JP2007519732A - 2,6−ジイソプロピルフェノール(プロポフォール)の水性医薬組成物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35U.S.C.119(e)のもとに、2002年7月29日出願の米国特許仮出願番号第60/399,490号、2002年10月29日出願の同60/422,195号、2002年12月30日出願の同60/436,979号、2003年1月29日出願の同60/443,490号、2003年4月11日出願の同60/462,450号、2003年4月21日出願の同60/464,314号、2003年5月14日出願の同60/470,403号、および2003年7月7日出願の同60/485,354号に先行する利益を主張する2003年7月29日出願の米国特許出願番号第10/766,631号の継続出願である。本出願は、35U.S.C.119(e)のもとに、2002年7月29日出願の米国特許仮出願番号第60/399,490号、2002年10月29日出願の同60/422,195号、2002年12月30日出願の同60/436,979号、2003年1月29日出願の同60/443,490号、2003年4月11日出願の同60/462,450号、2003年4月21日出願の同60/464,314号、2003年5月14日出願の同60/470,403号、および2003年7月7日出願の同60/485,354号に先行する利益を主張する2003年7月29日出願の米国特許出願番号第10/629,308号の一部継続出願でもある。本出願は、35U.S.C.119(e)のもとに、2002年7月29日出願の米国特許仮出願番号第60/399,490号、2002年10月29日出願の同60/422,195号、2002年12月30日出願の同60/436,979号、2003年1月29日出願の同60/443,490号、2003年4月11日出願の同60/462,450号、2003年4月21日出願の同60/464,314号、2003年5月14日出願の同60/470,403号、および2003年7月7日出願の同60/485,354号に先行する利益を主張する2003年10月2日出願の米国特許仮出願番号第10/677,747号の一部継続出願でもある。本出願は、2002年7月29日出願の米国特許仮出願番号第60/399,490号、2002年10月29日出願の同60/422,195号、2002年12月30日出願の同60/436,979号、2003年1月29日出願の同60/443,490号、2003年4月11日出願の同60/462,450号、2003年4月21日出願の同60/464,314号、2003年5月14日出願の同60/470,403号および2003年7月7日出願の同60/485,354号に先行する利益を主張する2003年7月29日出願の国際特許出願PCT/US03/23512号の一部継続出願でもある。本出願は、2002年7月29日出願の米国特許仮出願番号第60/399,490号、2002年10月29日出願の同60/422,195号、2002年12月30日出願の同60/436,979号、2003年1月29日出願の同60/443,490号、2003年4月11日出願の同60/462,450号、2003年4月21日出願の同60/464,314号、2003年5月14日出願の同60/470,403号および2003年7月7日出願の同60/485,354号に先行する利益を主張する2003年10月2日出願の国際特許出願PCT/US03/31086号の一部継続出願でもある。これら先行する出願のそれぞれおよびその全体を参照により本明細書に組み込む。
本発明は、親油性の治療薬を含む水性医薬組成物に関する。具体的には、本発明は、化合物2,6−ジイソプロピルフェノール(プロポフォール)含有の水性医薬組成物を提供する。
化合物2,6−ジイソプロピルフェノールは、一般にプロポフォールとして知られている周知の麻酔薬である。麻酔状態の開始は主に血液脳関門を通る薬物の拡散速度によって制御される。プロポフォールは親油性であり、この特性は化合物が迅速な麻酔作用をもたらす助けとなる。しかし、プロポフォールの親油性は、室温で液体である化合物を、比較的水に不溶性のものにもする。その結果、プロポフォールは、水中油型エマルジョンとして血流中に直接投与する(注入法かまたはボーラス注射法のどちらかによって)のが一般的である。そのような処方(formulation)は一般に薬物を可溶化させるための脂質成分を含む。しかし、脂質は細菌増殖にとって良好な基質であり、ベンジルアルコールなどの少なくともある程度水溶性である保存剤と相溶性がない可能性もある。さらに、大容量の脂質エマルジョンの非経口投与および/または長期間にわたる脂質エマルジョンの投与によって高脂血症がもたらされることがある。
