
segunda sustancia farmacológica.
17. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 13-16, en la que el derivado
lipídico es un derivado lipídico con la siguiente fórmula:
en la
que
X y Z se seleccionan, independientemente, entre
O, CH_{2}, NH, NMe, S, S(O), y
S(O)_{2};
Y es -OC(O)-, estando Y conectado
entonces con R^{2} por medio del oxígeno o bien por medio del
átomo de carbono de carbonilo;
R^{1} es un grupo alifático de fórmula
Y^{1}Y^{2};
R^{2} es un radical orgánico que tiene, como
mínimo, 7 átomos de carbono;
en la que Y^{1} es
-(CH_{2})_{n1}-(CH=CH)_{n2}-(CH_{2})_{n3}-(CH=CH)_{n4}-(CH_{2})_{n5}-(CH=CH)_{n6}-(CH_{2})_{n7}-(CH=CH)_{n8r}-(CH_{2})_{n9},
y la suma de n1+2n2+n3+2n4+n5+2n6+n7+2n8+n9 es un número entero de
9 a 29; n1 es cero o un número entero de 1 a 29, n3 es cero o un
número entero de 1 a 20, n5 es cero o un número entero de 1 a 17, n7
es cero o un número entero de 1 a 14, y n9 es cero o un número
entero de 1 a 11; y cada uno de los n2, n4, n6 y n8 es,
independientemente, cero o 1; e Y^{2} es CH_{3} o CO_{2}H; en
la que cada Y^{1}-Y^{2} se puede sustituir,
independientemente, con halógeno o
C_{1-4}-alquilo,
R^{3} se selecciona entre ácido fosfatídico
(PO_{2}-OH), derivados de ácido fosfatídico y
bioisósteros del ácido fosfático y derivados de los mismos.
18. Utilización, según la reivindicación 18, en
la que R^{2} es un grupo alifático con una longitud, como mínimo,
de 7 átomos de carbono.
19. Utilización, según la reivindicación 19, en
la que R^{2} es un grupo con la fórmula Y^{1}Y^{2}.
20. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 13-19, en la que, como mínimo, una
parte del profármaco tiene la fórmula definida en la reivindicación
17, en la que R^{3} es un derivado del ácido fosfatídico al cual
se acopla covalentemente un polímero seleccionado entre
polietilenglicol, ácido poliláctico, ácido poliglicólico,
copolímeros de ácido poliláctico-ácido poliglicólico, alcohol
polivinílico, polivinilpirrolidona, polimetoxazolina,
polietiloxazolina, polihidroxipropilmetacrilamida,
polimetacrilamida, polidimetilacrilamida, y celulosas
derivatizadas.
21. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 13-20, en la que el derivado
lipídico constituye el 15-100% molar del total del
sistema deshidratado.
22. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 20-21, en la que el lipopolímero,
si está presente, constituye el 0,1-10% molar del
total del sistema deshidratado.
23. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 13-22, en la que el sistema se
encuentra en forma de liposomas.
24. Utilización, según las reivindicaciones
13-23, en la que la segunda sustancia farmacológica
es una sustancia terapéutica y/o profilácticamente activa,
seleccionada entre (i) agentes antiparasíticos, (ii) antibióticos,
y (iii) agentes antiinflamatorios.
25. Utilización de un sistema basado en lípidos
para la preparación de un agente de diagnóstico para la detección o
cuantificación de una infección parasítica de un mamífero,
caracterizándose dicha infección parasítica por el nivel
aumentado de PLA_{2} en el mencionado mamífero, y seleccionándose
dicha infección parasítica del grupo que comprende: Leishmaniasis;
Tripanosomiasis; Malaria; Entamoeba histolyticasis; y el
trematodo Oriental de hígado Chlornorchis sinensis, en la
que, dicho sistema que incluye una segunda sustancia y un derivado
lipídico, que tiene (a) un grupo alifático de una longitud, como
mínimo, de 7 átomos de carbono y un radical orgánico que tiene,
como mínimo, 7 átomos de carbono, y (b) un fragmento hidrofílico, en
la que el derivado lipídico también es un sustrato para la
fosfolipasa A_{2} extracelular, en la medida que el radical
orgánico se puede escindir hidrolíticamente, mientras que el grupo
alifático permanece sustancialmente inafectado, para dar como
resultado un fragmento de ácido orgánico o un fragmento de alcohol
orgánico y un fragmento de lisolípido, no siendo dicho fragmento de
lisolípido un sustrato para la lisofosfolipasa, y siendo dicha
segunda sustancia un marcador,
y en la que dichos derivados lipídicos son
triésteres de glicerol con la siguiente fórmula:
en la que R^{A} y R^{B} son
fragmentos de ácidos grasos
(C_{9-30}-alquilo/alquileno/alquildieno/alquiltrieno/alquiltetraeno-C(=O))
y R^{C} es un ácido fosfatídico (PO_{2}-OH) o
un derivado de ácido
fosfatídico.
