CN1739507A - 治疗混合感染性疾病的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种复配型抗感染药物组合物,其至少含有替硝唑、联苯苄唑和醋酸氯己定作为主药成分,且优选替硝唑、联苯苄唑和醋酸氯己定的质量比为1-10∶10-1∶1-10,可有效治疗混合感染性疾病,尤其可有效治疗由于多种病菌混合感染性阴道炎、肝脓肿等等组织内阿米巴病和急、慢性阿米巴痢疾。
Description
技术领域
本发明涉及医药学领域,特别涉及一种复配型抗细菌、真菌、原虫混合感染的药物组合物,其具有协同和增强的抗菌功效,更可有效治疗厌氧菌、真菌、滴虫、阿米巴原虫、兰伯氏贾茅虫、梅毒螺旋体、淋球菌感染等疾病。
背景技术
滴虫性阴道炎、细菌性阴道炎、真菌性阴道炎、霉菌性阴道炎、子宫内膜炎、输卵管脓肿、梅毒螺旋体、淋球菌性阴道炎及其混合感染性阴道炎是妇女常见疾病,其中混合感染性阴道炎最为常见,在卫生条件差的地区患病率高达70%。而金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌、白色念珠菌、阴道滴虫是阴道常见的病原体,由滴虫、阿米巴原虫、兰伯氏贾茅虫和厌氧菌引起肝脓肿阿米巴病、痢疾和其它疾病,亦为常见疾病。另外,由厌氧菌、真菌引起的肺炎、肺脓肿、肝脓肿、肝性脑病、腹膜内感染、细菌性败血症等均为临床常见的感染性疾病。目前具有抗感染功效的药物虽然很多,但常见的是单组分药物,多数只能有针对性地对抗滴虫、细菌或者真菌感染,如联苯苄唑为抗真菌药物,醋酸氯己定为抗细菌感染药物,替硝唑为抗滴虫、阿米巴原虫、兰伯氏贾茅虫药物,目前临床治疗使用的双唑泰栓、哒康星栓等抗感染药物也存在类似的问题。临床证明,这些单药对混合感染性疾病治疗效果都较差。其它抗菌药物如克霉唑、咪康唑、青霉素等,名为广谱抗菌,但治疗中对体内深部、体外表浅混合感染性疾病治疗效果均不理想。所以,针对体内、体外多种菌混合感染的抗感染的药物,目前在临床应用中显示有效的较少。
除了复合型感染外,很多顽固性特殊性感染疾病,例如常见的滴虫、阿米巴原虫、兰伯氏贾茅虫引起的阴道炎、肝脓肿和组织内阿米巴病、子宫内膜炎,临床常见的问题是治疗不彻底,易复发。一般医学理论认为滴虫性阴道炎感染初期是由滴虫引起,实际上由于会阴部环境潮湿、通透性差,以及卫生状况不好等原因,疾病发展至后期还混合有细菌真菌感染,因此阴道炎初期为单一菌感染,而后期多伴有多种菌的混合感染,这也是阴道炎的病程绵长,治疗不能彻底,并且极易反复发作的主要原因。而梅毒旋体感染、淋球菌感染等病症都还没有被人类彻底征服,原因是梅毒螺旋体人工培养问题迄今尚未解决,因此还没有一种特效药能对抗梅毒螺体感染,临床大多采用青霉素治疗,疗效不很理想,治疗不彻底,病症容易复发,而使用现有的抗真菌药物对其进行治疗,也疗效甚微。
医学界对上述病症病人所能做的只是尽最大程度缓解症状,采用的医疗手段也是针对病症以抗真菌、抗细菌或者抗滴虫治疗为主。可以说,很多在发病初期是单一菌感染的疾病,由于治疗手段的不得力,随着病程的延长或反复发作,最终都可能转变为多种病菌混合感染性疾病。
另一方面,除滴虫、阿米巴原虫、兰伯氏贾茅虫、梅毒螺旋体、淋球菌感染的医学定位针对性较强外,很多感染都属于多种菌的混合感染。近年来,该病症在较发达的广东、福建等沿海地区,在气温较高、湿度较大的南方地区、在卫生条件较差的边远地区更为常见,多年来国内外业界研究了许多抗真菌、抗细菌、抗原虫的药物,亦有少量抗细菌真菌混合感染的药物,但因其对由多种菌,特别是对厌氧菌及原虫、真菌、细菌混合感染疗效差、药物毒性、合成工艺困难等多方面原因,临床使用受到极大限制。
因此,就目前诊疗阶段的医学技术而言,临床治疗中所面临的问题是,专一性的抗感染药对于滴虫、阿米巴原虫、兰伯氏贾茅虫、梅毒螺旋体、淋球菌、细菌、真菌等顽固性感染的根治难尽人意,感染局部长期不能愈合和反复发作均会导致多种病原体混合感染,而针对二种或二种以上病菌混合感染导致的顽固疾病,基本上还没有特效药。
如何找到有效的医疗手段彻底根治并且解决其治疗后的复发问题,应该说现在已经成为医学界当务之急。
发明内容
基于目前对于感染性疾病的治疗现状,本发明人对抗菌药进行了广泛的摸索和筛选,将抗原虫、抗细菌、抗真菌等药进行有效复配,在治疗滴虫、阿米巴原虫、兰伯氏贾茅虫、梅毒螺旋体、淋球菌、细菌、真菌等混合感染引起的阴道炎、肝脓肿等组织内米巴病和急、慢性阿米巴痢疾等顽固疾病中取得了意想不到的效果。
所以,本发明首先提供了一种复配型的抗感染药物组合物,可作为抗滴虫、阿米巴原虫、兰伯氏贾茅虫、梅毒螺旋体、淋球菌、细菌、真菌等混合感染引起的阴道炎、子宫内膜炎、肝脓肿等组织内米巴病和急、慢性阿米巴痢疾等顽固疾病的药物,适应范围更广泛和药效更好,可用于治疗由于多种病菌混合感染性阴道炎、肝脓肿等组织内阿米巴病和急、慢性阿米巴痢疾。
本发明所述及的″混合感染性疾病″是指在临床表现严重的器官内或组织内严重感染,例如阴道感染,经细菌培养揭示其感染菌至少在两种或两种以上,使用现有的广谱抗菌药及针对性的抗真菌、抗细菌或抗原虫药物基本无效或效果不明显。
本发明的抗感染药物组合物中的主药成分来自目前已知的抗滴虫、阿米巴原虫、兰伯氏贾茅虫组分、抗真菌组分和抗细菌组分复合而成,其至少含有替硝唑、联苯苄唑和醋酸氯己定。该组合物中替硝唑、联苯苄唑和醋酸氯己定之间的质量比可以为1-10∶10-1∶1-10,优选质量比约为1-2∶4-1∶1-2,尤其优选为大约1∶4-1∶1,最佳的配比约为1∶2-1∶1。
本发明的药物组合物通过所述抗原虫组分、抗真菌组分和抗细菌组分的协同作用,可提高抗菌治疗效果,从而解决了传统抗菌药治疗范围狭窄、治疗不彻底和易复发以及对混合感染无显著效果等缺点,有望成为新型的高效抗菌药物。
本组合物中除含有上述作为主药的抗菌组分外,还可包括选自阿莫西林、金霉素、益康唑、甲硝唑、咪康唑、克霉唑和过氧乙酸中一种或一种以上的抗菌组分,制成抗菌药物时还包括药学可接受的辅料。
在制备所述抗菌药物制剂时,作为主药的三种抗菌成分之间除满足上述的复配比例关系外,在药物制剂中的含量可分别控制在0.1-10%(重量)。或者说,每100重量份的药物制剂中,可包含替硝唑0.1-10份,联苯苄唑0.1-10份,醋酸氯己定0.1-10份,其余为药物辅料;或者,每100重量份的药物制剂中,可包含替硝唑0.1-10份,联苯苄唑0.1-10份,醋酸氯己定0.1-10份,上述选择性包括的其余抗菌组分分别为0.1-10份,余量为药物辅料。各药物组分的含量优选可为0.2-2份/100重量份,尤其可为0.2-1份/100重量份。
优选地,在药物制剂中,作为主药的三种抗菌成分的总浓度在0.1-10%,更优选为0.5-5%。
本发明的药物制剂可以包括外用剂,例如:阴道栓剂、阴道片剂、乳膏剂、溶液剂、喷雾剂、搽剂、霜剂、软膏剂、气雾剂、凝胶剂、膜剂、胶浆剂、含漱剂等;注射剂;口服剂,例如口服片剂、胶囊剂等剂型。与其他药物一样,本发明使用的药物辅料是指药剂学中可接受的各种辅料,也包括水,其应满足制备各种制剂要求。例如,使用明胶、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂等制成阴道栓剂;或使用白色石蜡等药物辅料经水包油或油包水的乳化工艺,使油相和水相混合充分,得到药物均匀、细腻,具有一定粘稠性的乳膏剂;或采用环糊精包含物等水溶液制成注射剂(或直接用注射水制成注射剂);或采用药液溶液与适宜的抛射剂制成气雾剂等。按处方组成及通常的方法又可得到搽剂、溶液剂、霜剂等剂型。上述辅剂均属常用的药物辅料,本发明对其没有特殊要求。对于本领域普通技术人员来说,选择性地复配这些抗菌组份,可以组合得到针对各种感染性疾病的系列药物组合物。
在临床治疗中,根据具体病症,可直接将阴道栓或阴道片药物置入阴道,一天一次;外用乳膏药直接涂于患处一天数次用药;注射剂和口服片剂,一天1-2次给药,直到病症消除。本发明的组合物可以单独施用或与其它抗菌药物并用。
本发明组合物包含的各种抗菌组分可直接选用已经工业化生产的原料药,通过各组分的协同作用,更可最大限度发挥各抗菌药的特有疗效。作为一种复方药,临床试验结果表明,本发明的抗菌组合物对于各种感染源的抗菌效果明显优于目前常用的抗菌药物的单药组分治疗效果。
所以,本发明的目的还在于提供利用该药物组合物制成的外用药物剂型,包括阴道栓剂、阴道片剂、注射剂、口服片剂、胶囊剂、乳膏剂、溶液剂、喷雾剂、搽剂、霜剂、软膏剂、气雾剂等。用于治疗由原虫、真菌和细菌引起的阴道炎、子宫内膜炎、输卵管脓肿、肺炎、肺脓肿、肝脓肿、组织内米巴病、急、慢性阿米巴痢疾、梅毒螺旋体感染、灰指甲、脚气等顽固疾病,解决了传统抗菌药治疗范围狭窄、治疗不彻底和易复发等难题,提高了治疗混合感染的疗效,填补了这类疾病治疗中无有效药物的空白。
本发明还提供了上述药物组合物的注射液、片剂、胶囊、外用制剂的制备方法,包括用环糊精包含物等水溶液制成注射剂;用明胶、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂等基质加热熔化,药物成分乳化或混悬于基质中、入模和脱模制成栓剂;用白色石蜡等药物辅料经水包油或油包水的乳化工艺,使油相和水相混合充分,得到药物均匀、细腻,具有一定粘稠性的乳膏剂;用药液溶液与适宜的抛射剂制成气雾剂等。
例如,根据本发明的药物组合物用环糊精包含物等水溶液制成注射剂,该制剂为透明无色液体,其中主药含量一般在0.1-10%,pH5-6。用明胶、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂等基质加热熔化,药物成分乳化或混悬于基质中、入模和脱模制成的栓剂,为棕黄色鸭嘴形栓,略带薄荷醇气味,其中主药含量一般在0.1-10%,pH5-6;用白色石蜡等药物辅料经水包油或油包水的乳化工艺,得到药物均匀、细腻,具有一定粘稠性的乳膏剂,为乳白色乳膏,其中主药含量一般在0.1-10%,pH5-6。以上制剂,对光和热都很稳定,药物稳定性研究证明,产品在室温下可保存两年。注射剂可直接施用于静脉注射,栓剂可直接置入阴道,外用制剂可直接施于皮肤。
上述方法均为注射用药、口服给药、阴道用药和外用药剂制备的常规操作,根据具体药物配伍和所选辅料不同,所需的设备和工艺流程较常规操作也可有所差别,所述这些均属本领域公知技术,不再赘述。
药效学实验
1、不同配比的联苯苄唑醋酸氯己定体外抗菌活性试验
1.1试验材料
1.1.1试验药物
受试药物:联苯苄唑(代号A)原料药批号:200310002,购自上海三维制药有限公司。
醋酸氯己定(代号B)原料药 批号:040608,锦州九泰药业有限责任公司。
替硝唑(代号C)原料药 批号:20040501,杭州康恩贝生物医药公司。
1.1.2阳性对照药:
a.联苯苄唑原料药,批号:200310002,购自上海三维制药有限公司。
b.醋酸氯己定原料药,批号:040608,购自锦州九泰药业有限责任公司。
c.硝酸咪康唑原料药,批号:20040906,含量98.5%,徐州恩华药业集团有限责任公司。
d.联苯苄唑/水杨酸1∶1。
联苯苄唑药物来源同上。
水杨酸原料药 批号:910828,购于北京市化学试剂二厂。
1.1.3原液配制
以上试验样品用无水乙醇配制1%浓度,试验前用RPMI1640培养液稀释至50μg/ml的浓度,以后各管倍比稀释,浓度(μg/ml)。
1.1.4受试菌株
试验所用菌株共108株(其中真菌64株,细菌44株),见表1-2。
分别为北京(北京大学真菌和真菌病研究中心,北京众策益耀医药科技发展有限公司)、南京(中国医学科学院皮肤病研究所真菌科)、西安(第四军医大学西京医院检验科细菌室)、天津(天津金章科技发展有限公司)医疗院校保存的国际标准菌株和临床分离致病菌。其中,国际标准菌株81株(真菌67株,细菌14株)每株菌株在试验前均经琼脂平板作单菌落分纯,真菌26℃、细菌35℃隔夜新鲜培养的菌体适当稀释用于试验。
1.2实验结果:
替硝唑/联苯苄唑/醋酸氯己定复方制剂对64株测试真菌最低抑菌浓度见表1-2。
表1、替硝唑/联苯苄唑/醋酸氯己定复方制剂(质量比)对64株测试真菌最低抑菌浓度(g/ml)
药物 | MIC范围 | MIC50 | MIC90 |
毛癣菌属,红色毛癣菌(31株) | |||
ABCA/B/C (1∶1∶1)A/B/C (2∶1∶1)A/B/C (4∶1∶1)A/B/C (8∶1∶1)A/B (1∶1)A/C (1∶1)B/C (1∶1) | 0.78-6.251.56-12.51.56-12.50.098-3.1250.098-3.1250.195-3.1250.195-6.250.78-6.250.39-6.251.56-6.25 | 1.563.1253.1250.39(4)0.39(4)0.39(4)0.78(2)1.561.563.125 | 6.2512.56.250.78(4)1.56(2)3.1253.1253.1253.1256.25 |
石膏样毛癣菌(6株) | |||
ABCA/B/C (1∶1∶1)A/B/C (2∶1∶1)A/B/C (4∶1∶1)A/B/C (8∶1∶1)A/B (1∶1)A/C (1∶1)B/C (1∶1) | 1.56-6.253.125-12.53.125-12.50.195-0.780.39-1.560.78-3.1251.56-6.253.125-6.251.56-3.1251.56-6.25 | 1.563.1253.1250.195(4)0.78(2)0.78(2)1.563.1251.561.56 | 6.256.2512.50.78(4)1.56(2)3.1253.1256.253.1256.25 |
紫色癣菌(3株) | |||
ABCA/B/C (1∶1∶1)A/B/C (2∶1∶1)A/B/C (4∶1∶1)A/B/C (8∶1∶1)A/B (1∶1)A/C (1∶1)B/C (1∶1) | 1.56-6.253.125-12.56.25-12.50.156-0.780.195-0.780.195-3.1250.39-6.250.78-3.1251.56-6.251.56-6.25 | 1.563.1256.250.39(4)0.39(4)0.78(2)0.78(2)1.563.1253.125 | 6.2512.512.50.78(4)0.78(4)1.56(2)3.1253.1256.256.25 |
石膏样小孢子菌(6株) | |||
ABCA/B/C (1∶1∶1)A/B/C (2∶1∶1)A/B/C (4∶1∶1)A/B/C (8∶1∶1)A/B (1∶1)A/C (1∶1)B/C (1∶1) | 0.78-3.1251.56-6.251.56-6.250.098-0.390.195-0.780.195-0.780.78-1.560.78-3.1250.78-3.1251.56-6.25 | 0.781.563.1250.195(4)0.39(2)0.780.781.561.563.125 | 3.1256.256.250.39(8)0.78(4)0.78(4)1.56(2)3.1253.1256.25 |
MIC50和MIC90栏的括号中数字表示与同批试验单药A、B、C或A/B、A/C、B/C组中最低的MIC50和MIC90比较的增效倍数。
表2、替硝唑/联苯苄唑/酸氯己定复方制剂(质量比)对64株测试真菌最低抑菌浓度(g/ml)(续表1)
药物 | MIC | MIC50 | MIC90 |
范围表皮癣菌属,絮状表皮癣菌(10株) | |||
ABCA/B/C (1∶1∶1)A/B/C (2∶1∶1)A/B/C (4∶1∶1)A/B/C (8∶1∶1)A/B (1∶1)A/C (1∶1)B/C (1∶1) | 1.56-12.53.125-12.51.56-12.50.195-0.780.39-1.560.78-3.1251.56-3.1251.56-12.51.56-6.251.56-6.25 | 1.563.1253.1250.195(8)0.39(4)0.78(2)1.563.1251.561.56 | 6.2512.512.50.39(8)0.78(4)3.125(2)6.2512.256.256.25 |
念珠菌属,白念珠菌(8株) | |||
ABCA/B/C (1∶1∶1)A/B/C (2∶1∶1)A/B/C (4∶1∶1)A/B/C (8∶1∶1)A/B (1∶1)A/C (1∶1)B/C (1∶1) | 6.25-503.126-12.53.125-12.50.098-3.1250.195-6.250.78-6.250.78-12.53.125-12.51.56-12.51.56-12.5 | 12.56.253.1250.78(4)0.78(4)1.56(2)3.1256.253.1253.125 | 5012.512.53.125(4)3.125(2)6.25(2)6.25(2)12.512.56.25 |
MIC50和MIC90栏的括号中数字表示与同批试验单药A、B、C或A/B、A/C、B/C组中最低的MIC50和MIC90比较的增效倍数。
替硝唑/联苯苄唑/醋酸氯己定复方制剂对44株测试细菌的最低抑菌浓度见表3-表4。
表3、联苯苄唑与酸氯己定复方制剂(质量比)对44株测试细菌最低抑菌浓度(g/m1)
药物 | MIC范围 | MIC50 | MIC90 |
金黄色葡萄球菌(16株) | |||
ABCA/B/C (1∶1∶1)A/B/C (2∶1∶1)A/B/C (4∶1∶1)A/B/C (8∶1∶1)A/B (1∶1)A/C (1∶1)B/C (1∶1) | 50-1001.56-6.253.125-12.50.195-1.560.195-3.1250.39-3.1250.39-6.251.56-6.253.125-12.51.56-6.25 | 501.566.250.39(4)0.39(4)0.78(2)1.561.566.251.56 | 1006.2512.51.56(4)1.56(4)3.125(2)6.256.2512.56.25 |
表皮葡萄球菌(12株) | |||
ABCA/B/C (1∶1∶1)A/B/C (2∶1∶1)A/B/C (4∶1∶1)A/B/C (8∶1∶1)A/B (1∶1)A/C (1∶1)B/C (1∶1) | 50-10012.5-506.25-251.56-6.251.56-6.253.125-12.53.125-256.25-256.25-256.25-12.5 | 502512.53.125(2)3.125(2)6.256.2512.512.56.25 | 10050256.25(2)6.25(2)12.512.5252512.5 |
铜绿假单胞菌(8株) | |||
ABCA/B/C (1∶1∶1)A/B/C (2∶1∶1)A/B/C (4∶1∶1)A/B/C (8∶1∶1)A/B (1∶1)A/C (1∶1)B/C (1∶1) | 50-1006.25-256.25-501.56-12.51.56-12.53.125-12.53.125-12.53.125-256.25-256.25-25 | 5012.512.53.125(2)3.125(2)3.125(2)6.256.2512.56.25 | 10025506.25(4)12.5(2)12.5(2)12.5(2)252525 |
大肠杆菌属(5株)(因菌株数量少,未进行MIC50、MIC90检测试验) | |||
ABCA/B/C (1∶1∶1)A/B/C (2∶1∶1)A/B/C (4∶1∶1)A/B/C (8∶1∶1)A/B (1∶1)A/C (1∶1)B/C (1∶1) | 50-1006.25-12.512.5-500.39-3.1250.39-3.1250.78-6.251.56-6.251.56-6.253.125-12.51.56-6.25 |
MIC50和MIC90栏的括号中数字表示与同批试验单药A、B、C或A/B、A/C、B/C组中最低的MIC50和MIC90比较的增效倍数。
表4、联苯苄唑与酸氯已定复方制剂(质量比)对44株测试细菌最低抑菌浓度(g/ml)(续表3)
药物 | MIC范围 | MIC50 | MIC90 |
淋球菌属(3株)(因菌株数量少,未进行MIC50、MIC90检测试验) | |||
