DE3537723C2

DE3537723C2 -

Info

Publication number: DE3537723C2
Application number: DE3537723A
Authority: DE
Inventors: Geb. Vila Rose-Marie Handjani; Alain Paris Fr Ribier; Guy Villevaude Fr Vanlerberghe; Geb. Arridau Arlette Paris Fr Zabotto; Geb. Le Galvez Jacqueline Ablon Fr Griat
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1984-10-24
Filing date: 1985-10-23
Publication date: 1989-05-11
Also published as: IT1206827B; ES548168A0; FR2571963A1; NL8502901A; DE3537723A1; ES8700931A1; IT8567896A0; FR2571963B1; CA1273870A; BE903509A; JPS61178909A; US4830857A; GB2166107B; CH665772A5; JPH0413322B2; AU4900685A; GB8526284D0; GB2166107A; AU580805B2

Description

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die aus einer wäßrigen Dispersion von Lipidkügelchen besteht, die ein wasserlösliches Polyamidpolymer enthält. Diese Zusammensetzung kann in der Kosmetik und in der Pharma zie eingesetzt werden.

Unter einem wasserlöslichen Polyamidpolymer wird so wohl ein natürliches Polymer als auch ein synthetisches Polymer verstanden.

In der FR-PS 23 15 991 sind bereits Dispersionen von Lipidkügelchen beschrieben. Diese Kügelchen sind da durch charakterisiert, daß sie eine Plättchenstruktur besitzen. Diese Plättchen bestehen aus zwei oder mehreren Lipidschichten, die voneinander durch Schichten aus einer wäßrigen Phase getrennt sind. Sie sind in der Lage, in den zwischen den Lipidschichten befindlichen wäßrigen "Abteilen" wasserlösliche Wirkstoffe ein zukapseln, beispielsweise pharmazeutische oder kosmetische Wirkstoffe. Diese Wirkstoffe werden dadurch vor äußeren Einflüssen geschützt. In der genannten FR-PS ist ferner ein Herstellungsverfahren für derartige Disper sionen beschrieben. Die zur Herstellung derartiger Kügelchen einsetzbaren Lipidverbindungen können ioni sche Verbindungen sein. In diesem Fall erhält man Liposome. Handelt es sich bei den Verbindungen um nicht ionische Verbindungen, dann erhält man Niosome.

In den FR-PS 24 85 921 und 24 90 504 sind ebenfalls Zusammensetzungen beschrieben, die aus einer wäßrigen Dispersion von Kügelchen der zuvor beschriebenen Art in der äußeren wäßrigen Phase besteht, die für eine Öldispersion dienen. Es wurde überraschend festge stellt, daß die Öldispersion durch die Anwesenheit der Lipidkügelchen stabilisiert werden kann und daß man mit derartigen Zusammensetzungen einen auf den Kügelchen und den Öltröpfchen gemeinsam beruhenden Effekt erzielen kann. Dies stellt für die Kosmetik und die Pharmazie einen bedeutenden Vorteil dar.

In der französichen Patentanmeldung Nr. 83-04674 ist ein Verfahren zur Herstellung von unilamellaren Lipid vesikel beschrieben, die einen mittleren Durchmesser von größer als 1000 Å besitzen. Mit diesen Vesikel ist es möglich, Glucose oder Proteinderivate einzukapseln.

Man hat auch bereits festgestellt, daß das Verhalten von Liposomen im wäßrigen Milieu, in dem sie dispergiert sind, sehr stark durch verschiedene Proteine beeinflußt wird (man vgl. diesbezüglich die Veröffentlichung "Interactions of liposomes with plasma proteins and components of the immune system" von Gerrit Scherphof, Jan Damen und Dick Hoekstra). Dieser Artikel ist ver öffentlicht in "Liposmes: From physical structure to therapeutic applications", 1981, S. 299-322). Es wurde ferner festgestellt, daß zwischen Liposomen und Poly ethylenglykol dasselbe Phänomen auftritt (man vgl. den Artikel von Boni, Stewart, Alderfer und Hui, J. Membrane Biol. 62, Seiten 65-70 [1981]. Diese Lipo some bestehen aus ionischen Lipiden. Die in den zuvor genannten Veröffentlichungen berichteten Wechselwirkungen beruhen auf der ionischen Bindung. Diese führt zu be trächtlichen Zerstörungen der Kügelchen. Dies bewirkt, daß zumindest ein Teil der eingekapselten wäßrigen Phase verloren geht. In bestimmten Fällen führt dies zu einer völligen Zerstörung der Kügelchen. Das Ver halten von Niosomen in Gegenwart von Proteinen oder Polymeren ist bis zum heutigen Zeitpunkt nicht völlig aufgeklärt.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt - dies steht im Ge gensatz zu dem, was man hätte erwarten können - daß die Wechselwirkung zwischen bestimmten Proteinen oder be stimmten Polymeren einerseits und den Niosomen anderer seits wesentlich weniger zerstörend wirkt als dies im Stand der Technik für den Fall der Liposomen beschrieben ist. Es wurde jedoch festgestellt, daß nicht alle Polymere zu einer derartigen vorteilhaften Wechselwir kung führen und daß es wünschenswert ist, ein Polymer mit Amidgruppen einzusetzen, falls man eine signifikant gute Wechselwirkung erzielen will. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Polymerkonzentration im wäßrigen Milieu, in dem es gelöst ist, die Art der Einbringung in die Kügelchendispersion und die Wahl der Struktur des Polymers Parameter darstellen, welche die Wechselwirkung und folglich die Eigenschaften der erhaltenen Dispersionen beeinflussen. Das Polymer ist im äußeren wäßrigen Milieu der Kügelchen gelöst. Die Wechselwirkung des Polymers mit den Lipidmolekülen, welche die Kügelchenschichten darstellen, findet somit an den äußeren polaren Enden dieser Schichten statt. Auf Grund der Tatsache, daß die Lipidplättchen der Niosomen aus nicht-ionischen Lipiden bestehen, finden zwischen dem Polymer und den Kügelchen nur solche Wech selwirkungen statt, welche auf der Wasserstoffbindung (bedingt durch die Anwesenheit von Hydroxygruppen im nicht-ionischen Lipidmolekül) oder auf Van der Waals- Kräften beruhen. Jedoch erhält man je nach den zuvor genannten Parametern mehr oder weniger stark ausge prägte Wechselwirkungen, die man zur Erreichung des gewünschten Ziels ausnutzen kann.

