CN104490765A - 一种黄藤素眼用凝胶剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种黄藤素眼用凝胶剂及其制备方法,包括如下步骤:将处方量的基质和抗氧化剂加注射用水混合溶胀或溶解,然后加入pH调节剂搅匀,得到基质溶液;按处方量称取黄藤素,加注射用水溶解,再加入防腐剂和等渗调节剂,混匀,然后将其加入到基质溶液中,并加注射用水至1L,摇匀,微孔滤膜过滤,灭菌,分装即得;其中,黄藤素0.5-30g、基质0.1-30g、pH调节剂0.1-20g、等渗调节剂1~100g、防腐剂0.01~8g、抗氧化剂0.02~5g。本发明产品相比黄藤素溶液型滴眼剂剂型有着一定的优势,不仅可以减少用药次数,避免药物在眼部的流失损失,还能显著提高药物治疗结膜炎和角膜炎的效果。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种黄藤素眼用凝胶剂及其制备方法。
背景技术
眼部给药系统是一种具有局部治疗作用特征的药物传递系统,临床上主要用于杀菌、消炎、散瞳、麻醉、治疗青光眼和降低眼内压等。滴眼剂约占眼用制剂70%,多数为溶液型。由于容易配制、价格低廉、使用方便,人们易于接受。但是由于眼睛具有流泪和眨眼反射等非常有效的保护机制,使滴入到眼内的药液迅速从角膜前区域消除,加之角膜的生物屏障作用限制药物到达眼内靶组织。因此,溶液型的滴眼剂存在一定的局限性。
黄藤素(palmatine)又名掌叶防己碱、巴马汀、棕榈碱、非洲防己碱等,是从防己科植物黄藤(Fibraureapierre)的干燥藤茎提取精制而得。现代药理研究证实:黄藤素具有增强白细胞吞噬能力的作用,对多种革兰阳性和阴性菌有抑制作用,对白色念珠菌浅部或深部感染,均有良好疗效。另外,实验也证明黄藤素能增强大鼠非特异性免疫、细胞免疫及体液免疫功能,表明其对机体免疫功能的提高有作用。临床用于妇科炎症、菌痢、肠炎、呼吸道及泌尿道感染、外科感染等的治疗。目前市场上还未见有黄藤素的滴眼剂产品,仅有专利《一种滴眼剂》(授权号CN100335035C)和《以黄藤素为主药的眼用制剂》(申请号为CN102488688A)提到黄藤素在眼用制剂方面的运用。但是这2项专利较多的提及的是溶液型滴眼剂剂型。因此,如何克服现有技术的不足,提供一种可以延长药物在眼表的滞留时间并增加眼部生物利用度的黄藤素眼用制剂是目前医药技术领域亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术的不足,提供一种能有效治疗治疗细菌感染的结膜炎、角膜炎的黄藤素眼用凝胶剂及其制备方法。本发明产品相比黄藤素溶液型滴眼剂剂型有着一定的优势,不仅可以减少用药次数,避免药物在眼部的流失损失,还能显著提高药物治疗结膜炎和角膜炎的效果。
本发明采用的技术方案如下:
一种黄藤素眼用凝胶剂的制备方法,包括如下步骤:
步骤(1),将处方量的基质和抗氧化剂加注射用水混合溶胀或溶解,然后加入pH调节剂搅匀,得到基质溶液;
步骤(2),按处方量称取黄藤素,加注射用水溶解,再加入防腐剂和等渗调节剂,混匀,然后将其加入到步骤(1)得到的基质溶液中,并加注射用水至1L,摇匀,微孔滤膜过滤,灭菌,分装即得;
其中,黄藤素眼用凝胶剂包括如下组分:
黄藤素0.5-30g、基质0.1-30g、pH调节剂0.1-20g、等渗调节剂1~100g、防腐剂0.01~8g、抗氧化剂0.02~5g;
所述的基质是黄原胶、壳聚糖、木聚糖、聚丙烯酸、海藻酸和结冷胶中的一种或几种的组合。
进一步,优选的是所述的抗氧化剂是硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、依地酸二钠、环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸、二巯乙基甘氨酸和乙二胺四乙酸中的一种或几种的组合。
