CN1634408A

CN1634408A - 一种中药眼科制剂的制备及其应用

Info

Publication number: CN1634408A
Application number: CN 200410086550
Authority: CN
Inventors: 张帆
Original assignee: 张帆
Current assignee: Inst. of Eye Light Vision, Wenzhou Medical College
Priority date: 2004-10-25
Filing date: 2004-10-25
Publication date: 2005-07-06
Anticipated expiration: 2024-10-25
Also published as: CN100335035C

Abstract

本项发明公开一种以黄藤素为主药制成的中药眼科局部使用药剂，具体剂型包括眼膏、眼用凝胶以及滴眼剂。黄藤素眼科用制剂不但对细菌性和真菌性所致的眼炎具有良好的治疗效果，对化学性眼炎亦有明显的保护作用。对眼科多重或不明原因感染的治疗具有广阔的应用前景。

Description

一种中药眼科制剂的制备及其应用

技术领域

本项发明涉及医药新产品的研制，具体为一种以黄藤素为主药的中药眼科局部使用制剂的制备。

背景技术

黄藤素，又名盐酸巴马汀，是一种中药来源的生物碱类物质，自传统中药黄藤Fibraureatinctoria当中提取分离得到。黄藤素属于苄基四氢异喹啉类生物碱中的原小檗碱类，具有较为广泛的生物学作用。目前的研究表明，黄藤素具有显著的抗多种病原微生物和原虫的作用；对多种革兰氏阳性及阴性菌具有显著的抑制作用，对多种真菌如白色念珠菌、石膏样毛菌、裴氏着色菌等亦有较强的抑制作用。此外，研究发现黄藤素还具有免疫调节作用，能够增强白细胞的吞噬作用。目前黄藤素的口服制剂、针剂在临床上广泛用于妇科炎症、痢疾、肠炎、呼吸道及泌尿道感染、外科感染以及结膜炎等。(从克家等.黄藤生物碱的抗霉菌试验及临床观察.中草药，1980；11：559；朱作金等.黄藤素对大鼠免疫功能的影响.广西医科大学学报，1995；12：518～518)

但是，目前黄藤素尚未有眼科局部应用制剂的研究和应用，仅有口服制剂或针剂有用于治疗结膜炎；而传统药材黄藤在民间有用于治疗眼疾的经验，将黄藤煎液熏眼，或是以黄藤水煎液清洗眼睛，有着良好的清热解毒的功效。在眼科疾病的防治当中，与全身系统给药相比，局部给药有着不可比拟的优势，因此，将黄藤素制成眼科局部用药剂不但有效继承传统中医的用药经验，而且能够进一步拓展传统药物的使用范围，造福广大患者；此外，与常规抗生素制成的眼科局部使用制剂相比，黄藤素制剂具有抗菌谱广，作用缓和、持久，不良反应少，成本低等优势。

发明内容

采用多种眼炎模型筛选了黄藤素眼用制剂的处方。在研究当中我们发现，黄藤素不但对细菌性和真菌性导致的眼炎具有良好的治疗效果，对化学因素导致的眼炎也具有较好的治疗作用；黄藤素眼用制剂如此广泛的治疗作用尚未见报道。黄藤素眼科用制剂的疗效与目前抗生素与非甾体类抗炎药物制成复方制剂相当；但是黄藤素来自天然药物，不良反应远小于化学药物，而且成本较低。

结合黄藤素体外抑菌试验结果以及对多种眼炎模型的试验结果，确定黄藤素眼科制剂的剂量、处方，结合常规眼科制剂的方法制成。

制剂处方筛选，滴眼剂主药黄藤素浓度筛选

采用二倍稀释法筛选黄藤素对眼科病源微生物的最低抑菌浓度：

金黄色葡萄球菌3.6mg/L，绿脓杆菌5.1mg/L，大肠杆菌1.4mg/L，白色念珠菌7.5mg/L。

根据上述黄藤素对病源微生物的抑菌试验结果，结合其他文献研究资料以及眼科制剂的常规研制经验，按照下述制剂处方制成滴眼剂，滴眼剂的制法系常规方法：

黄藤素 2.0g 主药

硼酸 12.0g pH、渗透压调节剂

硼砂 0.2g pH、渗透压调节剂

氯化钠 5.4g 渗透压调节剂

5％苯扎溴胺 1.0ml 防腐剂

亚硫酸钠 1.0g 抗氧化剂

氢氧化钠(1mol/L) 适量 pH调节剂

注射用水加至1000ml

制成1000ml滴眼剂

制法：按照上述处方，取黄藤素、硼酸、氯化钠、亚硫酸钠混匀，加注射用水溶解，加入硼砂和苯扎溴胺，以氢氧化钠调节pH至6.5，加注射用水至全量；加热灭菌，冷却，过滤，分装，即得。

黄藤素滴眼剂的体外抑菌作用：

将金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌在普通琼脂斜面传一代，接种于5％葡萄糖肉汤中，培养18～24h后，以生理盐水稀释，采用倾注平皿法计数，然后稀释成2.8×10⁴个/ml和2.8×10³个/ml的菌液。将上述菌液0.2ml分别加到1.8ml的黄藤素溶液当中，使每1ml黄藤素溶液当中的细菌数分别为2.8×10³个和2.8×10²个。作用一段时间后，取其一接种到5％的葡萄糖肉汤当中，37℃培养24～48h观察结果，以同样浓度的阳性细菌培养液作对照。

表1黄藤素溶液抑菌试验结果

黄藤素溶液培养时间作用时间h 阳性

中菌数 h 1/12 1/6 1/3 1/2 2/3 1 2 3 4 对照

金球菌 24 + - - - - - - - - +

2.8×10³个

48 + + - - - - - - - +

/ml

金球菌 24 - - - - - - - - - +

2.8×10²个

48 - - - - - - - - - +

/ml

绿脓杆菌 24 - - - - - - - - - +

2.8×10³个

48 - - - - - - - - - +

/ml

绿脓杆菌 24 - - - - - - - - - +

2.8×10²个

48 - - - - - - - - - +

/ml

体外抑菌试验结果表明，黄藤素滴眼剂对眼科常见病原菌金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌具有显著的抑制作用。

黄藤素滴眼剂对真菌性角膜炎的治疗作用：

黄藤素滴眼剂对真菌—白色念珠菌所致眼炎的治疗作用

取健康青紫蓝家兔接种白色念珠菌，造成角膜炎病例模型，对照药物分别为生理盐水和氟康唑滴眼剂，每组8只动物，受试动物造模后，分别以药液点眼，每次0.1ml，每天6次，连续给药10天；另取健康家兔4只，角膜做十字划痕，不给药，于48h后观察有无发病，并做细菌培养，作为阴性对照。

试验结果表明与生理盐水组相比，黄藤素治疗效果显著，P＜0.01；黄藤素治疗组与氟康唑治疗组之间则无明显差别；试验结果表明黄藤素滴眼剂对真菌性角膜炎具有明显的治疗作用。

黄藤素滴眼剂对化学性眼炎的治疗作用：

辣椒素致家兔眼结膜炎症得治疗作用

取32只家兔，随机分为2组，每组8只，分别为眼炎模型组，生理盐水组，黄藤素治疗组，牛磺酸滴眼剂治疗组。往上述家兔眼中滴入2％辣椒素0.1ml；模型组不作任何处理，生理盐水组、黄藤素治疗组和牛磺酸组分别在致炎后0.5、1、2、4、6、8、24、48、72h各滴入药液0.1ml，参照眼刺激反应评分标准，总结评分。

