CN108552169B - 一种缓释高效聚γ-谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米杀菌剂及其制备方法、应用 - Google Patents

一种缓释高效聚γ-谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米杀菌剂及其制备方法、应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医学技术领域，涉及一种缓释高效聚γ‑谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米杀菌剂及其制备方法、应用。该杀菌剂是通过聚γ‑谷氨酸和十二烷基二甲基苄基氯化铵制备而成。制备的抗菌剂，具有良好的抗菌抑菌效果，具有较好的缓释性能，粒径均一，且对1227的负载率可达34.2%～47.8%。本发明制备的纳米抗菌剂具备无毒性、可降解性、无污染、生物相容性等多种优良的性能，具有广泛的应用前景。

Description

一种缓释高效聚γ-谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米 杀菌剂及其制备方法、应用
技术领域
本发明属于医学技术领域，涉及一种缓释高效聚γ-谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米杀菌剂及其制备方法、应用。
背景技术
随着夏季的到来，天气变暖，温度升高，许多细菌，真菌的繁殖也逐渐增多起来，如何保卫好公共卫生，处理好公共卫生场所、食品工业制备场所、医疗器械、以及实验人员经常使用的各种仪器的灭菌问题，抑制有害细菌、真菌的繁殖，避免发生流行性疾病等问题，成为人们日益关注的首要问题。实验和医疗人员常会用环氧乙烷等化学药物对实验器材进行灭菌，但是其废液难处理，造成更大范围的谁污染，以及成本的提高。对于公共卫生，也会喷洒一些药物暂时抑制住细菌和真菌的繁殖，但持续时间短，成本高昂等，也在一定程度上限制了灭菌化学药物的使用；对于处理伤口的药物，每年开发的新型药物都会层出不穷，但是，寻求理想的具有缓释性能的药物，逐渐成为研究的热点。
聚γ-谷氨酸（γ-PGA）是由微生物产生的无毒性、可降解性、生物相容性、亲水性等良好性能的高分子化合物，重均分子量一般在100KD～10000KD左右，γ-PGA上存在大量的肽键，可被蛋白酶等降解为谷氨酸小分子物质，具备优良的降解性能，且产物无毒性，对环境无污染。
十二烷基二甲基苄基氯化铵，别名1227，属于非氧化性杀菌剂，具有广谱、高效的杀菌灭藻能力，现有技术中，使用时多与其他杀菌剂等复配使用，但是，仍不能解决其缓释等问题。因此，寻求一种理想的具有缓释性能的药物成为了亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种缓释高效聚γ-谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米杀菌剂。
本发明还提供了一种上述纳米杀菌剂的制备方法。
本发明还提供了一种利用上述制备方法制备的缓释高效聚γ-谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米杀菌剂在医药产品等方面的应用。
本发明为了实现上述目的所采用的技术方案为：
本发明提供了一种缓释高效聚γ-谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米杀菌剂，该杀菌剂是通过聚γ-谷氨酸和十二烷基二甲基苄基氯化铵制备而成。（γ-PGA/1227）的制备和应用。
本发明制备的该纳米杀菌剂的粒径为30～60 nm。
本发明还提供了一种上述缓释高效聚γ-谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米杀菌剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）配制总浓度为5mg/mL的聚γ-谷氨酸/壳寡糖溶液，搅拌均匀，制备成聚γ-谷氨酸/壳寡糖基质溶液；
（2）EDC与NHS分别配制成0.2 M浓度溶液，按比例混合，得EDC/NHS溶液，将EDC/NHS溶液加入到制备好的基质溶液中，常温下，搅拌5 h，形成均一溶液后，超声破碎5 h，制备负载纳米颗粒溶液；
（3）配制浓度为400μg/mL的1227溶液，加入到负载纳米颗粒溶液中，继续超声5 h，制备负载1227药物的纳米抗菌剂；
（4）超声后，取出纳米抗菌剂溶液，-80℃下冷冻干燥制备成粉末状聚γ-谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米杀菌剂。
进一步的，所述γ-PGA与壳寡糖的质量比在10～14：1；优选的质量比为12：1。
进一步的，所述EDC溶液和NHS溶液的体积比为2:1。
进一步的，所述EDC/NHS溶液和基质溶液的体积比为1：7。
进一步的，所述γ-PGA与1227的质量比在500～700:0.5～1。
本发明还提供了一种利用上述制备方法制备的聚γ-谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米杀菌剂的应用。
本发明制备的聚γ-谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米杀菌剂能够在医药产品上、公共卫生场所、食品制备工业场所、医疗器械及用品的消毒灭菌，以及在伤口创伤方面的消毒的药品中的应用。
本发明的有益效果为：
（1）制备的抗菌剂，具有良好的抗菌抑菌效果，具有较好的缓释性能，粒径均一，且对1227的负载率可达34.2%～47.8%。
（2）本发明制备的纳米抗菌剂具备无毒性、可降解性、无污染、生物相容性等多种优良的性能。
（3）本发明制备的高效纳米抗菌剂在医药产品，尤其是在公共卫生场所、食品制备工业场所、医疗器械及用品的消毒灭菌，以及在伤口创伤方面的消毒等具有广泛的应用。
具体实施方式
下面结合具体实施方案，来进一步阐述本发明。并认为，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。
实施例1
于聚γ-谷氨酸/壳寡糖质量比为10:1条件下制备纳米抗菌剂
步骤1新型高效纳米抑菌剂的制备
1）于8.75 mL体系中，配制质量比为10:1（总浓度为5 mg/mL）的聚γ-谷氨酸/壳寡糖溶液（溶剂为去离子水，下同），搅拌均匀，制备成聚γ-谷氨酸/壳寡糖基质溶液；
2）EDC与NHS分别配制成0.2 M浓度溶液，按2：1比例混合，得EDC/NHS溶液，取制备好的EDC/NHS溶液1.25 mL加入到制备好的基质溶液中，常温下，搅拌5 h，形成均一溶液后，超声破碎5 h，制备负载纳米颗粒；
3）配制浓度400 μg/mL的1227溶液10 mL，按照1:1比例加入到制备好的负载纳米颗粒溶液，继续超声5 h，制备负载1227药物的纳米抗菌剂；
4）超声过后，取出纳米抗菌剂溶液，-80℃下冷冻干燥制备成抗菌剂粉末，为防止吸水变潮，密封保存。
步骤2 高效液相检测1227负载率
仪器：安捷伦1260Ⅱ，紫外可见光检测器；色谱柱：EC—C18；流动相：甲醇：水=60:40；流速：1 mL/min；检测波长：215 nm；柱温：30 ℃；进样体积：10 μL；实验组：制备好的纳米抗菌剂；设置空白对照组：1227药物浓度为200 μg/mL的溶液。
步骤3 抑菌效果的检测
制备平板固体LB培养基，平板表面均匀涂布100 μL大肠杆菌和金黄色葡萄菌；取牛津杯（d=8 mm）置于涂布好的LB平板上，里面加入200 μL制备好的纳米抗菌剂溶液，对照组为浓度为200 μg/mL的1227药物溶液；于37℃恒温培养箱中培养12 h后观察抑菌结果（通过透明圈的大小来衡量抑菌效果）。
结果如表1和表2所示，在聚γ-谷氨酸/壳寡糖质量比为10:1条件下制备的负载1227药物的纳米抗菌剂，其纳米颗粒大小在80～120 nm之间，与对照组相比，随着时间的延长，到12 h后，药物的负载量能够达到110.4±0.2左右，说明能够负载大量的药物并明显延长药物的作用时间，该药物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有明显的抑菌效果，其透明圈比较接近对照组透明圈的大小，抑菌效果良好。
表1 聚γ-谷氨酸/壳寡糖质量比为10:1条件下对1227负载率的影响
Figure 118308DEST_PATH_IMAGE001
表2 聚γ-谷氨酸/壳寡糖质量比为10:1条件下制备的纳米抗菌剂抑菌效果
Figure 173988DEST_PATH_IMAGE002
实施例2 于聚γ-谷氨酸/壳寡糖质量比为12:1条件下制备纳米抗菌剂
步骤1新型高效纳米抑菌剂的制备
1）于8.75 mL体系中，配制质量比为12:1（总浓度为5 mg/mL）的聚γ-谷氨酸/壳寡糖溶液，搅拌均匀，制备成聚γ-谷氨酸/壳寡糖基质溶液；
2）EDC与NHS分别配制成0.2 M浓度溶液，按2：1比例混合，得EDC/NHS溶液，取制备好的交联剂EDC/NHS溶液1.25 mL加入到制备好的基质溶液中，常温下，搅拌5 h，形成均一溶液后，超声破碎5 h，制备负载纳米颗粒；
3）配制浓度400 μg/mL的1227溶液10 mL，按照1:1比例加入到制备好的纳米颗粒溶液，继续超声5 h，制备负载1227药物的纳米抗菌剂；
4）超声过后，取出纳米抗菌剂溶液，-80℃下冷冻干燥制备成抗菌剂粉末，为防止吸水变潮，密封保存。
步骤2 高效液相检测1227负载率
仪器：安捷伦1260Ⅱ，紫外可见光检测器；色谱柱：EC—C18；流动相：甲醇：水=60:40；流速：1 mL/min；检测波长：215 nm；柱温：30 ℃；进样体积：10 μL；实验组：制备好的纳米抗菌剂；设置空白对照组：1227药物浓度为200 μg/mL的溶液。
步骤3 抑菌效果的检测
制备平板固体LB培养基，平板表面均匀涂布100 μL大肠杆菌和金黄色葡萄菌；取牛津杯（d=8 mm）置于涂布好的LB平板上，里面加入200 μL实施例1制备的纳米抗菌剂溶液，对照组为浓度为200 μg/mL的1227药物溶液；于37℃恒温培养箱中培养12 h后观察抑菌结果（通过透明圈的大小来衡量抑菌效果）。
结果如表3和表4所示，在聚γ-谷氨酸/壳寡糖质量比为12:1条件下制备的负载1227药物的纳米抗菌剂，其纳米颗粒大小在40～60 nm之间，与对照组相比，随着时间的延长，到12 h后，药物的负载量能够达到125.8±0.2左右，说明能够负载大量的药物并明显延长药物的作用时间，该药物对金黄色葡萄球菌以及大肠杆菌有明显的抑菌效果，其透明圈比较接近对照组透明圈的大小，抑菌效果良好。
表3聚γ-谷氨酸/壳寡糖质量比为12:1条件下对1227负载率的影响
Figure 193897DEST_PATH_IMAGE003
表4 聚γ-谷氨酸/壳寡糖质量比为12:1条件下制备的纳米抗菌剂抑菌效果
Figure 508073DEST_PATH_IMAGE004
实施例3 于聚γ-谷氨酸/壳寡糖质量比为14:1条件下制备纳米抗菌剂
步骤1新型高效纳米抑菌剂的制备
1）于8.75 mL体系中，配制质量比为14:1（总浓度为5 mg/mL）的聚γ-谷氨酸/壳寡糖溶液，搅拌均匀，制备成聚γ-谷氨酸/壳寡糖基质溶液；
2）EDC与NHS分别配制成0.2 M浓度溶液，按2：1比例混合，得EDC/NHS溶液，取制备好的交联剂EDC/NHS溶液1.25 mL加入到制备好的基质溶液中，常温下，搅拌5 h，形成均一溶液后，超声破碎5 h，制备负载纳米颗粒；
3）配制浓度400 μg/mL的1227溶液10 mL，按照1:1比例加入到制备好的纳米颗粒溶液，继续超声5 h，制备负载1227药物的纳米抗菌剂；
4）超声过后，取出纳米抗菌剂溶液，-80℃下冷冻干燥制备成抗菌剂粉末，为防止吸水变潮，密封保存。
步骤2 高效液相检测1227负载率
仪器：安捷伦1260Ⅱ，紫外可见光检测器；色谱柱：EC—C18；流动相：甲醇：水=60:40；流速：1 mL/min；检测波长：215 nm；柱温：30 ℃；进样体积：10 μL；实验组：制备好的纳米抗菌剂；设置空白对照组：1227药物浓度为200 μg/mL的溶液。
步骤3 抑菌效果的检测
制备平板固体LB培养基，平板表面均匀涂布100 μL大肠杆菌和金黄色葡萄菌；取牛津杯（d=8 mm）置于涂布好的LB平板上，里面加入200 μL实施例1制备的纳米抗菌剂溶液，对照组为浓度为200 μg/mL的1227药物溶液；于37℃恒温培养箱中培养12 h后观察抑菌结果（通过透明圈的大小来衡量抑菌效果）。
结果如表5和表6所示，在聚γ-谷氨酸/壳寡糖质量比为14:1条件下制备的负载1227药物的纳米抗菌剂，其纳米颗粒大小在100～200 nm之间，与对照组相比，随着时间的延长，到12 h后，药物的负载量能够达到125.8±0.2左右，说明能够负载大量的药物并明显延长药物的作用时间，该药物对金黄色葡萄球菌以及大肠杆菌有明显的抑菌效果，其透明圈比较接近对照组透明圈的大小，抑菌效果良好。
表5 聚γ-谷氨酸/壳寡糖质量比为14:1条件下对1227负载率的影响
Figure 562616DEST_PATH_IMAGE005
表6 聚γ-谷氨酸/壳寡糖质量比为14:1条件下制备的纳米抗菌剂抑菌效果
Figure 523619DEST_PATH_IMAGE006
对比例1 仅有聚γ-谷氨酸存在的条件下对纳米抗菌剂制备的影响
与实施例2不同之处在于，在20 mL体系中，控制聚γ-谷氨酸浓度为5 mg/mL，不添加壳寡糖，其他条件不变，制备仅有聚γ-谷氨酸存在的条件下的纳米抗菌剂，对照组为浓度为200 μg/mL的1227药物溶液。
结果如表7和表8所示，仅有聚γ-谷氨酸存在的条件下制备的负载1227药物的纳米抗菌剂，其纳米颗粒大小在250～500 nm之间，其纳米颗粒的大小要远远大于实施例1～3中制备的纳米颗粒的大小；对比例1中实验组与对照组相比，到12 h后，药物的负载量仅为60.4±0.2左右，其负载量的效果远低于实施例1～3的负载量效果，仅高于对照组。
表7仅有聚γ-谷氨酸存在的条件下对1227负载率的影响
Figure DEST_PATH_IMAGE007
表8 仅有聚γ-谷氨酸存在的条件下制备的纳米抗菌剂抑菌效果
Figure 578294DEST_PATH_IMAGE008
对比例2 仅有聚γ-谷氨酸存在的条件下对纳米抗菌剂制备的影响
与实施例2不同之处在于，在20 mL体系中，不添加聚γ-谷氨酸，控制壳寡糖浓度为5 mg/mL，其他条件不变，制备仅有壳寡糖存在的条件下的纳米抗菌剂，对照组为浓度为200 μg/mL的1227药物溶液。
结果如表9和表10所示，仅有壳寡糖存在的条件下制备的负载1227药物的纳米抗菌剂，其纳米颗粒大小在100～200 nm之间，其纳米颗粒的大小要远远大于实施例1～3，尤其是实施例1中制备的纳米颗粒的大小；对比例2中实验组与对照组相比，到12 h后，药物的负载量仅为60.4±0.2左右，其负载量的效果远低于实施例1～3的负载量效果，仅高于对照组。
表9仅有壳寡糖存在的条件下对1227负载率的影响
Figure DEST_PATH_IMAGE009
表10仅有壳寡糖存在的条件下制备的纳米抗菌剂抑菌效果
Figure 915734DEST_PATH_IMAGE010
对比例3
于聚γ-谷氨酸/壳寡糖质量比为10:1条件下制备纳米抗菌剂
步骤1新型高效纳米抑菌剂的制备
1）于8.75 mL体系中，配置浓度为4.54 mg/mL的聚γ-谷氨酸溶液；
2）EDC与NHS分别配制成0.2 M浓度溶液，按2：1比例混合，得EDC/NHS溶液；
3）配制浓度400 μg/mL的1227溶液10 mL，按照1:1比例加入到制备好的聚γ-谷氨酸溶液，搅拌均匀后，加入壳寡糖，搅拌均匀，形成均一的溶液，然后加入1.25mLEDC/NHS溶液，继续超声5 h，制备负载1227药物的纳米抗菌剂；
4）超声过后，取出纳米抗菌剂溶液，-80℃下冷冻干燥制备成抗菌剂粉末，为防止吸水变潮，密封保存。
该对比例制备的纳米颗粒大小在300-500nm之间，其纳米颗粒的大小要远远大于实施例1～3，尤其是实施例1中制备的纳米颗粒的大小；对比例2与实施例1相比，到12 h后，药物的负载量仅为63.1±0.2左右，其负载量的效果远低于实施例1的负载量效果。抑菌结果如表11所示。
表11
Figure DEST_PATH_IMAGE011

Claims (6)

1.一种缓释高效聚γ-谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米杀菌剂，其特征在于，该杀菌剂是通过聚γ-谷氨酸和十二烷基二甲基苄基氯化铵制备而成；
具体包括以下步骤：
（1）配制总浓度为5mg/mL的聚γ-谷氨酸/壳寡糖溶液，搅拌均匀，制备成聚γ-谷氨酸/壳寡糖基质溶液；
（2）EDC与NHS分别配制成0.2 M浓度溶液，按比例混合，得EDC/NHS溶液，将EDC/NHS溶液加入到制备好的基质溶液中，常温下，搅拌5 h，形成均一溶液后，超声破碎5 h，制备负载纳米颗粒溶液；
（3）配制浓度为400μg/mL的十二烷基二甲基苄基氯化铵溶液，加入到负载纳米颗粒溶液中，继续超声5 h，制备负载十二烷基二甲基苄基氯化铵药物的纳米抗菌剂；
（4）超声后，取出纳米抗菌剂溶液，-80℃下冷冻干燥制备成粉末状聚γ-谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米杀菌剂；
所述聚γ-谷氨酸与壳寡糖的质量比在10～14：1。
2.根据权利要求1所述的缓释高效聚γ-谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米杀菌剂，其特征在于，该纳米杀菌剂的粒径为30～60 nm 。
3.根据权利要求1所述的缓释高效聚γ-谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米杀菌剂，其特征在于，所述EDC溶液和NHS溶液的体积比为2:1。
4.根据权利要求1所述的缓释高效聚γ-谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米杀菌剂，其特征在于，所述EDC/NHS溶液和基质溶液的体积比为1：7。
5.根据权利要求1所述的缓释高效聚γ-谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米杀菌剂，其特征在于，所述聚γ-谷氨酸与十二烷基二甲基苄基氯化铵的质量比在500～700:0.5～1。
6.一种如权利要求1-4任一项所述的聚γ-谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米杀菌剂的应用，其特征在于，所述聚γ-谷氨酸/十二烷基二甲基苄基氯化铵纳米杀菌剂在医药产品上、公共卫生场所、食品制备工业场所、医疗器械及用品的消毒灭菌，以及在制备伤口创伤方面的消毒的药品中的应用。
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