进一步,优选的是所述的pH调节剂是三乙醇胺、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、盐酸中的一种或几种的组合。
进一步,优选的是所述的防腐剂是羟苯乙酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、聚季铵盐、三氯叔丁醇和苯乙醇中的一种或几种的组合。
进一步,优选的是所述的等渗调节剂是氯化钠、葡萄糖、甘露醇、硼酸和硼砂其中的一种或几种的组合。
本发明与现有技术相比,其有益效果为:
(1)相比黄藤素滴眼剂,本发明的黄藤素眼用凝胶剂可以达到缓慢释药,减少滴眼次数的作用;
(2)相比黄藤素滴眼剂,本发明的黄藤素眼用凝胶剂与黏膜有较高亲和力且能保持长时间滞留眼表,可以避免药物因为眼睛具有流泪和眨眼使药液溢出或鼻泪管引流而导致的药物被清除等问题;
(3)相比现有的黄藤素滴眼剂和眼用凝胶,本发明的黄藤素眼用凝胶剂可以延长药物的作用时间,达到增加疗效的作用,生物利用度高。相比黄藤素的现有眼用技术,治疗结膜炎、角膜炎的治愈率高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者,按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过购买获得的常规产品。
以下实施例用于说明本发明,但本发明不限于实施例。
实施例1
将黄原胶0.1g、硫代硫酸钠2g和依地酸二钠3g加注射用水混合溶解,加入氢氧化钠0.1g搅匀,得到基质溶液;另称取黄藤素5g,加注射用水溶解,再加入羟苯乙酯0.1g、苯乙醇5g和氯化钠1g混匀,加入上述基质溶液中,加注射用水至1L,微孔滤膜过滤,灭菌,分装摇匀即得。
实施例2
将壳聚糖7.5g、木聚糖7.5g、焦亚硫酸钠4g加注射用水混合溶解,加入三乙醇胺20g搅匀,得到基质溶液;另称取黄藤素30g,加注射用水溶解,再加入苯扎氯铵0.1g和葡萄糖100g混匀,加入上述基质溶液中,加注射用水至1L,微孔滤膜过滤,灭菌,分装摇匀即得。
实施例3
将木聚糖7.5g、亚硫酸氢钠1g和环己二胺四醋酸钠2g加注射用水混合溶解,加入磷酸氢二钠5g搅匀,得到基质溶液;另称取黄藤素15g,加注射用水溶解,再加入苯扎溴铵0.1g和甘露醇50g混匀,加入上述基质溶液中,加注射用水至1L,微孔滤膜过滤,灭菌,分装摇匀即得。
实施例4
将聚丙烯酸25g、亚硫酸钠1g和N-羟基乙二胺三醋酸2g加注射用水混合溶解,加入磷酸氢二钠5g、磷酸二氢钠8g搅匀,得到基质溶液;另称取黄藤素0.5g,加注射用水溶解,再加入醋酸氯己定0.1g和硼酸10g混匀,加入上述基质溶液中,加注射用水至1L,微孔滤膜过滤,灭菌,分装摇匀即得。
实施例5
将海藻酸20g、二巯乙基甘氨酸1g和二乙基三胺六醋酸2g加注射用水混合溶解,加入盐酸10g搅匀,得到基质溶液;另称取黄藤素7g,加注射用水溶解,再加入聚季铵盐0.01g和硼砂10g、硼酸10g混匀,加入上述基质溶液中,加注射用水至1L,微孔滤膜过滤,灭菌,分装摇匀即得。
实施例6
将结冷胶30g和乙二胺四乙酸0.02g加注射用水混合溶胀,加入氢氧化钠10g搅匀,得到基质溶液;另称取黄藤素2g,加注射用水溶解,再加入三氯叔丁醇8g和甘露醇60g混匀,加入上述基质溶液中,加注射用水至1L,微孔滤膜过滤,灭菌,分装摇匀即得。
本领域技术人员应该理解“加注射用水至1L”意味着将处方量的基质和增溶剂加注射用水混合溶胀或溶解以及按处方量称取盐酸羟苄唑加注射用水溶解一共所使用的注射用水小于1L。
本发明的产品优势由以下几个试验进行了验证。
一、黄藤素眼用凝胶剂的工艺研究。
(一)实验方法
