CN1217657C - 存活效益 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗危急病人，并提高危急病人存活率的方法，及某些无菌镇静药物组合物在制备提高这种病人存活率的药剂中的用途；特别是含有一种自由基清除镇静剂(如丙泊酚)和一种金属离子螯合剂(如乙二胺四乙酸盐)，及一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物的这种用途，特别是这种含有用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液，且还含有一种金属离子螯合剂(如乙二胺四乙酸二钠)的药物组合物的这种用途，在该乳液中，丙泊酚溶解在水不混溶的溶剂中。

Description

存活效益

本发明涉及一种治疗危急病人，并提高危急病人存活率的方法，及某些无菌镇静药物组合物在制备提高这种病人存活率的药剂中的用途。

尽管对急救药物的研究取得了进展，但危急病人的存活率仍然很低，而且十分易变，具有10％-40％的典型死亡率。除抗生素的发展和医疗技术的进步(如更新的复苏术，例如换气和流体给药)外，虽然多年来进行了很多涉及药物和治疗方法的医疗研究，但是对危急病人存活率的影响仍然很小。因此，还存在大量提高危急病人存活率的医疗需要。

丙泊酚是一种静脉内给药的镇静剂，可用于诱导和维持全身麻醉，及在监护病房中用于镇静。丙泊酚是一种非常成功的麻醉剂，用于治疗人时，其以‘Diprivan’的商标销售，用于治疗动物时，其以‘Rapinovet’的商标销售。

一旦认识到丙泊酚的麻醉性能，申请人即提交了英国专利申请13739/74，且被授予英国专利1,472,793。相应的专利也在USA(USP4,056,635，USP 4,452,817和USP 4,798,846)及其它许多地区授权。

因‘Diprivan’原始制剂的非-无菌处理而产生的偶然性外部微生物污染可导致手术后感染的‘丛生’，因而人们开始开发一种具有适宜添加剂的改进制剂(所述添加剂能够在相当于‘接触污染’的外部污染后24小时内，延迟普通微生物的生长，使其增长不超过1log(即10倍))。开发出改进的，含乙二胺四乙酸盐的丙泊酚制剂后，申请并授权了英国专利2,298,789，相应的专利在美国(USP 5,714,520；USP 5,731,355；USP5,731,356和USP 5,908,869)及其它地区也授权了。所售的‘Diprivan’改进制剂含0.005％乙二胺四乙酸二钠。

为了达到FDA规定，于1993-1998年，在美国，使用‘Diprivan’的改进制剂进行了临床试验程序。其目的是想知道将0.005％乙二胺四乙酸二钠加入到‘Diprivan’中会对其药动学，功效和安全分布产生什么作用。人们预期其药动学或功效没有什么差别。然而，估计它可能产生不同的血清钙和镁浓度，且很可能肾功能也有差异。因此，这些安全参数是临床试验程序中的主要量度。

包括十个独立临床试验的所述程序证实了加入乙二胺四乙酸二钠(0.005％ w/v)不会影响‘Diprivan’的药动学或功效。关于安全性，在临床上没有见到对钙或镁水平的显著作用，且据报道，不论是短期还是长期使用改进制剂，均不会因为乙二胺四乙酸二钠的引入而产生钙或镁体内平衡的失调。事实上，在临床上，改进的“Diprivan”的全部不利事件分布与“Diprivan”没有什么不同。唯一比较显著的作用是，与接受标准镇静剂的那些病人相比，接受改进制剂用于长期镇静的监护病房(ICU)病人尿中分泌的锌较高。此调查结果的临床意义还不清楚，但是，当把改进的‘Diprivan’长期输注给倾向于缺锌的病人时，其可被看作是补锌的预防措施。

已经对使用‘Diprivan’时自发暴露出来的所有不利事件的性质和模式进行了监测，虽然还不能确定准确的数值，但除了与偶然的外部微生物污染有关的感染‘丛生’减少外，引入改进制剂后所报道不利事件的模式与引入之前相似。没有新的或不期望的不利反应出现，表明乙二胺四乙酸二钠的加入没有影响‘Diprivan’的安全分布。特别是，有关可归因于乙二胺四乙酸二钠毒性，如低血钙症状或肾损伤的报道数没有增加。

先前还不能公开得到临床试验程序未经加工的数据。此外，如上所述，这些试验的主要目的是观察使用改进的‘Diprivan’制剂在不利事件的分布上是否存在任何(临床上)显著的不适当差异。

现在我们可报道，我们所进行的四个临床试验的数据表明某些危急病人的存活率有了提高。此外，已经对这些临床试验数据进行了更具体的存活/结果分析(先前未要求的)。在此处，我们第一次报道由此特殊的，具体分析所得到的新结果。人们经常通过这种医疗数据的最新分析而在医疗上取得进展。因而，目前分析的结论和应用代表了先前未公开的，新颖且令人惊讶的结果。

