CN1698794A - 一种含挥发油成分的药物组合物的制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本项发明公开一种源自云南省民间药用植物臭灵丹的有效部位,以及该有效部位适于制剂的组合物。
Description
技术领域
本项发明公开一种源自云南省民间药用植物臭灵丹的有效部位,以及该有效部位适于制剂的组合物。
背景技术
各种感染性疾病一直是人类健康的大敌,伴随着抗生素的推广应用,感染性疾病不再是造成死亡的主药原因。但是伴随着抗生素药品的不断推陈出新,滥用抗生素问题日益严重,在这其中以妇女和儿童受累最为严重。来自WHO的调查报告显示,我国住院患者抗生素药物使用率为80%,其中广谱抗生素和联用2种以上抗生素的占58%,远远高于国际平均水平的30%(中医药学刊;2004(22):576)。来自国内的统计资料显示抗生素在所有处方当中占有的比例为15~20%,在这其中仅有6%的处方为真正需要使用抗生素。(现代医院;2004,4(7):87)。
滥用抗生素可能产生严重的后果,主要集中表现在4个方面:1、毒性反应;2、过敏反应;3、二重感染;4、产生耐药性。有关资料显示,90年代初期,我国我国聋哑儿童约为180万,其中约100万系由抗生素(氨基糖甙类抗生素)使用不当导致,并且这种态势目前仍旧以2~4万人的速度增加。
滥用抗生素的另外一个严重后果便是耐药病原菌的大量增加,北京儿童医院的试验数据显示肺炎链球菌耐青霉素株达10~20%,耐红霉素株达60~70%。目前的资料显示致病菌对抗生素的耐药日趋严重,新型抗生素的研制与生产落后于耐药菌株的产生,长久以往,必将导致严重后果,有学者指出,抗生素滥用如不得到有效控制,感染所致的死亡率可能会呈现上升的趋势。
在防止抗生素滥用方面,除了加强宣传、监管等措施外,积极的寻找有效的替代治疗手段也是减少抗生素滥用的有效途径。我国有着悠久的天然药物应用历史,除了中医中药之外,在不同地方还存在着不同民族或不同地区的治疗方法或治疗药物,在过去缺医少药的时代或是仍处于贫穷落后的地区,天然药物在疾病的防治当中发挥了巨大的作用,因此从传统医学当中寻找有效的防治感染性疾病药物是可行的。
臭灵丹是西南少数民族地区较为常用的一种草药,尤其是在云南省的少数民族地区,彝族、傣族等少数民族广为应用。臭灵丹源自菊科植物Laggera pterodonta;同属植物六棱菊Laggera alata,在形态等诸多方面均与臭灵丹相似,在德宏等少数民族地区并不将二者进行区分,均以相同药物使用。臭灵丹最早出现在明代兰茂所著的《滇南本草》当中;臭灵丹具有清热解毒,止咳祛痰的功能。目前用于风热感冒,咽喉肿痛,肺热咳嗽,痈肿疮疖,乍腮。目前在药材产地臭灵丹仍用于治疗腮腺炎、感冒、发热,并且治疗方法也较为多样,有局部包敷,也有水煎内服,还有取嫩叶煎蛋食用。在这些地区资源蕴藏量较为可观。
有关臭灵丹的产品开发方面,已有常规的口服片剂、胶囊剂、颗粒剂以及合剂上市;臭灵丹上述制剂在生产当中均采用传统、常规的工艺,水煮提取、浓缩,同时收集挥发油,加入适量赋形剂制成片剂、胶囊剂、合剂以及颗粒剂;该制备工艺背离了臭灵丹的现代研究结果,未能有效的将臭灵丹当中的活性物质富集,同时服用量较大,质量标准中未能将活性物质纳入质控,从剂型选择到质量控制均有着较大的改进余地。对臭灵丹成品药物研究发现,主要有效物质(挥发油)从药材到制剂的转移率仅为20%,有效期内挥发性物质还不断损失,极大的限制了臭灵丹的治疗作用。