Eine schwach ausgeprägte Wechselwirkung Polymer/Niosom macht sich in einer Veränderung des rheologischen Ver haltens der Dispersion bemerkbar, wobei eine gewisse Zusammenballung der Vesikel im Präparat stattfindet. Man stellt dabei fest, daß die Viskositätsverringerung um so schächer ist, je schwächer die Wechselwirkung ausgeprägt ist. Findet hingegen eine starke Polymer/ Niosom-Wechselwirkung statt, kann man eine Präzipitation der Kügelchen innerhalb der Probe beobachten. Dies kann man dazu ausnutzen, die Niosomdispersion zu reinigen. Man kann sogar ein Zusammenwachsen der Kügelchen fest stellen. Dies kann man dazu ausnutzen, um große wäßrige Vakuolen mit einem hohen Einkapselungsgrad zu erhalten. Dies ist insbesondere für therapeutische Anwendungen von Vorteil.

Ist die Wechselwirkung Polymer/Niosom mittelmäßig stark ausgeprägt, dann stellt man fest, daß die Kügelchen von den Polymermolekülen umhüllt werden, ohne daß eine Ver einigung oder Präzipitation stattfindet. Indem man ein geeignetes Hüllpolymer wählt, kann man dadurch den Kügelchen unterschiedliche Affinitäten für die Membrane oder biologischen Gewebe ver leihen.

Ausgehend von den bekannten Polymer/Liposom-Wechsel wirkungen war es nicht möglich, die Wechselwirkungen mit Niosomen vorherzusagen. So hat man beispielsweise an Hand von Untersuchungen festgestellt, daß Polyethylenglykol mit Niosomen keinerlei Wechsel wirkung besitzt. Hingegen ist die Wechselwirkung zwi schen Polyethylenglykol und Liposomen sehr stark. Es war daher kaum möglich, die Intensität der Wechselwir kung zwischen einem Polymer und einem Niosom vorherzu sagen, da diese Wechselwirkung von der Polymerstruktur und von der Molekulargewichtsverteilung abhängt. Man kann jedoch beispielsweise anführen, daß bestimmte Kollagen hydrolysate (Nutrilan 1® mit einem Molekulargewicht von etwa 1000, Colamar®) bestimmte Gelatinehydrolysate (Crotein C® mit einem Molekulargewicht von etwa 10 000) zu einer starken Wechselwirkung führen. Die Wechselwir kung beim Poly-β-alanin ist mittelmäßig stark ausge prägt. Bei bestimmten Polysacchariden (Dextran T 70®) und Polyacrylamid wurde festgestellt, daß sie eine schwache Wechselwirkung hervorrufen. Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, bestimmte Kollagen hydrolysate (Lexcin X 300® mit einem Molekulargewicht von etwa 1000) und bestimmte Milchsäurehydrolysate (Permeat GR 6 P® mit einem Molekulargewicht von etwa 1000) zeigen keinerlei Wechselwirkung.

Die erfindungsgemäßen Polymere müssen, wie Poly-β-alanin, zu einer Wechselwirkung mit den Niosomen führen, die weder zu stark noch zu schwach ist. Erfindungsgemäß wurde somit gefunden, daß man eine signifikante Wechsel wirkung ausnutzen kann, insbesondere in technischer Hin sicht, indem man Niosome und ein wasserlösliches Poly amid mit einem Molekulargewicht von 1000-200 000 ein setzt. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Wechselwirkung zwischen Polymer und Niosom mehrere Wirkungen hervorrufen kann:

a) In bestimmten Fällen kann die Kügelchengröße durch das Polymer erhöht werden. Dies ist insbesondere dann von Interesse, wenn verhindert werden soll, daß die Kügelchen durch die Haut dringen. Stellt man somit Niosome in Gegenwart einer Lösung von Poly-β-alanin mit einem Molekulargewicht von etwa 90 000 her, dann kann man Kügelchen mit einem Durchmesser von 1150 nm erhalten. Die auf dieselbe Weise jedoch ohne das Polymer hergestellten Kügel chen besitzen einen Durchmesser von 650 nm. Der Vorteil derartiger Kügelchen mit großen Abmessungen liegt darin, daß man die Einkapselungsausbeute er höhen kann.
b) In anderen Fällen kann man mit dem Polymer die Rheologie der Niosomdispersionen modifizieren. Gibt man somit zu einer Dispersion von Niosomen eine wäßrige Lösung mit 1,5 Gew.-% Poly-β-alanin, dann wird die Viskosität der Dispersion um die Hälfte verringert, gemessen mit einem Strömungsmesser (Spannung: 5 · 10^-1 N/m²). Die Viskosität fällt von 10 cP auf 5 cP.
c) In anderen Fällen wiederum kann das Polymer die Diffusion von Niosomen durch biologische Gewebe oder Membranen beeinflussen. Verwendet man somit eine Dispersion von Niosomen in einer wäßrigen Lösung oder einer wäßrigen Lösung, die 1,5 Gew.-% Poly-β-alanin enthält, zur Behandlung der Haut einer Person, dann stellt man bei der Behandlung eine 10%ige Veränderung des Elastizitätsmoduls des behandelten Stratum Corneum fest.
d) Verwendet man Poly-β-alanin als Polymer zusammen mit Niosomen, dann stellt man fest, daß die Anwesenheit des Polymers zu einer Verringerung der Membranvis kosität der Niosome führt. Die Viskosität erreicht dann einen Wert, der in etwa dem der Erythrozyten membran entspricht. Dies ermöglicht die Verwendung von derartigen Dispersionen, die eine Hämoglobin lösung einkapselt, als Blutersatz.

Zur Präzisierung sei ausgeführt, daß das in der vorlie gendne Anmeldung genannte Poly-β-alanin der Definition des Polymers entspricht, die im Anspruch 1 des belgi schen Patents 8 93 738 der Anmelderin gegeben ist.