简言之，现在我们已经惊奇地发现当以含0.005％乙二胺四乙酸二钠的制剂形式给药时，改进制剂‘Diprivan’，即2，6-二异丙基苯酚(丙泊酚)具有先前未认识到的性能，且可有效地显著提高某些危急病人的存活率。所观察到的这些新性能可为使用确定的含丙泊酚的制剂治疗监护病房(ICUs)中挑选出来病人群体提供机会，且这样做可在选择性的镇静/麻醉时，显著提高存活率。在此处第一次报道的结果表明，改进制剂‘Diprivan’中的2，6-二异丙基苯酚(丙泊酚)在提高危急病人存活率方面具有真正的益处，并为治疗这种病人提供了一种新的治疗策略。

因此，含一种自由基清除镇静剂(如丙泊酚)和一种金属离子螯合剂(如乙二胺四乙酸盐)的药物组合物作为提高某些危急病人存活率的疗法是很有价值的。

比较丙泊酚与其它镇静剂(如咪达唑仑)在ICUs中的使用，其目的集中于成本，脱离换气和营养。这种研究未能揭示出对与使用任何特殊镇静剂有关的存活率或死亡率的任何益处。用于比较咪达唑仑与丙泊酚(没有EDTA)对ICU镇静作用的18个试验表明丙泊酚与咪达唑仑的死亡率相似(Intensive Care Medicine，1999，25 1999-Suppl 1pp S158Abs.-12^th Annual Congress of European Society of Intensive CareMedicine，Berlin，3-6 Oct.1999)。先前，还没有研究显示出改进的‘Diprivan’的存活益处优于其它镇静剂。

已知涉及死亡和多种器官机能障碍/衰竭的过程特别复杂，而改进的‘Diprivan’在抵抗涉及死亡的复杂事件中的有效性特别令人惊奇。

因此，本发明提供一种提高危急病人存活率的方法，其包括给予一种药物组合物，所述药物组合物含有一种自由基清除镇静剂和一种金属离子螯合剂，及一种药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明还提供一种提高危急病人存活率的方法，其包括给予一种药物组合物，所述药物组合物含有一种自由基清除镇静剂和一种金属离子螯合剂，该药物组合物在英国专利2,298,789中描述并要求保护。

特别是，本发明提供一种提高危急病人存活率的方法，其包括给予一种非肠道给药的无菌药物组合物，所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液，在该乳液中，丙泊酚溶解在水不混溶的溶剂中，且所述组合物还含有一种金属离子螯合剂。

更特别是，本发明提供一种提高危急病人存活率的方法，其包括给予一种非肠道给药的无菌药物组合物，所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液，在该乳液中，丙泊酚溶解在水不混溶的溶剂中，且所述组合物还含有乙二胺四乙酸盐。

本发明还提供一种可用作提高危急病人存活率药剂的药物组合物，其含有一种自由基清除镇静剂和一种金属离子螯合剂，及一种药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明还提供一种可用作提高危急病人存活率药剂的药物组合物，其含有一种自由基清除镇静剂和一种金属离子螯合剂，该药物组合物在英国专利2,298,789中描述并要求保护。

特别是，本发明提供一种可用作提高危急病人存活率药剂的，非肠道给药的无菌药物组合物，所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液，在该乳液中，丙泊酚溶解在水不混溶的溶剂中，且所述组合物还含有一种金属离子螯合剂。

更特别是，本发明提供一种可用作提高危急病人存活率药剂的，非肠道给药的无菌药物组合物，所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液，在该乳液中，丙泊酚溶解在水不混溶的溶剂中，且所述组合物还含有乙二胺四乙酸盐。

本发明还提供药物组合物在制备提高危急病人存活率的药剂中的用途，其中所述药物组合物含有一种自由基清除镇静剂和一种金属离子螯合剂，及一种药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明还提供药物组合物在制备提高危急病人存活率的药剂中的用途，其中所述药物组合物含有一种自由基清除镇静剂和一种金属离子螯合剂，该药物组合物在英国专利2,298,789中描述并要求保护。

特别是，本发明提供非肠道给药的无菌药物组合物在制备提高危急病人存活率的药剂中的用途，其中所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液，在该乳液中，丙泊酚溶解在水不混溶的溶剂中，且所述组合物还含有一种金属离子螯合剂。

更特别是，本发明提供非肠道给药的无菌药物组合物在制备提高危急病人存活率的药剂中的用途，其中所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液，在该乳液中，丙泊酚溶解在水不混溶的溶剂中，且所述组合物还含有乙二胺四乙酸盐。

在优选实施方案中，所述组合物含有(a)1重量％的丙泊酚，(b)10重量％的大豆油，(c)1.2重量％的卵磷脂，(d)2.25重量％的甘油，(e)氢氧化钠，(f)水，(g)0.005重量％的乙二胺四乙酸二钠。

在优选实施方案中，所述组合物含有(a)2重量％的丙泊酚，(b)10重量％的大豆油，(c)1.2重量％的卵磷脂，(d)2.25重量％的甘油，(e)氢氧化钠，(f)水，(g)0.005重量％的乙二胺四乙酸二钠。

此外，参考实验和结果，还提供了在此处充分描述的方法和用途。

本发明的方法和用途涉及用于温血动物，如人的镇静。

‘存活率的提高’和‘提高存活率’是指在临床上的重要时间，如镇静后7天，危急病人仍然活着。另外一个临床上的重要时间是镇静后28天。镇静后时间可从镇静开始的点确定(如在临床试验程序中)或从镇静停止的点确定。如果危急病人被证明其与健康状况有关的问题减少或没有和/或不再需要机械换气和/或由主治医师证实其死亡的可能性较小和/或由主治医师证实其存活的可能性提高，则他们也包括在这些术语中。

