CN1123005A - 用于抑制、控制和消退血管生成的含有透明质酸和nsaid的组合物 - Google Patents

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Abstract

两组分，(a)非甾体类抗炎药，和(b)透明质酸和/或其盐类和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、片段和亚单元在制造药物组合物时的用途，该药物组合物在治疗中用来抑制，控制和/或消退血管生成，其中各剂量取自该组合物，每一剂量包括：(1)治疗有效量的组分(α)；和(2)治疗有效量的透明质酸和/或其盐类和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、片断和亚单元，该药物组合物的特征在于每一取自该药物组合物剂量，组分(α)和(b)的量足以抑制、控制和/或消退血管生成。

Description

用于抑制、控制和消退血管生成的 含有透明质酸和NSAID的组合物
本发明涉及血管生成的抑制、控制和消退，并找到在癌症治疗方面抑制血管生成的一种特殊的应用，例如作为已知的癌症治疗时防止转移的一种辅药。
在Sandra Blake slee的标题为“Solid cores of tumorskeeping out best drugs”的文章中，(由the Globe和Mail于1989年7月8日出版Toronto(多伦多)Ontario)，Blake slee女士认为：越来越多的研究人员相信，对固体瘤结构的基本错误的理解会使得研究人员设计那些注定在许多病人身上失败的癌症药物。
她引用Dr.Her berman，Director of the Pittsburgh CancerCenter(匹滋堡癌症中心的主任)的话说，数十年来癌症研究人员简单地开发药物，将它们送入血流并假定它们被带至肿瘤中，几乎没有考虑药物在一旦到达肿瘤时将如何分布。
她的文章还指出根据Dr.Judah Folkman，the HarvardMedical School的血液生长因子的领头研究者，长时间以来，医生们被告诚：瘤的生长速度超出血液供应能力。根据该文章，这一告诫是不正确的。瘤压抑了它们的血液供应。这一压抑作用使得给药更困难。
该文章进一步指出，大多数人们认为瘤只不过是癌细胞的聚集体。根据另一研究者Dr.Jain，事实上瘤仅仅是具有50％的细胞。另一半是血管和小间隙。他说，瘤中的小间隙象填塞在盒子中的大理石之间的空隙。
该文章进一步指出，不管生物制剂如何混合和施用，它们必须穿过血管壁，然后穿过小间隙到达它们的目的地—癌细胞。该文章继续指出，每一只瘤是不同的且每一只当中有不同的区域。尤其是，瘤在生长时天天变化并重新调整各部分结构。瘤内部的大部分血管在它们曲折迂回和生长成邻近血管的特殊附属物时受到高度破坏。
Dr.Jain指出，一般情况，随着瘤生长，它的外部区域会从周围正常组织充实新的血管。(瘤需要血液供应来生长；次生肿瘤也需要血液供应来发展)。瘤本身也会形成几根异常的血管。当瘤在受限制空间生长时，其中心附近的许多扭曲的血管会挤破。它们附近的瘤细胞似乎会一个个地死去，尽管将它们移植到其它动物身上，它们会生长成活性癌。在这些坏死的区域会积累起高压。血管和在小间隙中的液体血浆受挤压。因而，这一压力会阻止血载分子(包括氧分子)进入瘤中心区域。
Dr.Jain认为，在正常组织中压力是不均匀的，这样，大分子如抗体能够通过压力差引发的对流到达它的目标。
Dr.Jain认为，分子还可以通过扩散而迁移，这类似于一滴墨水在水中的蔓延。
但他指出，他曾测过抗体在瘤中的扩散速度，发现此类大分子需花费数天、数星期或数月才能在瘤中通过扩散达到均匀的浓度。那么，对于治疗来说太迟而无济于事。
EP 0295092中记载，载体与透明质酸的片段一起将该透明质酸的片段输送至皮肤，到达皮肤的真皮层，促进血管的发展以刺激毛发生长或再生。优选的透明质酸片段是含有7—25个单糖单元的多糖。该专利指出：很明显，透明质酸的片段越大，将该片段输送到皮肤的真皮层的困难越大，除非在该组合物中存在增强该片段活性的某种物质。
该混合物因而可能包括一种用来增强透明质酸片段的活性的物质，尤其在局部施用之后改进它们透过皮肤的能力。据说一些活性增强剂也可用作透明质酸片段的载体。
据说一些活性增强剂具有刺激或加速毛发生长的能力。长压定也被认为在这类活性增强剂之中。因些，透明质酸和长压定(两者都由载体输送)，据说都能刺激毛发生长。
曾作过广泛的研究，探明免疫功能具有允许瘤细胞发展的缺陷。最初由Jerne，随后由Burnett推断，免疫系统的主要作用是免疫监视并破坏异常细胞。监视的概念，多少有点简单，保留了存在于高级动物—哺乳动物体内的免疫识别和功能完善机制之可接受的概念。
曾有人假定，肿瘤发展是因为局部或普遍的免疫抑制。然而，正如Moller所指出的，如果发生普遍的免疫抑制，这仅仅是发展了某种类型的肿瘤紊乱，主要是淋巴网状内皮细胞(lymphore ticular)系统的那些。这一观察结果是正确的并代表了对免疫监视理论的主要挑战，除非能给出特定的理由：为什么单个癌细胞能发展和单独地逃脱免疫系统。
在1974年的实验表明，巨噬细胞功能的缺陷可能存在于肿瘤疾病中。
最初的实验发现，抑制细胞是免疫系统中的一部分；这些是巨噬细胞系统的T—细胞类型的一种。据证明(它们)在瘤形成、慢性细菌感染、大创伤的恢复和慢性真菌感染过程中就存在。
在实验动物身上已反复证明，巨噬细胞功能在肿瘤疾病中会变化。动物各系统中的巨噬细胞在功能上似乎是“被阻滞(blocked)”了。一般说来，当从体内环境取出、在盐水中洗涤和加以培养时，它们表现正常。这一阻滞现象据探明与由肿瘤组织或由巨噬细胞本身过多地产生前列腺素有关。
在70年代末和80年代初进行的基础研究中，关于免疫疗法对癌应起什么作用，存在明显的混淆。巨噬细胞的活化或“hyping”被认为是十分重要的。然而，在Romans和Falk对于从患有肿瘤疾病的病人取得的腹膜巨噬细胞的调查中，有一个确切的证据：这些早已活化的巨噬细胞仍然与癌细胞共存并且没有引起它们破坏。
