CN1146430C - 用穗霉素或其衍生物减轻或防止疼痛的方法 - Google Patents

用穗霉素或其衍生物减轻或防止疼痛的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及缓解疼痛的方法，其包括鉴定需要缓解疼痛的动物，然后向其给药足以缓解疼痛的量的式(II)化合物。

Description

用穗霉素或其衍生物减轻或防止疼痛的方法
技术领域
本发明涉及减轻或防止疼痛的方法。
背景技术
穗霉素(Spicamycin，SPM)是由细菌丙氨菌素链霉菌(Streptomycesalanosinicus)879-MT3产生的抗肿瘤性抗生素(Hayakawa等人，Agric BiolChem 49：2685-2691(1985))。天然形成的化合物具有以下总的结构，仅在脂肪酸部分处发生变化：
Figure C9980243000061
                     式I：穗霉素
在Otake等人、第5,461,036和5,631,238号美国专利中描述了穗霉素各种合成方案以及它们作为抗肿瘤剂的应用。
发明内容
本发明是基于以下出乎意料的发现：向疼痛患者给药穗霉素衍生物可显著地减轻疼痛。因此，本发明的目的是提供一种通过鉴定需要缓解疼痛的动物、然后向该动物给药一定量的化合物来缓解疼痛的方法，所述化合物是如下所示的穗霉素衍生物(式II)，即、KRN5500(6-[4-脱氧-4-[(2E，4E)-十四碳二烯酰基甘氨酰基]氨基-L-甘油基-β-L-吡喃甘露庚糖基]氨基-9H-嘌呤)(式III)。
Figure C9980243000071
                     式II：穗霉素衍生物
其中R1和R2相互不同，并分别代表H或OH，而R代表经取代或未经取代的烃基。
Figure C9980243000072
                     式III：KRN5500
本发明的另一个目的是提供式II的化合物在制备用于通过包括以下步骤的方法来缓解疼痛的药物中的应用：
(a)鉴定需要缓解疼痛的动物；然后
(b)向所述动物给药一定量的式II的化合物，该量应有效地在所述动物中产生显著的疼痛缓解，
其中R1和R2相互不同，并分别代表H或OH，而R代表经取代或未经取代的烃基。
优选地，式II中的R选自于以下组中：
(1)具有11-13个碳原子的线性链烯基；
(2)具有11-13个碳原子的线性未经取代烃基，该烃基没有双键或三键；
(3)具有10-15个碳原子的线性卤代烃基；
(4)CH3(CH2)nCH(OH)-或CH3(CH2)n-1CH(OH)CH2-，其中n代表9-13的整数；
(5)具有10-15个碳原子并被叠氮基或氰基取代的烃基；
(6)具有10-13个碳原子并被苯氧基或卤代苯氧基取代的线性烃基；
(7)
其中m代表0-2的整数，而p代表9-14的整数；
(8)
Figure C9980243000083
其中m代表0-2的整数，而p代表8-13的整数；
(9)
其中m代表0-2的整数，而p代表10-15的整数；
(10)CH3(CH2)mSO2O(CH2)p-，其中m代表0-3的整数，而p代表9-14的整数；
(11)
Figure C9980243000092
其中m代表0-3的整数，而p代表10-15的整数；
(12)(CH3)Si(CH2)10-或者(CH3)3Si-C＝C-(CH2)8-；
(13)
(14)
Figure C9980243000094
(15)
(16)具有11-13个碳原子的线性链二烯基。
更优选地，式II中的R选自于以下组中：
(1)具有11-13个碳原子的线性链烯基；
(2)具有11-13个碳原子的线性未经取代烃基，该烃基没有双键或三键；以及
(3)CH3(CH2)nCH(OH)-或CH3(CH2)nCH(OH)CH2-，其中n代表9-13的整数。
优选地，式II中的R是具有11、12或13个碳原子的链二烯基。
优选地，R1是H，而R2是OH。
作为式II的化合物，其优选为6-[4-脱氧-4-[(2E，4E)-十四碳二烯酰基甘氨酰基]氨基-L-甘油基-β-L-吡喃甘露庚糖基]氨基-9H-嘌呤。
所治疗的疼痛可以是神经性的，如带状疱疹后的神经痛、幻象或截肢疼痛、糖尿病性神经病、获得性免疫缺陷综合症神经病、背痛、内脏疼痛或慢性胰腺炎性神经病；或者其可以是类阿片药物耐受性的疼痛。
所制备的药物可以应用于人，并且该药物可以是用于在疼痛部位局部给药的药物或用于全身给药的药物，其可以为植入剂，如用于缓慢释放所述化合物的植入剂，另外该药物也可以是用于静脉内给药的药物。
所制备的药物可以是用于在疼痛发作前给药的药物。
术语“烃基”是指含有碳原子或环烃部分的直链或分枝烃链。这些烃基也可包含一个或多个双键或三键。“经取代的烃基”是指烃基中的原子被例如硫、氧或卤原子取代的烃基。
“需要缓解疼痛的动物”并不一定目前就有疼痛发生，而“疼痛缓解”包括低于100％的疼痛减少。
例如，本发明可用于治疗动物包括人患者之由于任何病因导致的神经性疼痛。其例子包括带状疱疹后的神经痛、幻象或截肢疼痛、糖尿病性神经病、获得性免疫缺陷综合症神经病、背痛、以及内脏疼痛(如慢性胰腺炎)。“神经性疼痛”是指由于外周神经系统的损伤或紊乱而导致的疼痛。
该化合物可局部或全身给药，例如通过植入剂(例如用于缓释)或者通过静脉浓液注射或输注。
“植入剂”是指任何停留在较皮肤更深的组织中的装置，在该组织中所述装置受控或连续释放化合物。
根据本发明的治疗可用于缓解目前对其他缓解疼痛的方法产生耐受性的患者中的疼痛，该患者例如使用类阿片药物。本发明还可用于疼痛的预见以预防疼痛。
除非另有说明，在所用的所有技术和科学术语都具有本领域普通技术人员所通常理解的相同含意。虽然以下描述了合适的方法和材料，但在实施或测试本发明时还可使用与此相类似或等价的方法和材料。本文中提到的所有出版物、专利申请、专利和其他文献都在此全文并入作为参考。如果有矛盾的话，本说明书，包括定义，都将控制。另外，材料、方法和实施例都仅是说明性的，而不是对本发明范围的限制。
通过以下的详细描述以及权利要求，本发明的其他特征和优点将更为显而易见。
具体实施方案