Auf Grund der oben gegebenen Erläuterungen ist ersichtlich, daß es durch die Anwesenheit eines Polymers, das mit den Lipidverbindungen in Wechselwirkung tritt, aus denen die Niosome bestehen, möglich ist, insbesondere auf die Adsorption der Kügelchen an Zelloberflächen Einfluß zu nehmen, die Pharmakokinetik der in den Niosomen eingekapselten Behandlungsprodukte zu beein flussen und mögliche Wechselwirkungen zwischen den Niosomen und Plasmaproteinen oder Bestandteilen des Immunsystems zu vermeiden, wenn die Niosome in das Blutsystem injiziert werden.

Gegenstand der Erfindung ist somit eine Zusammensetzung zur kosmetischen oder pharmazeutischen Verwendung, die aus einer Dispersion von Kügelchen in einem wäßrigen Milieu D besteht, wobei die Kügelchen aus geordneten Lipidmolekülschichten aufgebaut sind, in denen eine wäßrige innere Phase E eingekapslet ist und wobei min destens ein Teil dieser Kügelchen aus Schichten ge bildet ist, die aus mindestens einem nicht-ionischen amphiphilen Lipid bestehen, wobei das (oder die) Lipid(e), das (die) die geordneten Schichten dieser Kügelchen bildet (bilden), 2-10 Gew.-% ausmachen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Diese Zusammensetzung ist dadurch gekennzeichnet, daß in der wäßrigen Phase D mindestens ein wasserlösliches Polyamidpolymer mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 200 000 gelöst ist, dessen Konzentration 0,01% bis 5 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, wobei das Polyamidpolymer ausgewählt ist unter Polyacrylamid, Poly-β-alanin, Poly-(glutamin säure), Polytyrosin, Polylysin, Poly-(asparaginsäure), α-Lactalbumin, Serumalbumin, Milchsäurehydrolysaten, Kollagenhydrolysaten und Gelatinehydrolysaten.

Der relative Gewichtsanteil des (der) nicht-ionischen amphiphilen Lipids (Lipiden), das (der) die Kügelchen wandungen bildet (bilden), bezogen auf das (die) Polyamidpolymer(e) liegt vorteilhafterweise zwischen 100 und 1.

Die in der wäßrigen Phase D der erfindungsgemäßen Zu sammensetzung gelösten Polymere können synthetische Polyamide oder Proteine sein. Handelt es sich bei diesen Polymeren um synthetische Polyamide, dann handelt es sich vorteilhafterweise um Polyacrylamid, Poly-β-alanin, Poly-(glutaminsäure), Polytyrosin, Poly lysin und Poly-(asparaginsäure). Das erfindungsgemäß bevorzugte Polymer ist Poly-b-alanin. Handelt es sich hingegen bei den in der wäßrigen Phase D der erfindungs gemäßen Zusammensetzung gelösten Polymere um Proteine, dann sind diese vorteilhafterweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus α-Lactalbumin, Serumalbumin, Milchsäurehydrolysaten, Kollagenhydrolysaten und Gelatinehydrolysaten.

Bei einer ersten Ausführungsform sind alle Kügelchen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Niosome. Bei einer zweiten Ausführungsform bestehen diese Kügel chen einerseits aus Niosomen und andererseits aus Liposomen, wobei die ionischen Lipide höchstens 90% der die Kügelchen bildenden Lipide darstellen.

Setzt man multilamellare Kügelchen ein, dann verwendet man vorzugsweise Kügelchen mit einem mittleren Durch messer von 1000-50 000 Å, wie sie beispielsweise in der FR-PS 23 15 991 beschrieben sind. Setzt man uni lamellare Kügelchen ein, dann verwendet man vorzugsweise solche mit einem Durchmesser größer als 1000 Å. Das Herstellungsverfahren für diese Kügelchen ist in der französischen Patentanmeldung 83-04674 beschrieben.

Die die Kügelchen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bildenden Lipide besitzen vorzugsweise ein derartiges lipophiles/hydrophiles Verhältnis, daß das Lipid in wäßriger Phase zur Bildung einer lamellaren Phase quillt. Die lipophilen Gruppen dieser Lipide bestehen aus einer Kette mit 12-30 Kohlenstoffatomen. Bei diesen Lipiden handelt es sich vorteilhafterweise um solche, die eine Olein-, Lanolin-, Tetradecyl-, Hexadecyl-, Isostearyl-, Laurin- oder Alkylphenylkette aufweisen.

Bei den nicht-ionischen Lipidverbindungen, welche die Kügelchen in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung aus machen, sind die hydrophilen Gruppen polyoxyethylenierte oder polyglycerinierte Gruppen, oder Gruppen, die sich von gegebenenfals oxyethylenierten Polyolestern ableiten. Diese nicht-ionischen Lipidverbindungen sind vorteilhafter weise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

Linearen oder verzweigten Polyglycerinethern der folgenden Formeln:

und

wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt und R eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 12-30 Kohlenstoffatomen, die Kohlenwasserstoffreste von Lanolinalkoholen oder die 2-Hydroxyalkylreste von langkettigen α-Diolen bedeutet;
polyoxyethylenierten Fettalkoholen;
polyoxyethylenierten Sterinen;
gegebenenfalls oxyethylenierten Polyolestern und insbe sondere polyoxyethylenierten Sorbitestern; und
Glykolipiden natürlichen oder synthetischen Ursprungs, beispielsweise Cerebroside.

Enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung Liposome mit einer ionischen hydrophilen Gruppe, dann leitet sich diese hydrophile Gruppe vorteilhafterweise von einer amphoteren Verbindung ab, die zwei lipophile Ketten oder zwei langkettige organische Ionen besitzt, wobei die beiden Ketten bzw. die beiden Ionen "ein umgekehrtes Vorzeichen" auf weisen.

Die Lipidverbindungen können in bekannter Weise zusammen mit unterschiedlichen Additiven vorliegen, um die Per meabilität oder die Oberflächenladung der Kügelchen zu modifizieren. So kann man beispielsweise langkettige Alkohole und Diole, Sterine, beispielsweise Chloesterin und β-Sitosterine, langkettige Amine und deren quaternäre Ammoniumderivate, Hydroxyalkylamine, polyoxyethylenierte Fettamine, langkettige Aminoalkoholester sowie deren Salze und quaternären Ammoniumderivate, Phosphorsäure ester von Fettalkoholen, beispielsweise Natriumdicetyl phosphat und Alkylsulfate, beispielsweise Natriumcetyl sulfat, ionische Sterinderivate, beispielsweise Cholesterinsulfat oder -phosphat, hinzugeben.

Bei der in den Kügelchen einzukapselnden wäßrigen Phase E kann es sich um eine wäßrige Lösung des Wirkstoffs han deln, die vorzugsweise mit der Phase D der Dispersion isoosmotisch ist. Die wäßrige Phase E kann verschiedene gelöste Produkte, insbesondere Polymere, enthalten. Bei einer kosmetischen Zusammensetzung enthält die in den Kügelchen eingekapselte wäßrige Phase E beispielsweise mindestens eines der folgenden Produkte: Befeuchtungs mittel, wie Glycerin, Sorbit, Pentaerythrit, Inosit, Pyrrolidoncarbonsäure und die Salze davon; künstliche Bräunungsmittel, wie Dihydroxyaceton, Erythrulose, Glycerinaldehyd, α-Dialdehyde, wie Weinsäurealdehyd, gegebenenfalls zusammen mit Farbstoffen; wasserlösliche Sonnenschutzmittel, Antiperspirantien, Deodorantien, adstringierende Mittel, erfrischende, stärkende, ver narbende, Kerarolyrtische und depilatorische Mittel, Extrakte von pflanzlichen oder tierischen Geweben; Parfümwasser; wasserlösliche Farbstoffe, Antischuppen mittel, Antiseborrhömittel, Oxidantien, wie Wasserstoff peroxid und Reduktionsmittel, wie Thioglykolsäure und die Salze davon oder andere wasserlösliche Polymere, die sich von den Polyamidpolymeren mit einem Molekularge wicht von 1000 bis 200 000 unterscheiden.

Setzt man die erfindungsgemäße Zusammensetzung in der Pharmazie ein, dann enhält die in den Kügelchen einge kapselte wäßrige Phase E vorzugsweise mindestens eines der folgenden Produkte: Vitamine, Hormone, Enzyme, wie Superoxiddismutase; Vakzine, anti-inflammatorische Mit tel, wie Hydrocortison, Antibiotika und Bakterizide.

Vorteilhaft ist auch eine erfindungsgemäße Zusammen setzung, bei der die wäßrige, die Kügelchen umhüllende Phase D mindestens eine mit Wasser nicht mischbare flüssige Phase enthält. Die in der wäßrigen Phase D dispergiert ist. Diese mit Wasser nicht mischbare flüssige Phase kann ein Öl oder eines der folgenden Bestandteile sein: Kohlenwasserstoff, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Polysiloxane, Ester von organischen Säuren, Ether und Polyether. Die Menge dieser mit Wasser nicht mischbaren flüssigen Phase, die in der wäßrigen Phase D dispergiert ist, beträgt vorzugsweise 2-40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zu sammensetzung. Der relative Gewichtsanteil des die Kügel chen ausmachenden amphiphilen Lipids, bezogen auf die wäßrige(n) mit Wasser nicht mischbare(n), dispergierte(n) Phase(n) beträgt 0,2-1.

Das Öl, das in der wäßrigen Phase D dispergiert werden soll, ist vorteilhafterweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Estern von Fettsäuren und Polyolen, ins besondere flüssigen Triglyceriden, und Estern von Fett säuren mit verzweigten Alkoholen der Formel R-COOR′, worin R den Rest einer höheren Fettsäure mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen und R′ eine verzweigte Kohlenwasser stoffkette mit 3-20 Kohlenstoffatomen bedeuten. Han delt es sich bei dem Öl um einen Ester einer Fettsäure mit einem Polyol, dann ist dieses Öl vorzugsweise Sonnenblumenöl-, Mais-, Soja-, Kürbis-, Weintraubenkern-, oder Jojobaöl oder Glycerin-tricapro-caprylat. Handelt es sich bei dem Öl um einen Ester aus einer höheren Fettsäure und einem verzweigten Alkohol, dann ist dieses Öl vorzugsweise Purcellinöl.

Für die mit Wasser nicht mischbare flüssige Phase kann man vorteilhafterweise Hexadecan, Paraffinöl, Perfluor tributylamin, Perfluoordecahydronaphthalin und Perhydro squalen einsetzen.

Die wäßrige Phase D, welche die Kügelchen umgibt, kann auch mindestens eines der folgenden Adjuvantien enthalten: opakmachende Mittel, Gelierungsmittel, Aromastoffe, Parfüms, Sonnenfilter und Farbstoffe. Diejenigen dieser Adjuvantien, die fettlöslich sind, können im Öl gelöst sein, das in der wäßrigen Phase D dispergiert ist, falls man eine derartige Öldispersion einsetzt.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die das Polymer in der Phase D enthalten, kann man in einer ersten Stufe eine Dispersion von Kügelchen nach den in der FR-PS 22 21 122 und 23 15 991 sowie in der französischen Pa tentanmeldung 83-04674 beschriebenen Verfahren herstellen. In einer zweiten Stufe gibt man das Polymer zur wäßrigen Phase D. Man vermischt, indem man intensiv mechanisch rührt, vorzugsweise bei einer Temperatur von 10-15°C. In einer gegebenenfalls durchzuführenden dritten Stufe, falls man eine Dispersion einer oder mehrerer mit Wasser nicht mischbarer Flüssigkeiten zu der wäßrigen Phase D geben möchte, gibt man diese Flüssigkeit(en) zu der kontinuierlichen wäßrigen Phase, welche die Kügelchen umgibt. Man rührt wie in der FR-PS 24 85 921 angegebenen, um die Dispersion herzustellen. Das Rühren in der zweiten Stufe kann man unterlassen. Man rührt statt dessen in der dritten Stufe, wenn man eine oder mehrere mit Wasser nicht misch bare Flüssigkeit(en) zur Phase D gibt.

Soll die außerhalb der Kügelchen befindliche wäßrige Phase Adjuvantien enthalten, dann können diese Adjuvan tien vor, nach oder gleichzeitig mit dem Polymer zuge geben werden. Soll die dispergierte, mit Wasser nicht mischbare, in der ersten Stufe zugegebene Flüssigkeit gelöste Adjuvantien enthalten, dann löst man diese Ad juvantien bevor man die Dispersion herstellt.

Stellt man eine Zusammensetzung her, die eine Dispersion einer oder mehrerer mit Wasser nicht mischbarer Flüssigkeit(en) aufweist, dann stellt man fest, daß diese Dis persion stabil ist, auch wenn man keinen Emulgator für eine Wasser-in-Öl-Emulsion einsetzt.

Weist die Kügelchendispersion mehrere Arten von Kügel chen auf, beispielsweise Niosome und Liposome, dann stellt man diese beiden Arten von Kügelchen getrennt von einander her und vermischt die beiden Dispersionen, vor zugsweise bevor man das wasserlösliche Polyamidpolymer löst.

Stellt man eine erfindungsgemäße Zusammensetzung her, wobei man multilamellare Kügelchen einsetzt, dann ver fährt man vorzugsweise nach dem in der FR-PS 23 15 991 beschriebenen Herstellungsverfahren. Zur Herstellung der Kügelchendispersion bringt man somit einerseits mindestens ein Lipid, das zur Bildung der Kügelchen schichten bestimmt ist und andererseits die einzukapselnde wäßrige Phase E miteinander in Kontakt. Das lipophile/ hydrophile Verhältnis des Lipids ist dabei derart, daß das Lipid in der einzukapselnden wäßrigen Phase quillt, um eine lamellare Phase zu bilden. Man rührt, um sicher zustellen, daß eine Vermischung eintritt und daß man eine lamellare Phase erhält. Dann gibt man die Flüssig keit der Dispersion D in einer größeren Menge zu als die Menge der erhaltenen lamellaren Phase. Anschließend schüttelt man etwa 15 min bis etwa 3 h lang heftig.

Wünscht man unilamellare Kügelchen einzusetzen, dann verfährt man zu deren Herstellung vorzugsweise nach dem in der französischen Patentanmeldung Nr. 83-04674 be schriebenen Herstellungsverfahren: Man solubilisiert somit das (oder die) Lipid(e), das (die) zur Bildung des Plättchens der Bläschen bestimmt sind, in min destens einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel. Man konditioniert die Lipidlösung im flüssigen Zustand in einem Behälter bei einem Druck P₁ und einer Temperatur R₁. Die einzukapselnde wäßrige Phase E konditioniert man bei einem Druck P₂ und einer Temperatur R₂. Man injiziert die Lipidlösung in die wäßrige Phase, und zwar derart, daß das (oder die) Lösungsmittel der Lipidlösung ver dampft (verdampfen), wenn es (sie) mit dieser wäßrigen Phase in Kontakt kommt (kommen). Diese Injektion führt man mit einem reduzierten Ausstoß durch, um von Anfang an Tröpfchen zu erhalten. Der Druck P₂ ist dabei geringer als P₁ und der Dampfdruck des (oder der) Lösungsmittel(s) in diesen Tröpfchen bei der Temperatur R₂.

Die Erfindung wird im folgenden an Hand der Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 Pflegeflüssigkeit für trockene Haut

In einer ersten Stufe verfährt man gemäß dem in der FR-PS 23 15 991 beschriebenen Verfahren, um eine Dis persion von Nisomen, ausgehend von folgender Formulie rung zu erhalten:

Nicht-ionisches amphiphiles Lipid der Formel:

worin R einen Hexadeylrest bedeutet und einen statistischen Mittelwert von 3 darstellt\|3,8 g
Cholesterin	3,8 g
Dicetylphosphat	0,4 g
Methyl-p-hydroxybenzoat (Stabilisierungsmittel)	0,3 g
Glycerin	3,0 g
entsalztes Wasser	35,5 g

Man erhält eine Dispersion von Niosomen mit einem mitt leren Durchmesser von 10 000 Å.

In einer zweiten Stufe gibt man zu der in der ersten Stufe erhaltenen wäßrigen Dispersion 7 g einer wäßrigen Lösung mit 20% Aktivmaterial von Poly-β-alanin mit einem Molekulargewicht von etwa 50 000.

In einer dritten Stufe gibt man zu dieser so erhaltenen Mischung 25 g Sesamöl. Das Ganze rührt man mechanisch bis die äußere Phase der Dispersion eine Öl-in-Wasser-Emulsion bildet.

Schließlich gibt man folgende Substanzen zu:

Parfüm\|0,4 g
Polyvinylcarbonsäure, vertrieben unter der Bezeichnung Carbopol 940®	0,4 g
Triethanolamin	0,4 g
entsalztes Wasser	20,0 g

Diese wie oben beschrieben hergestellte Pflegeflüssig keit (Pflegefluid) wurde getestet, indem Vergleichsver suche mit Personen durchgeführt wurden, welche trockene Haut besaßen. Der Vergleich wurde zwischen dem in diesem Beispiel beschriebenen Pflegefluid (Pflegefluid A) und einer identischen Zusammensetzung durchgeführt, wobei bei der letzteren Zusammensetzung jedoch die Poly-β-alaninmenge durch Wasser ersetzt war (Pflegefluid B). Es konnte gezeigt werden, daß das Poly-β-alanin enthaltende Produkt wesentlich wirksamer (100%ige Verbesserung des klinischen Zustands der Haut bei den behandelten Patienten) und besser verträglich (kein Fall von Nichtverträglichkeit) ist.

Versuchsdurchführung

In einem klinischen Test wurde das Pflegefluid A bei 44 Personen und das Pflegefluid B bei 40 Personen getestet. Die Testkrite rien waren: Verringerung der Trockenheit der Haut, Erhöhung der Weichheit der Haut, Erhöhung der Geschmeidigkeit der Haut, Verbesserung des Teints, Verringerung der Zahl der Falten. Für jede Testperson wurde die Wirkung des verabreichten Pflege fluids bestimmt und mit "keine, mittel, gut oder sehr gut" bewertet. Die Zahl der Testpersonen, die den Test auf Grund einer Unverträglichkeit des Pflegefluids abbrechen mußten, wurde ebenfalls bestimmt.

Das zu testende Pflegefluid wurde zweimal pro Tag nach Waschen der zu behandelnden Hautzonen mit immer der gleichen Seife und der gleichen Abschminkmilch aufgetragen. Das Pflegefluid wurde jeweils leicht bis zur vollständigen Absorption in die zu behandelnde Hautzone einmassiert. Der Behandlungszeitraum war vier Wochen.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt, ausgedrückt in Prozent, bezogen auf die Gesamtzahl der zu testenden Personen.

Es ist ersichtlich, daß das Pflegefluid A auf Basis der erfin dungsgemäßen Zusammensetzung zu besseren Ergebnissen führt als das Pflegefluid B auf Basis einer Zusammensetzung des Standes der Technik.

Beispiel 2 Pflegefluid für gealterte Haut

In einer ersten Stufe stellt man getrennt voneinander zwei Kügelchendispersionen her, wobei die eine Niosome und die andere Liposome enthält.

Die Niosomdispersion erhält man nach dem in der FR-PS 23 15 991 beschriebenen Verfahren, wobei man folgende Formulierungen einsetzt:

Nicht-ionisches amphiphiles Lipid der Formel:

worin R einen Hexadeylrest bedeutet und einen statistischen Mittelwert von 3 darstellt\|1,9 g
Cholesterin	1,9 g
Dicetylphosphat	0,2 g
Methyl-p-hydroxybenzoat (Stabilisierungsmittel)	0,15 g
Hydroxyprolin	0,7 g
entsalztes Wasser	21,4 g

Die erhaltenen Niosome besitzen einen mittleren Durchmesser von 10 000 Å.

Zur Herstellung der Liposomdispersion verfährt man nach demselben Herstellungsverfahren, wobei man folgende For mulierung einsetzt:

Sojalecithin, Epikuron E200ß®\|3,3 g
Dicetylphosphat	0,2 g
DLα-Tocopherol	0,25 g
Linolsäure	0,25 g
Methyl-p-hydroxybenzoat (Stabilisierungsmittel)	0,15 g
entsalztes Wasser	21,4 g

Die Liposome der Dispersion besitzen einen mittleren Durchmesser von etwa 5000 Å.

Man vermischt die beiden so erhaltenen Dispersionen.

In einer zweiten Stufe gibt man zu der so hergestellten Mischung 7 g einer wäßrigen Lösung mit 20 Gew.-% Kollagen proteinen mit einem Molekulargewicht von etwa 1000; NUTRILAN 1®.

In einer dritten Stufe gibt man zu der zuvor hergestellten Mischung 20 g Süßmandelöl. Das Ganze rührt man me chanisch, bis die äußere Phase der Dispersion eine Öl-in- Wasser-Emulsion bildet.

Anschließend gibt man folgende Substanzen zu:

Parfüm\|0,4 g
Polyvinylcarbonsäure, Carbopol 940®	0,4 g
Triethanolamin	0,4 g
entsalztes Wasser	20,0 g

Man stellt fest, daß dieses Pflegefluid, wenn es topisch einmal täglich bei älteren Patienten eingesetzt wird, nach 30tägiger Anwendung zu befriedigenden Ergebnissen führt. Stellt man dasselbe Fluid her, ohne Kollagen proteine hinzuzugeben, stellt man eine signifikant ver ringerte Wirksamkeit fest.

Beispiel 3 Blutersatz

In einer ersten Stufe stellt man eine unilamellare Kügel chendispersion her, indem man nach dem in der französischen Patentanm. 83-04674 beschriebenen Verfahren vorgeht.

In einen Aerosolbehälter von 150 ml gibt man 0,5 g einer Lipidmischung, die folgender Formulierung entspricht:

Nicht-ionische Lipidverbindung der allgemeinen Formel:

worin R einen Hexadeylrest bedeutet und
einen statisti schen Mittelwert von 3 darstellt.

Cholesterin\|47,5%
Dicetylphosphat	5%

In den Aerosolbehälter gibt man 100 g Trichlorfluormethan und verschließt den Behälter hermetisch. Dann gibt man 4 g Distickstoffmonoxid in den Behälter.

Auf den so gefüllten Aerosolbehälter befestigt man eine Abgabevorrichtung mit einem Mikroventil. Diese Vorrichtung ist in der Fig. 2 der französichen Patentanmeldung Nr. 83-04674 gezeigt. Man taucht die Abgabekapillare in 50 ml einer wäßrigen Hämoglobinlösung, die auf einen Ge halt von 15% konzentriert ist und die sich in einem Behälter vom "ERLENMEYER"-Typ mit flachem Boden befindet, der ein Vakuumansatz stück besitzt. Man gibt einen Magnetrührer in die Hämo globinlösung und setzt den ERLENMEYER-Kolben auf ein bei 20°C thermostatisiertes Wasserbad, wobei man mit Hilfe des Magnetrührers rührt. Im ERLENMEYER-Kolben er zeugt man mit Hilfe einer Wasserstrahlpumpe einen Druck von 15 mBar. Man stellt das Mikroventil so ein, daß man aus dem Aerosolbehälter einen Ausstoß von 3 ml/m in das Hämoglobin erzielt.

Man erhält so eine wäßrige Dispersion von Kügelchen, an die man einen Druck von 0,1 mBar 1 h lang anlegt, um die letzten Lösungsmittelspuren zu entfernen. Die mittlere Größe der so erhaltenen unilamellaren Kügel chen beträgt etwa 300 nm.

Die wäßrige Dispersion von Kügelchen zentrifugiert man 1 h bei 14 000 U/min. Man erhält einen Satz von Kügel chen, die man mit 15 ml einer wäßrigen Lösung von physiologischem Serum redispergiert. Man wiederholt diesen Vorgang (Zentrifugieren/Redispergieren) zweimal, um alle Spuren freien Hämoglobins zu entfernen.

In einer zweiten Stufe nach einer erneuten Zentrifugierung redispergiert man den Satz von Kügelchen in 8 ml physiologischem Serum, das 0,1 g Poly-β-alanin mit einem Molekulargewicht von etwa 50 000 besitzt.

In einer dritten Stufe gibt man 2 g Perfluordecahydro naphthalin zu und rührt das Ganze 10 min mit Hilfe eines Ultradispergierers bei einer Geschwind digkeit von 30 000 U/min. Man erhält so ein Fluid, das als Blutersatz eingesetzt werden kann.