在今年的早期，几个独立的调查人员已探明巨噬细胞的机能障碍或假定的阻滞归因于过多的前列腺素，以及这种情况可在皮质类固醇、ASA和非甾体类抗炎药(即消炎痛和萘普生(NaprosynTM))的组织培养中发生变化。再一次在动物肿瘤中反复证明。这些物质能够改变对肿瘤细胞的反应，以及这些物质与免疫增强剂一起使用的各种混合物能够在消除实验肿瘤方面取得极其可靠的成功。Lala与同事们将消炎痛治疗与白细胞介素2并用，并表明能治愈实验肿瘤。
在体内试验中，在具体的人体内使用任何这类药剂将会遇到其它问题。所有的非甾体消炎药剂(NSAID)都会在胃肠、神经系统和其它部位产生主要的毒性。因些，目前解决办法的基础是在一般的情况下将这些药剂以足够的量用于人体疾病，药物将穿透任何患病组织，以治疗方式改变局部前列腺素的产生。静脉制剂有消炎痛和目前的其它药剂，我们的实验数据是令人信服的：单独使用这些药剂会在受试验的人的体内产生抑制副作用。因此，仅将不足够的量送入人体全身所起的反应不只是在肿瘤中的偶然反应。
新血管的形成对于肿瘤和慢性发炎肉芽肿的组织(如在类风湿性关节炎中关节翳)的发展是十分重要的。在此类疾病状态下血管生成的限制是限制组织生长的有效治疗目标。
视网膜下新血管的形成是今天西方社会的主要眼科问题。百分数很少的病人用激光光致凝结技术治疗，当视网膜下新血管在视网膜下从眼睛的中脉络膜层生长时，损坏黄斑视觉或清晰视觉。然而大多数血管过分靠近中央进行生长，激光灼烧会损坏任何潜在中央视觉。
α—干扰素一周注射三次也被建议用来治疗视网膜下新血管生成。然而，在年纪较大的人身上注射会带来非常明显的副作用，对疗程有害。另外，退一步说，从新近制成的制剂安排注射的后勤保证是非常困难的。
在患关节炎处，会发展关节翳。为了让关节翳发展，当关节翳发展时血管生成过程必须存在，血管生成过程伴随着角膜上皮下方的矫正组织的沉积。一种结果是结缔组织在动关节的关节表面上快速生长。
申请人现已开发了一些方法和适用的组合物，用来抑制血管生成(血管形成和分化)，它发现在众多用途中有两个用途是：用来治疗肿瘤和作为抑制癌的次生肿癌的任何癌症治疗的辅助药物。申请人还开发了适用于消退血管生成(消退血管生长)的新方法和新组合物。
申请人的发明还可用来治疗其它疾病和病症，这一成功的治疗得益于抑制、控制和/或消退血管生长(例如视网膜下新血管的形成)及减轻关节炎病情。如果某人易患关节炎，系统地施用(例如静脉内注射施用)根据本申请人的发明的药物组合物甚至可以防止关节炎发生或至少减轻关节炎病情。
因而本发明的目的是提供一种抑制、控制和消退血管生成的方法，一种用于抑制、控制和消退血管生成的组合物以及此类组合物用来抑制、控制和消退血管生成的用途。
本发明的进一步的和其它的目的将会由本技术领域中那些熟练人员从本发明的以下概述和其实施方案的详细叙述中体会到。
根据本发明的一个方面，提供一种抑制、控制和/或消退哺乳动物(例如人)体内血管生成(例如抑制恶性肿瘤的血管生长，孤立恶性肿瘤的血管生长或发展)的方法，该方法包括以下步骤：通常以常规方式经几个星期或几个月向需要抑制、控制和/或消退血管生成的哺乳动物体上/内的部位施用有效剂量的用来抑制、控制和/或消退血管生成的药物组合物，每一有效剂量的组合物包括(均匀混合物形式的)有效无毒剂量的NSAID(非甾体类消炎药)例如二氯苯胺苯乙酸(例如溶于组合物中)和有效无毒剂量的透明质酸和/或其盐(例如透明质酸钠)和/或透明质酸(优选透明质酸钠)的同系物、类似物、衍生物、配合物、酯类、片段和/或透明质酸的亚单元。
根据本发明的实施方案，该组合物可以系统地(例如静脉内注射、动脉内注射、腹膜内注射、胸膜内注射、直接注射到例如肿瘤中等等)施用以及可以用作任何癌症治疗的辅助药。
当NSAID，例如消炎痛(溶于N—甲基还原葡糖胺)、萘普生、Ketorotac的(+/-)三甲醇氨基甲烷盐类、布洛芬、炎痛喜康、丙酸衍生物、乙酰水杨酸、氟尼克辛、二氯苯胺苯乙酸、二氯苯胺苯乙酸钠或其它的NSAID与200mg以上的一种形式的透明质酸(例如200—1,000mg的透明质酸钠)一起施用时，对于70kg的人施用有效量的NSAID(在一种情况下是二氯苯胺苯乙酸)，没有发生大的毒性副作用，如胃肠痛苦、神经系统异常、抑郁症等，甚至在更高NSAID(如果需要的话)用量的情况下也是如此。如果透明质酸的用量降至那一用量以下，则开始发生副作用。
根据另一实施方案，该组合物还可以皮内注射施用，局部使用以输送入皮肤内，或直肠施用或者涂在胶布片上然后贴在病人皮肤上。不管以什么途径施用，其形式是一种均相组合物，不论是用于系统施用的含有无菌水的溶液，还是用于局部施用的乳剂、洗剂或凝胶制剂。不管什么样的组合物，它都可包装在适当的容器中(静脉输液袋、注射用小玻璃瓶、装乳剂的药管或大口瓶)。
根据本发明的另一方面，一种形式的透明质酸(例如透明质酸和/或其盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、片段和/或亚单元)(例如透明质酸钠)和非类固醇消炎药(NSAID)例如二氯苯胺苯乙酸钠的混合物的用途是用来抑制、控制和/或消退血管生成。
在此类用途中，有效且无毒剂量的一种形式的透明质酸(例如透明质酸钠)和NSAID(例如二氯苯胺苯乙酸钠)的混合物可用来抑制、控制和消退血管生成。
因此，包括有效无毒剂量的透明质酸钠和用于治疗的有效无毒剂量的NSAID(例如二氯苯胺苯乙酸钠)的有效无毒剂量的组合物可用来抑制血管生成。NSAID(例如二氯苯胺苯乙酸)的系统施用量可以是大约15—大约100mgNSAID，例如35mg/70kg人(1/2mg/kg)。NSAID可以较大量施用，只要这一用量无毒，例如420mg/70kg人(6mg/kg)。当系统地(例如注射等)施用NSAID时，对于一种形式的透明质酸的建议用量是，约每15mgNSAID，可使用约50mg的一种形式的透明质酸(例如透明质酸钠)。
对于局部使用，在某一剂量中，一种形式的透明质酸钠的量可以多于约5—10mg/cm2皮肤或暴露组织(将该剂量的组合物施用于它们)。在每一剂量中，一种形式的透明质酸，例如透明质酸钠也可多于约5—10mg/cm2。