本发明基于以下发现：向疼痛患者给药穗霉素衍生物可显著地减少疼痛。SPM或其衍生物的疼痛缓解和疼痛防止作用在此是第一次被提到。
已合成了各种穗霉素衍生物，其具体R1、R2和R基团发生变化(第5,461,036和5,631,238号美国专利)。在其中一个变化中，R1是H以及R2是OH，而在另一个变化中，R1是OH以及R2是H。各变化包含的R产生但不限于以下化合物及其盐：
6-[4′-N-(N′-十三烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基(spicaminyl)-氨基]嘌呤(SPM 9)，
6-[4′-N-(N′-十四烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPM10)，
6-[4′-N-(N′-10-甲基-十一烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 9)，
6-[4′-N-(N′-11-甲基-十二烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 251)，
6-[4′-N-(N′-12-甲基-十三烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 136)，
6-[4′-N-(N′-11-十二碳烯酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 44)，
6-[4′-N-(N′-12-十三碳烯酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 142)，
6-[4′-N-(N′-cis-9-十四碳烯酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 231)，
6-[4′-N-(N′-cis-9-十六碳烯酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 148)，
6-[4′-N-(N′-trans-2-十二碳烯酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 86)，
6-[4′-N-(N′-trans-2-十四碳烯酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 156)，
6-[4′-N-(N′-trans-2-十六碳烯酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 188)，
6-[4′-N-(N′-trans，trans-2，4-十二碳二烯酰基-甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 282)，
6-[4′-N-(N′trans，trans-2，4-十三碳二烯酰基-甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 281)，
6-[4′-N-(N′-trans，trans-2，4-十四碳二烯酰基-甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 241)，
6-[4′-N-(N′-11-溴代十一烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 64)，
6-[4′-N-(N′-12-溴代十二烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 152)，
6-[4′-N-(N′-13-溴代十三烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 276)，
6-[4′-N-(N′-14-溴代十四烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 273)，
6-[4′-N-(N′-12-氯代十二烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 132)，
6-[4′-N-(N′-13-氯代十三烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 278)，
6-[4′-N-(N′-14-氯代十四烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 280)，
6-[4′-N-(N′-14-氟代十四烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 279)，
6-[4′-N-(N′-15-氟代十五烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 247)，
6-[4′-N-(N′-16-氟代十六烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 157)，
6-[4′-N-(N′-11-碘代十一烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 165)，
6-[4′-N-(N′-2-氯代十六烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 135)，
6-[4′-N-(N′-2-氟代十二烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 159)，
6-[4′-N-(N′-2-氟代十六烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 233)，
6-[4′-N-(N′-2，2-二氟代十四烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 182)，