从本发明受益最大的患者群体是‘危急病人’，和因为慢性疾病没有接受镇静的那些，即‘危急病人’是指，例如，遭受急性损害，损伤或创伤，且在(选择性的或紧急的)外科手术，药物疗法或创伤后需要镇静的那些。特别包括ICUs中的危急换气病人。具有大约70％或更高死亡可能性的患者(例如，源于潜在的疾病状况，如严重的肾衰竭)从本发明受益不大。同样，对于那些本身相当健康，具有大约5％或更小死亡可能性的患者从本发明受益也较少。因此，在其中一个实施方案中，本发明为多种器官机能障碍/衰竭的患者提供一种有效的治疗方法。在另一个实施方案中，将本发明的用途和方法提供给在选择性和/或紧急外科手术后需要镇静的外科病人。在另一个实施方案中，将本发明的用途和方法提供给APACHE II值低于24，优选低于19的危急病人。优选将本发明的用途和方法提供给处于危急疾病早期的患者(即，当全身的炎症应答还未被完全激活时)。

我们相信此处所述的作用是由一种自由基清除镇静剂和一种金属离子螯合剂的组合使用而产生的。这些各自的组分可同时(像在具有此处所报道结果的‘Diprivan’的情况下，即，在一个制剂中组合)，分开(例如，经由分开的输注线)或顺序(假设维持镇静，同时维持体内适宜的金属离子螯合剂的剂量和浓度)给药。金属离子螯合剂的适宜水平是多种因素的函数，包括患者，他们全部&金属离子的体内平衡状况和患者是否补充了任何其它的金属离子。在其中一个实施方案中，所述金属离子的螯合性能和浓度是从试验&结果中所用‘Diprivan’改进制剂中的乙二胺四乙酸二钠获得的那些。

所述组分可通过输注(共同-输注或分开)或经由间歇的大剂量(bolus)注射连续给药。例如，没有金属离子螯合剂的丙泊酚制剂可与独立给药的金属离子螯合剂共同给予。

不希望受理论的限制，我们相信此处所述的作用可能是由一种有益的协同作用引起的，而这种协同作用是由使用自由基清除镇静剂引起的生理应激反应的减少产生的，且此处所述的作用可能是由一种对急性应激反应的有益作用引起的，而这种有益作用是由金属离子螯合剂的使用产生的。据信有益的协同作用可产生较低水平的应激反应-相关药剂和/或抗氧化作用。

据信此处所报道的有益之处部分是由镇静的丙泊酚的自由基清除/抗氧化作用引起的。因此，含其它自由基清除/抗氧化镇静剂的制剂也可表现出这种益处。‘自由基清除镇静剂’是指一种具有清除体内自由基能力的镇静剂(具有抵抗自由基介导的氧化应激过程的能力)。除丙泊酚外，其它这种药剂可包括，例如，巴比妥类药物，如苯巴比妥。所述自由基清除镇静剂优选亲脂性的。

据信有益之处部分是由金属离子螯合剂引起的，所述金属离子螯合剂可螯合(痕量)涉及氧化过程的金属离子，例如，涉及导致细胞凋亡和细胞死亡的酶自由基机能的二价金属离子。这种金属离子包括钙，铁，锌和铜。优选所述金属离子螯合剂是亲水性的。有益之处还可通过钙流入诱导的细胞凋亡的适当抑制(钙通道阻断剂，如硝苯地平，其在本发明中也是有益的)和/或低-血锌的升高和/或铁血清水平的降低而观察到。据信，(亲脂性的)自由基清除/抗氧化镇静剂与(亲水性的)金属离子螯合剂的特殊组合对于平衡抵抗氧化应激反应是非常重要的。被用作药学上可接受载体的水包油型乳液的脂类成分也可提供部分有益的协同作用。假设要维持镇静及适宜的金属离子螯合剂剂量和浓度，则可改变成分的相对浓度。其它抗氧化剂(如维生素E)的加入还可发挥其它有益的作用。

还应该特别注意下列因素：

1.镇静时间优选尽可能在损伤后观察到最有益的效果(通常在1-2个小时内)，但该时间可根据损伤及特定病人的性质而变化。

2.治疗的持续时间是只要外科主治医师认为需要的时间。用于观察到有益效果的治疗持续时间可比通常在机械换气的常规实践中所用或所需的时间要长。因此，如果希望看到或观察到治疗效果，那么可继续进行治疗。有益效果可通过，例如，器官功能和/或标准生理测量值，如血压，体温的升高或维持(如果衰退是通常所期望的)和/或免疫功能的恢复加以证实。治疗时间通常为24小时或更长。