因此，根据本发明的另一方面，一种药物组合物(适合于系统施用和/或局部使用在皮肤上，直肠内，在粘膜上等)(例如供局部使用的克数量级(multigram)药物组合物)被提供来有效地抑制、控制和消退血管生成，含有多个剂量的药物组合物用来抑制、控制和消退血管生成，每一该剂量包括治疗有效的无毒(对病人)剂量的NSAID(例如二氯苯胺苯乙酸)和有效无毒剂量的透明质酸和/或其盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、片段和/或亚单元，并能有效地抑制、控制和消退血管生成。
该药物组合物可包括与施用途径有关的合适赋形剂例如无菌水(系统施用)，用来制造凝胶制剂、洗涤或乳剂(局部施用)的赋形剂或不管途径是什么的赋形剂(例如增溶剂(如甲氧基聚乙二醇350)和防腐剂如苄醇)。
根据本发明的又一另外方面，一定剂量的药物组合物用来抑制、控制和消退血管生成，该组合物包括：
(1)非甾体类抗炎药(NSAID)，例如二氯苯胺苯乙酸钠；
(2)透明质酸和/或其盐(例如透明质酸钠)和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、片段和亚单元；
其特征在于该组合物：
(a)属于适合施用(系统方式或局部方式等)的剂量形式(例如乳剂、洗剂、凝胶制剂、静脉注射溶液、注射液等等)；
(b)其用量和形式能使得组分(1)以有效剂量与组分(2)一起用来抑制、控制和消退血管生成(例如它抑制次生肿瘤)。该药物组合物可包括多个剂量。
根据本发明再一另外方面，提供了：
(1)非甾体类抗炎药(NSAID)，例如二氯苯胺苯乙酸钠；
(2)透明质酸和/或其盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、片段和亚单元，在制造用于抑制、控制和消退哺乳动物(例如人)体内血管生成的药物组合物方面的用途，其中剂量取自该组合物，且每一取出的剂量包括：
治疗有效的无毒剂量的每一种组分(1)和(2)，以抑制、控制和消退血管生成。
包含某形式的透明质酸和NSAID的组合物比只包含(没有NSAID)某种形式的透明质酸(例如透明质酸钠)的组合物具有更大的抑制、控制和消退血管生成的作用(明显更大的抑制、控制和消退作用)。因此，根据本发明的另一方面，申请人提供了类似的治疗方法、药物组合物、剂量和用途，该组合物包含各种形式的透明质酸(例如分子量低于约750,000道尔顿的透明质酸钠)且不含NSAIDS，这与各种形式的透明质酸和NSAIDS一起使用时的做法相同。
每剂量中某形式的透明质酸(例如透明质酸钠)的量可以从人体施用的约5mg至约1,000mg/70kg人，这取决于施用途径，例如局部施用(5mg/cm2皮肤或暴露组织)。由于没有毒性，透明质酸某形式能以剂量明显过量(例如，如果系统施用的话，3000mg/70kg人)的方式施用，而没有任何不良作用。希望系统施用的透明质酸某形式(例如透明质酸钠)的量是每15mgNSAID约50mg。优选所施用的透明质酸某形式(例如透明质酸钠)的分子量低于约750,000道尔顿(例如约150,000—约225,000道尔顿)。尽管较高分子量的透明质酸和其各种形式可用来抑制血管生成，当所选用的透明质酸的分子量很高时，优选的是将透明质酸形式进行热压处理，将透明质酸断裂成较低分子量的片段，或者如果可行的话，经过稀释后可允许施用和确保无凝聚(不管什么施用途径)。当所使用透明质酸形式的分子量较大时，可调节透明质酸形式在组合物中的浓度，例如根据分子量来降低(例如降至低于约1％)。
适用于申请人的发明的，一种形式的透明质酸和/或其盐(例如钠盐)和透明质酸的同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、片段和亚单元，优选透明质酸和其盐，是由Hyal Phar maceuticalCorpoation提供的片断(fraction)。一种此类片断是15ml的小玻璃瓶装的透明质酸钠20mg/ml(300mg/小玻璃瓶—Lot 2F3)。透明质酸钠是2％溶液，其平均分子量为225,000。该小瓶中含有适量水，水是三次蒸馏和消毒的，根据U.S.P关于注射配制剂的有关方式。透明质酸和/或其盐的小瓶可以是由丁基橡胶塞子封闭的1型硼硅酸盐玻璃瓶，该塞子不与瓶中内容物反应。
透明质酸和/或其盐(例如钠盐)和透明质酸的同系物、类似物、衍生物、配位物、酯、片段和亚单元的级分，优选透明质酸和其盐，可以包括具有以下特征的透明质酸和/或基盐：
来自于自然的透明质酸的提纯了的、基本上无热原的片断，它具有至少一种选自由以下特征组成的一组的特征(优选具有所有特征)：
i)分子量在150,000—225,000范围内；
ii)低于约1.25％的硫酸化粘多糖，以总重为基础；
iii)低于约0.6％的蛋白质，以总重为基础；
iv)低于约150ppm的铁，以总重为基础；
v)低于约15ppm的铅，以总重为基础；
vi)低于0.0025％的葡糖胺；
vii)低于0.025％的葡糖醛酸；
viii)低于0.025％N—乙酰基葡糖胺；
ix)低于0.0025％氨基酸；
x)在257nm下的UV消光系数低于约0.275；
xi)在280nm下的UV消光系数低于约0.25；
xii)PH在7.3—7.9范围内。
优选透明质酸与水混合，透明质酸片断的平均分子量在150,000—225,000范围内。更优选透明质酸片断具有至少一种选自由以下特征组成的组的特征(优选具有所有特征)：
i)低于约1％硫酸化粘多糖，以总重为基础；
ii)低于约0.4％蛋白质，以总重为基础；
iii)低于约100ppm的铁，以总重为基础；
iv)低于约10ppm的铅，以总重为基础；
v)低于0.00166％的葡糖胺；
vi)低于0.0166％的葡糖醛酸；
vii)低于0.0166％的N—乙酰基葡糖胺；
viii)低于0.00166％氨基酸；
x)在257nm下的UV消光系数低于约0.23；
xi)在280nm下的UV消光系数低于0.19；
xii)PH在7.5—7.7范围内。
本申请人还推荐使用由Life CoreTM Biomedical，Inc.制造和提供的透明质酸钠，它具有以下技术规格：
性质                          技术规格