试验结果表明黄藤素滴眼剂可以显著缓解辣椒素所致得眼结膜炎得症状(P＜0.01)，黄藤素滴眼剂在5～8h时段的治疗作用优于牛磺酸滴眼剂治疗组(P＜0.05)。

根据上述体内、体外试验结果，可以看到黄藤素眼科制剂的作用特点，这也显示了传统中药的优势所在：黄藤素治疗作用广泛，对细菌性、真菌性眼炎均具有良好的治疗作用，而且对化学性眼炎亦有显著的抑制作用，这是普通化学药所不具备的；此外，黄藤素治疗作用缓和持久，通过一定的制剂工艺优化，可以进一步增强其治疗持续时间，减少用药次数；黄藤素刺激性小，不良反应极少；众所周知，抗真菌化学药物毒副作用往往较多，极大限制其使用范围，黄藤素眼科制剂的研制必将弥补抗真菌化学药物的不足。

此外，由于在临床上眼部多重感染或感染原因不明的患者较多，临床治疗当中往往采用针对多种可能的感染因素治疗；由于黄藤素滴眼剂多方面的治疗作用，其在治疗多重或各种原因不明的眼科感染的领域必将具有巨大的优势。

随着眼科制剂，尤其是滴眼剂的研究进展，越来越多的制剂辅料的出现，有效的提高了眼科制剂的质量。例如粘度调整剂玻璃酸钠能够有效提高药物在眼内的生物利用度，减少药物经由鼻泪管流入口、鼻腔造成的不适，减少由此引起的全身毒副作用，因此在黄藤素滴眼剂当中加入玻璃酸钠等粘度调整剂可以达到增强疗效、减少不良反应的目的，粘度调整剂的加入量通过制剂工艺优化产生。(凌沛学等.玻璃酸作为滴眼液媒介的机制及药效学研究.中国生化药物杂志，2004；25：118～120)

在滴眼剂当中加入适量的清凉剂，也是眼科制剂的发展的结果，清凉剂的加入可以缓解眼部的疲劳和不适，增强眼部的清凉感，改善患者用药的顺应性。在传统中医药当中冰片、梅片、熊胆粉等均具有此类功效，近年姜香料、薄荷醇的应用也较多。

实施例1、黄藤素眼膏的制备

制剂处方：

黄藤素 10.0g 主药

凡士林 80.0g 基质

液态石蜡 10.0g 基质

羊毛脂 8.0g 基质

制成110g膏剂

制法：取黄藤素加5ml注射用水溶解，加入基质，充分研磨，即得。

实施例2、黄藤素眼用凝胶剂的制备

制剂处方：

黄藤素 5.0g 主药

甘油 12.0g 基质

PEG-80 3.0g 基质

卡波姆 6.2g 基质

亚硫酸氢钠 0.8g 抗氧化剂

葡萄糖酸氯己定 1.0g 防腐剂

氢氧化钠适量 pH调节剂

注射用水加至1000ml

制成1000ml凝胶剂

制法：按照上述制剂处方，称取卡波姆及甘油，加入注射用水适量，搅拌，形成凝胶基质；取黄藤素，加适量注射用水溶解，加PEG-80搅拌均匀；将主药黄藤素溶液加入凝胶基质当中，然后，分别加入亚硫酸氢钠、葡萄糖酸氯己定，取氢氧化钠调节pH至7.0，加热灭菌，冷却，分装，即得。

实施例3、黄藤素滴眼剂的制备1

黄藤素滴眼剂处方1：

黄藤素 20.0g 主药

葡萄糖 80g 渗透压调节剂

苯乙醇 5.0ml 防腐剂

硫代硫酸钠 1.0g 抗氧化剂

磷酸盐缓冲液适量 pH调节剂

注射用水加至1000ml

制成1000ml滴眼剂

制法：按照上述制剂处方，称取葡萄糖、硫代硫酸钠，混匀，加适量注射用水溶解，加入苯乙醇；将主药黄藤素加入上述溶液当中，加注射用水至全量，加入活性炭3g，加热煮沸5min，放冷，过滤，分装，每支5ml，即得。

实施例4、黄藤素滴眼剂的制备2

黄藤素滴眼剂处方2：

黄藤素 50.0g 主药

硼砂 3.5g 渗透压调节剂

葡萄糖酸氯己定 5.0g 防腐剂

玻璃酸钠 0.5g 粘度调整剂

EDTA-2Na 1.0g 金属离子络合剂

抗坏血酸 2.0g 抗氧化剂

盐酸(1mol/l) 适量 pH调节剂

制成1000ml滴眼剂

制法：按照上述制剂处方，将玻璃酸钠浸入适量注射用水当中，溶解后备用；取黄藤素、硼砂、EDTA-2Na，加水溶解，加入葡萄糖酸氯己定、抗坏血酸，充分溶解后与玻璃酸钠溶液混合，加注射用水至全量，以盐酸调节pH至6.8，微孔滤膜过滤，分装，即得。

实施例5、黄藤素滴眼剂的制备3

黄藤素滴眼剂处方3：

黄藤素 5.0g 主药

氯化钠 2.1g 渗透压调节剂

硫柳汞 0.1g 防腐剂

PEG-400 60.0g 粘度调整剂

EDTA-2K 0.3g 金属离子络合剂

枸橼酸 1.0g 抗氧化剂

5％柠檬酸溶液适量 pH调节剂

5％柠檬酸钠溶液适量 pH调节剂

制成1000ml滴眼剂

制法：按照上述制剂处方称取黄藤素、EDTA-2K和氯化钠，加适量注射用水溶解备用；另取PEG-400加水制成溶液备用，将上述溶液混合，加入硫柳汞和枸橼酸，加注射用水至全量，取柠檬酸溶液调节pH至7.0，加入活性炭1g，煮沸，冷却，过滤，分装，即得。

实施例6、黄藤素滴眼剂的制备4

黄藤素滴眼剂处方4：

黄藤素 10.0g 主药

氯化钠 2.4g 渗透压调节剂

硼砂 3.3g 渗透压调节剂

羟乙基纤维素 0.7g 粘度调整剂

泊洛沙姆 1.0g 粘度调整剂

EDTA-2Na 0.3g 金属离子络合剂

亚硫酸氢钠 1.0g 抗氧化剂

薄荷脑 0.03g 清凉剂

盐酸(1mol/l) 适量 pH调节剂

制成1000ml滴眼剂

制法：按照上述制剂处方，称取黄藤素、氯化钠、硼砂，加适量注射用水溶解；取泊洛沙姆和羟乙基纤维素，分别加适量注射用水浸润，溶解；薄荷脑加适量乙醇溶解；将上述溶液混合，加入EDTA-2Na、亚硫酸氢钠；加水至全量，以盐酸溶液调节PH至6.9，加活性炭，煮沸，冷却，过滤，分装，即得。

实施例7、黄藤素滴眼剂的制备5

黄藤素滴眼剂处方5：

黄藤素 1.0g 主药

氯化钠 2.4g 渗透压调节剂

硼砂 3.3g pH、渗透压调节剂

玻璃酸钠 1.0g 粘度调整剂

EDTA-2Na 0.3g 金属离子络合剂

亚硫酸氢钠 1.0g 抗氧化剂

冰片 2.0g 清凉剂

熊胆粉 5.2g 清凉剂

盐酸(1mol/l) 适量 pH调节剂

制成1000ml滴眼剂

制法：按照上述制剂处方称取黄藤素、氯化钠、硼砂、亚硫酸钠，加注射用水适量溶解，备用；玻璃酸钠浸入适量注射用水当中，溶解备用；取冰片加入适量20％乙醇液溶解，往冰片溶液当中加入熊胆粉，加水，充分搅拌至全溶；将上述溶液混合，加入EDTA-2Na，加注射用水至全量，以盐酸调节pH至6.8，无菌过滤，分装，即得。

实施例8、黄藤素滴眼剂的制备6

黄藤素滴眼剂处方6：

黄藤素 2.0g 主药

氯化钠 1.6g 渗透压调节剂

硼砂 3.3g pH、渗透压调节剂

甲基纤维素 1.0g 粘度调整剂

羟丙基乙基纤维素 0.5g 粘度调节剂

亚硫酸氢钠 1.0g 抗氧化剂

姜香料 0.5g 清凉剂

盐酸(1mol/l) 适量 pH调节剂

制成1000ml滴眼剂

制法：按照上述制剂处方，取黄藤素、氯化钠、硼砂，加注射用水适量，溶解，备用；取羟丙基乙基纤维素、甲基纤维素，加适量注射用水浸润，溶解备用；姜香料溶于适量20％乙醇液当中，备用；将上述溶液混合，加入亚硫酸氢钠，加注射用水至全量，以盐酸调节pH至6.8；无菌过滤，分装，即得。

Claims

1、一种眼科用中药制剂，其特征在于该制剂的主药为黄藤素，黄藤素的重量百分比为0.01％～15％。

2、根据权利要求1所述的眼科用中药制剂，其特征在于黄藤素的重量百分比优选0.1％～10％。

3、根据权利要求1所述的眼科用中药制剂，其特征在于眼科制剂的具体剂型可以选自滴眼剂、眼膏、眼用凝胶剂。

4、根据权利要求3所述的眼科用中药制剂，其特征在于所述滴眼剂中黄藤素的重量百分比优选0.1％～5％，其余为医学上可接受的赋形剂。

5、根据权利要求4所述的眼科用中药制剂，其特征在于所述赋形剂的组成如下：抗氧化剂0.03％～0.2％，渗透压调节剂0.5％～9％，防腐剂0.002％～0.5％，pH值调节剂适量，其余为注射用水。

6、根据权利要求5所述的眼科用中药制剂，其特征在于所述抗氧化剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、山梨酸、枸橼酸钠、抗坏血酸中的至少一种、或其中数种的混合物；渗透压调节剂选自氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖中的至少一种、或数种的混合物；防腐剂选自苯扎溴胺、苯乙醇、硫柳汞、葡萄糖酸氯己定、氯丁醇中的一种、或数种的混合物；pH值调节剂选自磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硼酸缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、盐酸中的至少一种、或数种的混合物。

7、根据权利要求4所述的眼科用中药制剂，其特征在于所述滴眼剂含有0.05％～9％的粘度调节剂。

8、根据权利要求7所述的眼科用中药制剂，其特征在于所述粘度调节剂选自玻璃酸钠、卡波姆、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、泊洛沙姆中的至少一种、或数种的混合物。

9、根据权利要求4或7所述的眼科用中药制剂，其特征在于所述的滴眼剂当中含有0.001％～1％的清凉剂；清凉剂可以选自薄荷醇、冰片、熊胆粉、姜香料中的至少一种、或数种的混合物。

10、根据权利要求4或7所述的眼科用中药制剂，其特征在于所述的滴眼剂当中含有0.03％～0.2％的金属离子络合剂；金属离子络合剂可以选自乙二胺四乙酸单钠盐、乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钾盐、乙二胺四乙酸四钾盐中的至少一种、或数种的混合物。

11、根据权利要求4或7所述的眼科用中药制剂，其特征在于所述的滴眼剂当中含有0.001％～1％的清凉剂和0.03％～0.2％的金属离子络合剂；清凉剂可以选自薄荷醇、冰片、熊胆粉、姜香料当中的至少一种，或数种的混合物；金属离子络合剂可以选自乙二胺四乙酸单钠盐、乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钾盐、乙二胺四乙酸四钾盐当中的至少一种，或数种的混合物。

12、根据权利要求1或2或3或4所述的眼科用中药制剂在眼部感染性疾病当中的应用。