3.根据特定的病人及其疾病的程度，所述镇静的深度可以是轻度，中度或深度。通常，也可将不全-镇静剂量给予特定的病人。

4.所述成分的剂量通常应足以获得所期望的镇静水平并获得适宜的金属离子螯合剂剂量。0.3-8.0mg/Kg/hr的‘Diprivan’剂量水平，大约5×10^-5g/hr-0.05g/hr的乙二胺四乙酸二钠剂量是特别有益的。根据这些数值可计算其它金属离子螯合剂的相等剂量。

‘含有一种自由基清除镇静剂和一种金属离子螯合剂的药物组合物’包括含这两种药剂的组合物(允许各成分同时给药)，及其中各单独成分可分开或顺顺序给药的系统。因此，本发明的另一个特征是，含有一种自由基清除镇静剂，如巴比妥类药物，和一种金属离子螯合剂，及一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。优选的药学上可接受的稀释剂或载体是使用水不混溶溶剂的水包油型乳液(见其它处的进一步详述)。

在适于给药的，含自由基清除镇静剂(如丙泊酚)和金属离子螯合剂(如乙二胺四乙酸盐)的药物组合物中，还可存在其它添加剂(见后面的“与其它治疗剂的组合”)。用于本发明中的，含丙泊酚的适宜药物组合物在英国专利2,298,789和美国专利5,714,520及其它地区的相应申请/专利中描述并要求保护(其内容引入此处作为参考)。

‘水包油型乳液’是指一种分离的两相系统，其是平衡的，且实际上，是动力学稳定及热力学不稳定的。

术语‘乙二胺四乙酸盐’包括金属离子螯合/多价螯合剂，如聚氨基羧酸酯螯合剂，如‘乙二胺四乙酸盐’(乙二胺四乙酸-EDTA)，二乙三胺五乙酸(DTPA)和EGTA，及其衍生物。例如，乙二胺四乙酸盐的二钠衍生物被称为乙二胺四乙酸二钠。通常，适宜的金属离子螯合剂是对游离酸的亲和力比钙要低的那些盐，特别是在英国专利No.2,298,789中描述的那些衍生物。特别优选的金属离子螯合剂是乙二胺四乙酸二钠。Desferroxime是另外一种适宜的金属离子螯合剂。

在含乙二胺四乙酸盐的丙泊酚组合物中，通常所述金属离子螯合剂以3×10^-5-9×10^-4的摩尔浓度存在于该组合物中。优选所述金属离子螯合剂游离酸以3×10^-5-7.5×10^-4，例如5×10^-5×10^-4，更优选1.5×10^-4-3.0×10^-4，最优选大约1.5×10^-4存在。特别是，所述金属离子螯合剂游离酸以大约0.0005％-0.1％w/v存在。选择将0.005％浓度的乙二胺四乙酸盐用于改进的‘Diprivan’中，从而在偶然的外部污染发生的情况下，至少在24小时内防止微生物的显著生长(见英国专利2,298,789，其相关信息引入此处作为参考)。根据所选金属离子螯合剂性能的不同，本发明的有益之处可使用低于0.005％的浓度获得。

适用于本发明的丙泊酚组合物通常含有0.1-5重量％的丙泊酚。优选所述组合物含有1-2重量％，特别是大约1重量％或大约2重量％的丙泊酚。可借助表面活性剂用水单独乳化丙泊酚，优选在乳化前，丙泊酚溶解在水不混溶的溶剂中。所述水不混溶的溶剂占组合物重量的30％，优选5-25％，更优选10-20％，特别是10％。

很多水不混溶的溶剂均适用于本发明的组合物。典型的水不混溶溶剂是植物油，例如，大豆，红花，棉籽，玉米，向日葵，花生，蓖麻或橄榄油。优选的植物油是大豆油。选择性地，所述水不混溶溶剂是中链或长链脂肪酸的酯，如甘油单酯，甘油二酯，或甘油三酯；或是一种化学改性或制造的物质，如油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，甘油酯或聚烃氧基氢化蓖麻油。在另一个可供选择的对象中，所述水不混溶的溶剂可以是海产品的油，例如鱼肝油或来源于其它鱼类的油。适宜的溶剂还包括分级油，例如分级的椰子油或改性的大豆油。此外，适于本发明的组合物还可含有两种或多种上述水不混溶溶剂的混合物。

丙泊酚，单独或溶解在水不混溶的溶剂中，是借助表面活性剂乳化的。适宜的表面活性剂包括合成的非离子表面活性剂，例如乙氧基化的醚和酯和聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物，和磷脂，例如天然存在的磷脂如卵磷脂和大豆磷脂和改性或人工操作的磷脂(例如，通过物理分级和/或色谱法制备)，或其混合物。优选的表面活性剂是卵磷脂和大豆磷脂。

本发明组合物适于配制成生理中性的pH，通常为6.0-8.5，如果需要可使用碱如氢氧化钠。

混合适宜的毒性改性剂，例如甘油，可将本发明的组合物制成与血液等渗。

本发明的组合物通常是无菌制剂，其是按照常规制造技术，使用无菌制造或通过高压灭菌法最终灭菌而制备的。关于本发明组合物制备的详细描述也包括在专利中，其引入此处作为参考。