外观                          白色至乳白色颗粒
气味                          无味
粘均分子量                    ＜750,000道尔顿
UV/vis Scan(紫外可见光
扫描)，190—820nm             符合标准(参考)
OD(光密度)，260nm             ＜0.25OD单位
透明质酸酶敏感度              正反应
IR扫描                        符合标准
PH，10mg/g溶液                6.2—7.8
水                 8％最大值
蛋白质             ＜0.3mcg/mg NaHy
乙酸盐             ＜10.0mcg/mg NaHy
重金属，最大值ppm
As    Cd    Cr     Co    Cu    Fe    Pb    Hg   Ni
2.0     5.0     5.0     10.0    10.0    25.0    10.0    10.0    5.0
微生物(Bioburden)  没有观察到
内毒素             ＜0.07EU/mg Na Hg
生物安全试验       通过兔子眼毒性试验
另一种形式的透明质酸钠的商品名为Hyalurnan HA—M5070，由Skymart Enterprises，Inc.销售，它具有以下技术规格：
技术规格的测试结果
Lot No.(批号)         HG1004
PH                     6.12
Condroitin Sulfate    未检测到
蛋白质                 0.05％
重金属                不高于20ppm
砷                    不高于2ppm
干燥失重              2.07％
灼烧残余物            16.69％
特性粘度              12.75dl/s(xw：679,000)
氮                    3.14％
含量测定(Assay)       104.1％
微生物计数    80只/g
大肠杆菌      阴性
霉和酵母      不高于50只/g
其它形式的透明质酸和/或其盐，和透明质酸的同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、片段和亚单元可从其它供应商选购，例如在现有技术文献中描述的那些供应商提供了所选择形式的透明质酸，它适合于输送药物。
下面的参考文献讲述了透明质酸的来源以及其制造和回收的工艺，该透明质酸是合适的。
USP4,141,973中记载了透明质酸片断(包括钠盐)，它具有以下技术指标：
“(a)平均分子量大于约750,000，优选大于约1,200,000——即，极限粘度值大于约1400cm3/g，优选大于约2000cm3/g；
(b)蛋白质含量低于0.5％(重量)；
(c)透明质酸钠的1％溶液的紫外光吸收率，在257nm波长处低于3.0，在280nm波长处低于2.0；
(d)透明质酸钠在生理缓冲剂中的1％溶液的动力粘度高于约1000厘沱，(centi stokes)，优选高于10,000厘沱；
(e)透明质酸钠在生理缓冲剂中的0.1—0.2％溶液的摩尔旋光度，在220nm处测得的结果低于—11×103度—cm2/摩尔(二糖的)；
(f)当将1毫升1％的透明质酸钠(溶于生理缓冲剂)溶液植入晶状体中置换约一半的现存液态晶状体时，猫猴(owl monkey)的眼睛没有明显的玻璃体和前房的细胞浸润，在眼房水中没有翳雾，在玻璃体中没有混浊或翳雾，以及角膜、眼球晶状体、虹膜、视网膜和脉络膜没有病理变化，该HUA是
(g)无菌和无热原和；
(h)非抗原的。”
加拿大专利第1,205,03号(参考美国专利4,141,973作为现有技术)，记载了平均分子量为50,000—100,000、250,000—350,000和500,000—730,000的透明质酸片断并讨论了它们的制造工艺。
图1包括图1(a)和1(b)，它们是说明配制剂对鼠慢性肉芽肿的气囊内的脉管系统的影响的条线图。
图2以图示方式说明了与抗血管生成：与VI比率有关的试验结果。
图3以图示方式说明了与抗血管生成：与胭脂红有关的试验结果。
图4以图示方式说明了与抗血管生成：与肉芽肿干重有关的试验结果。
本发明将参考下列实验数据和所进行的试验来加以说明。
本申请人选择一简单的鼠血管生成的模型，该血管生成是由对巴豆油中弗罗因德氏完整辅助剂(complet adjuvant)的慢性肉芽肿反应诱发的。申请人使用通过引入胭脂红形成血管铸型(cast)的这种方法的改进形式来评估这一过程。通过向麻醉的老鼠(25—30g，Tuck Original)SC注射3ml空气，并在24小时后注射0.5ml弗罗因德氏完整辅助剂(其中含有0.1％巴豆油)，从而诱发慢性肉芽肿气囊，对这些老鼠连续给药6天，通过形成血管铸型评估血管内容物。这可通过向被温暖的老鼠在40℃下静脉注射1ml的一种胭脂红在10％明胶溶液中的25％溶液来实现。这克服了末梢血管舒缩音色中任何与药物或温度有关的变化，这一变化可使结果作废。将躯体冷却，解剖肉芽肿气囊内壁。将它们在56℃下干燥，称重，并用木瓜蛋白酶消化。然后通过添加1ml0.05M NaOH将染料溶解进去，样品以2500g离心处理20分钟。在过滤之后，使用多井平板读取器(Biotek)读取在490nm下的吸收率。该结果表达为ug染料/mg组织干重。
本申请人已试验了二氯苯胺苯乙酸/透明质酸类(HA)(例如透明质酸钠，分子量低于750,000道尔顿)的局部使用是否具有使血管生成停止的活性和HA(例如透明质酸钠)单独是否具有使血管生成停止的活性。
0.1ml透明质酸类和二氯苯胺苯乙酸(6mg/kg)每天局部施用于已脱毛气囊的表面上。二氯苯胺苯乙酸，当单独施用时，与羧甲基纤维素混合使用。内伤应用是通过注射入气囊中进行的，二氯苯胺苯乙酸单独在无菌盐水中被施用。在诱发后的第七天，评估组织的血管状态。图1(a)和1(b)表明，透明质酸类(HA)单独地和二氯苯胺苯乙酸(diclo)单独地局部施用和内伤施用对组织血管状态都没有明显的影响。然而，透明质酸类(HA)和二氯苯胺苯乙酸(diclo)的结合使用显著降低了血管生成速度。图1(a)和1(b)说明了透明质酸类和二氯苯胺苯乙酸单独施用或两者结合施用对鼠慢性肉芽肿气囊内血管系统的影响作用。0.1ml透明质酸类和二氯苯胺苯乙酸(6g/kg)每天单独或两者结合(图1(a))局部施用于已脱毛气囊的表面上。二氯苯胺苯乙酸单独以混在作为载体的羧甲基纤维素中的形式给出。内伤应用是通过注入气囊中(图1(b))来完成的。在这种情况下，二氯苯胺苯乙酸以在盐水中的形式给出。在第七天时，评估该组织的多血管状态。
透明质酸和二氯苯胺苯乙酸结合起来局部和囊内施用的方案介绍：
在鼠的背部中间皮下气囊的形成能允许内壁(lining)的形成，该内壁响应抗原、刺激物和异体而产生慢性炎症损伤。它(内壁)还可用来将药物和各种其它治疗剂引入发炎部位并收集炎症渗出液。
通过引入胭脂红制造血管模型(cast)(它然后能被分光光度法分析)而完善了一奇特和简单的技术，它可以定量地分析在发展发炎气囊时的血管形成。
方法：
为进行此实验，用hypnorm/hypnoval轻度麻醉雌性鼠(TO，25—30g，每组10只)。通过向每只鼠的背部皮下注射3ml过滤消毒空气而形成气囊。24小时后，通过注射0.5毫升弗罗因德氏完整辅助剂(FCA)补充有0.1％巴豆油在气囊内壁中诱发慢性炎症。
给药计划：
动物从注射FCA/巴豆油时开始每天给药，共6天。在此时进行分析。
1.局部：(参见表1，局部使用)
四组，——0.1ml水乳剂(Thornton&Ross ltd.)
——0.1ml水乳剂＋6mg/kg二氯苯胺苯乙酸(HPC批号.
    9113003)
——0.1ml透明质酸(透明质酸钠)(Hyal Pharmaceutical
    Corporation(HPC))批号OG019
——0.1ml透明质酸(1％透明质酸钠溶液，分子量低于750,
    000道尔顿，例如225,000道尔顿)＋6mg/kg二氯苯胺苯
    乙酸
在局部使用之前，使用毛发剪和脱发油(Louis Marcel)除去背上的毛。在使用电剪时，在每一组中有一只或两只的皮肤表面被弄破。将这些动物从结果中排除。
2.囊内：(注射)
四组，——0.1ml消毒盐水(0.9％)
——0.1ml消毒盐水＋6mg/kg二氯苯胺苯乙酸(HPC批号
    9113003)
——0.1ml透明质酸(透明质酸钠)(HPC批号OG019)
——0.1ml透明质酸(1％溶液，分子量低于750,000道尔顿
—例如225,000道尔顿)＋6mg/km二氯苯胺苯乙酸
血管模型：
将鼠用hypnorm/hyproval麻醉并在恒温的37℃的加热手术台上放置20分钟。然后将每只鼠放入在37℃下的水夹套的培养室中并用注射器和预热到40℃的溶液进行静脉注射，使用1ml15％胭脂红染料溶解在10％明胶(在Hanks平衡的盐溶液中)中的溶液。将躯体然后在4℃下冷藏4小时。
分析：
肉芽组织被解剖出来并在56℃的烘箱中干燥48小时。将干燥过的肉芽肿称重，然后在pml木瓜蛋白酶溶液(12单位/ml、在0.05M磷酸盐缓冲液中、PH7.0、补充有0.33g/的N—乙酰基半胱氨酸)中在56℃下消化48小时。用5.0M NaOH将消化液添补到10ml，搅成旋涡以溶解染料，然后离心处理。消化液通过0.2um的硝酸纤维素膜过滤，200ml样品被等分到96井板(Cweu—place)中，然后使用微板(microplate)读取器在490nm下进行分光光度分析来分析染料含量。血管体积计算为每mg组织干重的胭脂含量。
*一种由商业途径可获得的水基乳剂。
                表1局部使用
水乳剂(0.1ml)                透明质酸(0.1ml)(1％溶液(10mg/ml).M.W.低于750,000道尔顿
   动物 干重(mg)   吸光度  mg胭脂红      染ug/料/mg  干重(mg)   吸光度   ug胭脂红     染ug料mg
 12345678910平均s.e.m.p＝  174303133163221130122191179.621.26  .01830.8480.6130.7691.0140.6890.6060.413  65.5319229289382258227156240.7346  .3761.0531.7221.7731.7281.9851.6610.8171.3890.201  187178146190181179160192176.62561NS  .06570.5280.1480.4330.5050.4940.5670.631  24619752.2161188184212263184.531.3NS  1.3161.1070.3580.8471.0391.0281.3251.2291.0310.111NS
                       表1(缓)
                             透明质酸(1％溶液)＋diclo(6mg/kg)         水乳剂＋diclo(6mg/kg)
    12345678910平均S.e.mp＝  15217620114919688131135154.613.79NS  0.1850.1250.4410.4610.5780.1760.1950.109  66.243.416417121662.870.137.3103.624.30.0104*  0.4360.2420.8161.1481.1020.7140.5350.2760.6580.1230.0209*  126176140124167197207193166.311.58NS  0.5280.4200.4010.5100.4640.8080.8540.217187.3  21815614819017330423178.21.21623.6NS  1.7300.8861.0571.5321.0351.5341.5510.4050.158NS
n＝X
(diclo＝(二氯苯胺苯乙酸)