26. Utilización, según la reivindicación 25, en
la que el nivel aumentado de PLA_{2} se localiza en un tejido y/u
órgano específicos del mamífero, estando infectados dicho tejido y/u
órgano por el parásito.
27. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 25 ó 26, en la que la infección parasítica implica
el hígado y/o el bazo del mamífero.
28. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 25-27, en la que el derivado
lipídico es un derivado lipídico con la siguiente fórmula:
en la
que
X y Z se seleccionan, independientemente, entre
O, CH_{2}, NH, NMe, S, S(O), y
S(O)_{2};
Y es -OC(O)-, estando Y conectado
entonces con R^{2} por medio del oxígeno o bien por medio del
átomo de carbono de carbonilo;
R^{1} es un grupo alifático de fórmula
Y^{1}Y^{2};
R^{2} es un radical orgánico que tiene, como
mínimo, 7 átomos de carbono;
en la que Y^{1} es
-(CH_{2})_{n1}-(CH=CH)_{n2}-(CH_{2})_{n3}-(CH=CH)_{n4}-(CH_{2})_{n5}-(CH=CH)_{n6}-(CH_{2})_{n7}-(CH=CH)_{n8r}-(CH_{2})_{n9},
y la suma de n1+2n2+n3+2n4+n5+2n6+n7+2n8+n9 es un número entero de
9 a 29; n1 es cero o un número entero de 1 a 29, n3 es cero o un
número entero de 1 a 20, n5 es cero o un número entero de 1 a 17, n7
es cero o un número entero de 1 a 14, y n9 es cero o un número
entero de 1 a 11; y cada uno de los n2, n4, n6 y n8 es,
independientemente, cero o 1; e Y^{2} es CH_{3} o CO_{2}H; en
la que cada Y^{1}-Y^{2} se puede sustituir,
independientemente, con halógeno o
C_{1-4}-alquilo,
R^{3} se selecciona entre ácido fosfatídico
(PO_{2}-OH), derivados de ácido fosfatídico y
bioisósteros del ácido fosfático y derivados de los mismos.
29. Utilización, según la reivindicación 28, en
la que R^{2} es un grupo alifático con una longitud, como mínimo,
de 7 átomos de carbono.
30. Utilización, según la reivindicación 29, en
la que R^{2} es un grupo de fórmula Y^{1}Y^{2}.
31. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 25-30, en la que el derivado
lipídico constituye el 15-100% molar del total del
sistema deshidratado.
32. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 25-31, en la que el marcador se
selecciona del grupo que comprende ^{111}In, ^{99m}Tc,
^{67}Ga, ^{11}C; Gd, Mn, óxido de hierro, argón, nitrógeno;
yodo; bromo y bario.
33. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el medicamento o el agente
de diagnóstico es adecuado para la administración sistémica.
34. Utilización, según la reivindicación 33, en
la que el medicamento o el agente de diagnóstico se formula como un
medicamento para la administración intravenosa.
35. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la infección parasítica está
causada por un organismo parasítico seleccionado del grupo que
comprende Leishmania major Friedlin, Leishmania (viannia) gr.,
Leishmania mexicana, Leishmania tropica, Leishmania donovani
(infantum), Leishmania aethiopica, Leishmania amazonensis,
Leishmania enriettii, Leishmania chagasi, Leishmania pifanoi,
Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax,
Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, Tripanosoma
cruzi (que causa la enfermedad de Chagas), Tripanosoma
brucei, Tripanosoma equiperdum y Tripanosoma
evansi, Entamoeba histolyca y Chlornorchis
sinensis.
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