本発明は、親油性であり、そのため従来から均一な水溶液中での処方では受け入れられてきていない治療薬の水性医薬組成物(本明細書では「処方」とも称する)に関する。より具体的には、本発明は、2,6−ジイソプロピルフェノール(すなわちプロポフォール)、その誘導体および類似体、ならびに薬剤として許容される塩の水性処方に関する。ポリエチレングリコールはブロックコポリマー乳化剤と混合し、同時に少量のこれらの賦形剤を用いることによって、多量のプロポフォールおよび他の親油性の化合物を溶解させるかまたは懸濁させることができることを見出した。その結果、オイルおよび/または脂質などの従来型の乳化剤を用いることなく、プロポフォールの安定した均一な水性処方を調製することができる。本発明の処方は調製が簡単であり、安定しており、かつ様々な異なる条件下で長期間容易に保存することができる。さらに、この組成物は、細菌増殖用の基質である従来の乳化剤の使用を回避するので、この組成物は容易に滅菌することができ、かつ、滅菌組成物として長期間保存することができる。
(1)処方の約3%(重量/容量)の量のP237、処方の約6%(重量/容量)の量のPEG−400および処方の約1%(重量/容量)の量のプロポフォール、
(2)処方の約8%(重量/容量)の量のP188、処方の約4%(重量/容量)の量のPEG−400、処方の約1%(重量/容量)の量のプロピレングリコール、および処方の約1%(重量/容量)の量のプロポフォール、
(3)処方の約8%(重量/容量)の量のP188、処方の約3%(重量/容量)の量のPEG−400、処方の約1%(重量/容量)の量のプロピレングリコール、および処方の約1%(重量/容量)の量のプロポフォール、
(4)処方の約8%(重量/容量)の量のP188、処方の約4%(重量/容量)の量のPEG−400、処方の約1%(重量/容量)の量のプロポフォールおよび実質的に存在しない量のプロピレングリコール、
(5)処方の約8%(重量/容量)の量のP188、処方の約3%(重量/容量)の量のPEG−400、処方の約1%(重量/容量)の量のプロポフォールおよび実質的に存在しない量のプロピレングリコール、
(6)処方の約7%(重量/容量)の量のP188、処方の約4%(重量/容量)の量のPEG−400、処方の約1%(重量/容量)の量のプロピレングリコール、および処方の約1%(重量/容量)の量のプロポフォール、
(7)処方の約7%(重量/容量)の量のP188、処方の約4%(重量/容量)の量のPEG−400、処方の約1%(重量/容量)の量のプロポフォールおよび実質的に存在しない量のプロピレングリコール、
(8)処方の約7%(重量/容量)の量のP188、処方の約3%(重量/容量)の量のPEG−400、処方の約1%(重量/容量)の量のプロピレングリコール、および処方の約1%(重量/容量)の量のプロポフォール、
(9)処方の約7%(重量/容量)の量のP188、処方の約3%(重量/容量)の量のPEG−400、処方の約1%(重量/容量)の量のプロポフォール、および実質的に存在しない量のプロピレングリコール、
(10)処方の約6%(重量/容量)の量のP188、処方の約4%(重量/容量)の量のPEG−400、処方の約1%(重量/容量)の量のプロピレングリコール、および処方の約1%(重量/容量)の量のプロポフォール、
(11)処方の約6%(重量/容量)量のP188、処方の約4%(重量/容量)の量のPEG−400、処方の約2%(重量/容量)の量のプロピレングリコール、および処方の約1%(重量/容量)の量のプロポフォール、
(12)処方の約6%(重量/容量)の量のP188、処方の約6%(重量/容量)の量のPEG−400、処方の約1%(重量/容量)の量のプロピレングリコール、および処方の約1%(重量/容量)の量のプロポフォール、
(13)処方の約8%(重量/容量)の量のP188、処方の約4%(重量/容量)の量のPEG−400、処方の約1%(重量/容量)の量のプロポフォール、および実質的に存在しない量のプロピレングリコール、ならびに
(14)処方の約9%(重量/容量)の量のP188、処方の約2%(重量/容量)の量のPEG−400、処方の約1%(重量/容量)の量のプロポフォール、および実質的に存在しない量のプロピレングリコール。
図1は、後記の実施例に記載される、80℃で1、2、3および4週間保存した水性プロポフォール調製物のHPLC分析から由来の典型的なデータを示す。以下の処方のHPLC分析によるデータを示す。M841(1%プロポフォール、8%ポロキサマー188、4%PEG−400および1%プロピレングリコール)、M831(1%プロポフォール、8%ポロキサマー188、3%PEG−400および1%プロピレングリコール)およびM731(1%プロポフォール、7%ポロキサマー188、3%PEG−400および1%プロピレングリコール)である。すべてのサンプルはクエン酸(2mg/ml)およびベンジルアルコール(0.45%)を含む。様々な賦形剤および他の構成要素の割合は重量/容量である。
本発明は、親油性の治療薬の水性処方に関する。好ましい実施形態では、本出願は、一般にプロポフォールとしても知られている2,6−ジイソプロピルフェノールの水性処方に関する。便宜上、本明細書中、処方は活性成分としてプロポフォールを含むものとして説明する。しかし、本発明の処方は、実際には任意の活性成分または活性成分の組合せを含むことができる。好ましい実施形態では、本発明の処方は、親油性であり、そのため、通常は本来水性処方では使用されない少なくとも1種の活性成分を含むものとする。例えば、プロポフォールの伝統的な処方は油性または脂質エマルジョンを含んでおり、そのため、化合物の親油性の性質は、均一な水性処方で保存することを困難にしている。
「組成物」および「処方」という用語は、本明細書では互換性をもって使用され、プロポフォール(活性成分として)および少なくとも1種の賦形剤を含む混合物を指す。本発明の好ましい処方はプロポフォールおよび少なくとも2種の賦形剤を含み、それらは、好ましくはブロックコポリマーおよびポリエチレングリコール(PEG)である。「賦形剤」および「添加剤」という用語は、本発明の説明のためには互換性をもって使用され、その主な構成要素以外(すなわちプロポフォール以外)または水以外に、処方中に含まれる任意の化合物を指す。賦形剤は不活性であってよく、また、化学的または物理的に他の組成物成分に影響を及ぼすものであってもよい。さらに、賦形剤または添加剤は、例えば安定剤または抗菌剤として、それ自体の他の特性を有することができる。賦形剤は、これらに限定されないが、表面活性薬剤(例えば、界面活性剤、乳化剤、洗剤、結合剤および湿潤剤)、塩、ポリマー、溶媒、抗菌剤、保存剤、充てん剤、診断薬、糖、アルコール、酸、塩基および緩衝剤を含むことができる。
プロポフォール含有組成物は滅菌性医薬組成物として提供するかまたは投与することが好ましい。例えば、プロポフォール含有組成物は実質的に微生物が存在しない形で投与する。滅菌性医薬組成物の調製は当業者によく知られている。滅菌性プロポフォール含有組成物は、例えば最終製品の滅菌または無菌での製造などの従来の技術を用いて調製することができる。好ましい実施形態では、本発明の滅菌組成物には、Diprivan(登録商標)注射可能エマルジョンなどの現在入手できるプロポフォール組成物より、開封した後、より長い期間実質的に微生物が存在しない。
本発明は、麻酔を必要とする被験者に、2,6−ジイソプロピルフェノールを投与する方法であって、被験者に、滅菌性医薬組成物を静脈内でデリバリーすることを含む方法を対象とする。被験者にデリバリーするために許容される滅菌性医薬組成物を本明細書では説明する。一実施形態では、2,6−ジイソプロピルフェノールと1種または複数の賦形剤を含む滅菌性医薬組成物(この組成物にはトリアシルグリセロールが実質的に存在しない)を被験者に静脈内でデリバリーすることを含む、麻酔を必要とする被験者に、2,6−ジイソプロピルフェノールを投与為の方法を提供する。この組成物には、本明細書で説明するような媒体または長鎖脂肪酸の他のグリセリルエステルあるいはリン脂質も実質的に存在しなくてよい。
本発明を、以下の実施例によっても説明し実証する。しかし、本明細書における上記および他の実施例の使用は、どれも例示的なためだけであって、本発明または例示したどの用語の範囲および意味を限定するものではない。同様に、本発明は、本明細書で説明する特定のどの好ましい実施形態に限定するものでもない。実際、本明細書を読めば、本発明の多くの修正形態および変更形態が当業者には明らかであり、本発明の趣旨と範囲を逸脱することなく、そのような変更を行うことができる。したがって、本発明は、これらの特許請求項にその権利が付与されている均等物の全範囲とともに、添付の特許請求の範囲の語句によってのみ限定される。
例示的なプロポフォール組成物は、以下の通り本発明によって調製することができる。まず、以下の表Iにまとめた賦形剤を量りとり、室温で脱塩水中に予め溶解させる。次いで、2N水酸化ナトリウムを用いて各調製物の溶液pHを調節して、約5.0の最終pHを得る。脱塩水を加えて、各調製物の全容量を100ミリリットルまでにする。最後に、1000mgのプロポフォールと200mgのクエン酸を各調製物に加え、マグネチックスターラーを用いて調製物を、プロポフォールが完全に分散されるまで室温で撹拌する。調製物中に、ベンジルアルコールを0.45%(重量/容量)の量で含めてもよい。
水性プロポフォール調製物、例えば上記実施例で説明したものなどの物理的特性は以下の通り評価することができる。まず、調製物の外観(透明、濁りまたはより少ない濁り)は裸眼で評価して、目視できる固形物が存在するかどうかを判断する。
