JPWO2016047799A1 - 脂質異常症治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
a)(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び、
b)(S)-trans-{4-[({2-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる脂質異常症の予防及び/又は治療用医薬組成物を提供するものである。
a)(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び、
b)(S)-trans-{4-[({2-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる、高LDLコレステロール血症の予防及び/又は治療用医薬組成物を提供するものである。
(1)(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸(化合物A)、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び(S)-trans-{4-[({2-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸(化合物B)、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる、脂質異常症の予防及び/又は治療用医薬組成物。
(2)脂質異常症が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(1)に記載の医薬組成物。
(3)化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物;と化合物B、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物;の質量比が、1:1〜1:10000である、前記(1)又は(2)に記載の医薬組成物。
(4)化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び化合物B、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる、LDLコレステロール(LDL-C)を低下させるための医薬組成物。
(5)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(4)に記載の医薬組成物。
(6)化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物;と化合物B、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物;の質量比が、1:1〜1:10000である、前記(4)又は(5)に記載の医薬組成物。
(7)化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物;並びに、化合物B、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物;
を併用してなるLDLコレステロール(LDL-C)を低下させるための医薬。
(8)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(7)に記載の医薬。
(9)化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物;と化合物B、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物;の質量比が、1:1〜1:10000である、前記(7)又は(8)に記載の医薬。
(11)脂質異常症が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(10)に記載の方法。
(8)医薬組成物における化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と化合物B、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の質量比が、1:1〜1:10000である、前記(10)又は(11)に記載の患者の脂質異常症を予防及び/又は治療する方法。
(12)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする患者に、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び化合物B、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる医薬組成物の有効量を投与することからなる、患者のLDLコレステロール(LDL-C)を低下させる方法。
(13)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(12)に記載の方法。
(15)脂質異常症が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(14)に記載の医薬組成物。
(16)化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、化合物B、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の質量比が、1:1〜1:10000である、前記(14)又は(15)に記載の医薬組成物。
(17)化合物B、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と組み合わせて用いるための、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするLDLコレステロール(LDL-C)を低下させるための医薬組成物。
(18)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(17)に記載の医薬組成物。
(19)化合物B、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と組み合わせて脂質異常症を予防及び/又は治療するための医薬組成物を製造するための、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
(20)脂質異常症が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(19)に記載の使用。
(21)化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、化合物B、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の質量比が、1:1〜1:10000である、前記(19)又は(20)に記載の使用。
(22)化合物B、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と組み合わせてLDLコレステロール(LDL-C)を低下させるための医薬組成物を製造するための、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
(23)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(22)に記載の使用。
(25)脂質異常症が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(24)に記載の医薬組成物。
(26)化合物B、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の質量比が、1:1〜10000:1である、前記(24)又は(25)に記載の医薬組成物。
(27)化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と組み合わせて用いるための、化合物B、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするLDLコレステロール(LDL-C)を低下させるための医薬組成物。
(28)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(27)に記載の医薬組成物。
(29)化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と組み合わせて脂質異常症を予防及び/又は治療するための医薬組成物を製造するための、化合物B、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
(30)脂質異常症が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(29)に記載の使用。
(31)化合物B、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の質量比が、1:1〜10000:1である、前記(29)又は(30)に記載の使用。
(32)化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と組み合わせてLDLコレステロール(LDL-C)及びを低下させるための医薬組成物を製造するための、化合物B、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
(33)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(32)に記載の使用。
実施例1 ハムスターのLDL-Cに対する化合物Aと化合物Bの併用効果
1.方法
雄性ハムスター(6週齢、Slc:Syrian、日本エスエルシー(株))を実験に使用した。飽食下に頸静脈より採血し、血漿中TG、TC及び体重をもとに6群(N=8)に群分けした。翌日から、溶媒(0.5% メチルセルロース水溶液:MC)、化合物A単独、化合物B単独、化合物Aと化合物Bの併用を1日1回2週間経口投与した。比較対象として、化合物C単独、化合物Aと化合物Cの併用を1日1回2週間経口投与した。薬物の最終投与日に、4時間絶食条件下でイソフルラン麻酔下に採血し、血漿中のLDL-CをUsuiらの方法(Usui S et al. Clin Chem. 46, 63-72, 2000.)により高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
2.群構成
第1群:Control
第2群:化合物A 0.3 mg/kg
第3群:化合物B 10 mg/kg
第4群:化合物A 0.3 mg/kgと化合物B 10 mg/kg
第5群:化合物C 10 mg/kg
第6群:化合物A 0.3 mg/kgと化合物C 10 mg/kg
3.統計解析及びデータ処理法
結果は、平均値±標準偏差で示した。対照群と薬物投与群との比較はDunnettの多重比較検定で行い、危険率5%未満を有意差ありと判定した。
4.結果
LDL-Cを測定した結果を図1に示す。化合物A、化合物B及び化合物Cの単独投与ではLDL-Cに対して明らかな影響は認められなかったが、化合物A 0.3 mg/kgと化合物B 10 mg/kgとの併用投与群では、有意(***:p<0.001、対コントロール)なLDL-Cの低下が認められた(図1)。化合物A 0.3 mg/kgと化合物C 10 mg/kgとの併用投与群では、LDL-Cに対して明らかな影響は認められなかった。
これらの成績は、化合物A及び化合物Bに関して、単剤では薬物治療による作用が認められない用量でも組み合わせにより効力を発揮することを示している。すなわち、本発明の薬剤及び医薬組成物である化合物A及び化合物Bの組み合わせにより強力な脂質異常改善作用を発揮することが示された。
Claims (6)
- (R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び(S)-trans-{4-[({2-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる脂質異常症の予防及び/又は治療用医薬組成物。
- 脂質異常症が、高LDLコレステロール血症である、請求項1に記載の医薬組成物。
- (R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び(S)-trans-{4-[({2-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物との質量比が、1:1〜1:10000である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- (R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物;並びに(S)-trans-{4-[({2-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物;
を併用してなるLDLコレステロールを低下させるための医薬。 - LDL-Cの低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール血症である、請求項4に記載の医薬。
- (R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び(S)-trans-{4-[({2-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物との質量比が、1:1〜1:10000である、請求項4又は5に記載の医薬。
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