本发明的组合物作为麻醉剂是有效的，其包括镇静，诱导和维持全身麻醉，且这种性能在本发明提高危急病人存活率的过程中可被有效地开发出来。丙泊酚是一种短效麻醉剂，适于诱导并维持全身麻醉，适于补充局部麻醉技术的镇静，适于接受监护的换气病人的镇静，且适于监护病房中外科手术和诊断过程的有意识镇静。丙泊酚可单独或重复静脉内大剂量注射或连续输注给药。它可从血流中迅速除去并代谢。因此，很容易控制镇静的深度，且中断药物后患者可迅速恢复，与给予其它麻醉剂后相比，患者的头脑明显更清醒。

本发明适于提高危急病人存活率的剂量水平通常在镇静所用的那些之内。对于‘Diprivan’而言，成人使用的剂量水平为0.3-8.0mg/Kg/hr，但在任何特殊的病人中，本领域的技术人员可优化给药剂量从而获得所期望的效果。通常是以大约0.3-4.0mg/Kg/hr连续输注，从而用于不全-到中度镇静。关于给药剂量的其它信息见US5,714,520，其内容引入此处作为参考。

在使用时，本发明的丙泊酚组合物可比用于简单镇静时更长时间地给药，即，可使患者维持镇静，直到认为已经达到有效的治疗。人工换气需要镇静，因此本发明的丙泊酚制剂可用于此目的。同时，本发明的丙泊酚制剂可通过独立于人工换气的机理来提高存活的可能性。

与其它治疗剂的组合

作为本发明另一个特征，提供了适于本发明非肠道给药的含自由基清除镇静剂(如丙泊酚)的药物组合物，所述药物组合物含有一种水包油型乳液，该乳液含有单独的或溶解在水不混溶溶剂中的治疗剂或药剂，且该乳液是用水和一种自由基清除镇静剂(如丙泊酚)乳化的，并借助表面活性剂稳定，且所述药物组合物还含有一种金属离子螯合剂。

适宜的治疗剂或药剂是能够以水包油型乳液的形式非肠道给药的那些。通常这种药剂(其可与丙泊酚组合物分开，顺序或同时给药)是亲脂性的化合物，可以是抗真菌剂，麻醉剂，抗菌剂，抗癌剂，抗-催吐剂，抗氧化剂，作用于中枢神经系统的药剂，如地西泮，类固醇，巴比妥类药物和维生素制剂。最有益的药剂是在治疗或预防多种器官机能障碍和死亡中具有附加益处的那些，例如，抗菌剂，NSAIDs，维生素E，流体疗法和血管活性胺。器官机能不全的支持疗法可包括人工换气和透析。

因此，提供了非肠道给药的含自由基清除镇静剂(如丙泊酚)的药物组合物在制备提高危急病人存活率的药剂中的用途，所述药物组合物含有一种水包油型乳液，该乳液含有单独的或溶解在水不混溶溶剂中的治疗剂或药剂，且该乳液是用水和一种自由基清除镇静剂(如丙泊酚)乳化的，并借助表面活性剂稳定，且所述药物组合物还含有一种金属离子螯合剂。还提供了提高危急病人存活率的方法，包括使用这种组合物。特别是，本发明的这一特征涉及这种水包油型乳液，在患者需要时，将其给药超过一天时间或更长。

此处涉及本发明典型和优选的丙泊酚组合物及其制备的评论也适用于含附加治疗剂或药剂的水包油型乳液，并已作了必要的修正。

实验&结果

在表1中概括了表明某些危急病人存活率提高的四个临床试验的数据。

所述程序包括了在成人ICU镇静中进行的四项研究。这些研究中的三项比较了1％原始的‘Diprivan’制剂和改进的‘Diprivan’制剂。这些是研究53：外科ICU病人(SICU)，研究54：内科ICU病人(MCIU)和研究60：肾衰竭病人。第四个研究，研究69是在内科，创伤和外科ICU病人中比较改进的‘Diprivan’制剂和标准的镇静剂(SSAs，没有EDTA)。

            表1  原始和改进的‘Diprivan’制剂的ICU存活率数据

试验    治疗     No.制剂     病人	跟踪7天No.   ％    ％    p-死亡  死亡  存活  值	跟踪28天No.    ％     ％      p-死亡   死亡   存活    值
			53      改进的   59	0     0     100   0.006	1      2      98      0.004
原始的   63	8     13    87	11     17     83
			54      改进的   42	9     21    79    0.459	19     45     55      1.000
原始的   43	13    30    70	19     44     56
			60      改进的   18	4     22    78    1.000	5      28     72      0.728
原始的   19	4     21    79	7      37     63
			69      改进的   106	18    17    83    0.303	33     31     69      0.768
SSA      104	24    23    77	35     34     66

跟踪是从ICU镇静结束计时的。

源于这些研究的对死亡率的分析不是最主要的量度。在研究53的外科病人中，跟踪7天之后，接受改进‘Diprivan’制剂的那些病人的死亡率(0/59个病人)比接受原始‘Diprivan’制剂的那些病人(8/63个病人)在统计学上显著降低(p＝0.006)。在改进制剂组中，跟踪28天后的死亡率也显著降低。