目前的研究结果表明臭灵丹当中的主要活性物质集中于低极性物质,包括挥发油、倍半萜以及黄酮等物质(化学成分研究参考文献:辛小燕,等.两种臭灵丹精油成分的比较研究.林产化学与工业;1999,19(2)::43~46.李顺林,等.臭灵丹中的黄酮醇成分.云南植物研究.1994;16(4):434~436.李顺林,等.臭灵丹中四个新的倍半萜酸.云南植物研究.1996;18(3):349~352.);药理、药效研究显示具有抗病毒、抗菌以及免疫调节活性。臭灵丹的这些药理作用与民间应用治疗感冒、腮腺炎、上呼吸道感染等疾病具有相关性;但是需要更多的药理试验数据进一步说明有效物质的类别。
正如前文所述,在目前抗生素滥用的现状之中,儿童患者受累较为严重;感冒发烧是儿童常见病,同时也是抗生素滥用较为严重的适应症;传统的使用臭灵丹的治疗办法疗效难以获得保障,并且使用范围较小,使用不便;已开发上市的臭灵丹制剂则未能有效保有原植物的治疗物质,同时制剂较为粗笨,服用量较大,采用成人剂型分量不适于儿童患者使用。儿科患者在剂型选择上需要吸收块、起效迅速、口感好、易于分剂量等特点,因此,根据对臭灵丹现代研究成果,精制得到有效物质,选择更具针对性的制剂载体,可以更加方便的应用于儿科患者,在疗效得到保障的前提下,获得最佳的用药顺应性。
结合臭灵丹的现代研究进展,以及提取工艺、剂型载体等方面的新方法、新技术,我们对臭灵丹进行了卓有成效的二次开发。本项发明确定了民间传统药材臭灵丹的有效部位或有效物质,在针对有效部位制定出了其提取和富集的生产工艺,最后在获得有效部位的物质基础之上,根据其理化特征,选择合理的制剂载体,得到用量小、疗效显著、毒副作用少的先进制剂。
发明内容
一、有效部位的筛选
药理筛选结果显示:臭灵丹的挥发性物质,挥发油,具有显著的抗菌活性;非挥发性中的低极性物质具有一定的炎症抑制活性;
部分试验数据
1、臭灵丹挥发油的抗菌、抗病毒活性
试验药物:臭灵丹挥发油,5mg/ml,腹腔注射给药,连续给予5天,剂量参见数据表:
对照药物:利巴韦林
试验模型:小鼠流感病毒性肺炎模型(流感病毒鼠肺适应株)
试验数据:
受试组 | 剂量 | 肺水肿抑制率(%) | P值 |
正常对照 | |||
病毒对照 | |||
利巴韦林 | 60mg/kg/d | 21.5 | <0.01 |
臭灵丹挥发油 | 50mg/kg/d | 17.9 | <0.05 |
80mg/kg/d | 20.1 | <0.01 | |
100mg/kg/d | 27.9 | <0.001 | |
150mg/kg/d | 33.2 | <0.001 |
由上述试验数据可见臭灵丹挥发油对病毒性肺炎具有明显的保护作用,其保护作用优于一线抗病毒药物利巴韦林;臭灵丹挥发油对病毒性肺炎的保护作用呈现显著的量效关系。
2、臭灵丹挥发油对病原菌的抑制作用
试验模型:琼脂扩散法抑菌试验
受试样品:臭灵丹低极性萃取物溶液,0.5mg/ml。
将金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌在普通琼脂斜面传一代,接种于5%葡萄糖肉汤中,培养18~24h后,以生理盐水稀释,采用倾注平皿法计数,然后稀释成2.8×104个/ml和2.8×103个/ml的菌液。将上述菌液0.2ml分别加到1.8ml的臭灵丹低极性提取物溶液当中,使每1ml臭灵丹低极性提取物溶液当中的细菌数分别为2.8×103个和2.8×102个。作用一段时间后,取其一接种到5%的葡萄糖肉汤当中,37℃培养24~48h观察结果,以同样浓度的阳性细菌培养液作对照。