Beispiel 4 Anti-inflammatorische Zusammensetzung zur topischen Anwendung

In einer ersten Stufe stellt man getrennt voneinander zwei Kügelchendispersionen her, von denen die eine die Niosome und die andere die Liposome enthält. Die Dispersion von Niosomen erhält man nach dem in der französichen Patentanmeldung 23 15 991 beschriebenen Verfahren, wobei man folgende Formulierung einsetzt:

Nicht-ionisches amphiphiles Lipid der folgenden Formel:

worin R einen Hexadecylrest bedeutet und einen statistischen Mittelwert von 3 darstellt\|1,9 g
Cholesterin	1,9 g
Dicetylphosphat	0,2 g
Chlorhexidingluconat	0,15 g
entsalztes Wasser	22,4 g

Die erhaltenen Niosome besitzen einen mittleren Durchmesser von 10 000 Å. Nach demselben Verfahren stellt man eine Liposomdispersion, ausgehend von folgender Formu lierung her:

Sojalecithin (Epikuron E200k®)\|3,3 g
Dicetylphosphat	0,2 g
Hydrokortison (reaktiv, vertrieben von IBF)	0,2 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,15 g
entsalztes Wasser	21,4 g

Die Liposome dieser Dispersion besitzen einen mittleren Durchmesser von 5000 Å.

Man vermischt die beiden so erhaltenen Dispersionen.

In einer zweiten Stufe gibt man zu der so hergestellten Mischung 7 g einer wäßrigen Lösung mit 20 Gew.-% Kollagen proteinen mit einem Molekulargewicht von etwa 1000 (Nutrilan I®).

In einer dritten Stufe gibt man zu der zuvor hergestellten Mischung 10 g Vaseline Codex (zuvor vermischt mit 15 g Perhydrosqualin) auf einem bei 60°C gehaltenen Was serbad. Man rührt das Ganze mechanisch, bis die äußere Phase der Dispersion eine Öl-in-Wasser-Emulsion bildet. Nach Abkühlen erhält man eine Pomade, die zur Behandlung von Haut mit Psoriasis dient.

Beispiel 5 Zusammensetzung zur oralen Verabreichung

In einer ersten Stufe stellt man eine Niosomdispersion nach dem in der FR-PS 23 15 991 beschriebenen Verfahren her, wobei man folgende Formulierung einsetzt:

Nicht-ionisches amphiphiles Lipid der folgenden Formel:

worin R einen Hexadecylrest bedeutet und einen statistischen Mittelwert von 3 darstellt\|1,9 g
Cholesterin	1,9 g
Dicetylphosphat	0,2 g
wäßrige Lösung mit 5% Immunoglobulinen IgA qsp	100 g

Die erhaltenen Niosome besitzen einen mittleren Durchmesser von 10 000 Å.

Die Niosomdispersion zentrifugiert man 1 h bei 18 000 U/min. Man lyophilisiert den erhaltenen Kügelchensatz.

In einer zweiten Stufe resuspendiert man das Lyophilisat der Kügelchen in 100 ml einer Lösung von physiologischem Serum, die 1 g α-Lactalbumin enthält.

Man erhält so eine Dispersion, die man oral an Patienten verabreichen kann, die ein Immunitätsdefizit besitzen.

Claims

1. Zusammensetzung zur kosmetischen oder pharmazeutischen Verwendung, die aus einer Dispersion von Kügel chen in einem wäßrigen Milieu D besteht, wobei die Kügelchen aus geordneten Lipidmolekülschichten auf gebaut sind, in denen eine interne wäßrige Phase E eingekapselt ist, wobei mindestens ein Teil dieser Kügelchen aus Schichten gebildet ist, die aus min destens einem nicht-ionischen amphiphilen Lipid be stehen, und wobei das (oder die) Lipid(e), das (die) die geordneten Schichten dieser Kügelchen bilden, 2-10 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ausmachen, dadurch gekennzeichnet, daß in der wäßrigen Phase D mindestens ein wasserlösliches Polyamidpolymer mit einem Molekular gewicht von 1000 bis 200 000 gelöst ist, dessen Konzentration 0,01-10 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, wobei das Polyamidpolymer ausgewählt ist unter Polyacrylamid, Poly-β-alanin, Poly-(glutaminsäure), Polytyrosin, Polylysin, Poly-(asparaginsäure), α-Lactalbumin, Serumalbumin, Milchsäurehydrolysaten, Kollagenhydroly saten und Gelatinehydrolysaten.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der relative Gewichtsanteil des (oder der) nicht ionischen amphiphilen Lipid(e), welche die Wandungen der Kügelchen darstellen, zwischen 100 und 1 liegt, bezogen auf das (die) wasserlösliche(n) Polyamid polymer(e).

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kügelchen alle Niosome sind.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kügelchen zum einen Teil aus nicht-ionischen Lipiden, welche Niosome bilden, und zum restlichen Teil aus inoi schen Lipiden, welche Liposome bilden, bestehen, wobei die ionischen Lipide höchstens 90 Gew.-% der die Kügelchen bildenden Lipide ausmachen.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das lipophile/hydrophile Verhältnis bei den die Kügel chen bildenden Lipiden derart ist, daß das Lipid in wäßriger Phase quillt, um eine lamellare Phase zu bilden, wobei die lipophilen Gruppen dieser Lipide aus einer Kette mit 12-30 Kohlenstoffatomen be stehen.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die nicht-ionischen, die Kügelchen darstellenden Lipide hydrophile Gruppen aufweisen, welche ausge wählt sind aus der Gruppe bestehend aus polyoxy ethylenierten oder polyglycerinierten Gruppen oder Gruppen, die sich von gegebenenfalls oxyethylenierten Polyolestern ableiten.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die nicht-ionischen, die Kügelchen darstellenden Lipide ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
linearen oder verzweigten Polyglycerinethern der folgenden Formeln: und worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und R eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder unge sättigte aliphatische Kette mit 12-30 Kohlenstoff atomen, die Kohlenwasserstoffreste von Lanolinalkoholen und die 2-Hydroxyalkylreste von langkettigen α-Diolen gedeutet;
polyoxyethylenierten Fettalkoholen;
polyoxyethylenierten Sterinen;
gegebenenfalls oxyethylenierten Polyolestern und insbesondere polyoxyethylenierten Sorbitestern; und
Glycolipiden natürlichen oder synthetischen Ur sprungs.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eines der folgenden Additive enthält: Alkohole und Diole mit langer Kette, Sterine, lang kettige Amine und deren quaternäre Ammoniumderivate, Hydroxyalkylamine, polyoxyethylenierte Fettamine, langkettige Aminoalkoholester sowie deren Salze und quaternären Ammoniumderivate, Phosphorester von Fett alkoholen, Alkylsulfate und ionische Derivate von Sterinen.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die in den Kügelchen eingekapselte wäßrige Phase E eine wäßrige Lösung von einem oder mehreren Wirk stoffen darstellt, die vorzugsweise mit der die Kügelchen umgebenden Phase D isoosmotisch ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9 zur kosmetischen Verwendung, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Phase E mindestens eines der folgenden Produkte enthält: Befeuchtungsmittel, künstliche Bräunungsmittel, wasserlösliche Sonnen schutzmittel, Antiperspirantien, Deodorantien, adstringierende Mittel, erfrischende Produkte, stär kende Produkte, vernarbende Produkte, keratolytische Produkte, enthaarende Produkte, Parfümwasser, wasser lösliche Farbstoffe, Antischuppenmittel, Antiseborrhoe mittel, Oxidantien, Reduktionsmittel, Extrakte von tierischen oder pflanzlichen Geweben oder andere wasser lösliche Polymere, die sich von den Polyamidpolymeren mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 200 000 unter scheiden.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 9 zur pharmazeutischen Verwendung, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Phase E mindestens eines der folgenden Produkte enthält: Vitamine, Hormone, Enzyme, Vakzine, anti-inflammatorische Mit tel, Antibiotika und Bakterizide.