                            表2囊内
                                 透明质酸(1％溶液)＋dic1o(6mg/kg)                       透明质酸(1％溶液)
动物 干重(mg) 吸光度 mg胭脂红       染ug/料/mg 干重(mg) 吸光度 ug胭脂红      染ug料mg
12.3.4.5678910平均s.e.m.p＝     10410614013311590262726485117.117.80.0454*     0.3230.2930.2150.3050.4600.2580.2710.1780.1710.210     6861.544.664.197.753.956.836.635.143.556.25.850.0029**     0.6540.5800.3190.4820.8460.6020.2170.5090.5450.5120.52660.05460.0260*  126128142108118971341601471301295.85NS     0.6070.2090.7100.6030.4140.2930.1900.4940.4950.318     13043.315212987.861.839.210510566.991.9712.24NS     1.0320.3371.0691.1940.7470.6370.2940.6540.7160.5170.71970.0957NS
                     表2(续)
                          盐水            盐水＋diclo(6mg/kg)
    12345678910平均S.e.mp＝  21198135161117134138233109168150.413.8  0.9190.5900.3900.8800.4820.5870.4470.3980.4380.220  19712682.610110312594.984.39345.7114.315.1  0.9321.2820.6141.1840.8800.9320.6860.3610.8540.2720.79880.1022  1391589999129124162135170122133.77.75NS  0.7730.2420.7300.4000.4090.2620.4020.3030.4680.292  16650.515610486.754.885.263.799.561.392.7512.77NS  1.1940.3201.5771.0500.6740.4420.5260.4710.5860.5200.73630.1275NS
N＝10
                     表3结果
                       胭脂红染料(μg)                      肉芽肿干重(mg)                                  μg染料/mg肉芽肿
     局部   平均 S.e.m.. p＝  平均 S.e.m. p＝   平均 S.e.m. p＝
     水乳剂aq＋dicloHAHA＋diclo囊内盐水对照dicloHAHA—diclo  240.7187.3184.3103.6114.392.691.956.2  34.623.621.324.315.112.812.55.85 NSNS0.0104*NSNS0.0029**  179.6166.3176.6154.6150.4133.7129117.1  21.311.65.613.813.87.85.917.8 NSNSNSNSNS0.0454*  1.3891.2161.0310.6580.79880.73630.071970.5266     0.2010.1580.1110.1230.10220.12290.09570.0546 NSNS0.0209*NSNS0.0260*
n＝8为局部使用
n＝10为囊内治疗
这一数据支持HA和二氯苯胺苯乙酸结合起来以协同方式用作使血管形成停止的试剂的结论。同时，更重要的是应该注意到，虽然不是非常显著，但是趋势是HA＋diclo比HA单独使用时具有更高的血管形成停止作用，HA比二氯苯胺苯乙酸更有效。
所有的数据均用于统计分析，如果排除“明显的”跳跃值，例如表2，动物7，HA＋dido，那么结果更突出。
试验和实验的结果强有力地表明，各种形式的透明质酸(例如透明质酸，分子量低于750,000道尔顿，例如225,000道尔顿)和NSAID(例如二氯苯胺苯乙酸)可用来抑制血管生成，例如在肉芽肿中将会导致肉芽肿干重的减少。
血管生成的抑制作用可用于治疗和破坏恶性肿瘤。本发明的组合物，取自组合物的剂量，诸方法和治疗剂可用作任何抗癌治疗(例如放射治疗，使用抗癌药物的化疗，等等)的一种辅助。本发明还可用于癌症病人体内的次生肿瘤，这样，一个瘤被消灭后，没有发展其它恶性瘤。因此，通过抑制肿瘤的血管生长(切断血管对肿瘤的供应)而抑制了肿瘤的发展。在这方面，使用本发明来对抗、反对、干扰和抑制由恶性肿瘤产生的肿瘤血管生成因子(TAF)的相应活性，该因子可提高此类肿瘤的血管生长速度，从而抑制了这一生长。系统地施用于病人的组合物，例如包括透明质酸钠和二氯苯胺苯乙酸，能抑制血管生成，然后消灭肿瘤。该组合物按要求可以短期施用或长期施用(例如，按要求施用儿周或几个月)。
从这些原始的调查研究可看出，透明质酸类和二氯苯胺苯乙酸的结合物，不是局部施用就是直接施用于损伤处，可导致肉芽肿发炎过程中血管发展的减缓。
其它方案：
在另一方案中，气囊在老鼠身上再次被采用。只有这一次，在形成囊和注射0.5ml弗罗因德氏完整辅助剂(FCA)(补充有0.1％巴豆油)之后，老鼠体内的肉芽肿允许生长7天(在未医治状态下保持一星期)。结果是新血管的生长。
一些鼠在7天周期结束时死去(与前面所述方式相同)，而其它用以下几组药局部治疗(每天给药)：
——0.1ml水乳剂(Thornton & Ross Ltd.)
——0.1ml水乳剂＋6mg/kg二氯苯胺苯乙酸(HPC批号.
    9113003)
——0.1ml透明质酸(HPC批号.OG019)
——0.1ml透明质酸(1％透明质酸钠溶液，分子量低于750,
    000道尔顿，例如225,000道尔顿)＋6mg/kg二氯苯胺
    苯乙酸
一些鼠在两星期后(在停止局部使用后的一星期)死亡(以同样方式)，剩下的在三星期后(在停止局部使用后的两星期)死亡(以同样方式)。
用胭脂红染料置换肉芽肿组织中的血液。将肉芽肿组织解剖出来，并按前述方式进行处理。对每一阶段(7天、14天和21天后)的每一只老鼠测定肉芽肿的重量(包括胭脂红染料)和胭脂红染料(它置换血液)的重量。计算血管生长指数(VI)并对每组计算平均血管生长指数，如下：
Figure A9419209600341
从下表可以看出，用透明质酸(HA)和HA/diclo结合物，肉芽肿的平均干重随时间推移而降低。用HA/diclo组合物，血管生长指数(VI)随时间推移而降低(减少)。但是用其它任何试验的组合物则没有发生这种情况。因而很清楚，这一降低(减少)是血管分布(血液供应)减少的衡量标准。
                          表4
             所有同时死亡老鼠的结果一起处理
      胭脂红(ug)     肉芽肿干重(mg)      VI(ug/mg)
 1星期气囊            平均s.e.m.p＝            173.556.86--          116.714.56--           1.5050.062--
 2星期水乳剂          平均s.e.m.p＝            127.8717.980.0451*          102.657.33NS           1.2280.066NS
 3星期水乳剂          平均s.e.m.p＝            212.7210.660.0141*          116.573.49NS           1.8220.0620.0046**
 2星期HA              平均s.e.m.p＝            115.7017.120.0153          101.236.560.0328*           1.1360.1410.0436*
  3星期HA             平均s.e.m.p＝            118.6814.970.0075**           80.15.440.0001***           1.4020.138NS
  2星期水乳剂/Diclo   平均s.e.m.p＝            108.638.980.0084***           84.415.580.0006***           1.3000.089NS
  3星期水乳剂/Diclo   平均s.e.m.p＝            150.0712.07NS          112.197.79NS           1.3530.115NS
  2星期HA/Diclo       平均s.e.m.p＝             69.638.610.0002***           60.237.720.0003***           1.1960.1410.0376*
  3星期HA/Diclo       平均s.e.m.p＝             66.6315.000.0002***           55.318.470.0002***           1.1250.2120.0224*
s.e.m.＝平均标准误差p＝置信水平
为了便于说明，将结果用曲线图表示，在表2、3和4中它们表示：
图2“抗血管生成”：VI比率
图3“抗血管生成”：胭脂红
图4“抗血管生成”：肉芽肿
还提供了表5，列出了相应之间非常接近的平均数据，以便于比较，并根据它们制出了图2、3和4中的曲线图。
                       表5
水乳剂单独HA单独水乳剂/DicloHA/Diclo水乳剂HA单独Diclo单独HA/Diclo水乳剂HA单独Dicio单独HA/Diclo 胭脂红   (ug)对照周1173.55173.55173.55173.55肉芽肿干重(mg)对照周1116.71116.71116.7l116.71VI    (ug/mg)对照周11.5051.5051.5051.505 周2127.87115.7108.6369.63周2102.65101.2384.4l60.23周21.2281.1361.31.196 周3212.72118.68150.0766.63周3116.5780.1112.1955.31周31.8221.4021.3531.125
从施用给老鼠的透明质酸钠组合物的数据出发，推断其也适用于人。下面的计算结果并不意味着使用较少的量不能实现基本消退。在这种情况下，0.1ml1％HA溶液与6mg/kg的二氯苯胺苯乙酸一起施用于25—30mg鼠，可转化成33.3mg HA/kg和6mg二氯苯胺苯乙酸钠/kg。因此70kg的人应施用多于2200mg的HA和420mg的二氯苯胺苯乙酸。
本技术领域中的那些熟练人员可以理解，根据本发明的各方面的方法、用途、组合物和剂量形式可以在需要抑制血管生成的其它情况下用来抑制血管生成，例如(抑制)视网膜下新血管形成，用来治疗关节炎或防止进一步损伤，包括防止关节翳的进一步发展。因而很清楚，本发明的各实施方案和各方面可以在脱离其范围的前提下派生出很多用途。因而希望本文所包含的所有内容材料应被解释为是对本发明的说明，而没有限制本发明的意思。

Claims (64)

1.两组分：(1)非甾体类抗炎药，及(2)透明质酸和/或其盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、片断和亚单元，在制造药物组合物方面的用途，该组合物在治疗中用来抑制、控制和/或消退血管生成，其中各剂量取自该组合物，每一剂量包括：(1)治疗有效量的组分(1)，和(2)治疗有效量的透明质酸和/或其盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、片断和亚单元，该药物组合物的特征在于每一剂量取自该组合物，组分(1)和(2)的量能足以抑制、控制和/或消退血管生成。
2.权利要求1的用途，其中组分(2)是透明质酸钠。
3.权利要求1的用途，其中药物组合物用于治疗视网膜下新血管生成。
4.权利要求1的用途，其中药物组合物用来治疗关节炎或关节翳。
5.权利要求1的用途，其中药物组合物用来治疗肿瘤。
6.权利要求1的用途，其中药物组合物用作癌症治疗的辅助药剂。
7.任一项前述权利要求的用途，其中组分(2)是分子量低于750,000道尔顿的透明质酸钠、
8.任一项前述权利要求的用途，其中药物组合物局部施用于皮肤和/或暴露组织。
9.权利要求7的用途，其中药物组合物供系统施用。
10.权利要求9的用途，其中每剂量中组分(2)的量超过约50mg/每15gNSAID。
11.权利要求9的用途，其中一种形式的透明质酸在每剂量中超过约200mg/70kg人，以及NSAID在约15g—约100mgNSAID之间。
12.任一项前述权利要求的用途，其中组分(1)非甾体类抗炎药(NSAID)选自二氯苯胺苯乙酸，二氯苯胺苯乙酸钠，消炎痛，萘普生，(+/-)Ketorolac的三甲醇氨基甲烷盐，布洛芬，炎痛喜康，丙酸衍生物，乙酰基水杨酸和氟尼克辛。
13.两组分包括：(1)非甾体类抗炎药(NSAID)，和(2)透明质酸和/或其盐，在制造单剂量的药物组合物方面的用途，该剂量用来在治疗中抑制、控制或消退人体内血管生成，其中单剂量包括治疗有效量的该试剂(1)和治疗有效量的分子量低于750,000道尔顿的透明质酸和/或其盐，该用途的特征在于组分(1)和(2)的量能够在施用后立即会抑制、控制或消退血管生成。