在其它研究中，由于各种原因，死亡率的改善在统计学上可能不太明显。这种原因包括较低的病人数，被认为非常严重的病人(如，严重肾衰竭的病人)，和不太可能从本发明(其对于危急病人特别有益)受益的病人，或治疗持续时间太短。此外，在研究53中，在每个病人患病的早期，将丙泊酚制剂给予所述病人(即，手术后立即给药)，而在其它研究中，则是在患病的后期给药。因此，在患病早期(即，当全身性炎症应答还未被完全激活时)给予改进的‘Diprivan’制剂时，可获得较大的益处。

下面概括了这些研究中丙泊酚和EDTA的给药(ZD#1＝改进的制剂；DIP＝原始的制剂)。

               表2A：丙泊酚的输注速率(mcg/kg/min)

试验号	治疗组	N	平均值	范围
					53546069	ZD#1DIPZD#1DIPZD#1DIPZD#1	596242401819106	31.6432.1840.2734.517.8912.6236.0	2.37-79.314.5-72.852.84-105.266.43-123.671.99-17.090.86-45.913.3-154.3
全部	ZD#1DIP			0.86-154.31.99-123.67

          表2B：EDTA的输注速率(ng/kg/min)

试验号

治疗组

N

平均值

范围

53546069	ZD#1ZD#1ZD#1ZD#1	594218106	158.18201.3339.47179.8	11.86-396.5414.18-526.319.93-85.4416.7-771.3
					全部	ZD#1			9.93-771.3

在研究53中，所接受EDTA的平均总剂量为39.1±82.91mg。

                  表3：镇静的持续时间(小时)

试验号	治疗组	N	平均值	范围
					53546069	ZD#1DIPZD#1DIPZD#1DIPZD#1	596342401819106	41.5143.74111.3195.5774.0769.58149.1	2.0-308.50.92-503.257.83-362.4212.25-483.774.0-265.4223.0-122.336.7-645.0
全部	ZD#1DIP			2.0-645.00.92-503.25

对研究53，54&60存活率的分析

所述三个研究中的每个患者均随机接受1％丙泊酚的含水乳液，即原始‘Diprian’制剂(对照组)或丙泊酚-EDTA，即改进‘Diprian’制剂(治疗组)。所有试验均是按照被告知同意的原则进行的，且获得所有参与机构的机构评论委员会的批准。所有病人在加入本研究前均提供了书面同意书。

对于所有这三个研究而言，对试验药物或其任何成分有过敏史的病人，或进入本研究30天内参与其它药物试验的病人均被排除在外。

研究53

年龄为17岁或更年长，血液动力学稳定，需要插管和机械换气至少2小时的SICU病人符合本试验的条件。由于创伤或神经肌肉阻滞导致长时间的麻痹，从而不能对刺激作出反应的病人不符合本研究的要求。

研究54

符合要求的病人是13岁或更年长的男性和女性，他们因患有作为主要诊断或并发症之一的成人呼吸窘迫综合症(ARDS)或肺机能障碍而被收入ICU，他们的血液动力学稳定，需要至少48小时的镇静和机械换气。

研究60

符合条件的病人是由SICU或MICU病人组成的，他们的肾功能被损害(估计肌酸酐廓清率≤40mL/min)，年龄为17岁或更年长，血液动力学稳定，且需要插管及机械换气≥24小时，且已经达到手术后痛觉缺失的适宜水平(仅仅是SICU患者)。排除的标准包括头部创伤和由于麻痹而无法对刺激作出反应。

患者随机接受丙泊酚或丙泊酚-EDTA。通过以5μg/kg/min的初始速率连续输注开始镇静，然后进行调整，直到患者达到所需的镇静水平。调节镇静剂量从而改变短期镇静水平，此外，如果不同的镇静水平被认为更适于病人，那么调查者可改变镇静水平。

如果可能，连续给予病人试验药物，直到需要除管。在除管过程中，可给予丙泊酚或丙泊酚-EDTA，从而提供轻微水平的镇静。如果病人满足除管的适宜标准，在脱离机械换气的后期，中断试验药物，并给患者除管。

对于所有研究而言，根据调查者的意见提供了标准的非-镇静药疗法，其被看作是必需的，并希望它不会干扰试验药物或影响试验测量值。肠内营养物是优选的营养支持物形式，但非肠道营养物也是允许的。

对于SICU和MICU病人而言，只允许使用硫酸吗啡和芬太尼止痛。对于肾衰竭病人而言，在手术后，开始注入丙泊酚或丙泊酚-EDTA之前，提供适宜的止痛法。在镇静过程中，给患者硬膜外或静脉内输注了芬太尼用于止痛。在为了补充营养而接受脂类输注的病人中，并行给予脂类的量减少，用来补偿作为丙泊酚和丙泊酚-EDTA制剂的一部分输注的脂类量。

比较人口统计变量和治疗描写符，从而评估丙泊酚和丙泊酚-EDTA组的可比性。分类变量(性别)使用卡方分析，连续变量(例如，年龄，体重，APACHE II值，总丙泊酚剂量，丙泊酚平均输注速率，及输注的持续时间)使用Wilcoxon试验(使用正态近似和0.5的连续校正数)。在丙泊酚和丙泊酚-EDTA组之间，由APACHE II值表示的性别，年龄，体重，和疾病严重程度没有显著性差异。

两组间的中位总丙泊酚剂量，中位输注持续时间和平均输注速率没有显著性差异。在丙泊酚和丙泊酚-EDTA组之间，任何实验室测量值均没有显著性差异。两组中，血清离子化的钙和镁，完整的PTH，1，25-二羟基维生素D，钠，钾和磷酸盐的水平，及肾功能(通过BUN和血清肌酸酐水平评估)均相似。丙泊酚和丙泊酚-EDTA组间的血压和心率也相似。

存活率是通过计算活着的病人数并计算死亡病人存活时间的描述性统计而概括的。存活率函数的Product-Limit(Kaplan-Meier)评估是相对于每个研究群体(SICU，MICU，和肾功能衰竭的病人)内的丙泊酚和丙泊酚-EDTA组计算的。存活曲线也是使用log-级试验和Wilcoxon’s试验，在每个研究群体内的两组之间进行比较的。

图1表示治疗组(丙泊酚或丙泊酚-EDTA)，研究群体(SICU，MICU，或肾衰竭)，和基线APACHE II值(＜15，15-24，或＞24)的存活曲线。

图2表示以模型为基础的存活率的预测，其中所述模型体现了研究群体，基线APACHE II值，和治疗作用的影响。对于APACHE II值等于11的病人而言，所述模型预测接受丙泊酚-EDTA的SICU病人的存活率提高(图2A)。对于APACHE II值等于21的病人而言，全部存活率均比APACHE II值等于11的病人更差，但预测使用改进的‘Diprivan’制剂可提高SICU和肾衰竭病人的存活率(图2B)。对于APACHE II值等于30的患者而言，所述模型预测改进的‘Diprivan’制剂可显著提高SICU病人的存活率(图2C)。

Cox比例危险回归分析可用于模拟存活率预测值的影响。该模型预测了基于存活函数S(t)＝Pr(T＞t)的存活时间T，其中危险率，h(t)＞＞Pr(t＜T，t+dt|T＞t)/dt。实际的危险模型是log h(t)＝log h₀(t)+bx，其中未说明基线危险。

无效模型是一种把患者群体分成不同级的模型(即，允许SICU，MICU，和肾衰竭组病人具有不同的基线危险函数，且不限制这三个危险函数成比例的模型)。将APACHE II值和治疗变量(仅有丙泊酚对丙泊酚-EDTA)加入到无效模型中，其中所述三个研究各具有不同的斜率和截距。这三个研究间的治疗效果有所不同。显著影响存活率的其它因素是通过将年龄，性别，高度，体重，血清白蛋白水平，丙泊酚的总剂量，丙泊酚的平均输注速率，中位的输注持续时间，SAPS II，患者类型(内科对外科)和病史(恶性对其它)逐步加入到模型中而确定的。统计计算是使用Windows 6.12版的SAS进行的。

图3概括了Cox比例危险模型的结果。y-轴上的线性预测值是死亡率随各预测值增加的外延。x-轴反应APACHE II值对存活率的广泛影响。在SICU研究群体中，加入EDTA所产生的效果与APACHE II值从38降至10所产生的效果相等。在肾衰竭病人中，使用改进的‘Diprivan’制剂所产生的效果取决于APACHE II值。预测改进的‘Diprivan’制剂可提高APACHE II值＜25的病人的存活率；而APACHE II值＞30的患者的存活率变得更差。

此分析的结果表明，改进的‘Diprivan’制剂可显著提高外科危急病人的存活率；它对肾衰竭病人存活率的影响是可变的，APACHE II值＜24的患者的存活率提高，而APACHE II值＞24的患者的存活率较低。

在该研究中，我们没有发现通过BUN和肌酸酐评估的EDTA-诱导的肾毒性。

此研究的主要发现是，与接受原始‘Diprivan’制剂的病人相比，接受改进‘Diprivan’制剂的SICU患者的存活率提高了。

SICU丙泊酚组的死亡率与所预测的接近，而SICU丙泊酚-EDTA(改进的‘Diprivan’制剂)组的死亡率比预期的要低，由此证明一种有益的治疗效果。

对于为什么MICU和严重肾衰竭的病人不能从改进的‘Diprivan’制剂实现在SICU患者中所见的益处这一点还不十分清楚。在SICU病人中，危重疾病的发作更急，在严重损伤之后，使用改进的‘Diprivan’制剂进行治疗时，其在SICU病人中的起效比在MICU病人中的更快。很可能与SICU病人相比，MICU和肾衰竭病人的器官损伤进一步发展，从而使改进的‘Diprivan’制剂的治疗效果降低。在进入ICU之前，MICU和肾衰竭病人患有更严重和更长持续时间的疾病。很可能这些病人的营养失调更严重。此外，与SICU病人相比，很可能MICU病人具有潜在的微量矿物质缺乏，且具有较高APACHE II值的肾衰竭病人具有更严重的肾病。

此研究的结果表明，改进的‘Diprivan’制剂对挑选出来的危急病人组具有有益的治疗效果，对SICU病人存活率的影响最大。改进的‘Diprivan’制剂对SICU病人的有益之处足以证明改进的‘Diprivan’制剂可代表一种有效的用于治疗具有全身性炎症应答综合征的危急病人的新疗法。