上記実施例に記載のものなどの水性プロポフォール調製物の化学的安定性は普通の技術で評価することができる。例えば、プロポフォール含有組成物を様々な環境条件下に曝し、その後に、プロポフォールおよび/または賦形剤の安定性を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて評価することができる。簡単に述べると、サンプルを、60%アセトニトリルを含む水性混合物中に希釈し、45℃で動作するC18カラムに注入する。(a)水中の0.05%TFAと(b)アセトニトリル中の0.05%からなる2成分勾配移動相で稼動させる。稼働時間は、0.8ml/分の流速で好ましくは約55分間である。プロポフォールは典型的には、約21分でC18カラムから溶出する。272nmでの溶離液のUV吸収をモニターすることによって様々な不純物および分解生成物と一緒に溶出プロポフォールを検出することができる。異なる不純物の量は、HPLCクロマトグラムのピーク下の面積を測定し、その面積を、プロポフォールに相当するピーク下の面積に対して正規化することによって推定することができる。
本発明の水性プロポフォール処方は、上記実施例で説明した実験室サンプルの調製とほぼ同様の方法で容易に製造できる。例としてであって、特定の方法または実施形態に限定するものではないが、注射(WFI)用の精製水とブロックポリマー(例えばポロキサマー188)を、配合用容器中で混合し、撹拌してブロックポリマーを溶解させることができる。次いで、他の賦形剤(好ましくは、PEG−400などのポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸およびベンジルアルコール)を加え、混合してこれらの構成要素をすべて溶解させる。水酸化ナトリウム溶液でpHを5.5±0.5に調節する。次いで、プロポフォールを加え、溶液を混合してプロポフォールを完全に溶解させる。
方法の説明において、特許、特許出願および種々の出版物を含む種々の文献が引用され考察されている。そのようなどの文献の引用および/または考察も、本発明の説明を明確にするためだけであり、どの文献もが本明細書で説明した本発明の「従来技術」であると是認するものではない。本明細書で引用および/または考察した文献全体を、各文献が個別に参照により組み込まれているのと同程度に、参照により本明細書に組み込む。
Claims (9)
- a.ブロックコポリマー、
b.ポリエチレングリコール(PEG)および
c.2,6−ジイソプロピルフェノール
を含む水性処方。 - 2,6−ジイソプロピルフェノールの量が、
a.前記処方の少なくとも1%(重量/容量)、
b.前記処方の1〜5%(重量/容量)、
c.前記処方の1〜2%(重量/容量)、または
d.前記処方の1%(重量/容量)
である請求項1に記載の処方。 - 前記ブロックコポリマーが、
a.前記処方の約10%(重量/容量)未満、
b.前記処方の5〜10%(重量/容量)、
c.前記処方の6〜8%(重量/容量)、
d.ポロキサマー、
e.P188、P407およびP237からなる群から選択される、または
f.P188
である請求項1に記載の処方。 - PEGの総量が、
a.前記処方の約5%(重量/容量)未満、
b.前記処方の3〜4%(重量/容量)、
c.PEG−200、PEG−300、PEG−400、PEG−600およびPEG−800からなる群から選択される、
d.PEG−400
である請求項1に記載の処方。 - 処方が、
a.張性調整剤、
b.ラクトース、デキストロース、無水デキストロース、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、プロピレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される張性調整剤、
c.プロピレングリコール、
d.前記処方の5%(重量/容量)以下の量のプロピレングリコール、または
e.前記処方の2%(重量/容量)以下の量のプロピレングリコール
をさらに含む請求項1に記載の処方。 - a.クエン酸、
b.2.5〜10mMの濃度のクエン酸、
c.抗菌剤、
d.エデト酸二ナトリウム、メタ重亜硫酸塩、ベンジルアルコール、システインもしくはその塩およびEDTAからなる群から選択される抗菌剤、
e.ベンジルアルコール、または
f.前記処方の最大で0.5%(重量/容量)の量で存在するベンジルアルコール
をさらに含む請求項1に記載の処方。 - a.前記処方の6〜8%(重量/容量)の量のポロキサマー188、前記処方の2〜4%(重量/容量)の量のポリエチレングリコール(PEG)−400、前記処方の2%(重量/容量)以下の量のプロピレングリコール、および前記処方の1〜2%(重量/容量)の量の2,6−ジイソプロピルフェノール、
b.前記処方の約3%(重量/容量)の量のポロキサマー237、前記処方の約6%(重量/容量)の量のポリエチレングリコール(PEG)−400、および前記処方の約1%(重量/容量)の量の2,6−ジイソプロピルフェノール、