14.权利要求10的用途，其中该剂量局部施用于皮肤和/或暴露的组织。
15.权利要求13的用途，其中该剂量供系统施用。
16.权利要求12的用途，其中每剂量中组分(2)的量超过约50mg/每15mgNSAID。
17.权利要求13的用途，其中一种形式的透明质酸的量超过约200mg/70kg人，和NSAID是在约15mg—约100mgNSAID之间。
18.任一项前述权利要求的用途，根据施用途径，进一步包括药理上相容的赋形剂，以提供易于施用的一种形式。
19.权利要求13或14的用途，将组合物局部施用、直肠施用或施用于粘膜。
20.权利要求13的用途，其中药物组合物用于治疗视网膜下新血管生成。
21.权利要求13的用途，其中药物组合物用于治疗关节炎或关节翳。
22.权利要求13的用途，其中药物组合物用于治疗肿瘤。
23.权利要求13的用途，其中药物组合物用作癌症治疗的辅助剂。
24.一种抑制、控制或消退人体内血管生成的方法，包括一定时期内对人施用无毒剂量的药物组合物，治疗有效的、无毒的剂量的组合物包括非甾体类抗炎药(NSAID)和有效无毒剂量的透明质酸和/或其盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、片段和/或亚单元，当施用该组合物以抑制、控制或消退人体内血管生成时表明这两种组分一起使用十分有效，按需要该组合物进一步包括适合该施用形式的药物赋形剂。
25.权利要求24的方法，其中药物组合物用于治疗视网膜下新血管生成。
26.权利要求24的方法，其中药物组合物用于治疗关节炎或关节翳。
27.权利要求24的方法，其中药物组合物用于治疗肿瘤。
28.权利要求24的方法，其中药物组合物用作癌症治疗的辅助剂。
29.权利要求24、25、26、27或28的方法，其中透明质酸形式是透明质酸钠且其分子量低于约750,000道尔顿。
30.权利要求24、25、26、27或28的方法，其中该剂量供系统施用。
31.权利要求30的方法，其中透明质酸钠的量超过约200mg/70kg人，NSAID是在约15mg—约100mg NSAID。
32.权利要求25、26、27、28、29或30的方法，其中非甾体类抗炎药(NSAID)选择二氯苯胺苯乙酸钠，它的量在约15mg—约100mg/70kg人，透明质酸形式的量是50mg—1050mg。
33.权利要求24、25、26、27、28、29、30、31或32的方法，其中NSAID选自二氯苯胺苯乙酸、二氯苯胺苯乙酸钠、消炎痛、萘普生、ketorolac的(+/-)三甲醇氨基甲烷盐、布洛芬、炎痛喜康、丙酸衍生物、乙酰水杨酸和氟尼克辛。
34.权利要求24、25、26、27、28或29的方法，其中剂量中NSAID的量是400mg，透明质酸形式的量高于约2000mg。
35.内含一种施用于人体以抑制、控制和消退人体内血管生成的组合物的容器，该组合物包括至少一个剂量，每一剂量包括(a)NSAID和(b)透明质酸和/或透明质酸钠，每一剂量包括有效无毒剂量的一种NSAID和透明质酸和/或透明质酸钠以抑制、控制和消退人体内血管生成，其中有效量的透明质酸和/或透明质酸钠在欲施用的每一剂量中包含约50mg透明质酸形式和约15mgNSAID。
36.权利要求35的容器，其中透明质酸和/或透明质酸钠的分子量低于约750,000道尔顿。
37.权利要求35或36的容器，其中药物组合物供系统施用。
38.有效剂量的药物组合物在抑制、控制和/或消退哺乳动物体内血管生成方面的用途，该组合物包括有效量的NSAID和有效无毒量的分子量低于750,000道尔顿的透明质酸和/或其盐类。
39.权利要求38的用途，其中药物组合物供系统施用。
40.权利要求39的用途，其中透明质酸形式的量超过约200mg/70kg人，NSAID是在约15mg—约100mgNSAID之间。
41.透明质酸和/或其盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、片断和亚单元在制造药物组合物时的用途，该组合物在治疗中用来抑制、控制和/或消退血管生成，其中各剂量取自该组合物，每一剂量包括治疗有效量的透明质酸和/或其盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、片断和亚单元，该药物组合物的特征在于每一剂量取自该药物组合物，透明质酸形式的量能够抑制、控制和/或消退血管生成。
42.权利要求41的用途，其中药物组合物用于视网膜下新血管生成。
43.权利要求41的用途，其中药物组合物用于治疗关节炎或关节翳。
44.权利要求41的用途，其中药物组合物用于治疗肿瘤。
45.权利要求41的用途，其中药物组合物用作癌症治疗的辅助剂。
46.权利要求41、42、43、44或45的用途，其中透明质酸形式是分子量低于约750,000道尔顿的透明质酸和/或其盐。
47.权利要求41、42、43、44、45或46的用途，其中药物组合物供系统施用。
48.一种抑制、控制和/或消退人体内血管生成的方法，它包括施用无毒剂量的组合物，该组合物包括治疗有效量的、无毒的剂量的透明质酸和/或其盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、片段和/或亚单元，当施用组合物抑制、控制和/或消退人体内血管生成时，它是十分有效的。
49.权利要求48的方法，其中透明质酸形式是分子量低于约750,000道尔顿的透明质酸钠。
50.权利要求47的方法，其中该治疗方法是在数周内每天施用。
51.权利要求24或48的治疗方法，其中治疗方法包括在数周时间内每天多次施用有效剂量的组合物，以抑制、控制和/或消退血管生成。
52.权利要求24、25、48或49的方法，它与治疗癌症的任何方法相结合。
53.有效剂量的组合物的用途，该组合物包括有效剂量的分子量低于750,000的透明质酸和/或其盐，经施用后足以抑制、控制或消退人体内血管生成。
54.权利要求53的用途，其中药物组合物供系统施用。
55.用于抑制、控制或消退人体内血管生成的药物组合物，该药物组合物包括：(1)非类固醇消炎药(NSAID)，和(2)透明质酸和/或其盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、片段和亚单元，其形式适合于施用给人；其特征在于该组合物包括至少一种有效剂量的组分(1)和(2)以抑制、控制或消退血管生成。
56.权利要求55的药物组合物，其中至少一种有效剂量包括多个剂量。
57.权利要求55的药物组合物，其中至少一种有效剂量包括一个剂量。
58.权利要求55、56或57的药物组合物，其中透明质酸和/或其盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、配合物、酯、片段和/或亚单元是分子量低于约750,000道尔顿的透明质酸和/或其盐。
59.权利要求55、56、57或58的药物组合物，其中透明质酸形式是分子量低于750,000道尔顿的透明质酸钠，在每剂量中透明质酸钠的存在量为约2200mg，二氯苯胺苯乙酸的存在量为约420mg。
60.权利要求38或53的用途，用来治疗视网膜下新血管生成。
61.权利要求38或53的用途，用来治疗关节炎或关节翳。
62.权利要求38或53的用途，用来治疗肿瘤。
63.权利要求38或53的用途，用作癌症治疗的辅助剂。
64.权利要求24、25、26、27、28或29的方法，其中透明质酸形式是分子量低于750,000道尔顿的透明质酸钠，在每剂量中透明质酸钠的存在量为约2200mg，二氯苯胺苯乙酸的存在量为约420mg。
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