12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die die Kügelchen umgebende wäßrige Phase D mindestens eine mit Wasser nicht-mischbare, in dieser wäßrigen Phase D dispergierte flüssige Phase ent hält.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der mit Wasser nicht mischbaren flüssigen Phase 2-40 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, wobei der relative Gewichtsanteil des (oder der) amphiphilen, die Kügelchen ausmachenden Lipids (Lipide) 0,2-1 beträgt, bezogen auf die dispergierte, mit Wasser nicht mischbare flüssige Phase.

14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß die mit Wasser nicht mischbare, in der wäßrigen Phase D dispergierte flüssige Phase ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ölen, wie Estern von Fettsäuren mit Polyolen und Estern von Fettsäuren mit verzweigten Alkoholen der Formel R-COOR′, worin R den Rest einer höheren Fettsäure mit 8-20 Koh lenstoffatomen und R′ eine verzweigte Kohlenwasser stoffkette mit 3-20 Kohlenstoffatomen bedeutet, Kohlenwasserstoffen, wie Hexadecan, Paraffinöl, Perhydrosqualen; halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Perfluordecahydronaphthalin; Polysiloxanen; Estern von anorganischen Säuren; Ethern und Poly ethern; und Perfluortributylamin.

15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur kosmetischen Verwendung, dadurch ge kennzeichnet, daß die wäßrige Phase D, welche die Kügelchen umgibt, mindestens eines der folgenden Adjuvantien enthält: opakmachende Mittel, gelbildende Mittel, Parfüms, Sonnenfilter und Farb stoffe.

16. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch ge kennzeichnet, daß man
in einer ersten Stufe die in Anspruch 1 definierte Kügelchendispersion herstellt,
in einer zweiten Stufe das (oder die) wasserlösliche(n) Polyamidpolymer(e) in eine wäßrige Phase D gibt, durch intensives mechanisches Rühren, vorzugs weise bei einer Temperatur von 10-50°C, vermischt, und
gegebenenfalls in einer dritten Stufe in die kontinu ierlich wäßrige Phase, welche die Kügelchen umgibt, ein oder mehrere mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit(en) zugibt, gegebenenfalls Adjuvantien in dieser (oder diesen) Flüssigkeit(en) löst und rührt, um eine Dispersion zu erhalten, wobei man das Rühren in der zweiten Stufe unterlassen und durch das Rühren in der dritten Stufe ersetzen kann.

17. Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung einer Zu sammensetzung, bei der die außerhalb der Kügelchen befindliche wäßrige Phase Adjuvantien enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Adjuvantien vor, nach oder gleichzeitig mit dem (oder den) wasserlöslichen Polyamidpolymer(en) zugibt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 oder 17 zur Herstellung einer Zusammensetzung, bei der die Kügelchendispersion Kügelchen unterschiedlicher Art aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dispersionen von Kügelchen jeder Art ge trennt herstellt, und daß man diese Dispersionen ver mischt, vorzugsweise bevor man das (oder die) wasser lösliche(n) Polyamidpolymer(e) löst.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, worin man multilamellare Kügelchen einsetzt, da durch gekennzeichnet, daß man zur Durchführung der im Anspruch 19 definierten ersten Stufe einerseits mindestens ein Lipid, das zur Bildung der Kügelchenschichten dient, und anderer seits die in den Kügelchen einzukapselnde wäßrige Phase E in Kontakt bringt, wobei das lipophile/hydro phile Verhältnis des Lipids derart ist, daß letzteres in der wäßrigen Phase E zur Bildung einer lamellaren Phase quillt, daß man rührt, um ein Vermischen und ein Herstellen einer lamellaren Phase sicherzu stellen, daß man anschließend die Flüssigkeit der Dispersion D in einer größeren Menge als die Menge der erhaltenen lamellaren Phase zugibt und daß man kräftig 15 min bis 3 h lang schüttelt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, worin man unilamellare Kügelchen einsetzt, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Kügelchen das (oder die) zur Herstellung des Plättchens der Kügelchen dienende(n) Lipid(e) in mindestens einem in Wasser unlöslichen Lösungs mittel solubilisiert, daß man die Lipidlösung in flüssigem Zustand in einem Behälter bei einem Druck P₁ und einer Temperatur R₁ konditioniert, daß man die einzukapselnde Substanz zur Herstellung einer wäßrigen Phase solubilisiert, daß man diese einzukapselnde wäßrige Phase bei einem Druck P₂ und einer Temperatur R₂ konditioniert und daß man die Lipidlösung derart in die wäßrige Phase injiziert, daß das (oder die) Lösungsmittel der Lipidlösung verdampft(en), wenn es (sie) mit dieser wäßrigen Phase in Kontakt kommt (kommen), wobei man diese Injektion mit einem verringerten Ausstoß durchführt, damit von Anfang an Tröpfchen entstehen, wobei der Druck P₂ kleiner ist als P₁ und der Dampfdruck des (oder der) Lösungsmittels in diesen Tröpfchen bei einer Tempera tur R₂.