6-[4′-N-(N′-2-羟基十六烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 112)，
6-[4′-N-(N′-(S)-2-羟基十六烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 271)，
6-[4′-N-(N′-(R)-3-羟基十四烷酰基甘氨酰基)-斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 270)，
6-[4′-N-(N′-(S)-3-羟基十四烷酰基甘氨酰基)-斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 274)，
6-[4′-N-(N′-3-羟基十六烷酰基甘氨酰基)-斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 115)，
6-[4′-N-(N′-16-氰基十六烷酰基甘氨酰基)-斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 177)，
6-[4′-N-(N′-11-苯氧基十一烷酰基甘氨酰基)-斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 422)，
6-[4′-N-(N′-12-苯氧基十二烷酰基甘氨酰基)-斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 249)，
6-[4′-N-(N′-(R)-2-乙酰氧基十六烷酰基甘氨酰基)-斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 198)，
6-[4′-N-(N′-3-乙酰氧基十六烷酰基甘氨酰基)-斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 189)，
6-[4′-N-(N′-12-丁烷磺酰氧基十二烷酰基甘氨酰基)-斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 232)，
6-{4′-N-[N′-11-(2′-噻吩基)-10-十一碳炔酰基甘氨酰基]-斯皮卡明基-氨基}嘌呤(SPK 262)，
6-{4′-N-[N′-11-(3′-噻吩基)-10-十一碳炔酰基甘氨酰基]-斯皮卡明基-氨基}嘌呤(SPK 263)，以及
6-{4′-N-[N′-11-(3′-呋喃基)-10-十一碳炔酰基甘氨酰基]-斯皮卡明基-氨基}嘌呤(SPK 266)。
6-[4′-N-(N′-十三烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPM9)，
6-[4′-N-(N′-十四烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPM10)，
6-[4′-N-(N′-10-甲基-十一烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 9)，
6-[4′-N-(N′-11-甲基-十二烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 251)，
6-[4′-N-(N′-12-甲基-十三烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 136)，
6-[4′-N-(N′-11-十二碳烯酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 44)，
6-[4′-N-(N′-12-十三碳烯酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 142)，
6-[4′-N-(N′-cis-9-十四碳烯酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 231)，
6-[4′-N-(N′-cis-9-十六碳烯酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 148)，
6-[4′-N-(N′-trans-2-十二碳烯酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 86)，
6-[4′-N-(N′-trans-2-十四碳烯酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 156)，
6-[4′-N-(N′-trans-2-十六碳烯酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 188)，
6-[4′-N-(N′-trans，trans-2，4-十二碳二烯酰基-甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 282)，
6-[4′-N-(N′-trans，trans-2，4-十三碳二烯酰基-甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 281)，
6-[4′-N-(N′-trans，trans-2，4-十四碳二烯酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 241)，
6-[4′-N-(N′-11-溴代十一烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 64)，
6-[4′-N-(N′-12-溴代十二烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 152)，
6-[4′-N-(N′-13-溴代十三烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 276)，
6-[4′-N-(N′-14-溴代十四烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 273)，
6-[4′-N-(N′-12-氯代十二烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 132)，
6-[4′-N-(N′-13-氯代十三烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 278)，
6-[4′-N-(N′-14-氯代十四烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 280)，
6-[4′-N-(N′-14-氟代十四烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 279)，
6-[4′-N-(N′-15-氟代十五烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 247)，
6-[4′-N-(N′-16-氟代十六烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 157)，
6-[4′-N-(N′-11-碘代十一烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 165)，
6-[4′-N-(N′-2-氯代十六烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 135)，
6-[4′-N-(N′-2-氟代十二烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 159)，
6-[4′-N-(N′-2-氟代十六烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 233)，
6-[4′-N-(N′-2，2-二氟代十四烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 182)，
6-[4′-N-(N′-2-羟基十六烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 112)，
6-[4′-N-(N′-(S)-2-羟基十六烷酰基甘氨酰基)斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 271)，
6-[4′-N-(N′-(R)-3-羟基十四烷酰基甘氨酰基)-斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 270)，
6-[4′-N-(N′-(S)-3-羟基十四烷酰基甘氨酰基)-斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 274)，
6-[4′-N-(N′-3-羟基十六烷酰基甘氨酰基)-斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 115)，
6-[4′-N-(N′-16-氰基十六烷酰基甘氨酰基)-斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 177)，
6-[4′-N-(N′-11-苯氧基十一烷酰基甘氨酰基)-斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 422)，
6-[4′-N-(N′-12-苯氧基十二烷酰基甘氨酰基)-斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 249)，
6-[4′-N-(N′-(R)-2-乙酰氧基十六烷酰基甘氨酰基)-斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 198)，
6-[4′-N-(N′-3-乙酰氧基十六烷酰基甘氨酰基)-斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 189)，
6-[4′-N-(N′-12-丁烷磺酰氧基十二烷酰基甘氨酰基)-斯皮卡明基-氨基]嘌呤(SPK 232)，
6-{4′-N-[N′-11-(2′-噻吩基)-10-十一碳炔酰基甘氨酰基]-斯皮卡明基-氨基}嘌呤(SPK 262)，
6-{4′-N-[N′-11-(3′-噻吩基)-10-十一碳炔酰基甘氨酰基]-斯皮卡明基-氨基}嘌呤(SPK 263)，以及
6-{4′-N-[N′-11-(3′-呋喃基)-10-十一碳炔酰基甘氨酰基]-斯皮卡明基-氨基}嘌呤(SPK 266)。
神经性疼痛是由外周神经系统的损伤或疾病导致的疼痛(见：Woolf，Acta Neurochir 58：125-130(1993))。患有神经性疼痛的患者通常表现出独立于病因的特征性的感觉上的疾病(sensory disorder)，包括不断的烫伤或烧伤疼痛，感受性的部分丢失、触觉或冷异常性疼痛，或者对重复刺激的痛觉过敏。在用于疼痛的Randall-Selitto或Bennet Xie鼠模型上的实验已表明甘氨酸的释放导致神经性疼痛的降低(见：Simpson，Jr.等人，[1996]Neurochem Res 21：1221-1226；以及Simpson，Jr.等人，[1997]Neurochem Res 22：75-79)。因此，穗霉素衍生物的疼痛缓解活性可能依赖于、至少部分依赖于将烷基连接到糖的甘氨酰基部分。
外周神经性疼痛包括多种不同的症状，其中最常见的是三叉神经痛、带状疱疹后的神经痛、疼痛性糖尿病性神经病、以及反射交感神经性营养不良，包括灼痛、单神经病和外周神经损伤。
对于耐受类阿片药物并患有致残疼痛的患者几乎没有非手术性的替代方法。本发明的方法对此等患者提供了替代方法。
本发明的化合物可通过任何合适的途径给药，例如静脉内、动脉内、局部注射、腹膜内、胸膜内、经口、皮下、肌肉内、舌下、表皮内或直肠。其可配制成溶液剂、混悬剂、栓剂、片剂、颗粒剂、粉末剂、胶囊剂、软膏剂或乳膏剂。在这些药物的制剂中，可添加溶剂(如水或生理盐水)、增溶剂(如乙醇、聚山梨醇酯(Polysorbates)或Cremophor EL)、等渗剂、防腐剂、抗氧剂、赋形剂(如乳糖、淀粉、晶体纤维素、甘露糖、麦芽糖、磷酸氢钙、轻质无水硅酸、或碳酸钙)、粘合剂(如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、或阿拉伯胶)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、或硬化油)、或稳定剂(如乳糖、甘露糖、麦芽糖、聚山梨醇酯、聚乙二醇(macrogols)或聚氧乙烯硬化的蓖麻油)。如果需要，还可添加甘油、二甲基乙酰胺、70％乳酸钠、表面活性剂、或碱性物质如氢氧化钠、乙二胺、乙醇胺、碳酸氢钠、精氨酸、葡甲胺(meglumine)或三氨基甲烷(trisaminomethane)。
本发明化合物的剂量可根据动物实验的结果和各种条件来确定。显然，更具体的剂量应根据给药方法、患者的条件如年龄、体重、性别、感受力、所吃食物、剂量间隔、组合给药的药物、以及疼痛的病源、严重性和程度而变化。某一情况下的最佳剂量和给药频率必须通过医疗专家的合适剂量实验基于上述规定来确定。
以下将在实施例中进一步描述本发明，但该实施例并不是用于限制在权利要求书中描述的本发明的范围。
实施例1：用KRN5500治疗神经性疼痛的患者
患者具有10年的慢性疼痛史，该疼痛是由于外周神经损伤，而该损伤是由Reynaud现象发展的肝癌导致的。该患者在MassachusettsGeneral Hospital(MGH)(马萨诸塞州的波士顿)中接受治疗。该患者向MGH书面同意用KRN5500(一种穗霉素衍生物)治疗其肝癌。
通过中心静脉插管每日向患者输注1小时的KRN5500，每21天连续进行5天。在每1个小时的的输注期间，给药在盐水中的0.80mgKRN5500。患者在开始给药后的1小时内疼痛缓解。
应注意的是，虽然患者在接受上述静脉剂量的KRN5500时疼痛缓解，但也可使用组合其他有效给药方法的任何其他有效剂量。例如，当需要缓解疼痛时，可每日静脉给药1ng-4mg/m2体表面积、或更优选80ng-1mg/m2体表面积。本领域技术人员可容易地确定有效的给药剂量和方法。

Claims (19)

1、式II的化合物在制备用于通过包括以下步骤的方法来缓解疼痛的药物中的应用：
(a)鉴定需要缓解疼痛的动物；然后
(b)向所述动物给药一定量的式II的化合物，该量应有效地在所述动物中产生显著的疼痛缓解，
Figure C9980243000021
其中R1和R2相互不同，并分别代表H或OH，而R代表经取代或未经取代的烃基。
2、如权利要求1所述的应用，其中，式II中的R选自于以下组中：
(1)具有11-13个碳原子的线性链烯基；
(2)具有11-13个碳原子的线性未经取代烃基，该烃基没有双键或三键；
(3)具有10-15个碳原子的线性卤代烃基；
(4)CH3(CH2)nCH(OH)-或CH3(CH2)n-1CH(OH)CH2-，其中n代表9-13的整数；
(5)具有10-15个碳原子并被叠氮基或氰基取代的烃基；
(6)具有10-13个碳原子并被苯氧基或卤代苯氧基取代的线性烃基；
(7)
Figure C9980243000022
其中m代表0-2的整数，而p代表9-14的整数；
(8)
其中m代表0-2的整数，而p代表8-13的整数；
(9)
其中m代表0-2的整数，而p代表10-15的整数；
(10)CH3(CH2)mSO2O(CH2)p-，其中m代表0-3的整数，而p代表9-14的整数；
(11)
其中m代表0-3的整数，而p代表10-15的整数；
(12)(CH3)Si(CH2)10-或者(CH3)3Si-C＝C-(CH2)8-；
(13)
Figure C9980243000034
(14)
(15)
(16)具有11-13个碳原子的线性链二烯基。
3、如权利要求1所述的应用，其中，式II中的R选自于以下组中：
(1)具有11-13个碳原子的线性链烯基；
(2)具有11-13个碳原子的线性未经取代烃基，该烃基没有双键或三键；以及
(3)CH3(CH2)nCH(OH)-或CH3(CH2)nCH(OH)CH2-，其中n代表9-13的整数。
4、如权利要求1所述的应用，其中，式II中的R是具有11个碳原子的链二烯基。
5、如权利要求1所述的应用，其中，式II中的R是具有12个碳原子的链二烯基。
6、如权利要求1所述的应用，其中，式II中的R是具有13个碳原子的链二烯基。
7、如权利要求6所述的应用，其中，R1是H，而R2是OH。
8、如权利要求1所述的应用，其中，R1是H，而R2是OH。
9、如权利要求1所述的应用，其中，所述化合物是6-[4-脱氧-4-[(2E，4E)-十四碳二烯酰基甘氨酰基]氨基-L-甘油基-β-L-吡喃甘露庚糖基]氨基-9H-嘌呤。
10、如权利要求1所述的应用，其中，所述疼痛是神经性的。
11、如权利要求10所述的应用，其中，所述疼痛是带状疱疹后的神经痛、幻象或截肢疼痛、糖尿病性神经病、获得性免疫缺陷综合症神经病、背痛、内脏疼痛或慢性胰腺炎性神经病。
12、如权利要求1所述的应用，其中，所述疼痛是类阿片药物耐受性的。
13、如权利要求1所述的应用，其中，所述动物是人。
14、如权利要求1所述的应用，其中，将所述化合物配方成用于在疼痛部位局部给药的药物。
15、如权利要求1所述的应用，其中，将所述化合物配方成用于全身给药的药物。
16、如权利要求1所述的应用，其中，将所述化合物配方成植入剂。
17、如权利要求16所述的应用，其中，所述植入剂是用于缓慢释放所述化合物的植入剂。
18、如权利要求1所述的应用，其中，将所述化合物配方成用于静脉内给药的药物。
19、如权利要求1所述的应用，其中，所述药物是用于在疼痛发作前给药的药物。
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