DE19733269A1 - Verfahren zur Herstellung homogener, oberflächenaktive Kohlenhydratderivate und polare oder unpolare Substanzen enthaltender wasserfreier Formulierungen - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung homogener, oberflächenaktive Kohlenhydratderivate und polare oder unpolare Substanzen enthaltender wasserfreier Formulierungen.

Als Formulierungen bezeichnet man Substanzen, die zusammen mit anderen Hilfsstoffen in eine entsprechende Zubereitungsform gebracht worden sind. Prinzipiell kann die Formulierung von Substanzen verschiedene Zwecke verfolgen: so kann bspw. bei Arzneistoffen durch eine geeignete Formulierung eine verbesserte Resorption und eine damit verbundene bessere Wirksamkeit, eine Wirkungsregulierung in Form einer Depotwirkung, aber auch eine Verbesserung der äußeren Beschaffenheit oder der Haltbarkeit bewirkt werden. Bei vielen kosmetischen Produkten bedingt die Formulierung eine verbesserte Aufnahme der Wirksubstanzen in die Haut oder sie gewährleistet die transdermale Penetration.

Im Hinblick auf die biologische Verfügbarkeit einer Substanz, d. h. deren tatsächliche Aufnahme in das biologische System über natürliche Zellbarrieren, spielt der Dispersitätsgrad, also die Verteilung der formulierten Substanz, eine entscheidende Rolle. Es ist bekannt, daß sich pharmazeutische und kosmetische Wirkstoffe in Abhängigkeit von ihrem Dispersitätsgrad bei der praktischen Anwendung sehr unterschiedlich verhalten, weshalb unterschiedlich formulierte Präparate gleicher Substanz auch sehr verschieden wirken können. In der Regel ist eine Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit dann zu erzielen, wenn bei der zu formulierenden Substanz ein möglichst hoher Dispersitätsgrad, d. h. eine möglichst feine Verteilung, verwirklicht ist.

Um die gewünschte, möglichst feine Verteilung von Wirkstoffen mit Hilfe einer Formulierungsmaßnahme auch tatsächlich zu erreichen, werden im technischen Maßstab u. a. Verbindungen mit oberflächenaktiver Wirkung, sog. Emulgatoren oder Tenside, eingesetzt. Die damit erzielbaren Effekte, wie bspw. eine verbesserte Resorbierbarkeit, können allerdings meist lediglich für den Einzelfall angegeben und nicht verallgemeinert werden. So kann eine bessere Benetzbarkeit von Partikeloberflächen eine bessere Auflösung bewirken oder es kann die Durchlässigkeit durch Gewebsmembranen erhöht werden, wodurch die biologische Verfügbarkeit der formulierten Substanzen gesteigert wird.

Unter praktischen Gesichtspunkten bietet sich zur Erzielung der Feinverteilung eine Vielzahl von Verbindungen mit oberflächenaktiver Wirkung (sog. "Surfactants") an; die Auswahl der geeigneten Emulgatoren wird also vorrangig von der jeweiligen Problemstellung bestimmt, d. h. welche Substanz soll in welchem System verteilt werden.

Aufgrund ihrer breiten Einsatzmöglichkeit, wie z. B. die Herstellung von Formulierungen für pharmazeutische und kosmetische Produkte, kommt insbesondere gewissen Kohlenhydratderivaten mit oberflächenaktiver Wirkung eine wichtige Bedeutung als Emulgatoren zu. Allen Surfactants aus dieser Gruppe ist gemein, daß sich der hydrophile Teil der amphiphilen Moleküle von einem Kohlenhydratgerüst ableitet. Den hydrophoben Teil dieser Moleküle bilden längerkettige Alkylreste, die chemisch z. B. über eine Esterverbindung oder eine glycosidische Bindung mit dem hydrophilen Kohlenhydrat-Rest verbunden sind. Wichtige Vertreter dieser oberflächenaktiven Kohlenhydratderivate sind die Partialfettsäureester der Zuckeralkohole (sogn. Span-Produkte), die Partialfettsäureester des Polyoxyethylensorbitans (sog. Tween-Produkte), die Partialfettsäureester der Mono- und Disaccharide und Alkylpolyglycoside.

Aufgrund der weitreichenden Einsatzmöglichkeiten der Formulierungstechnologie ist es von großem Interesse, Verfahren zu entwickeln, mit denen der Dispersitätsgrad von Substanzen durch die Formulierung mit oberflächenaktiven Kohlenhydratderivaten deutlich vergrößert werden kann.

Allgemein werden Emulgatoren insbesondere für die Herstellung bzw. Stabilisierung von Emulsionen (Mikroemulsionen) oder Suspensionen eingesetzt, die für die Formulierung von Substanzen verwendet werden. Als Emulsionen bezeichnet man disperse Systeme von zwei oder mehreren nicht ineinander löslichen Flüssigkeiten, wobei die IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry)-Definition zusätzlich die mögliche Anwesenheit von flüssig-kristallinen Phasen berücksichtigt: In einer Emulsion sind demnach flüssige Tröpfchen und/oder flüssige Kristalle in einer Flüssigkeit dispergiert. Suspensionen sind dagegen als flüssige Dispersionen von Feststoffpartikeln in einer Flüssigkeit zu bezeichnen.