ABCA/B/C (1∶1∶1)A/B/C (2∶1∶1)A/B/C (4∶1∶1)A/B/C (8∶1∶1)A/B (1∶1)A/C (1∶1)B/C (1∶1) | 50-1006.25-2525-501.56-3.1253.125-6.253.125-6.256.25-6.256.25-12.56.25-256.25-12.5 |
从表1-表4可见A/B/C(1∶1∶1、2∶1∶1、4∶1∶1、8∶1∶1)配比体外抗真菌、细菌活性与A、B、C单药组和A/B、A/C、B/C(1∶1)配比的双组分药比较均有不同程度的提高。其中A/B/C的1∶1∶1、2∶1∶1配比的MIC50和MIC90是同批试验单药A、B、C或A/B、A/C、B/C配比中最低值的2~8倍,提示A/B/C配比抗菌效果优于A、B、C单药组或A/B、A/C、B/C配比。
小结
A/B/C(1∶1∶1、2∶1∶1)配比抗菌效果明显优于A、B、C单药和A/B、A/C、B/C(1∶1)配比的双组分药,可使其MIC50、MIC90值降低2~8倍。并显示出较好的量效关系;A/B/C(4∶1∶1)配比次之,A/B/C(8∶1∶1)配比较弱,但抗菌效果较所述单药和双组分药均有提高。
2、对大鼠阴道混合感染的治疗
2.1材料与方法
2.1.1动物
大鼠,购于军事医学科学院实验动物中心;
动物年龄∶60-70天;
体重:400-440g;
性别和数量:250只,雌性,其中120只用于观察给药后病原体培养和镜检转阴率试验,另外130只用于病理组织学观察试验。
2.1.2药物
替硝唑、联苯苄唑和醋酸氯己定原料药的复合配剂,质量比例为1∶1∶1。替硝唑由杭州康恩贝生物医药公司生产,联苯苄唑由上海三维制药厂生产,醋酸氯己定由锦州九泰药业有限公司生产,并添加明胶、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂等制成阴道栓(代号肤博登表示)。
肤博登组:联苯苄唑(A)/醋酸氯己定(B)/替硝唑(C)(质量配比1∶1∶1,药物浓度0.25-1%);1%-高剂量组,0.5%-中剂量组,0.25%-低剂量组;
对照组:包括A、B、C组分的单方药组,两种药物组A/B、A/C、B/C、(配比1∶1)组和双唑泰栓、哒康星栓阳性药组,药物浓度均为1%。
空白对照组则采用生理盐水和赋形剂。
药物剂型:栓剂。
2.1.3分组与给药
细菌感染成功的大鼠,根据动物的体重、性别及毛色,均匀随机分组。动物分组、每组动物数及给药途径见表5。
阴道给药(精密称取以上各组栓剂0.5克)。
表5、混合菌感染后动物分组、动物数、体重及给药途径
组别 | 动物数(只) | 给药途径 | 体重(X±SDg) |
对照组(生理盐水)对照组(赋形剂)BACA/BA/CB/CA/B/C(高剂量)A/B/C(中剂量)A/B/C(低剂量)双唑泰栓哒康星栓 | 10101010101010101010101010 | 阴道给药阴道给药阴道给药阴道给药阴道给药阴道给药阴道给药阴道给药阴道给药阴道给药阴道给药阴道给药阴道给药 | 419.6±15.3422.8±12.8422.2±15.3424.9±12.4423.7±12.4422.9±11.8421.4±14.4420.6±10.8423.5±12.0419.3±8.38425.3±13.7426.1±15.9421.9±11.8 |
2.2方法
真菌、细菌悬液制备:
试验用白念珠菌(ATCC90028),菌种来源于第四军医大学西京医院检验科细菌室。将白念珠菌接种至含培养基的培养皿内,28℃培养14天,以生理盐水洗下菌丝体,经研磨、过滤制成菌液,用活菌计数法计算悬液中孢子浓度,并用培养孢子数稀释至104cfu/ml,4℃保存备用。
金黄色葡萄球菌,购于第四军医大学西京医院检验科细菌室。菌种置于2ml培养液中,35℃培养24h。用活菌计数法计算悬液中细菌浓度,并用培养液将细菌数稀释至106cfu/ml,4℃保存备用。
阴道滴虫,来源于第四军医大学西京医院检验科细菌室。
大鼠阴道感染真菌、细菌和阴道滴虫方法:
将大鼠双卵巢和子宫角在无菌条件下切除后,在感染前3天,每只豚鼠皮下注入苯甲酸雌二醇5mg(5ml),继后(注入苯甲酸雌二醇后)第4天进行感染。用棉球将制备的白念珠菌、金黄色葡萄球菌和阴道滴虫悬液0.4ml涂敷阴道,每天1次,连续2天。感染3-5天后取大鼠阴道分泌物病原体检查为慢性,且肉眼和病理组织学检查上粘膜均发生充血、水肿、出血或浸润者为感染成功。将感染的大鼠随机分组治疗。
临床症状:在阴道感染真菌后,每日观察阴道发红、水肿情况。
观察指标:
培养:于感染后3、7、14及21天分别取分泌物进行真菌培养(28℃),培养3、7和14天观察结果。
镜检:于感染后3、7、14及21天分别取分泌物进行真菌和细菌镜检,在动物阴道用消毒棉签定位取分泌物放进1ml生理盐水中洗,混匀,取1滴液体滴在载玻片上置4倍显微镜下观察感染菌量。
病理组织学检查阴道粘膜均发生充血、水肿、出血或浸润。
2.3结果
2.3.1肤博登治疗后动物病原体培养及镜检的转阴率
于感染后7天(治疗前)及治疗后3、7和14天,取动物分泌物进行病原体培养及镜检,按病原体培养和镜检阳性动物数与对照组、单药组、两药伍用组、阳性药双唑泰栓和哒康星栓组比较,结果见表6-7。
表6、联苯苄唑/醋酸氯己定/替硝唑(1∶1∶1)治疗豚鼠
阴道感染不同时间病原体培养阳性例数(只)
组别 | 动物数 | 治疗前培养阳性例数 | 治疗不同时间(天)阳性例数 | ||
3 | 7 | 14 | |||
对照组(生理盐水)对照组(赋形剂)A(1%)B(1%)C(1%)A/B(1%)A/C(1%)B/C(1%)A/B/C(1%)A/B/C(0.5%)A/B/C(0.25%)双唑泰栓(1%)哒康星栓(1%) | 10101010101010101010101010 | 10101010101010101010101010 | 101099109994*△5*△767 | 1010987780**△0**△4**△4**3** | 10109865*65*0**△0**△1**△4**2** |
与对照组比较*P<0.05,**P<0.01,与单药或两个药混合治疗组比较△P<0.05。
培养结果的评判标准:有一种或一种以上病原体生长示为阳性,无菌生长为阴性。
从表6病原体培养结果可见,A/B/C(1∶1∶1)药物浓度0.25-1%对大鼠阴道滴虫、真菌和细菌混合感染均有一定治疗作用,其病原体培养阳性动物数随给药剂量增加减少,显示出良好的量效关系。除治疗第3天低剂量组外,高、中剂量组治疗3、7、14天,及高、中、低剂量组治疗7、14天后病原体培养阳性动物数均明显低于同期对照组、单药、两个药伍用组,差别显著(P<0.05-0.01),其效果亦优于双唑泰栓和哒康星栓组;A/B,A/C,B/C伍用对豚鼠阴道滴虫、真菌和细菌混合感染亦有一定治疗作用,其中A/B和B/C组治疗第14天,病原体培养阳性动物数明显低于单药组和对照组(P<0.05)。双唑泰栓和哒康星栓亦显示出一定治疗效果,治疗第7、14天与同期对照组比较差别显著(P<0.05)。
表7、联苯苄唑/醋酸氯己定/替硝唑(1∶1∶1)治疗豚鼠阴道感染不同时间病原体镜检阳性例数(只)
组别 | 动物数 | 治疗前培养阳性例数 | 治疗不同时间(天)阳性例数 | ||
3 | 7 | 14 | |||
对照组(生理盐水)对照组(赋形剂)A(1%)B(1%)C(1%)A/B(1%)A/C(1%)B/C(1%)A/B/C(1%)A/B/C(0.5%)A/B/C(0.25%)双唑泰栓(1%)哒康星栓(1%) | 10101010101010101010101010 | 10101010101010101010101010 | 101099109994*△5*△778 | 10107899860**△0**△4**△65* | 101077865*5*0**△0**△1**△3**3** |
与对照组比较*P<0.05,**P<0.01,与单药或两个药混合治疗组比较△P<0.05。
培养结果:检出一种或一种以上病原体为阳性,未检出病原体为阴性。
从表7镜检结果显示,A/B/C(1∶1∶1)药物浓度0.25-1%对豚鼠阴道滴虫、真菌和细菌混合感染治疗作用与病原体培养结果相似,其病原体检出率随给药剂量增加而降低,显示出良好的量效关系。其结果进一步支持A/B/C配比治疗效果。
2.3.2肤博登治疗后动物病理组织学的分值
本试验分组,同上试验1,另设空白对照组(不感染不治疗)每组动物10只。肤博登高、中、低剂量组阴道连续给药第6天,然后麻醉处死,取阴道组织进行病理组织学观察,按照组织学的分值与基质对照组、单药组、两种药物伍用对照、阳性药双唑泰栓和哒康星栓组比较,算出阴道混合感染炎症的治愈程度(%)。检测和计算方法参见:罗东等发表于《解放军药学学报》,19卷,第5期的文章“哒康星栓与双唑泰栓对大鼠阴道炎的药效学比较”。
检测及统计结果见表8。
表8、联苯苄唑/醋酸氯己定/替硝唑(1∶1∶1)治疗豚鼠阴道感染标本病理组织学检查的分值及治愈程度(%)
组别 | 动物数 | 炎症总分值 | 感染炎症总分值 | 治愈程度(%) |
空白对照组对照组(生理盐水)对照组(赋形剂)A(1%)B(1%)C(1%)A/B(1%)A/C(1%)B/C(1%)A/B/C(1%)A/B/C(0.5%)A/B/C(0.25%)双唑泰栓(1%)哒康星栓(1%) | 1010101010101010101010101010 | 1.083.653.353.022.893.182.322.132.381.311.421.952.011.77 | 02.572.271.941.812.101.241.051.300.230.340.870.930.69 | ---------16.123.110.134.233.540.2*94.7**△▲71.2*△38.6*56.8*65.2* |
与对照组比较*P<0.05,**P<0.01,与单药或两个药合混合治疗组比较△P<0.05,与双唑泰栓和哒康星栓比较,▲P<0.05。
从表8可见,A/B/C(1∶1∶1)配比高、中、低剂量的治疗程度分别为94.7%、71.2%和38.6%,均高于对照组,其中,高、中剂量组与单药组和两个药伍用组比较差别显著(P<0.05)。双唑泰栓和哒康星栓组的治疗程度分别为56.8%和65.2%,亦显示出较好的治疗效果。
从以上结果可看出,肤博登栓、双唑泰栓和哒康星栓对大鼠混合阴道炎均有较好的治疗效果,肤博登栓亦显示出较好的量效关系,其治疗效果优于双唑泰栓和哒康星栓。
3、肤博登A/B/C(1∶1∶1)配比对梅毒螺体杀灭作用
3.1试验材料
3.1.1受试药物:肤博登(联苯苄唑/醋酸氯己定/替硝唑1∶1∶1配比)。1%浓度,用原料药配制。
3.1.2检测单位:军事医学科学院微生物检验中心。
3.1.3动物:
兔,购于军事医学科学院实验动物中心。
性别和数量:10只,雄性。
动物年龄:60-70天。
体重:3.0-3.5kg。
3.2方法与结果
3.2.1分组:对照组和药物治疗组。对照组注射与生理盐水作用后的活菌液(107条/1ml/只),治疗组注射与药液作用4分钟后的活菌液。治疗组给活菌体积与对照组相同。
3.2.2梅毒螺旋体:梅毒螺旋体Nicliols株。
菌液制备及接种:复苏梅毒螺旋体,镜检活动度为阳性,注射家兔2只,2周后发病,提取TP,浓度为107条/ml。0.5%联苯苄唑/醋酸氯己定1∶1配比药液用培养液稀释至10μg/ml,与等量活菌液混合后,于暗视野显微镜下观察其动力。上述混合药物作用4分钟,接种至兔双侧睾丸(1ml/只),共5只动物,对照组5只动物注射不加药液的活菌液(1ml/只)。
3.2.3观察指标:主要观察发病动物数及检测其抗体产生情况,观察期为1个月。
3.2.4试验结果
在一个月的观察期间内,注射与药液混合作用4分钟的5只动物均未发病(发病率为0/5)。而对照组5只动物,全部发病(发病率为5/5)。
抗体检测结果表明,药物治疗组5只动物抗体检测均为阴性,而对照组5只动物抗体检测均阳性。
3.2.5小结:代号为肤博登的A/B/C(1∶1∶1)配比于4分钟内可杀灭梅毒螺旋体强毒株。
4、肤博登A/B/C(1∶1∶1)配比对淋球菌杀灭作用
4.1试验材料
4.1.1受试药物:肤博登(联苯苄唑/醋酸氯己定/替硝唑1∶1∶1配比)。
4.1.2检测单位:军事医学科学院微生物检验中心。
4.1.3淋球菌:来源于军事医学科学院微生物检测中心。
4.2方法与结果
4.2.1方法
受试药肤博登10mg溶于10ml二甲基亚砜中,45℃加热溶解。将淋球菌斜面培养物制备成标准比浊管浓度。取受试药液0.9ml,加菌液0.1ml,充分混匀,作用4分钟,接种至平板,于CO2孵育箱培养24小时。设一标准菌株作对照,用无菌生理盐水代替药液。
4.2.2药效评价:标准菌株菌落生长典型,涂片荧光染色可见苹果绿色双球菌。
4.2.3试验结果:
代号为肤博登对淋球菌作用4分钟后无淋球菌生长。
4.2.4小结:肤博登于4分钟可杀灭淋球菌。
5、肤博登对312例混合性阴道炎的治疗作用
5.1实验材料
5.1.1病例选择:
经镜检确诊为阴道滴虫、霉菌、细菌混合感染者。
5.1.2临床试用病例分组:
经镜检(取阴道分泌物涂片用革兰氏染色法及悬滴法)明确病原菌的阴道炎病人,于每周1、3、5来诊者为用药组,共210例,用肤博登栓治疗。于每周2、4、6来诊者为对照组,共102例,对照组一律按阴道炎种类,分别用联苯苄唑栓、醋酸氯己定栓、替硝唑栓、联苯苄唑栓/醋酸氯己定栓、联苯苄唑/替硝唑栓、醋酸氯己定/替硝唑栓、双唑泰栓、哒康星栓药物,以上药物浓度均1%。
5.2方法与结果
5.2.1用药方法及疗程:
将栓剂置入阴道,一天一次,疗程7天。停药后每一次月经干净后,3-5天定为复查日。
5.2.2疗效判定:
痊愈:①自觉症状消失;②白带恢复正常;③阴道粘膜充血消失;④病原体消失;⑤阴道清洁度1度。显效:①自觉症状消失;②白带恢复正常;③阴道粘膜充血减轻(按充血面积计算缩小1/2);④病原体消失;⑤阴道清洁度1度。有效:①自觉症状好转;②白带由多量变为中等量;③阴道粘膜充血减轻(按充血面积计算缩小1/3);④病原体消失;⑤阴道清洁度1度。无效:①自觉症状与治疗前相同;②病原体未见消失。
5.2.3肤博登栓治疗阴道炎疗效观察
肤博登栓治疗210例阴道炎的效果见表9。
表9、肤博登栓对210例阴道炎患者治疗效果(例)
组别 | 观察病例总数 | 痊愈(例) | 显效(例) | 有效(例) | 无效(例) |
肤博登组 | 210 | 112(53.3%) | 59(28.1%) | 31(14.8%) | 8(3.8%) |
对照组 | 102 | 21(20.6%) | 24(23.5%) | 48(47.1%) | 19(18.6%) |
括号中数字为相当于观察病例总数的百分数。
由表9可见,肤博登组痊愈率和显效率均明显高于对照组(P<0.05),无效率低于对照组。提示肤博登治疗阴道炎效果优于单药对照组(联苯苄唑栓、醋酸氯己定栓、替硝唑栓、联苯苄唑栓/醋酸氯己定栓、联苯苄唑/替硝唑栓、醋酸氯己定/替硝唑栓、双唑泰栓、哒康星栓)。因此肤博登栓是治疗单一或混合感染性阴道炎的高效药物。
结论:
本发明组合物的组方原则是采用一种或多种治疗原虫与一种或多种治疗真菌和细菌感染的药物伍用,药效学研究发现对原虫真菌细菌混合感染患者产生非常良好的治疗效果。同时发现本发明组合物能杀灭梅毒螺旋体和淋球菌,对混合性感染阴道炎治疗效果明显优于对照组。其作用机理研究表明,本发明对原虫、真菌、细菌、梅毒螺旋体和淋球菌有较强的杀灭作用。
总之,本发明组合物作为抗原虫、真菌、细菌混合感染性阴道炎、抗梅毒螺旋体和淋球菌感染性疾病的药物有如下特点:①抗梅毒螺旋体、淋球菌感染,填补临床治疗中对以两种感染引起的疾病缺少有效药物的空白。②首次发现该组合对原虫、真菌、细菌混合感染引起的混合性阴道炎、肺炎、肺脓肿、肝脓肿、阴道内膜炎输卵管脓肿同时具有良好治疗效果,并且经多次治疗后可以达到彻底治疗目的。③毒副作用小,使用方便,可以长期使用。
本发明的组合物与传统抗菌药比较,克服了治疗范围狭窄、治疗彻底和易复发等缺点,并且提高了抗菌和治疗复合感染疗效,同时本发明无使用人群的限制的优势又克服了对抗梅毒螺旋体强毒株和淋球菌方面青霉素不适用人群受限的缺陷,因此,本发明产品对人类攻克以上疾病及对多种疾病治疗必将产生积极的影响。
具体实施方式
以下结合实施例进一步阐述本发明,但不作为对本发明保护范围的限制。实施例中所涉及的抗菌组分均来自商购的药用级原料药。
实施例1
替硝唑0.5份,联苯苄唑1份,醋酸氯己定0.5份,聚乙二醇12份,吐温-80 5份,无水乙醇10份,甘油30份,明胶6份,冰片1份,水加至100份。
肤博登栓的制备:
(1)甘油明胶基质的制备:
取处方量甘油和明胶于烧杯中,加入等量蒸馏水浸泡,使明胶溶胀变软,于80℃水浴加热,使充分熔融制得明胶溶液。
(2)醋酸氯己定溶液的制备:
取处方量冰片和醋酸氯己定及替硝唑于烧杯中,加入100ml无水乙醇,搅拌,微热,使其基本溶解。
(3)联苯苄唑溶液的制备:
取处方量联苯苄唑于烧杯,加入处方量聚乙二醇和吐温,加热,全部溶解。
(4)栓剂的制备:
取(2)中醋酸氯己定溶液加至约80℃的(3)中联苯苄唑溶液中,搅拌,全溶,然后缓慢加至80℃的(1)中甘油明胶基质中,80℃水浴加热,不断搅拌,使其均匀,趁热灌入已涂有液体石蜡的鸭嘴型栓模中,冷却,削去模口溢出部分,脱模,得肤博登栓栓,每粒栓剂约为4g。
实施例2
替硝唑2.5份,联苯苄唑5份,醋酸氯己定2.5份,注射用水加至1000份。
将药物和注射用水均匀,2ml瓶灌装。供注射用。
实施例3
替硝唑1份,克霉唑1份,联苯苄唑1份,醋酸氯己定1份,聚乙二醇12份,吐温-80 5份,无水乙醇10份,甘油30份,明胶6份,水加至100份。
肤博登栓的制备:
(1)甘油明胶基质的制备:
取处方量甘油和明胶于烧杯中,加入等量蒸馏水浸泡,使明胶溶胀变软,于80℃水浴加热,使充分熔融制得明胶溶液。
(2)醋酸氯己定溶液的制备:
取处方量冰片和醋酸氯己定及替硝唑于烧杯中,加入100ml无水乙醇,搅拌,微热,使其基本溶解。
(3)联苯苄唑溶液的制备:
取处方量联苯苄唑于烧杯,加入处方量聚乙二醇和吐温,加热,全部溶解。
(4)栓剂的制备:
取(2)中醋酸氯己定溶液加至约80℃的(3)中联苯苄唑溶液中,搅拌,全溶,然后缓慢加至80℃的(1)中甘油明胶基质中,80℃水浴加热,不断搅拌,使其均匀,趁热灌入已涂有液体石蜡的鸭嘴型栓模中,冷却,削去模口溢出部分,脱模,得肤博登栓栓,每粒栓剂约为4g。
以上描述了本发明优选实施方式,然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (10)
1、一种抗感染药物组合物,其中至少包括:替硝唑、联苯苄唑和醋酸氯己定。
2、如权利要求1所述的药物组合物,其中,替硝唑、联苯苄唑和醋酸氯己定的质量比为1-10∶10-1∶1-10。
3、如权利要求2所述的药物组合物,其中,替硝唑、联苯苄唑和醋酸氯己定的质量比为1-2∶4-1∶1-2。
4、如权利要求1-3任一项所述的药物组合物,其可为注射剂、口服剂或外用剂。
5、权利要求4所述药物组合物,其中,所述外用药物剂包括:阴道栓剂、阴道片剂、乳膏剂、溶液剂、喷雾剂、搽剂、霜剂、软膏剂、气雾剂、凝胶剂、膜剂、胶浆剂或含漱剂;口服剂包括:片剂或胶囊剂。
6、权利要求4所述的药物组合物,其中,每100重量份的药物制剂中,可包含替硝唑0.1-10份,联苯苄唑0.1-10份,醋酸氯己定0.1-10份,其余为药物辅料。
7、如权利要求4所述的药物组合物,其特征在于该组合物还可包括阿莫西林、金霉素、益康唑、甲硝唑、咪康唑、克霉唑和过氧乙酸中一种或一种以上的药物组分。
8、如权利要求7所述的药物组合物,其中,每100重量份的药物制剂中,包含替硝唑0.1-10份、联苯苄唑0.1-10份、醋酸氯己定0.1-10份,其余各组分药物分别为0.1-10份,其余为药物辅料。
9、如权利要求1所述的抗感染药物组合物在制备治疗混合感染性疾病的药物中的应用。
10、权利要求9所述的应用,其中,所述混合感染性疾病包括:梅毒螺旋体、淋球菌、滴虫、阿米巴原虫、兰伯氏贾茅虫、细菌和真菌中至少一种病菌感染引起的阴道炎、子宫内膜炎、肝脓肿、内米巴病、阿米巴痢疾、肺炎、肺脓肿。
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