臭灵丹低极性萃取物抑菌试验结果
臭灵丹低极性萃取物中菌数 | 培养时间(h) | 作用时间min | 阳性对照 | ||||||||
5 | 10 | 20 | 30 | 40 | 60 | 120 | 180 | 240 | |||
金球菌2.8×103个/ml | 2448 | -+ | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | ++ |
金球菌2.8×102个/ml | 2448 | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | ++ |
肺炎链球菌2.8×103个/ml | 2448 | -+ | -+ | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | ++ |
肺炎链球菌2.8×102个/ml | 2448 | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | +- |
从上述试验数据可以看出臭灵丹低极性萃取物对常见的上呼吸道感染性致病菌金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌具有较为明显的抑制作用。
二、给药载体的筛选
根据药理试验筛选获得的结果,臭灵丹当中的活性部位均属于低极性的物质,其基本的理化特征如下:水溶性差;挥发油中的挥发性物质稳定性不好。在给药载体上,需要选择快速起效,同时具有优秀的给药顺应性。
剂型选择:
在儿科剂型选择方面,液体药剂载体最为合适,同时兼顾给药体积,口感等诸方面的因素;小体积的固体给药载体,在兼顾外观、体积等因素的前提亦可以予以考虑。根据上述儿科用药上的需要,考虑滴剂、滴丸剂、针剂作为药物载体。此外,由于微乳剂对挥发油类物质和低极性具有良好的成型性,同时微乳具有非常优良的体内生物利用度,因此考虑将臭灵丹活性物质制成微乳,以微乳基质作为给药载体。
由于臭灵丹挥发油具有良好的抗菌效果,同时粘膜刺激性较小,药理试验显示局部应用于治疗感染性疾病也能够获得较好的治疗效果,因此在上述基础上,可以将臭灵丹制成滴耳剂、滴鼻剂、滴眼液,以及相关的固体制剂如耳用滴丸、阴道用栓剂等。
处方筛选:
样品:臭灵丹挥发油,臭灵丹低极性萃取物
赋形剂:表面活性剂,注射用水,抗氧化剂,油,等;
表面活性剂:脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯、磷脂、聚乙二醇等;
助表面活性剂:常规助表面活性剂,如甘油等。
处方筛选结果显示:臭灵丹挥发油或低极性萃取物,加入表面活性剂和制成的制剂在溶出、吸收等方面改善显著,尤其使HLB值大于8的表面活性剂,将臭灵丹低极性萃取物制成胶囊剂后,不同制剂处方(含有表面活性剂和不含表面活性剂)中标示性成分的溶出度差异显著。
处方1:臭灵丹低极性萃取物(EtOAc萃取)30mg,糊精100mg,玉米淀粉50mg
处方2:臭灵丹低极性萃取物(EtOAc萃取)30mg,PEG 6000 30mg,糊精70mg,玉米淀粉50mg
按照常规制法,装入硬胶囊。
溶出介质:人工胃液(含5%SDS);溶出测定方法:中国药典2000年版二部附录XC第二法进行测定。