利用刺激性和体外渗透量评价筛选合适的工艺处方和辅料种类及用量。
(二)眼刺激性试验
采用动物同体左右侧自身对比法,兔右眼滴入黄藤素眼用凝胶100μL(浓度为500μg/mL),左眼滴入生理盐水100μL作为对照。给药后使兔眼被动闭合10s,使药液与局部有充分接触。每日给药3次,连续给药2周。每天给药前及最后一次给药后1、2、4、24、48和72h对眼部进行检查。根据《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》中眼刺激反应评分标准对角膜、虹膜及结膜分别进行评分。将每一个观察时间点每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加得总积分,将一组的积分总和除以动物数,即得该受试动物对眼刺激性的最后分值。然后按《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研技术指导原则》中的眼刺激性评价标准,判断黄藤素眼用凝胶是否具有刺激性。观察时用荧光素钠检查角膜损害,用裂隙灯检查角膜透明度和虹膜纹理改变。
(三)、黄藤素眼用凝胶剂的体外释放测定方法。
1、实验材料和仪器
黄藤素眼用凝胶剂(自制),纯化水。ZRS-8G智能药物溶出仪实验方法。
2、实验方法
称取黄藤素凝胶和黄藤素滴眼液各3g置透析袋中,袋两头用棉线扎紧(袋内除去气泡),固定于各自的100mL烧杯中,释放介质为0.16mol·L-1磷酸二氢钾溶液(pH4.60)60mL,袋距液面1cm,烧杯置于电磁搅拌器上,搅拌子长约2.0cm,温度控制在(34±1)℃,间隔一定时间取样5mL,同时补加同体积新鲜的0.16mol·L-1磷酸二氢钾溶液,精密量取样品适量,加1%(M/V)盐酸甲醇溶液制成每1ml中含40μg的溶液,作为供试品溶液。另取盐酸巴马汀对照品适量,精密称定,1%盐酸甲醇溶液制成每1ml中含30μg的溶液,作为对照品溶液。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-0.4%(V/V)磷酸溶液(体积比为32:68)为流动相;柱温为40℃;检测波长为345nm。理论塔板数按盐酸巴马汀峰计算应不低于5000。分别紧密吸取对照品溶液和供试品溶液各5μl,注入液相色谱仪,测定,即得。计算释放量。
3、评价标准:药物释放量达到80%时的时间宜大于3小时。
(四)基质的筛选
将各类基质配成空白基质,加入黄藤素,制备成0.5%(M/V)的黄藤素眼用凝胶剂,进行体外释药释药。结果见表1和表2。
表1
表2
眼用凝胶剂应在一定时间内有缓释的作用。从表1和表2试验结果可以看出:黄原胶、壳聚糖、木聚糖、聚丙烯酸、海藻酸以及结冷胶作为基质制备得到的而凝胶剂有良好的缓释特性,药物从基质中5h内均能释放80%以上,可以有较好的缓释结果,释放与预想一致,而且无刺激性,故均其选为制备眼用凝胶剂的基质范围。尤其以黄原胶、壳聚糖、木聚糖、聚丙烯酸、海藻酸以及结冷胶制备的黄藤素眼用凝胶剂物理性状最佳。
(五)防腐剂的筛选
由于防腐剂在液体中的防腐效果会受溶液pH值、药物的理化性质影响,因此,在以卡波姆为基质制备的黄藤素眼用凝胶剂中分别加入0.3g/L羟苯甲酯、0.3g/L羟苯乙酯、0.3g/L羟苯丙酯、0.3g/L羟苯丁酯、0.1g/L苯扎氯铵、0.1g/L苯扎溴铵、0.1g/L醋酸氯己定、5g/L聚季铵盐、5g/L三氯叔丁醇、5g/L苯乙醇、5g/L苯氧乙醇、0.2g/L硫柳汞、0.02g/L硝酸苯汞、0.2g/L氧氰化汞、2g/L山梨酸。放置3个月后,检测微生物。考察不同时间的抑菌效果。(标准:好氧菌、厌氧菌:不得有菌生长;真菌:不得有菌生长。)结果见表3。
表3黄藤素眼用凝胶剂加速条件下(30℃±2℃,相对湿度60%±10%)放置6个月后的无菌检验情况