In beiden Fällen wird durch die Zugabe von Emulgatoren die Grenzflächenspannung zwischen den nicht mischbaren flüssigen Phasen (Emulsion) bzw. der flüssigen Phase und dem Feststoffpartikel (Suspension) herabgesetzt, wodurch zum einen ein höherer Dispersitätsgrad und zum anderen eine Stabilisierung des dispersen Systems erreicht werden soll.

Prinzipiell stehen für die Herstellung von Emulsionen und Suspensionen nach dem Stand der Technik verschiedene Verfahrensweisen und instrumentelle Methoden zur Verfügung. Die möglichst kleine Verteilung, d. h. ein hoher Dispersitätsgrad der formulierten Systeme, wird in der Regel durch die Zufuhr von mechanischer Energie gegen die hohen Grenzflächenkräfte angestrebt, wofür hochtourige Mischgeräte oder Homogenisierapparate eingesetzt werden.

Mit den bekannten Verfahrensweisen sind aber der bestmöglichen Verteilung in vielen Fällen der Formulierung schwer löslicher Substanzen, wie insbesondere pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe, praktische Grenzen gesetzt. Viele dieser Substanzen, die sowohl von polarem als auch unpolarem Molekülcharakter sein können, sind nämlich nur in Lösemitteln bzw. Lösemittelsystemen löslich, die aber für physiologische Anwendungen ungeeignet sind, so daß z. B. eine Formulierung der gelösten Substanzen mittels Emulsionen nicht durchgeführt werden kann. Bei der Herstellung von Suspensionen wiederum kann ein bestimmter Dispersitätsgrad allein durch mechanische Energie nicht unterschritten werden. Hinzu kommt, daß selbst bei mikrokristalliner Verteilung oft noch eine unbefriedigende biologische Verfügbarkeit, insbesondere eine schlechte Resorbierbarkeit, festgestellt werden muß.

Prinzipiell können zwar bei der Herstellung von Formulierungen geeignete Lösemittel oder Lösemittelgemische zugesetzt werden, um auf diese Weise die Verteilungsprobleme schlecht dispergierbarer Substanzen zu umgehen, doch müssen die Lösemittel in der Regel aus der Endformulierung wieder entfernt werden. Daraus ergeben sich jedoch z. T. gravierende technologische Schwierigkeiten: Zum einen können viele geeignete Lösemittel bei Anwesenheit von Emulgatoren oft nur sehr schwer destillativ abgetrennt werden, woraus sich meist Rückstandsprobleme ergeben; zum anderen werden bei der destillativen Entfernung der Lösemittel die Löslichkeitsgrenzen der verschiedenen Komponenten der Formulierung bei unterschiedlichen Lösemittelkonzentrationen erreicht, so daß durch Kristallisation oder Fällung partikuläre Strukturen ausgebildet werden, woraus eine Formulierung mit lediglich grob-disperser Verteilung resultiert.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es somit, ein Verfahren zur Herstellung homogener, oberflächenaktive Kohlenhydratderivate und polare oder unpolare Substanzen enthaltender wasserfreier Formulierungen bereitzustellen, das die beschriebenen Nachteile der bisher bekannten Verfahrensweisen nicht aufweist und das zu verbesserten Formulierungen führt, wobei insbesondere die Ausbildung mikrokristalliner Partikel der zu formulierenden Substanz zurückgedrängt oder gänzlich vermieden wird, und das einen hohen Dispersitätsgrad der aktiven Substanz(en) gewährleistet.

Gelöst wurde die Aufgabe mit Hilfe eines Verfahrens, bei dem

• a) die polare oder unpolare Substanz in einem wasserfreien polaren Lösemittel(-gemisch) gelöst wird,
• b) die Lösung aus a) mit einem ggf. in einem polaren oder unpolaren Lösemittel(-gemisch) gelösten Kohlenhydratderivat(-gemisch) im Molverhältnis Kohlenhydrat(-gemisch) : polarer oder unpolarer Substanz von 1 : 0,001 bis 1 und unter Aufrechterhaltung des gelösten Zustandes vereinigt wird,
• c) die homogene Mischung aus b) ggf. mit einem hydrophilen wasserfreien Formulierungs-Hilfsmittel auf Polyol- und/oder Polyether-Basis im Molverhältnis 1 : 0,01 bis 1 bezogen auf den Kohlenhydratderivat-Anteil versetzt wird, und
• d) die Mischung der gelösten Substanzen aus c) mit einem C_2-4-Kohlenwasserstoff(-gemisch) und/oder Dimethylether als Extraktionsmittel(-gemisch) in einer Trennkolonne bei einem Druck zwischen 3 und 50 MPa und einer Temperatur von 20 bis 150°C so extrahiert wird, daß die das Kohlenhydratderivat(-gemisch), die polare oder unpolare Substanz und ggf. das hydrophile Formulierungs-Hilfsmittel enthaltende Unterphase als schmelzförmiges Sumpfprodukt und die lösemittelhaltige Oberphase als flüssiges Kopfprodukt ausgetragen, und die homogene, oberflächenaktive Kohlenhydratderivate und polare oder unpolare Substanzen enthaltende wasserfreie Formulierung als Schmelze gewonnen wird.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Formulierungen unter normalen Lagerbedingungen bei Raumtemperatur eine hohe Stabilität besitzen und nicht oder nur unwesentlich in die Ausgangs-Komponenten zerfallen, d. h. insbesondere durch Entmischen oder fraktionierte Kristallisation nicht inhomogen werden. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Formulierungen besitzen ein Löseverhalten, das erstaunlich gut über das Molverhältnis von Kohlenhydratderivat(-gemisch) zur zu formulierenden Substanz gezielt gesteuert werden kann: So verhalten sich z. B. Formulierungen polarer als auch unpolarer, vor allem lipophiler Substanzen bei einem maximal möglichen äquimolaren Verhältnis von oberflächenaktivem Kohlenhydratderivat zur Substanz amphiphil. Bei einem Überschuß an oberflächenaktivem Kohlenhydratderivat werden die Formulierungen polarer Substanzen mehr lipophil, d. h. die polare Substanz läßt sich gut über die Formulierung in Öl einarbeiten. Beispielsweise bilden auf diese Weise wasserlösliche Farbstoffe, die mit einem Überschuß an Kohlenhydratderivat formuliert worden sind, in pflanzlichem Öl bei erhöhten Temperaturen farbige, klare Lösungen, die sich durch eine hohe Stabilität auszeichnen. Durch die zusätzliche Verwendung von Formulierungs-Hilfsmitteln kann bei den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Formulierungen die Benetzbar- und Dispergierbarkeit im Wasser verbessert werden.

Um den Formulierungen die gewünschten Eigenschaften zu verleihen, ist die Verwendung von Kohlenhydratderivaten mit oberflächenaktiver Wirkung wesentlich, als deren Vertreter bevorzugt Fettsäureester von Zuckeralkoholen, insbesondere des Sorbitols, von Polyoxyethylensorbitan, von Mono- und Disacchariden, insbesondere der Saccharose, sowie C_x-y-Alkylpolyglycoside, insbesondere der Glucose, oder beliebige Mischungen daraus verwendet werden.

Als besonders geeignete Kohlenhydratderivate haben sich Partialfettsäureester, vorzugsweise solche von C_6-24-Fettsäuren erwiesen.

Als bevorzugte polare wasserfreie oder unpolare Substanzen werden erfindungsgemäß physiologische Wirkstoffe oder Farbstoffe verwendet, deren Molekulargewicht insbesondere <500 Dalton betragen sollte. Jedoch können auch Substanzen mit höherem Molekulargewicht formuliert werden, wobei dann generell ein im Rahmen des beanspruchten Bereiches größeres molares Verhältnis von Kohlenhydratderivat zur Substanz gewählt werden muß.

Unter physiologischen Wirkstoffen entsprechend der vorliegenden Erfindung sind alle Verbindungen und Stoffklassen zu verstehen, die in Stoffwechsel-Vorgänge regelnd oder steuernd eingreifen. Dabei ist die Wirkung insbesondere bei der Verabreichung an Säuger oder den Menschen selbstverständlich von der Applikationsform abhängig. Vom Ausdruck "Substanz" sind demnach alle Arzneimittelwirkstoffe umfaßt, die für topische und transdermale Applikationen geeignet sind, oder die peroral, parenteral sowie inhalativ und hier insbesondere intravenös, intramuskulär, subkutan, intraperitonal bzw. intranasal verabreicht werden.

Mit eingeschlossen sind aber auch alle geeigneten Wirkstoffe, die in Kosmetika eingesetzt werden, wie z. B. Glykolsäure, darüber hinaus aber auch Agrochemikalien, wie z. B. Düngemittel, Pflanzenwachstums- Regulatoren, Herbizide, Insektizide, sowie Biozide allgemeiner Art.

Aus der Vielzahl der möglichen Wirkstoffe seien beispielhaft Antibiotika, wie Cyclosporine, antivirale Wirkstoffe, wie Azyclovir, Nucleotid-Derivate, wie z. B. Adenosin, oder Vitamine angeführt. Als Vertreter der Farbstoffreihe seien Cochenille-Rot (Ponceau 4R; E124) aus der Gruppe der wasserlöslichen Farbstoffe und β-Carotin aus der Gruppe der fettlöslichen Farbstoffe genannt.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren werden also Substanzen formuliert, die in Anwesenheit des oberflächenaktiven Kohlenhydratderivat(-gemisch)es und mit einem geeigneten wasserfreien Lösemittel(-gemisch) makroskopisch, d. h. klar, in Lösung gebracht werden können.

Die Wahl der zur Herstellung von echten Lösungen der Ausgangs­ komponenten im Verfahrensschritt a) geeigneten Lösemittel(-gemische) hängt naturgemäß von den Löslichkeitseigenschaften der eingesetzten Kohlenhydratderivat(-gemisch)e und der zu formulierenden Substanzen ab. Bei der Formulierung polarer Substanzen werden somit gemäß Erfindung mehr polare Lösemittel(-gemische), für die Formulierung unpolarer Substanzen sinnvollerweise mehr unpolare Lösemittel(-gemische) eingesetzt.

In Abhängigkeit von der zu formulierenden Substanz kann in speziellen Fällen die Anwendung eines Lösemittelgemisches erforderlich sein. In diesem Fall sieht die Erfindung vor, im Verfahrensschritt a) ein Gemisch aus polaren und unpolaren Lösemittel(-gemisch)en im Gewichtsverhältnis von 10 : 90 bis 90 : 10 zu verwenden.

Als polare Lösemittel können in den Verfahrensschritten a) und/oder b) sowohl protische als auch aprotische polare Lösemittel, sowie deren Mischungen, eingesetzt werden.

Als protische Lösemittel haben sich bevorzugt primäre einwertige C_1-10-Alkohole, sekundäre einwertige C_3-10-Alkohole und tertiäre einwertige C_4-10-Alkohole und beliebige Mischungen davon bewährt.

Halogenierte C_1-10-Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Chloroform, Ester, bevorzugt Ester kurzkettiger Fettsäuren wie Ethylacetat, sowie Ether, wie Diethylether, oder auch beliebige Mischungen davon sind bevorzugte Vertreter der aprotischen polaren Lösemittel.

Sollte es in den Verfahrensschritten a) und/oder b) zur Erzielung der verfahrensnotwendigen Lösung notwendig sein, unpolare Lösemittel einzusetzen, haben sich erfindungsgemäß aliphatische oder cyclische C_5-10-Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Hexan und/oder Cyclohexan, und/oder Fettalkohole mit mindestens 8 C-Atomen und/oder Triglyceride bewährt. Aus der Gruppe der Triglyceride werden gemäß Erfindung besonders natürlich vorkommende pflanzliche und/oder tierische Fette und Öle bevorzugt, die auch teilweise oder vollständig gehärtet sein können.

Im Verfahrensschritt b) wird die Substanz-haltige Lösung aus a) mit einem ggf. vorgelösten oberflächenaktiven Kohlenhydratderivat(-gemisch) so vereinigt, daß in jedem Fall der gelöste Zustand erhalten bleibt.

In Sonderfällen ist es auch möglich, die zu formulierende, dann meist unpolare Substanz als Lösung aus a) direkt in einem ggf. durch Erhöhung der Temperatur verflüssigten Kohlenhydratderivat(-gemisch) zu lösen, wobei dann bevorzugt handelsübliche nicht angereicherte Emulgator-Produkte mit einem Gehalt an oberflächenaktiven Wirkstoffen von bis zu 60 Gew.-% eingesetzt werden. Beispielhaft seien an dieser Stelle Alkylpolyglycoside mit Fettalkoholen oder Partialfettsäureester der Saccharose mit Fettsäuremethylestern und/oder Fettsäuren genannt. Ein Vorlösen des Kohlenhydratderivat(-gemisch)es in einem Lösemittel ist in dieser speziellen Variante des Verfahrensschrittes b) also nicht nötig.

Die mit dem Verfahren hergestellten homogenen Formulierungen, können das oberflächenaktive Kohlenhydratderivat(-gemisch) und die zu formulierende Substanz bis zu einem maximalen Molverhältnis von 1 : 1 enthalten. Bevorzugt wird aber ein molares Verhältnis von Kohlenhydratderivat(-gemisch) zur zu formulierenden polaren oder unpolaren Substanz zwischen 1 : 0,1 und 1 : 0,6 eingestellt, das zum einen bei der Extraktion die Aufrechterhaltung des "schmelzartigen" Zustandes der schwereren Phase bestehend aus dem oberflächenaktiven Kohlenhydratderivat(-gemisch) und der zu formulierenden Substanz, zum anderen aber auch deren homogene Ausbildung sicherstellt. Im Hinblick auf die mögliche hohe Wirksamkeit der zu formulierenden Substanzen, wie dies bei Farbstoffen in der Regel der Fall ist, kann die untere Grenze des Molverhältnisses durchaus sehr niedrig angesetzt werden; in der Praxis kann somit ein minimales Molverhältnis von Kohlenhydratderivat(-gemisch) zur zu formulierenden Substanz von 1 : 0,001 durchaus sinnvoll sein.

Wie beim Einsatz von strukturell nicht einheitlichen oberflächenaktiven Verbindungen allgemein üblich, empfehlen sich auch im vorliegenden Fall die mittleren Molgewichte der Kohlenhydratderivat(-gemisch)e als Berechnungsgrundlage für die erfindungsgemäßen Molverhältnisse.

Die vorliegende Erfindung sieht auch vor, daß die Formulierungen zur Verbesserung deren Dispergierbarkeit in Wasser ggf. ein hydrophiles Formulierungs-Hilfsmittel enthalten. Das Formulierungs-Hilfsmittel wird dazu verfahrensgemäß im Schritt c) der Mischung der gelösten Ausgangskomponenten aus b) zugegeben, wobei in jedem Fall der gelöste Zustand aller Komponenten, ggf. durch eine Änderung der Lösemittelzusammensetzung, aufrechterhalten werden muß. Geeignet sind wasserlösliche, flüssige Verbindungen auf Polyol- und/oder Polyether-Basis, wie Di- und Polyole, bevorzugt eines aus der Reihe Glycerin, 1,2-Propandiol (Ethylenglykol), Polyethylenglykole, Polyethylenglykolester und Polyethylenglykolether. Dabei können die in Frage kommenden Formulierungs-Hilfsmittel auch als beliebige Mischungen eingesetzt werden. Entscheidend ist aber, daß die Formulierungs-Hilfsmittel wasserfei vorliegen, wobei als obere Toleranzgrenze 5 Gew.-% Wasser anzusetzen sind.

Insbesondere bei der Formulierung von polaren Substanzen kann das hydrophile Formulierungs-Hilfsmittel selbst die Aufgabe eines Lösemittels übernehmen, um die Ausgangskomponenten in den gelösten Zustand zu überführen. Durch eine höhere Zugabe an Formulierungs-Hilfsmittel kann gezielt die Dispergierbarkeit der resultierenden Formulierung in Wasser verbessert werden, wobei erfindungsgemäß die Zugabe in einem molaren Verhältnis von Kohlenhydratderivat(-gemisch) zu Formulierungs-Hilfsmittel von 1 : 0,01 bis 1 erfolgt. Bei einer höheren Zugabe ist die homogene Ausbildung der Formulierung in der Schmelzphase nicht mehr sichergestellt.

Zur Auftrennung der mit den Verfahrensschritten a) bis c) bereiteten Mischung aus dem Kohlenhydratderivat(-gemisch), der zu formulierenden polaren oder unpolaren Substanz, dem Lösemittel(-gemisch) und ggf. dem Formulierungs-Hilfsmittel wird diese Mischung im Verfahrensschritt d) einer Extraktion unterworfen, wobei als Extraktionsmittel vorzugsweise Ethan, Propan und/oder Butan eingesetzt wird.

Dabei wird unter den erfindungsgemäßen Verfahrens-Bedingungen das Gemisch der gelösten Ausgangsstoffe der Formulierung, also hauptsächlich das oberflächenaktive Kohlenhydratderivat(-gemisch) und die zu formulierende Substanz, in der Trennkolonne vom von unten kommenden Extraktionsmittel(-gemisch) durchströmt und extrahiert, wobei sich Dimethylether oder eine Mischung aus Dimethylether mit einem C_2-4-Kohlenwasserstoff(-gemisch) als besonders geeignet erwiesen hat.

Der gelöste Zustand der im Extraktionsschritt d) eingesetzten Komponenten ist eine erfindungswesentliche Voraussetzung, um abschließend eine homogene Formulierung erhalten zu können. Zudem müssen die zu formulierenden Substanzen zusammen mit den Kohlenhydratderivat(-gemisch)en im Extraktionsschritt d) in der schwereren Schmelzphase angereichert werden können; d. h. sie dürfen nicht oder nur unwesentlich mit dem Lösemittel(-gemisch) als Kopfprodukt aus der Kolonne ausgetragen werden. Insbesondere zahlreiche physiologische Wirkstoffe erfüllen die molekularen Voraussetzungen bzgl. Polarität und/oder Molekulargewicht, um zusammen mit den Kohlenhydratderivat(-gemisch)en vom Lösemittel(-gemisch) im Extraktionsschritt getrennt werden zu können. Zudem ist im Extraktionsschritt d) die Verteilung der hydrophilen Formulierungs-Hilfsmittel in die schwerere Schmelzphase stark begünstigt, wobei auch eine homogene Einlagerung in die Schmelze bestehend aus aus dem oberflächenaktiven Kohlenhydratderivat(-gemisch) und der zu formulierenden Substanz erreicht werden kann. Verfahrensgemäß kann die Selektivität der Extraktion durch Variation der Dichte des Extraktionsmittels über Druck und Temperatur in den erfindungsgemäßen Bereichen gut gesteuert und somit auf den jeweils vorliegenden Einzelfall abgestimmt werden.

Als Extraktions-Bedingungen haben sich gemäß Erfindung im wesentlichen ein Druck zwischen 3 und 50 MPa sowie eine Temperatur von 20 bis 150°C bewährt, wobei Druckbereiche zwischen 5 und 15 MPa sowie Temperaturen von 60 bis 120°C zu bevorzugen sind. Nach der Extraktion, die vorzugsweise kontinuierlich in einem Gegenstrom-Prozeß durchgeführt wird, wird einerseits das Extraktionsmittel(-gemisch) über den Kolonnenkopf mit dem Lösemittel(-gemisch) weggeführt, andererseits nimmt die als Schmelze zum Kolonnensumpf hin absinkende Kohlenhydratderivat-Fraktion die zu formulierende Substanz auf. Dabei findet die eigentliche Ausbildung der Formulierung zwischen dem Kohlenhydratderivat(-gemisch) und der Substanz statt, wobei sich dieser Vorgang vollständig im gelösten Zustand vollzieht. Zur besseren Auftrennung des Ausgangsgemisches in die lösemittelreiche Oberphase und die Kohlenhydratderivat-reiche Unterphase hat sich im Sinne der Erfindung die Einstellung eines Temperatur-Gradienten in der Trennkolonne bestens bewährt, bei dem die Kopftemperatur 5 bis 30°C über der des Kolonnensumpfes liegt.

Die im Kolonnensumpf vorliegende Schmelze der Formulierung, die üblicherweise einen Gehalt an Extraktionsmittel(-gemisch) zwischen 10 und 40 Gew.-% aufweist, kann über eine geeignete Düsenanordnung auf Umgebungsdruck ausgetragen werden, wofür die vorliegende Erfindung vorsieht, die Schmelze durch Druckerniedrigung und/oder Temperaturerhöhung vom Extraktionsmittel(-gemisch) zu befreien. Das als Kopfprodukt anfallende Lösemittel(-gemisch) wird vom Extraktionsmittel(-gemisch) befreit, was zweckmäßig in einem Abscheider ebenfalls durch Druckabsenkung und/oder Temperaturerhöhung erfolgt. Ggf. kann das Extraktionsmittel(-gemisch) nach einer Komprimierung recyclisiert werden.