考察指标:臭灵丹酸(5,12-dieneeudesmane-13-oic acid),HPLC-ELSD法测定含量;
溶出曲线见说明书附图,从臭灵丹低极性萃取物胶囊剂的溶出曲线可以看出:表面活性剂对标示性物质溶出的明显改善作用,结合其他一些处方筛选数据表明:对于臭灵丹有效部位,无论是挥发油还是低极性的萃取物,在制剂处方当中加入表面活性剂能有效的改善制剂中活性物质的释放和溶出。
制剂处方筛选数据显示表面活性剂HLB值大于8的种类均有改善作用。具体制剂处方参见实施例,表面活性剂可以选自:吐温类,聚氧乙烯氢化蓖麻油类,聚乙二醇类,泊洛沙姆,磷脂等。
三、生产工艺的筛选
由于臭灵丹当中的活性物质为低极性,水蒸气蒸馏法为较为常规的提取办法,在针剂和滴眼剂的制备中较为常用,生产成本低,不足之处为活性充分损失较多,生产出的制剂稳定性略逊。
溶剂法也是常用的提取办法,提取率较好,但是溶剂残留和污染环境使其应用受到限制。
超临界提取法是一种先进的提取方式,具有提取率高、提取物稳定性好、疗效好,以及溶剂残留少和无环境污染等问题,目前在生产当中已开始应用,不足之处便是投资大。
具体提取参见实施例。根据上述处方优化以及生产工艺制成的臭灵丹制剂与现有制剂相比,具有下述特点:1、制剂有效的富集了臭灵丹当中的活性物质;2、剂型更有选择性,尤其是针对儿科患者的剂型,如滴剂、栓剂等;3、活性物质在体内的吸收得到显著改善;4、疗效得到极大改善;5、制剂稳定性更好。
具体实施方式
实施例1、臭灵丹挥发油制备1
取臭灵丹新鲜药材(种属鉴定为Laggera pterodonta)1kg,切碎,置于挥发油提取器当中,加入3000ml水,采用水蒸气蒸馏法提取挥发油,提取2h,自油水分离器当中放出挥发油,加入适量无水硫酸钠,干燥,得到臭灵丹挥发油5.1g。
实施例2、臭灵丹挥发油制备2
取臭灵丹新鲜药材500g(种属鉴定为Laggera alata),置配备二级分离结构的超临界CO2萃取设备当中;以超临界CO2进行萃取,萃取压力为18MPa,萃取温度为45℃,萃取时间120min,收集二次分离釜中的萃取物质,加入适量干燥剂处理,即得臭灵丹挥发油8.2g;采用超临界萃取法获得的挥发油收率较高,稳定性较好。
实施例3、臭灵丹低极性萃取物的制备1
取臭灵丹干品药材1kg,粉碎,加入2~7倍体积的水提取30~40min,提取2次,浓缩,以醋酸乙酯萃取;取醋酸乙酯萃取液,以活性炭脱色处理,即得臭灵丹低极性萃取物15.2g。
实施例4、臭灵丹低极性萃取物制备2
取臭灵丹干品药材1kg,粉碎,加入乙醚,水浴加热回流,提取3次,合并提取液,挥去溶媒,脱色处理,即得臭灵丹低极性萃取物,10.6g。
实施例5、臭灵丹挥发油滴剂制备
制剂处方:
臭灵丹挥发油 10g (超临界萃取制备)
吐温80 5g
甘油 10g
维生素E 0.3g 抗氧剂
薄荷醇 0.5g 矫味剂
滇橄榄提取液 适量 矫味剂、增效剂
注射用水 适量
制成100ml滴剂
制法:取臭灵丹挥发油,加入处方当中的表面活性剂、助表面活性剂、抗氧剂,搅拌、混合均匀;逐渐加入溶有薄荷醇、滇橄榄提取液的注射用水,充分搅拌,得到透明的溶液,分装,即得。
上述臭灵丹挥发油滴剂适于儿科上呼吸道感染患者,吸收快,口感较好。
实施例6、臭灵丹挥发油胶丸剂的制备
制剂处方:
臭灵丹挥发油 100g 水蒸气蒸馏法制得
植物油 100g
维生素E 0.5g 抗氧剂
磷脂 20g
制成1000粒胶丸