附图概述：

图1：治疗组(A)，研究群体(B)和APACHE II值(C)的存活 曲线：ZD＝改进的制剂；DIPRIVAN＝原始的制剂

图2：以模型为基础的存活率的预测，其中所述模型体现了研究群 体的影响和11(A)，21(B)，和30(C)的APACHE II值的治疗效 果

SICU-没有EDTA＝接受丙泊酚的SICU病人；

SICU-EDTA＝接受丙泊酚-EDTA的SICU病人；

肾衰竭-没有EDTA＝接受丙泊酚的肾衰竭病人；

肾衰竭-EDTA＝接受丙泊酚-EDTA的肾衰竭病人；

MICU＝接受丙泊酚或丙泊酚-EDTA的MICU病人(所有的MICU病人集合在一起)。

图3：Cox比例危险模型的结果

y-轴上的线性预测值是随各预测值增加的死亡率的外延。APACHE II值对所有组存活率的广泛影响均很明显。

SICU-没有EDTA＝接受丙泊酚的SICU病人；

SICU-EDTA＝接受丙泊酚-EDTA的SICU病人；

肾衰竭-没有EDTA＝接受丙泊酚的肾衰竭病人；

肾衰竭-EDTA＝接受丙泊酚-EDTA的肾衰竭病人；

MICU＝接受丙泊酚或丙泊酚-EDTA的MICU病人(所有的MICU病人集合在一起)。

临床试验

此处公开的有益之处可在未来的研究中，以死亡率作为主要目标，通过比较改进的‘Diprivan’制剂和原始的‘Diprivan’制剂加以证明。

所述试验治疗是开始时以5μg/kg/min静脉内输注丙泊酚，并滴定，获得调查者认为适宜的镇静深度。病人的随机化是手术后进行的，且该研究使用1％强度的改进‘Diprivan’制剂。据信2％强度也可达到有益效果(其中乙二胺四乙酸二钠的量是1％强度的，相等丙泊酚剂量的一半)。

该试验是对250名病人进行的(提供80％的可能性及p＜0.05的显著水平)，28天后，原始‘Diprivan’制剂的死亡率为17.5％，改进‘Diprivan’制剂的死亡率为8.6％(即，绝对减少了8.9％，相对减少了51％)。

试验概述：

多中心随机比较了用原始‘Diprivan’制剂和改进‘Diprivan’制剂镇静的成人外科ICU患者的死亡率(最小的18岁，因为气管插管至少需镇静24小时)，比较了用原始‘Diprivan’制剂和改进‘Diprivan’制剂治疗的成人外科ICU病人的28-天死亡率。具有头部损伤的病人或那些在进行本研究之前，用除Diprivan之外的药剂镇静的患者被排除在外。

主要目的是严格-评定的28-天死亡率，即镇静过程和从镇静开始(手术后)28天内的死亡，其与镇静的持续时间无关(但最小的治疗持续时间为24小时)。因此，主要目的还包括镇静1天，从镇静开始的第27天死亡的病人，和镇静10天，从镇静开始的第27天死亡的病人。

第二个目的是开始镇静和换气7-&28-天后，评估随后的器官衰竭。

所记录的数据包括患者的人口统计学，既往史，药物疗法(对没有EDTA的副药物疗法进行限制)，手术原因，麻醉类型(对没有EDTA的外科麻醉剂进行限制)，基线的SAPS II和SOFA，7-和28-天，镇静(和换气)的持续时间，和丙泊酚的总剂量及副作用。

Claims (5)

1.无菌药物组合物在制备提高在选择性的和/或紧急的外科手术后需要镇静的，具有5％-70％死亡可能性的外科病人存活率的药剂中的用途，其中所述无菌药物组合物含有丙泊酚和乙二胺四乙酸盐。

2.根据权利要求1所述的无菌药物组合物在制备提高在选择性的和/或紧急的外科手术后需要镇静的，具有大约5％-70％死亡可能性的外科病人存活率的药剂中的用途，其中所述无菌药物组合物含有丙泊酚和乙二胺四乙酸盐，及一种药学上可接受的稀释剂或载体。

3.根据权利要求1或2所述的组合物在制备提高在选择性的和/或紧急的外科手术后需要镇静的，具有大约5％-70％死亡可能性的外科病人存活率的药剂中的用途，其中所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液，在该乳液中，丙泊酚溶解在水不混溶的溶剂中，且所述组合物还含有一种金属离子螯合剂。

4.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述无菌药物组合物是水包油型乳液的形式，其含有：

(a)1重量％的丙泊酚，

(b)10重量％的大豆油，

(c)1.2重量％的卵磷脂，

(d)2.25重量％的甘油，

(e)氢氧化钠，

(f)水，

(g)0.005重量％的乙二胺四乙酸二钠。

5.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述无菌药物组合物是水包油型乳液的形式，其含有：

(a)2重量％的丙泊酚，

(b)10重量％的大豆油，

(c)1.2重量％的卵磷脂，

(d)2.25重量％的甘油，

(e)氢氧化钠，

(f)水，

(g)0.005重量％的乙二胺四乙酸二钠。

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