Bei der beschriebenen Verfahrensweise zur Herstellung der Formulierungen ist es ganz entscheidend, daß bei der Extraktion die Schmelze des Kohlenhydratderivat(-gemisch)es die zu formulierende Substanz direkt aus dem Lösemittel(-gemisch) übernehmen kann, wobei aufgrund des erfindungsgemäßen Verfahrensablaufes und im Gegensatz zu den bisher bekannten Verfahren in keiner Phase mikrokristalline Partikel der zu formulierenden Substanz auftreten. Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Formulierungen liegen deshalb völlig homogen vor.

Die erfindungsgemäße Verfahrensweise ermöglicht somit die Ausbildung von Molekülaggregaten in einer Schmelze bestehend aus oberflächenaktiven Kohlenhydratderivaten und der zu formulierenden polaren oder unpolaren Substanz. Die Stabilisierung resultiert dabei nicht aus kovalenten chemischen Bindungen, sondern geht auf zwischenmolekulare Bindungskräfte zurück, wie z. B. Wasserstoffbrücken-Bindungen oder hydrophobe Wechselwirkungen. Dies ermöglicht die Ausbildung der für die erfindungsgemäßen Formulierungen typischen homogenen, wasserfreien Aggregate ("molecular self assembling"), die aufgrund ihrer Struktur am ehesten mit "erstarrten Lösungen" zu vergleichen sind.

Ganz allgemein dient das erfindungsgemäße Verfahren also dazu, Substanzen mit polarem oder unpolarem Charakter in Formulierungen zu überführen, um damit eine möglichst feine Verteilung der formulierten Stoffe in Wasser und/oder Ölen, z. B. in Form einer molekularen Dispersion, zu erreichen, wodurch insbesondere deren biologische Verfügbarkeit verbessert werden kann. Gezielt können mit den erfindungsgemäßen Formulierungen die unpolaren und meist lipophilen oder polaren Eigenschaften von Substanzen verändert und damit auch ihr biologisches Resorptionsverhalten verändert werden.

Darüber hinaus können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Substanzen formuliert werden, die in Gegenwart der oberflächenaktiven Kohlenhydratderivate mit einem geeigneten wasserfreien Lösemittel(-gemisch) makroskopisch, also klar, in Lösung gebracht werden können.

Besonders gute Eigenschaften im Sinne der Erfindung weisen Formulierungen auf, deren Gehalt an eigentlich emulgierenden Verbindungen mehr als 90 Gew.-% bezogen auf den Gesamtgehalt an Kohlenhydratderivaten in der Formulierung beträgt.

Insgesamt ist dies auch der Grund dafür, daß sich diese homogenen Formulierungen entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren insbesondere zur Bereitung von molekularen Dispersionen, Mikrodispersionen, Mikroemulsionen und/oder Mikrosuspensionen für die Lebensmitteltechnik, die Biotechnologie, die agrochemische, kosmetische und pharmazeutische Industrie, und hier ganz besonders für die Galenik von Wirkstoffen, eignen, aber auch für die Farb-, Lack- und Lederindustrie.

Die nachfolgenden Beispiele sollen bevorzugte Verfahrensweisen zur erfindungsgemäßen Herstellung der Formulierungen verdeutlichen.

Beispiel 1 Formulierung von Chloramphenicol (polare Substanz) in Sorbitanmonostearat (Span 60)

2 g Chloramphenicol wurden bei 50°C in 50 ml Ethanol (99,8%ig) gelöst, zu einer geschmolzenen Mischung aus 100 g Sorbitanmonostearat und 20 g raffiniertem Sojaöl gegeben und die Gesamtmischung bei 50°C sorgfältig gerührt. Die entstandene Mischung der gelösten Substanzen wurde mittels einer Hochdruckpumpe dem mittleren Teil einer Extraktionskolonne zugeführt. Der Verstärkerteil der Kolonne besaß etwa 8, der Abtriebsteil etwa 6 theoretische Trennstufen. Als Extraktionsmittel diente verdichtetes Propan bei einem Druck von 50 bar. Am Zulauf der Kolonne betrug die Verfahrenstemperatur ca. 90°C, im Kolonnenkopf 98°C und im Kolonnensumpf 83°C. Das Verhältnis von zugepumpter Mischung (Feed) zum Extraktionsmittel Propan betrug durchschnittlich 2,5 Gew.-%. Die Leerrohrgeschwindigkeit des Extraktionsgases in der Kolonne war 2 mm/s.

Das über den Kolonnenkopf abgeführte, mit Ethanol und Sojaöl beladene Extraktionsmittel wurde in einem Abscheider bei ca. 70°C und 8 bar verdampft, wobei das schwerflüchtige Öl vollständig und das Ethanol weitgehend abgeschieden wurden. Die verfahrensgemäß gebildete Formulierung bestehend aus Chloramphenicol und Sorbitanmonostearat wurde am Sumpf der Extraktionskolonne über eine Düsenanordnung auf Normaldruck ausgetragen, wobei durch die spontane Verdampfung des Propans eine Abkühlung der Formulierung stattfand und ein gut rieselfähiges Pulver gewonnen wurde. Der Anteil an Chloramphenicol in der Formulierung betrug ca. 2 Gew.-%; dies entspricht einem molaren Verhältnis von ca. 0,03, berechnet mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht des Sorbitanmonostearats von 430.

Beispiel 2 Formulierung von Nicotinsäureamid (polare Substanz) in Saccharosemonopalmitat (Span 60)

6 g Nicotinsäureamid wurden bei Raumtemperatur in 25 ml Methanol gelöst, zu 300 g eines geschmolzenen Syntheseproduktes von technischem Saccharosemonopalmitat (Saccharosemonopalmitat: 50 Gew.-%, Partialglyceride: 40 Gew.-% und Fettsäure: 10 Gew.-%) gegeben und die Gesamtmischung bei 60°C sorgfältig gerührt. Die entstandene Mischung der gelösten Substanzen wurde mittels einer Hochdruckpumpe dem mittleren Teil einer Extraktionskolonne zugeführt. Der Verstärkerteil der Kolonne besaß etwa 8, der Abtriebsteil etwa 6 theoretische Trennstufen. Als Extraktionsmittel diente verdichtetes Propan bei einem Druck von 60 bar. Am Zulauf der Kolonne betrug die Verfahrenstemperatur ca. 85°C, im Kolonnenkopf 95°C und im Kolonnensumpf 75°C. Das Verhältnis von zugepumpter Mischung (Feed) zum Extraktionsmittel Propan betrug durchschnittlich 2,5 Gew.-%. Die Leerrohrgeschwindigkeit des Extraktionsgases in der Kolonne war 2 mm/s.

Das über den Kolonnenkopf abgeführte, im wesentlichen mit Methanol, Partialglyceriden und Fettsäuren beladene Extraktionsmittel wurde in einem Abscheider bei ca. 70°C und 8 bar verdampft, wobei die schwerflüchtigen Verbindungen vollständig und das Ethanol weitgehend abgeschieden wurden. Die verfahrensgemäß gebildete Formulierung bestehend aus Saccharosemonopalmitat und Nicotinsäureamid wurde am Sumpf der Extraktionskolonne über eine Düsenanordnung auf Normaldruck ausgetragen, wobei durch die spontane Verdampfung des Propans eine Abkühlung der Formulierung stattfand und ein gut rieselfähiges Pulver gewonnen wurde. Der Anteil an Nicotinsäureamid in der Formulierung betrug ca. 4 Gew.-%; dies entspricht einem molaren Verhältnis von ca. 0,2, berechnet mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht des Saccharosemonopalmitats von 584.

Beispiel 3 Formulierung von β-Sitosterin (unpolare Substanz) in C₁₈-Alkylpolyglycosid

4,3 g β-Sitosterin wurden bei 60°C in 40 ml Ethanol (99,8%ig) gelöst, zu 400 g eines geschmolzenen Syntheseproduktes von technischem C₁₈-Alkylpolyglycosid bestehend aus 25 Gew.-% C₁₈-Alkylpolyglycosid und 75 Gew.-% Stearylalkohol gegeben und die Gesamtmischung bei 70°C sorgfältig gerührt. Die entstandene Mischung der gelösten Substanzen wurde mittels einer Hochdruckpumpe dem mittleren Teil einer Extraktionskolonne zugeführt. Der Verstärkerteil der Kolonne besaß etwa 8, der Abtriebsteil etwa 6 theoretische Trennstufen. Als Extraktionsmittel diente verdichtetes Propan bei einem Druck von 45 bar. Die Verfahrenstemperatur in der Kolonne betrug 95°C. Das Verhältnis von zugepumpter Mischung (Feed) zum Extraktionsmittel Propan betrug durchschnittlich 2,5 Gew.-%. Die Leerrohrgeschwindigkeit des Extraktionsgases in der Kolonne war 2 mm/s.

Das über den Kolonnenkopf abgeführte, mit Ethanol, Fettalkohol und Teilen des β-Sitosterins beladene Extraktionsmittel wurde in einem Abscheider bei ca. 70°C und 8 bar verdampft, wobei der schwerflüchtige Fettalkohol vollständig und das Ethanol weitgehend abgeschieden wurden. Die verfahrensgemäß gebildete Formulierung bestehend aus Alkylpolyglycosid und β-Sitosterin wurde am Sumpf der Extraktionskolonne über eine Düsenanordnung auf Normaldruck ausgetragen, wobei durch die spontane Verdampfung des Propans eine Abkühlung der Formulierung stattfand und ein rieselfähiges Pulver gewonnen wurde. Der Anteil an β-Sitosterin in der Formulierung betrug ca. 2 Gew.-%; dies entspricht einem molaren Verhältnis von ca. 0,02, berechnet mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht des C₁₈-Alkylpolyglycosids von 432.

Claims (19)

1. Verfahren zur Herstellung homogener, oberflächenaktive Kohlenhydrat-Derivate und polare oder unpolare Substanzen enthaltender wasserfreier Formulierungen, dadurch gekennzeichnet, daß

• a) die polare oder unpolare Substanz in einem wasserfreien Lösemittel(-gemisch) gelöst wird,
• b) die Lösung aus a) mit einem ggf. in einem polaren oder unpolaren Lösemittel(-gemisch) gelösten oberflächenaktiven Kohlenhydratderivat(-gemisch) im Molverhältnis Kohlenhydratderivat(-gemisch) : polarer oder unpolarer Substanz von 1 : 0,001 bis 1 und unter Aufrechterhaltung des gelösten Zustandes vereinigt wird,
• c) die homogene Mischung aus b) ggf. mit einem hydrophilen wasserfreien Formulierungs-Hilfsmittel auf Polyol- und/oder Polyether-Basis im Molverhältnis 1 : 0,01 bis 1 bezogen auf den Kohlenhydratderivat-Anteil versetzt wird, und
• d) die Mischung der gelösten Substanzen aus c) mit einem C_2-4-Kohlenwasserstoff(-gemisch) und/oder Dimethylether als Extraktionsmittel(-gemisch) in einer Trennkolonne bei einem Druck zwischen 3 und 50 MPa und einer Temperatur von 20 bis 150°C so extrahiert wird, daß die das Kohlenhydratderivat(-gemisch), die polare oder unpolare Substanz und ggf. das hydrophile Formulierungs-Hilfsmittel enthaltende Unterphase als schmelzförmiges Sumpfprodukt und die lösemittelhaltige Oberphase als flüssiges Kopfprodukt ausgetragen, und die homogene, oberflächenaktive Kohlenhydratderivate und polare oder unpolare Substanzen enthaltende wasserfreie Formulierung als Schmelze gewonnen wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als oberflächenaktives Kohlenhydratderivat ein Fettsäureester von Zuckeralkoholen, insbesondere des Sorbitols, von Polyoxyethylensorbitan, von Mono- und Disacchariden, insbesondere der Saccharose, sowie C_x-y-Alkylpolyglycoside, insbesondere der Glucose, oder Mischungen daraus verwendet werden.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Kohlenhydratderivat Partialfettsäureester, vorzugsweise von C_6-24-Fettsäuren, verwendet werden.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als polare wasserfreie oder unpolare Substanz physiologische Wirkstoffe oder Farbstoffe eingesetzt werden.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß polare oder unpolare Substanzen mit einem Molekulargewicht < 500 Dalton eingesetzt werden.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in Verfahrensschritt a) polare und/oder unpolare Lösemittel(-gemische) verwendet werden.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß im Verfahrensschritt a) Lösemittelgemische aus polaren und unpolaren Lösemittel(-gemische)n im Gewichtsverhältnis von 10 : 90 bis 90 : 10 verwendet werden.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verfahrensschritten a) und/oder b) als polare Lösemittel(-gemische) protische und/oder aprotische Lösemittel eingesetzt werden.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als protisches Lösemittel primäre einwertige C_1-10-Alkohole, sekundäre einwertige C_3-10-Alkohole und tertiäre einwertige C_4-10-Alkohole oder Mischungen davon eingesetzt werden.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als aprotisches Lösemittel halogenierte C_1-10-Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Chloroform, Ester, bevorzugt Ester kurzkettiger Fettsäuren wie Ethylacetat, oder Ether, bevorzugt Diethylether, sowie Mischungen davon eingesetzt werden.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verfahrensschritten a) und/oder b) als unpolares Lösemittel aliphatische oder cyclische C_5-10-Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Hexan und/oder Cyclohexan, und/oder Fettalkohole mit mindestens 8 C-Atomen, und/oder Triglyceride, bevorzugt natürlich vorkommende pflanzliche und/oder tierische Fette und Öle, die auch gehärtet sein können, verwendet werden.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Kohlenhydratderivat(-gemisch) in einem Molverhältnis zur polaren oder unpolaren Substanz von 1 : 0,1 bis 0,6 eingesetzt wird.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als hydrophiles Formulierungs-Hilfsmittel ein Di- oder Polyol, bevorzugt eines aus der Reihe Glycerin, 1,2-Propandiol, Polyethylenglykole, Polyethylenglykolester und Polyethylenglykolether oder eine beliebige Mischung davon eingesetzt wird.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß im Verfahrensschritt d) als Extraktionsmittel Ethan, Propan und/oder Butan eingesetzt werden.

15. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Verfahrensschritt d) bei einem Druck zwischen 5 und 15 MPa sowie einer Temperatur von 60 bis 120°C durchgeführt wird.

16. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Extraktion kontinuierlich in einem Gegenstromprozeß durchgeführt wird.

17. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß in der Trennkolonne ein Temperaturgradient in der Art eingestellt wird, daß die Kopftemperatur 5 bis 30°C über der des Kolonnensumpfes liegt.

18. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Schmelze durch Druckabsenkung und/oder Temperaturerhöhung vom Extraktionsmittel(-gemisch) befreit wird.

19. Verwendung der nach dem Verfahren der Ansprüche 1 bis 18 hergestellten Formulierungen zur Bereitung von molekularen Dispersionen, Mikrodispersionen, Mikroemulsionen und/oder Mikrosuspensionen für die Lebensmitteltechnik, die Biotechnologie, die agrochemische, kosmetische und pharmazeutische Industrie, insbesondere zur Galenik von Wirkstoffen, sowie für die Farb-, Lack- und Lederindustrie.