制法:按照上述制剂处方,取臭灵丹挥发油、维生素、磷脂、植物油,混合、搅拌为澄清、透明的液体,制成1000粒,定型、洗涤、晾干,即得。
实施例7、臭灵丹挥发油滴丸剂的制备
制剂处方:
臭灵丹挥发油 20g 水蒸气蒸馏法制得
泊洛沙姆 40g
PEG6000 10g
制成1000粒胶丸
制法:取泊洛沙姆和PEG6000,加热使熔融,混合均匀,待温度降至70℃时,加入臭灵丹挥发油,混合均匀,在60~70℃条件下进行滴制,以液体石蜡作为冷凝剂,除尽石蜡,干燥,分装,即得。
实施例8、臭灵丹针剂的制备1
制剂处方:
臭灵丹鲜品药材 3kg
吐温80 7g
亚硫酸氢钠 1g
EDTA 0.2g
氯化钠 14g
注射用水 适量
制成2000ml
制法:取臭灵丹鲜品药材,进行水蒸气蒸馏,收集蒸馏液1000ml,加入吐温80及处方中的其他赋形剂,混合均匀,加注射用水至2000ml,过滤,灌封,灭菌,即得。
实施例9、臭灵丹针剂制备2
臭灵丹挥发油 50g 超临界萃取制得
Poloxamer 5g
吐温80 7g
乙醇 100ml 助溶剂
焦亚硫酸钠 0.5g 抗氧剂
山梨醇 40g 渗透压调节剂
注射用水 适量
制成2000ml
制法:取臭灵丹挥发油,加入表面活性剂、助溶剂,充分搅拌、混匀,在搅拌的条件下加入其余辅料,最后加注射用水至全量,无菌过滤,分装,即得。
超临界法制得的制剂疗效、稳定性等均较为显著。
实施例10、臭灵丹普通胶囊剂的制备
制剂处方:
臭灵丹鲜品药材 2kg
PEG6000 50g
预胶化淀粉 50g
制成1000粒
制法:按照上述制剂处方,取臭灵丹鲜品药材,以超临界法进行萃取,得到挥发油部分;自超临界萃取器中取出药渣,加水提取,得到水提取液,浓缩,80%乙醇沉淀,取醇沉上清液,喷雾干燥,得到极性较大部分的提取物。取PEG6000加热熔融,加入臭灵丹挥发油,搅拌均匀,快速冷却,粉碎,与上述喷雾干燥所得提取物以及辅料预胶化淀粉混合均匀,装入胶囊,即得。
实施例11、臭灵丹滴眼液的制备
制剂处方:
臭灵丹萃取物 10.0g 主药
天然冰片 2g
吐温80 2g
卡波姆 5g
丙醇 10g
硼砂 3.5g 渗透压调节剂
葡萄糖酸氯己定 5.0g 抑菌剂
玻璃酸钠 0.5g 粘度调整剂
EDTA-2Na 1.0g 金属离子络合剂
制成1000ml滴眼剂
制法:按照上述制剂处方,将玻璃酸钠浸入适量注射用水当中,溶解后备用;取臭灵丹萃取物、天然冰片,加入表面活性剂和助溶剂,充分搅拌、混匀,备用,取硼砂、EDTA、葡萄糖酸氯己定,溶于适量的注射用水当中,在搅拌的条件下缓慢加入上述主药当中,最后与上述玻璃酸钠溶液混合,加注射用水至全量,以盐酸调节pH至6.8,微孔滤膜过滤,分装,即得。
实施例12、复方臭灵丹滴眼液的制备
制剂处方:
臭灵丹鲜品药材 1.5kg 主药
鱼腥草新品药材 1.5kg 主药
梅片 1g 清凉剂
吐温80 10g
硼砂 3g 渗透压调整剂
亚硫酸氢钠 1g 抗氧剂
制成1000ml滴眼剂
制法:按照上述制剂处方,取药材,切段,加10倍去离子水,蒸馏,收集初馏液2000ml,再重新蒸馏,收集重蒸液800ml,往蒸馏液中加入表面活性剂、梅片和硼砂,滤过,分装,流通蒸汽灭菌,即得。
实施例13、臭灵丹挥发油微乳软胶囊剂的制备
制剂处方:
臭灵丹挥发油 10g (超临界萃取制得)
精制大豆油 10ml
乙醇(95%) 10ml
聚氧乙烯氢化蓖麻油 8g
磷脂 10g
制成100粒软胶囊剂
制法:按照上述制剂处方取主药和辅料,混合,搅拌均匀,压制成软胶囊,即得。
实施例14、臭灵丹挥发油阴道栓剂制备
制剂处方:
臭灵丹挥发油 10g 水蒸气蒸馏制得
吐温61 100g
吐温80 5g
制成100粒栓剂
制法:按照上述制剂处方,适当加热,将主药和基质混合均匀,倾入栓模,冷却,取出,包装,即得。
实施例15、臭灵丹挥发油直肠栓剂的制备
制剂处方:
臭灵丹低极性萃取物 20g 超临界法制得
吐温80 3
半合成脂肪酸酯34型 180g
制成100粒栓剂
制法:将臭灵丹低极性萃取物与吐温80充分混匀,将基质置于水浴之上熔融,加入上述主药,混匀,倾入栓模,冷却,即得栓剂。
附图是处方筛选中不同处方的溶出曲线。
Claims (10)
1、一种药用组合物,其特征在于该组合物由臭灵丹低极性提取物与具有助溶作用的表面活性剂组成。
2、一种药用组合物,其特征在于该组合物由臭灵丹挥发油与具有助溶作用的表面活性剂组成。
3、根据权利要求1或2所述的药用组合物,其特征在于所述组合物具有如下组成:臭灵丹低极性提取物或臭灵丹挥发油10~50份,表面活性剂2~30份;所述臭灵丹来自菊科植物臭灵丹和六棱菊;所述臭灵丹低极性提取物可以选择采用溶剂法制得;所述臭灵丹挥发油采用超临界萃取法或是水蒸气蒸馏法制得;所述表面活性剂系HLB值大于8的表面活性剂。
4、一种含有权利要求1、2所述药用组合物的药剂。
5、一种由权利要求1、2所述药用组合物与药学上可接受的赋形剂制成的药剂,其特征在于每单位剂量的制剂中含臭灵丹挥发油相当于0.5~100克的原生药材。
6、根据权利要求5所述的制剂,其特征在于所述制剂载体可以是系统给药制剂,选自针剂、滴剂(口服)、滴丸剂、液体胶囊剂;局部给药制剂滴眼剂、栓剂、滴丸(耳用)、滴剂(耳、鼻局部给药)。
7、根据权利要求4或6所述滴眼剂,同时含有具有清凉作用的物质,选自但不仅限于冰片、梅片、姜香料、薄荷醇、薄荷水中的一种或数种。
8、一种含有权利要求1、2所述组合物的微乳剂,具体为水包油型微乳,具有如下基本组成:臭灵丹低极性提取物或臭灵丹挥发油、表面活性剂、助表面活性剂。
9、根据权利要求8、9所述的微乳剂,其特征在于所述的组合具有如下重量配比:臭灵丹低极性提取物或臭灵丹挥发油10~50份,表面活性剂2~30份,助表面活性剂1~20份,油0~10份;所述助表面活性剂选自可选自但不限于:磷脂、吐温、泊洛沙姆、聚氧乙烯氢化蓖麻油类,聚乙二醇类的一种或数种;所述助溶剂选自醇或多元醇,具体为(不限于)乙醇、丙醇、甘油、聚甘油以及山梨醇中的一种或数种;所述油为(不限于)可药用的赋形剂,具体为液体石蜡、玉米油、大豆油、花生油、橄榄油、菜籽油、棕榈油、甘油三辛酸酯中的一种或数种。
10、根据权利要求4或5所述的制剂,优选超临界萃取法获得的臭灵丹挥发油作为活性物质,优选新鲜药材作为起始原料。
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Cited By (2)
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CN100413495C (zh) * | 2006-09-26 | 2008-08-27 | 赵昱 | 2α,3β-二羟基-5,11(13)-二烯桉烷-12-酸抑制乙肝病毒的制药用途 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20051123 |