c.前記処方の約8%(重量/容量)の量のポロキサマー188、前記処方の約4%(重量/容量)の量のポリエチレングリコール(PEG)−400、および前記処方の約1%(重量/容量)の量の2,6−ジイソプロピルフェノール、
d.前記処方の約8%(重量/容量)の量のポロキサマー188、前記処方の約3%(重量/容量)の量のポリエチレングリコール(PEG)−400、前記処方の約1%(重量/容量)の量のプロピレングリコール、および前記処方の約1%(重量/容量)の量の2,6−ジイソプロピルフェノール、
e.前記処方の約8%(重量/容量)の量のポロキサマー188、前記処方の約4%(重量/容量)の量のポリエチレングリコール(PEG)−400、および前記処方の約1%(重量/容量)の量の2,6−ジイソプロピルフェノール(ここで、前記処方には、プロピレングリコールは実質的に存在しない)、
f.前記処方の約8%(重量/容量)の量のポロキサマー188、前記処方の約3%(重量/容量)の量のポリエチレングリコール(PEG)−400、および前記処方の約1%(重量/容量)の量の2,6−ジイソプロピルフェノール(ここで、前記処方には、プロピレングリコールは実質的に存在しない)、
g.前記処方の約7%(重量/容量)の量のポロキサマー188、前記処方の約4%(重量/容量)の量のポリエチレングリコール(PEG)−400、前記処方の約1%(重量/容量)の量のプロピレングリコール、および前記処方の約1%(重量/容量)の量の2,6−ジイソプロピルフェノール、
h.前記処方の約7%(重量/容量)の量のポロキサマー188、前記処方の約4%(重量/容量)の量のポリエチレングリコール(PEG)−400、および前記処方の約1%(重量/容量)の量の2,6−ジイソプロピルフェノール(ここで、前記処方には、プロピレングリコールは実質的に存在しない)、
i.前記処方の約7%(重量/容量)の量のポロキサマー188、前記処方の約3%(重量/容量)の量の、ポリエチレングリコール(PEG)−400、前記処方の約1%(重量/容量)の量のプロピレングリコール、および前記処方の約1%(重量/容量)の量の2,6−ジイソプロピルフェノール、
j.前記処方の約7%(重量/容量)の量のポロキサマー188、前記処方の約3%(重量/容量)の量のポリエチレングリコール(PEG)−400、および前記処方の約1%(重量/容量)の量の2,6−ジイソプロピルフェノール(ここで、前記処方には、プロピレングリコールは実質的に存在しない)、
k.前記処方の約6%(重量/容量)の量のポロキサマー188、前記処方の約4%(重量/容量)の量のポリエチレングリコール(PEG)−400、前記処方の約1%(重量/容量)の量のプロピレングリコール、および前記処方の約1%(重量/容量)の量の2,6−ジイソプロピルフェノール、
l.前記処方の約6%(重量/容量)の量のポロキサマー188、前記処方の約4%(重量/容量)の量のポリエチレングリコール(PEG)−400、前記処方の約2%(重量/容量)の量のプロピレングリコール、および前記処方の約1%(重量/容量)の量の2,6−ジイソプロピルフェノール、
m.前記処方の約6%(重量/容量)の量のポロキサマー188、前記処方の約6%(重量/容量)の量のポリエチレングリコール(PEG)−400、前記処方の約1%(重量/容量)の量のプロピレングリコール、および前記処方の約1%(重量/容量)の量の2,6−ジイソプロピルフェノール、
n.前記処方の約6%(重量/容量)の量のポロキサマー188、前記処方の約6%(重量/容量)の量のポリエチレングリコール(PEG)−400、および前記処方の約1%(重量/容量)の量の2,6−ジイソプロピルフェノール(ここで、前記処方には、プロピレングリコールは実質的に存在しない)
を含む水性処方。 - a.2.5〜10mMの濃度のクエン酸、
b.前記処方10ミリリットル当たり約20mgの量のクエン酸、
c.前記処方の約0.45%(重量/容量)の量のベンジルアルコール
をさらに含む請求項7に記載の処方。 - a.患者にプロポフォールを投与する方法であって、前記患者に請求項1に記載の水性処方を投与することを含む方法、
b.患者を治療する方法であって、前記患者に請求項1に記載の水性処方を投与することを含む方法、
c.患者の麻酔状態を誘発させる方法であって、前記患者にある量の請求項1に記載の処方を投与し、それによって患者に、麻酔状態を誘発するのに効果的なプロポフォールの量をもたらす方法、および
d.患者の麻酔状態を保持する方法であって、前記患者にある量の請求項1に記載の処方を投与し、それによって患者に、麻酔状態を保持するのに効果的なプロポフォールの量をもたらす方法
からなる群から選択される方法。
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