由表3结果可知:羟苯乙酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、聚季铵盐、三氯叔丁醇以及苯乙醇均能保证产品不长菌,抑菌效果良好,均可以选为黄藤素眼用凝胶剂的防腐剂。
(六)抗氧化剂的筛选
考察凝胶剂的稳定性,黄藤素眼用凝胶剂中分别加入各类抗氧化剂。室温放置6个月,观察。结果见表4。
表4
由表4结果可知:硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、依地酸二钠、环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸、二巯乙基甘氨酸和乙二胺四乙酸均能保证外观合格、含量不下降、无刺激性,均可选为黄藤素眼用凝胶剂的抗氧化剂。
二、体外释药试验
将实施例1~6进行体外释药,并按照专利《一种滴眼剂》(授权号CN100335035C)和《以黄藤素为主药的眼用制剂》(申请号为CN102488688A)说明书中的黄藤素滴眼剂和黄藤素眼用凝胶剂的制备方法制备产品,进行对比,体外实验结果如表5。
黄藤素滴眼剂A的制备方法:取注射用水750g,加入氧化钠2.5g、硼酸12g、硼砂1.5g、尼泊金乙酯0.3g、亚硫酸钠1g、EDTA1g,搅拌使溶解,再加入黄藤素0.1g,搅拌使溶解,调节PH值为7.0,加水至1000ml,过0.22μm微孔滤膜过滤,无菌分装于滴眼剂瓶中,包装即得。(专利《以黄藤素为主药的眼用制剂》说明书第3页实施例1)
黄藤素滴眼剂B的制备方法:取注射用水750g,加入氧化钠4g、磷酸二氢钠1.6g、磷酸氢二钠1.5g、苯乙醇1g、亚硫酸钠1g、EDTA1g,搅拌使溶解,再加入黄藤素7g,搅拌使溶解,加水至1000ml,过0.22μm微孔滤膜过滤,无菌分装于滴眼剂瓶中,包装即得。(专利《以黄藤素为主药的眼用制剂》说明书第3页实施例2)
黄藤素滴眼剂C的制备方法:取黄藤素2g、硼酸12g、氯化钠5.4g、亚硫酸钠1g混匀,加注射用水溶解,加入硼砂0.2g和5%苯扎溴铵1.0ml,以氢氧化钠调节PH至6.5,加注射用水至全量;加热灭菌,冷却,过滤,分装,即得。(专利《一种滴眼剂》说明书第2页)
黄藤素眼用凝胶剂A的制备方法:称取卡波姆6.2g及甘油12g,加入注射用水适量,搅拌,形成凝胶基质;取黄藤素5g,加适量注射用水溶解,加入PEG-803g搅拌均匀;将主药黄藤素溶液加入凝胶基质当中,然后,分别加入亚硫酸氢钠0.8g、葡萄糖酸氯已定1g,取氢氧化钠调节PH值至7.0,加热灭菌,冷却,分装,即得。(专利《一种滴眼剂》说明书第5页实施例2)结果见表5。
表5
从表5试验结果可以看出:黄藤素滴眼剂释药较快,1h释放87%,之后进入平台期。而凝胶剂需要具有良好的缓释特性,研究表明:眼部用药的药物从基质中5h内释放80%,可以有较好的缓释结果。实施例1-6的黄藤素眼用凝胶剂物理性状最佳,均能达到5h内释放80%的技术要求,药物释放与预想一致。眼用凝胶剂A在2h时释药已接近80%,3h时已达到90%,释药速率过快,缓释效果明显低于本发明实施例1~6的结果。
三、治疗细菌性结膜炎、角膜炎的临床观察
1、一般资料临床诊为外眼细菌性感染者,年龄在18~66岁。经细菌培养为阳性者,无外眼畸形者。具体细菌性结膜炎、角膜炎诊断标准如下:①脸球结膜明显充血;②有脓性或粘液脓性分泌物;③细菌培养阳性;④角膜炎者有角膜浸润或溃疡,质量分数为1%的荧光素钠水溶液染色阳性。
2、药物(黄藤素滴眼剂A、黄藤素滴眼剂B、黄藤素滴眼剂C、黄藤素眼用凝胶剂A和黄藤素眼用凝胶剂实施例1~6自制)
3、病例情况在450例临床为细菌性外眼感染和连续病例中,初诊时随机分为10组,见表6。
4、方法各组黄藤素滴眼剂组和黄藤素眼用凝胶剂组折算用量为相同剂量。治疗结膜炎;滴眼6次/d,1~2滴/次,疗程7~14d。治疗角膜炎:滴眼1次/2h,1~2滴/次,疗程7~21d,每日或隔日用裂隙灯显微镜检查1次,观察病情变化。开始治疗前作下穹窿结膜囊分泌物作细菌培养,角膜炎或角膜炎或角膜溃者病变区分泌物作细菌培养,治疗后每隔1d作一次细菌培养,直至转阴为止。结果见表6。
表6
5、病情轻重判断标准细菌性结膜炎以大量分泌物(经常拭眼,睡起时眼脸粘连)和重度充血(肉眼看不清血管)者为重度;以少量分泌物(可见分泌物)和轻度充血(可见血管迂曲扩张)者为轻度;细菌性角膜炎以浸润为轻度,溃疡为重度。
6、疗效判断标准:
痊愈:脸球结膜充血消失,无可见分泌物,细菌培养阴性,角膜炎者荧光素钠染色阴性;
显效:仅充血存在,其余同上;
好转:上述观察指标中仅1~2项好转;
无效:上述观察指标均无变化或恶化。
7、临床疗效
由表6可见:十组实验中,本发明的黄藤素眼用凝胶剂实施例1~6的治愈率(痊愈数/病例总数)最高,均达到91.0%以上。黄藤素眼用凝胶剂A其次,治愈率为73%。黄藤素滴眼剂的治愈率最低,约在48%~53%。十种眼药的临床疗效的数据统计结果为χ2=18.8357,df=2,P<0.01,有非常显著,有统计学意义。
本发明的黄藤素凝胶剂有较好的治愈率。相比黄藤素滴眼剂,疗效好,病程明显缩短,具有统计学意义。相比现有已报道的黄藤素眼用凝胶剂有更高的治愈率,疗效更好,并有显著性差别。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (5)
1.一种黄藤素眼用凝胶剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
步骤(1),将处方量的基质和抗氧化剂加注射用水混合溶胀或溶解,然后加入pH调节剂搅匀,得到基质溶液;
步骤(2),按处方量称取黄藤素,加注射用水溶解,再加入防腐剂和等渗调节剂,混匀,然后将其加入到步骤(1)得到的基质溶液中,并加注射用水至1L,摇匀,微孔滤膜过滤,灭菌,分装即得;
其中,黄藤素眼用凝胶剂包括如下组分:
黄藤素0.5-30g、基质0.1-30g、pH调节剂0.1-20g、等渗调节剂1~100g、防腐剂0.01~8g、抗氧化剂0.02~5g;
所述的基质是黄原胶、壳聚糖、木聚糖、聚丙烯酸、海藻酸和结冷胶中的一种或几种的组合。
2.根据权利要求1所述的黄藤素眼用凝胶剂的制备方法,其特征在于所述的抗氧化剂是硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、依地酸二钠、环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸、二巯乙基甘氨酸和乙二胺四乙酸中的一种或几种的组合。
3.根据权利要求1所述的黄藤素眼用凝胶剂的制备方法,其特征在于所述的pH调节剂是三乙醇胺、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、盐酸中的一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述的黄藤素眼用凝胶剂的制备方法,其特征在于所述的防腐剂是羟苯乙酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、聚季铵盐、三氯叔丁醇和苯乙醇中的一种或几种的组合。
5.根据权利要求1所述的黄藤素眼用凝胶剂的制备方法,其特征在于所述的等渗调节剂是氯化钠、葡萄糖、甘露醇、硼酸和硼砂其中的一种或几种的组合。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150408 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |