HU211954A9 - Inhibition, control and regression of angiogenesis - Google Patents
Inhibition, control and regression of angiogenesis Download PDFInfo
- Publication number
- HU211954A9 HU211954A9 HU95P/P00653P HU9500653P HU211954A9 HU 211954 A9 HU211954 A9 HU 211954A9 HU 9500653 P HU9500653 P HU 9500653P HU 211954 A9 HU211954 A9 HU 211954A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- amount
- pharmaceutical composition
- use according
- milligrams
- Prior art date
Links
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 title claims abstract description 46
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 10
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 132
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 111
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 103
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 71
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 45
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 44
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 44
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 44
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 31
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 24
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 17
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 17
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 14
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 11
- 241001111421 Pannus Species 0.000 claims description 10
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 claims description 10
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 10
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 9
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 6
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 3
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 229960000588 flunixin Drugs 0.000 claims description 3
- NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N flunixin Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 claims description 3
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 3
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 claims 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 claims 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 20
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 18
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 9
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 9
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 7
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 5
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000061 acid fraction Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N carminic acid Chemical compound OC1=C2C(=O)C=3C(C)=C(C(O)=O)C(O)=CC=3C(=O)C2=C(O)C(O)=C1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=CC=C1N1CC[NH+](CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- 241000282709 Aotus trivirgatus Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019300 CLIPPERS Diseases 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000021930 chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids Diseases 0.000 description 2
- WTYGAUXICFETTC-UHFFFAOYSA-N cyclobarbital Chemical compound C=1CCCCC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WTYGAUXICFETTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 2
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002951 depilatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001700 effect on tissue Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 230000007684 eye toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 208000010758 granulomatous inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003659 hair regrowth Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- XPJRQAIZZQMSCM-UHFFFAOYSA-N heptaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO XPJRQAIZZQMSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- -1 i.e. Chemical compound 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 229940090008 naprosyn Drugs 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000327 ocular toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000135 prohibitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000022120 response to tumor cell Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000037974 severe injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940061706 sulfated mucopolysaccharides Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Chemical class 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Filters For Electric Vacuum Cleaners (AREA)
- Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
A találmány területe
A találmány az angiogenezis gátlására, szabályozására és visszafejlesztésére vonatkozik, és egyik különleges alkalmazásra talál az angiogenezisnek a gátlására a rák kezelésében, például mint adjuváns az áttételek megelőzésére irányuló ismert rák-kezeléseknél.
A találmány háttere
A Globe and Mail (Toronto, Ontario, Kanada) című lap 1989. július 8-i számában megjelent cikkben („Solid cores of tumors keeping out best drugs”) Sandra Blakeslee kifejtette, hogy egyre több szakember véleménye szerint a szolid tumorok szerkezetének alapvető félreértése vezette a kutatókat olyan rákellenes hatóanyag kifejlesztéséhez, amelyekről megállapítható, hogy eredménytelenek voltak számos betegnél.
Ms. Blakeslee beszámol arról, hogy a Pittsburg Cancer Center igazgatója, Dr. Herberman kijelentette: a rákkutatók évtizedek óta egyszerűen kifejlesztenek bizonyos hatóanyagokat, ezeket bejuttatják a véráramba. és eleve feltételezik, hogy ezek a hatóanyagok eljutnak a tumorhoz; ezenközben a legtöbb esetben nem foglalkoznak azzal a kérdéssel, hogy mennyire egyenletes a hatóanyag eloszlása akkor, amikor végül eléri magát a tumort.
Ms. Blakeslee azt is előadja cikkében, hogy Dr. Judah Folkmann - aki a vérnövekedési faktorok területén a Harvard Medical School vezető kutatója - szerint az orvosok már hosszabb ideje úgy vélik, a tumorok a vérellátásukhoz képest túl gyorsan nőnek. A cikkben foglaltak szerint ez az állítás nem igaz. A tumorok nyomást gyakorolnak a vérellátásukra. Ez a nyomás megnehezíti a hatóanyagoknak a tumorokba történő bejuttatását.
A cikkben arról is szó esik. hogy a legtöbb ember véleménye szerint egy tumor nem más. mint ráksejtek együttese. Egy másik kutató, Dr. Jain szerint a valóságban a tumornak csak 50 százalékát képezik sejtek. A tumor másik fele vérerekből és szövetközi résből áll. Dr. Jain azt mondja, hogy a tumorokban lévő szövetközi rés olyasmi, mint a dobozba csomagolt golyók közötti tér.
Az említett cikk kitér arra is. hogy a biológiai szereknek - összekeverésüktől és beadásuktól függetlenül - át kell hatolniuk a vérerek falán és ezt követően a szövetközön (interstitiumon) ahhoz, hogy elérhessék tulajdonképpeni céljukat, a ráksejteket. A publikáció azzal folytatja, hogy minden tumor eltérő, és az egyes tumorok belsejében eltérő régiók találhatók. Ezen túlmenően a tumorok - növekedésüknek és részeik átrendeződésének megfelelően - naponta változnak. A tumorok belsejében lévő legtöbb véredény (ér) nagymértékben rendezetlen, tekintettel arra, hogy egyrészt az erek össze-vissza tekerednek, másrészt a szomszédos erekkel történő összekapcsolódásuk miatt növekedésük egészen sajátságos.
Dr. Jain általánosságban azt mondja, hogy amikor egy tumor növekszik, a tumor külső régiója a körülötte lévő normál szövetből alakít ki új vérereket. (A tumornak a növekedéshez vérellátásra van szüksége; a metasztázis ugyancsak vérellátást igényel a fejlődéshez.)
A tumor számos abnormális saját véredényt is kialakít. Amikor a tumor egy behatárolt térben növekszik, a centrumában lévő összecsavarodott vérerek közül sok megsemmisül. Az ezek közelében lévő tumorsejtek látszólag elhalnak, azonban ha más állatokba transzplantálják az ilyen sejteket, aktív rákká fejlődnek. Ezekben az elhalt régiókban nagy nyomás alakul ki. A szövetközi résekben lévő vérerek összepréselődnek, illetve az ott lévő folyékony plazma nyomás alá kerül. Ez a nyomás meggátolja a vér által hordozott molekuláknak, köztük az oxigénnek a centrális tumorterületekre történő bejutását.
A normál szövetekben nem egyenletes a nyomás, mondta Dr. Jain, s így egy nagy molekula, például egy antitest a célhelyét a nyomáskülönbségek által kiváltott áramlások (konvekció) útján érhetné el. Azonban egy tumor centrumában a nyomás egyformán nagy, miáltal a molekula mozgását biztosító áramlás blokkolt.
Dr. Jain szerint a molekulák diffúzió útján is vándorolhatnak, hasonló módon, mint ahogyan egy tintacsepp a vízben szétterjed.
Dr. Jain azonban jelezte, hogy tumorokban az antitest-diffúziót vizsgálva azt tapasztalta, ilyen nagy molekulák esetén napokra, hetekre vagy akár hónapokra van szükség ahhoz, hogy diffúzió útján egyenletes koncentráció alakuljon ki a tumorokban. Ekkorra azonban már túl késő van ahhoz, hogy a kezelésnek bármi haszna lehetne.
A 0 295 092. számú európai szabadalmi bejelentés egy olyan vivőanyagot ismertet, amely vivőanyag felhasználásával a vele együttesen alkalmazott hialuronsav-fragmentumokat oly módon lehet bejuttatni a bőrbe. hogy ott a hialuronsav-fragmentumok elérik a bőr dermális rétegét, s így elősegítik a haj növekedésének vagy újranövekedésének stimulációját szolgáló vérerek kifejlődését. A hialuronsav előnyös fragmentumai azok a poliszacharidok, amelyek 7-25 monoszacharid-egységet tartalmaznak. Az említett európai szabadalmi bejelentés szerint úgy tűnik, hogy minél nagyobbak a hialuronsav fragmentumai, annál nehezebb eljuttatni ezeket a fragmentumokat a bőr dermális rétegéhez, ha csak nem tartalmaz a készítmény egy olyan szert is, amely megnöveli az említett fragmentum aktivitását.
A kompozíció tartalmaz tehát egy a hialuronsav fragmentumainak aktivitását fokozó anyagot, közelebbről a topikális felvitelt követően a hialuronsavfragmentumoknak a bőrbe történő penetrációját elősegítő anyagot. A leírás szerint néhány aktivitásfokozó a hialuronsav fragmentumai számára szolgáló vivőanyagként is funkcionál.
Az aktivitásfokozók néhány példájáról azt állítják, hogy a hajnövekedést stimuláló, vagy fokozó képességgel is rendelkezik. Mások mellett a minoxidilt említik ilyen típusú aktivitásfokozóként. Ezen állítás szerint egy vivőanyag segítségével a hialuronsav fragmentumai és a minoxidil egyaránt stimulálják a hajnövekedést.
Az eddigiekben már igen nagy számú vizsgálatot folytattak annak érdekében, hogy meghatározzák azt az immunfunkciós hibát, illetve hiányt (defektust), amely lehetővé teszi a tumorsejtek kifejlődését. Első2
HU 211 954 A9 ként Jerne, majd ezt követően Bumett jelentette ki, hogy az immunrendszer elsődleges szerepe az, hogy az abnormális sejtek elpusztítása érdekében immunológiai felügyeletet lásson el. A felügyeleti megfogalmazás - még ha bizonyos mértékig leegyszerűsítő is - a magasabb rendű speciesekben, emlősökben jelen lévő immunfelismerés és immunfunkció bonyolult mechanizmusának máig elfogadott koncepciója maradt.
Megállapításra került az is, hogy a tumorok helyi vagy általános immunszuppresszió következtében fejlődnek ki. Ugyanakkor azonban - amint azt Moller kijelentette -, általános immunszuppresszió esetén csak a daganatos megbetegedések bizonyos típusai, főleg a nyirokszövetrendszerrel (lymphoreticularis rendszerrel) kapcsolatos típusai fejlődnek ki. Ez a megfigyelés helytálló, s az immunfelügyeleti elmélet egyik legjelentősebb megkérdőjelezését jelenti, hacsak nem sikerül egy specifikus magyarázatot találni arra nézve, hogy hogyan képes egy egyedi ráksejt kifejlődni, s ezzel egyidejűleg egyedi módon megkerülni az immunrendszert.
Első ízben 1974-ben igazolták kísérleti úton, hogy a makrofág funkció defektusai szerepet játszhatnak a daganatos megbetegedésekben.
A kezdeti kísérletek során megtalálták az immunrendszer részét képező szuppresszor sejteket; ezek a sejtek a makrofág sejtrendszer egyik T-sejt típusába tartoznak. Jelenlétüket kimutatták a daganatokban, a krónikus bakteriális fertőzésekben, a súlyos sérülésekből és krónikus gombafertőzésekből történő felgyógyulás során.
Annak bizonyítását, hogy a daganatos betegségekben megváltozik a makrofág sejtfunkció, kísérleti állatokban megismételték. Az állati szervezetekben úgy tűnik, hogy a makrofágok „blokkoltak feladatuk ellátásában. Amennyiben a makrofágokat eltávolítjuk az in vivő környezetükből, majd szalinnal mossuk és tenyésztjük, általában normális működést mutatnak. Amint azt igazolták, ez a blokkolás a daganatos szöveteknek vagy maguknak a makrofágoknak a túlzott prosztaglandin-termelésével van összefüggésben.
A 70-es évek végén és a 80-as évek elején az alapkutatások szintjén meglehetősen eltérő vélemények alakultak ki az immunterápiának a rák kezelésében történő szerepét illetően. Egyesek úgy vélték, a makrofágok aktiválása vagy „élénkítése” („hyping”) rendelkezik nagy jelentőséggel. Ugyanakkor azonban Romans és Fáik daganatos megbetegedésben szenvedő páciensektől nyert peritoneális makrofágok vizsgálata során egyértelmű bizonyítékot talált arra, hogy ezek a makrofágok már aktivált állapotban voltak, mire a ráksejtekkel kapcsolatba kerültek, mégsem eredményezték a ráksejtek pusztulását.
A legutóbbi időben több, egymástól független kutató igazolta azt, hogy a makrofágok hibás működése vagy a feltételezett blokkolás a prosztaglandin rendkívül nagy mennyiségével áll összefüggésben, továbbá arra nézve is bizonyítékokat találtak, hogy ez a nagy prosztaglandinmennyiség szövettenyészetekben kortikoszteroidok, ASA és a nemszteroid gyulladásellenes hatóanyagok.
például az indomethacin és a naproxen (Naprosyn™) segítségével megváltoztatható. Az állati tumorokban ismételten igazolták, hogy ezek az anyagok képesek megváltoztatni a daganatos sejtekre adott válaszreakciót, illetve hogy ezen anyagok különféle kombinációinak immunfokozó szerekkel történő együttes alkalmazása figyelemre méltó eredményeket mutat a kísérleti tumorok eliminációja során. Lala és munkatársai az Indomethacin terápiát Interleukin 2-vel kombinálták, és azt találták, hogy az ilyen kombinált terápia kísérleti daganat esetén gyógyulást eredményezhet.
Ezeknek a szereknek a tényleges humán in vivő kísérletek során történő alkalmazásakor további nehézségek merültek fel. A nemszteroid gyulladásellenes szerek (NSAID) mindegyike igen jelentős toxicitást mutatott a gasztrointesztinális, a neurológiai és egyéb területek vonatkozásában. A jelen megközelítés alapja az, hogy általános körülmények között humán megbetegedésekben alkalmazzuk ezeket a szereket, megfelelő mennyiségben, mikor is a hatóanyag - a lokális prosztaglandin-termelés terápiás megváltoztatása érdekében - behatol a patológiás szövetbe. Mivel az Indomethacin és ma már más ágensek intravénás készítményei rendelkezésre állnak, az eddigi adatok - csakúgy, mint a saját tapasztalataink - egyértelműen azt bizonyítják, hogy ezeknek a hatóanyagoknak önmagukban történő alkalmazása eleve elkerülendő (prohibitív) mellékhatásokat okoznak a humán alanyokban. Emiatt szisztémásán csak elégtelen mennyiségek juttathatók be a szervezetbe, például amelyek a daganatban a véletlenszerűnél csak alig nagyobb hatást fejtenek ki.
Az új véredények kialakulása alapvető fontosságú a tumorok és a krónikus gyulladásos granulomás szövet, például az arthritis deformans esetében a pannus kifejlődéséhez. Az ilyen betegségi állapotok esetében - a szövetburjánzás korlátozása érdekében - az angiogenezis korlátozása jelentős terápiás célkitűzés.
Manapság a nyugati világban az egyik leglényegesebb szemészeti problémát a subretinalis neovascularisatio jelenti. A betegeknek csak kis százalékát kezelik lézer fotokoagulációs módszerrel abban az esetben, ha - tönkretéve a maculát és az éles látást - a retina alatt a szem középső érhártyarétegéből subretinalis új ér jön létre. Ugyanakkor azonban a legtöbb ér túlságosan közel növekszik a centrumhoz, és a lézeres kezelés emiatt súlyosan veszélyeztetné a direkt látást.
A subretinalis neovascularisatio kezelésére javasolják még alfa-interferon (α-IF) injekcióknak heti háromszori alkalommal történő beadását is. Ugyanakkor azonban az injekciókból származó - különösen idősebb emberek esetén jelentkező - mellékhatások nagyon szignifikánsak, s igen hátrányosan befolyásolják a kezelés alkalmazhatóságát. Ezen túlmenően az injekcióknak a frissen kiegészített készítményekből történő előállítása - minden túlzás nélkül - rendkívül bonyolult műszaki-technikai feltételeket igényel.
Az arthritis esetén egy pannus fejlődik ki. A pannus kifejlődéséhez érképződésnek kell történnie; a pannus a cornealis epithelium alatti korrekciós szövet elmozdulásával együttjáró érképződés által fejlődik. Ennek
HU 211 954 A9 egyik eredménye a diarthricus ízület articularis felületén lévő kötőszövet túlburjánzása.
Kifejlesztettünk az angiogenezisnek (a vérerek képződésének és differenciálódásának) a gátlására alkalmas eljárásokat, valamint az eljárások során felhasználható kompozíciókat; a találmány szerinti megoldások - egyebek mellett - két fő felhasználási területtel rendelkeznek; ezek egyike a tumorok kezelése, míg a másik során a kompozíciókat a rák metasztázisának gátlása érdekében végzett rákkezelésekhez adjuvánsként alkalmazzuk. Kifejlesztettünk továbbá olyan eljárásokat és kompozíciókat is, amelyek alkalmasak az angiogenezisnek (a vérerek növekedésének) a visszafejlesztése érdekében történő felhasználásra.
A jelen találmány felhasználható olyan más betegségek és állapotok kezelésére is, amelyek eredményes kezelését elősegítené a véredény-növekedés gátlása, szabályozása és/vagy visszafejlesztése; példaként megemlíthető a subretinalis neovascularisatio és az arthritis hatásainak csökkentése. Amennyiben egy személy hajlamos az arthritisre, a találmány szerinti készítmények beadásával, például szisztémás (így intravénás) beadásával megelőzhető az arthritis vagy legalábbis csökkenthetők az arthritis hatásai.
Szükség van egy módszerre az angiogenezis gátlására, szabályozására és visszafejlesztésére. Ugyancsak a találmány tárgyát képezik az olyan kompozíciók, amelyek az angiogenezis gátlására, szabályozására és visszafejlesztésére szolgálnak, továbbá az ilyen kompozícióknak az angiogenezis gátlására, szabályozására, valamint visszafejlesztésére történő alkalmazása.
További és más szükségletek kitűnnek a szakmabeliek számára a találmány alábbi összefoglalásából és kiviteli módjainak részletes leírásából.
A találmány összefoglalása
A találmány egyik aspektusa szerint egy eljárást nyújt az angiogenezis gátlására, szabályozására és visszafejlesztésére: így emlősökben (például a humán szervezetben) az angiogenezis gátlására, szabályozására és/vagy visszafejlesztésére (például vérerek rosszindulatú tumorokká történő növekedésének vagy fejlődésének gátlására, vérerek rosszindulatú tumorokká történő növekedésének vagy fejlődésének megszakítására), amely eljárás következő lépésekből áll: az angiogenezis gátlására, szabályozására és/vagy visszafejlesztésére szolgáló gyógyászati készítmény hatásos mennyiségét heteken vagy hónapokon keresztül rendszeresen beadjuk egy az emlősön/emlősben lévő olyan helyre, ahol szükség van az angiogenezis gátlására, szabályozására és/vagy visszafejlesztésére, s az eljárás során a kompozíció valamennyi hatásos dózismennyisége (homogén keverék formájában) egy nemszteroid gyulladásellenes szemek (NSAID), például diclofenacnak (például a kompozícióban oldott formájának) hatásos, nemtoxikus dózismennyiségéből. valamint hialuronsavnak és/vagy sójának (például nátrium-hialuronátnak) és/vagy a hialuronsav homológjainak, analógjainak, származékainak, komplexeinek, észtereinek, fragmentumainak és/vagy alegységeinek hatásos, nemtoxikus dózismennyiségéből áll.
Az egyik találmány szerinti megoldás értelmében a kompozíció beadható szisztémásán (például intravénásán, intraarterialisan, intraperitonealisan, intrapleuralisan, közvetlenül a tumorba történő injekcióval, és más, az előbbiekhez hasonló módon), mimellett a készítmény felhasználható bármely rákkezelés adjuvánsaként is.
Amennyiben egy nemszteroid gyulladásellenes szer, például indomethacin (N-metil-glükaminban oldva), naproxen, ketorolac (+/-) tromethamine sók, ibuproxen, piroxicam, propionsav-származékok, acetil-szalicilsav, flunixin, diclofenac, diclofenac-nátrium vagy más NSAID egy 70 kg testtömegű személy részére hatásos mennyiségét egy hialuronsav-forma 200 mg-nál nagyobb mennyiségével együttesen adjuk be egy 70 kg testtömegű személynek, semmiféle lényeges toxikus mellékhatás, például gasztrointesztinális bántalom, neurológiai kóros jelenség, depresszió stb. nem lép fel, még abban az esetben sem, ha - szükség szerint - a nemszteroid gyulladásellenes szert nagyobb mennyiségekben alkalmazzuk. Amennyiben azonban a hialuronsav mennyiségét az előbbiekben megadott érték alá csökkentjük, a mellékhatások ismét megjelennek.
Egy másik, találmány szerinti megoldás értelmében a kompozíció beadható a bőrbe történő bejuttatást célzó topikális alkalmazás során intradermális úton, vagy beadható rektálisan, illetve a készítményt felvihetjük egy a beteg bőréhez rögzített tapaszra is. Bármilyen is a beadás módja, a készítmény homogén formában van, így például szisztémás beadás esetén steril vizet tartalmazó oldat formájában, illetve a topikális beadás során krém, lotio vagy gél formájában lehet. Jellegétől függetlenül a készítmények becsomagol hatók egy megfelelő tárolóeszközbe (intravénás zacskóba, injekciós ampullába, illetve krémek esetén tubusba vagy tégelybe stb.).
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá egy hialuronsav-forma (például hialuronsav és/vagy sója és/vagy a hialuronsav homológja, analógja, származéka, komplexe, észtere, fragmentuma és/vagy alegysége), (például nátrium-hialuronát) és egy nemszteroid gyulladásellenes szer (NSAID), (például diclofenacnátrium) keverékének alkalmazása angiogenezis gátlására, szabályozására és/vagy visszafejlesztésére.
Az ilyen alkalmazások során a hialuronsav-forma (például nátrium-hialuronát) és a nemszteroid gyulladásellenes szer (például diclofenac-nátrium) keverékének hatásos, nemtoxikus mennyiségét használhatjuk az angiogenezis gátlására, szabályozására és/vagy visszafejlesztésére.
így például az angiogenezis gátlására egy olyan kompozíció hatásos, nemtoxikus mennyiségét alkalmazhatjuk, amely kompozíció nátrium-hialuronát hatásos, nemtoxikus mennyiségét és egy nemszteroid gyulladásellenes szer, például diclofenac-nátrium terápiás szempontból hatásos, nemtoxikus mennyiségét tartalmazza. A szisztémásán beadandó nemszteroid gyulladásellenes szer (például diclofenac) mennyisége körülbelül 15 mg és körülbelül 100 mg közötti mennyiségű NSAID lehet, humán szervezet esetén például 35 mg/70 kg testtömeg (0,5 mg/kg). A nemszteroid gyulladásellenes szert nagyobb, nemtoxikus mennyisé4
HU 211 954 A9 gekben is beadhatjuk, például 420 mg/70 kg (6 mg/kg) mennyiségben is alkalmazhatjuk. Ahol a nemszteroid gyulladásellenes szert szisztémásán (például injekcióval stb.) adjuk be, a hialuronsav-forma mennyiségére vonatkozó irányelv az, hogy a hialuronsav formát (például nátrium-hialuronát) körülbelül 50 milligrammnyi mennyiségben alkalmazzuk a nemszteroid gyulladásellenes szer minden egyes, körülbelül 15 milligrammnyi mennyiségére vonatkoztatva.
A topikális alkalmazás esetén a kompozíció dózismennyisége a bőr vagy a szabad szövet 1 cm2-nyi felületére vonatkoztatva körülbelül 5-10 mg diclofenacnátrium formának felel meg. A hialuronsav-forma, például a nátrium-hialuronát ugyancsak körülbelül 510 mg/cm2 értéknek felelhet meg minden egyes dózismennyiségben.
Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik egy olyan, [szisztémás és/vagy topikális (például a bőrön, rektálisan, a nyálkahártyán történő) felhasználásra alkalmas] gyógyászati készítmény, amely (például topikális alkalmazás esetén többgrammos gyógyászati készítményként) alkalmas a angiogenezis hatásos gátlására. szabályozására és visszafejlesztésére, s amely gyógyászati készítmény az angiogenezis gátlására, szabályozására és visszafejlesztéséhez szükséges olyan dózismennyiségek többszörösét tartalmazza, amely dózismennyiségek mindegyike a nemszteroid gyulladásellenes szer (például diclofenac) terápiás szempontból hatásos, (a betegre nézve) nemtoxikus dózismenynyiségéből, valamint hialuronsavnak és/vagy sójának és/vagy a hialuronsav homológjainak, analógjainak, származékainak, komplexeinek, észtereinek, fragmentumainak és/vagy alegységeinek hatásos, nemtoxikus dózismennyiségéből áll.
A gyógyászati készítmény - a beadás módjától függően - különböző excipienseket is tartalmazhat, így például steril vizet (szisztémás felhasználás esetén, gélek. lotiok vagy krémek előállításához szükséges excipienseket (topikális alkalmazás esetén), illetve a beadási módtól független egyéb anyagokat [például szolubilizálószert (így metoxi-polietílénglikol 350-et) vagy tartósítószert (így benzil-alkoholt)].
A találmány kiterjed egy olyan gyógyászati készítménynek az angiogenezis gátlására, szabályozására és visszafejlesztésére alkalmas dózismennyiségére, amely készítmény a következő összetevőkből áll:
(1) egy nemszteroid gyulladásellenes szer (NSAID), például diclofenac-nátrium; és (2) hialuronsav és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei;
és a készítményekre az jellemző, hogy (a) beadásra (szisztémás, topikális stb. beadásra) alkalmas dózisformában (például krém, lotio, gél, intravénás oldat, injektálható stb. formában) van; és (b) olyan mennyiségben és olyan formában van, hogy az (1) komponens a (2) komponenssel együttesen az angiogenezis gátlása, szabályozása és visszafejlesztése szempontjából hatásos dózismennyiségben van jelen (például amely mennyiség gátolja a metasztázist).
A gyógyászati készítmény a dózismennyiség többszöröséből állhat.
Ugyancsak a találmány körébe tartozik (1) egy nemszteroid gyulladásellenes szer (NSAID), például diclofenac-nátrium; és (2) hialuronsav és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei; alkalmazása egy az angiogenezisnek emlősökben (például humán szervezetekben) történő gátlására, szabályozására és viszszafejlesztésére szolgáló gyógyászati készítmény előállításában, amelynek során a készítményből olyan dózismennyiségeket mérünk ki, amely dózismennyiségek mindegyike az (1) és a (2) komponensnek az angiogenezis gátlásához, szabályozásához és visszafejlesztéséhez terápiás szempontból hatásos, nemtoxikus dózismennyiségeit tartalmazza.
A hialuronsav formát és nemszteroid gyulladásellenes szert tartalmazó készítmény az angiogenezis nagyobb gátlását, szabályozását és visszafejlesztését (lényegesen nagyobb gátlását, szabályozását és visszafejlesztését) biztosítja, mint az olyan készítmény, amely csak a hialuronsav formából (például nátrium-hialuronátból) áll (nemszteroid gyulladásellenes szer nélkül). Mindazonáltal a nemszteroid gyulladásellenes szerek nélküli hialuronsav formákkal (például körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű nátnum-hialuronáttal) kapcsolatban hasonló kezelési eljárásokat, gyógyászati készítményeket, dózismennyiségeket és alkalmazásokat dolgoztunk ki, mint tettük azt a nemszteroid gyulladásellenes szerekkel együttes hialuronsav formák esetén.
A hialuronsav-forma (például nátrium-hialuronát) dózismennyiségenkénti mennyisége humán felhasználás esetén a beadási módtól függően körülbelül 5 milligrammtól (például topikális alkalmazás esetén a bőr vagy a szabad szövet 1 cm2-nyi felületére vonatkoztatva 5 milligramm) a beadási módtól függően (például egy 70 kg-os testtömegű személy esetén) körülbelül 1000 milligrammig terjedhet. Mivel nincs toxikus hatása, a hialuronsav-forma nagy feleslegben (például egy 70 kg testtömegű személy esetén végzett szisztémás kezelés során 3000 milligramm mennyiségben) is alkalmazható, anélkül, hogy ez bármiféle hátrányos következménnyel járna. A hialuronsav-forma (például a nátrium-hialuronát) szisztémásán beadandó mennyisége a nemszteroid gyulladásellenes szer minden egyes 15 milligrammnyi mennyiségére vonatkoztatva körülbelül 50 milligramm. Előnyösen a beadandó hialuronsav-forma (például a nátrium-hialuronát) körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömeggel rendelkezik (például a hialuronsav-forma molekulatömege körülbelül 150 000 és körülbelül 225 000 közötti értékű). Jóllehet nagy molekulatömegű hialuronsav és hialuronsav formák is felhasználhatók az angiogenezis gátlására azokban az esetekben, ahol a felhasználásra kiválasztott hialuronsav molekulatömege igen nagy, előnyösen a hialuronsav formát autoklávban kezeljük annak érdekében, hogy a hialuronsavat kisebb molekulatömegű fragmentumokká bontsuk le, vagy pedig - amennyiben megvalósítható - a beadás lehetővé tétele érdekében meghígítjuk és biztosítjuk a koaguláció kizárását (a beadási módtól
HU 211 954 A9 függetlenül). Ahol az alkalmazott hialuronsav-forma molekulatömege nagyobb, a készítményben lévő hialuronsav-forma koncentrációját megfelelően módosítjuk, például a molekulatömegtől függően csökkentjük (például körülbelül 1 %-nál kisebb értékre).
A találmány szerinti megoldás során történő felhasználásra alkalmas hialuronsavnak és/vagy sójának (például nátriumsójának) és/vagy a hialuronsav homológjainak, analógjainak, származékainak, komplexeinek, észtereinek, fragmentumainak és/vagy alegységeinek egyik előnyös formája a Hyal Pharmaceutical Corporation által előállított egyik frakció. Egy ilyen frakció nátrium-hialuronát 20 mg/ml koncentrációjú oldatát tartalmazza egy 15 ml térfogatú ampullában (300 mg/ampulla - Sorozatszám; 2F3). A 2%-os oldatban lévő nátrium-hialuronát átlagos molekulatömege körülbelül 225 000. Az ampullában szükség szerinti mennyiségben víz, mégpedig háromszorosan desztillált, és az injekciós készítmények számára az U. S. P. (United States Pharmacopeia) által előírtaknak megfelelően steril víz is van. A hialuronsavat és/vagy a hialuronsav sóit tartalmazó ampullákként 1. típusú bórszilikát üvegampullák alkalmazhatók, amelyeket az ampullában lévő anyagokkal nem reagáló butil-dugasszal zárunk le.
A hialuronsavnak és/vagy sóinak (például nátriumsójának) és/vagy a hialuronsav homológjainak, analógjainak, származékainak, komplexeinek, észtereinek, fragmentumainak és/vagy alegységeinek, előnyösen hialuronsavnak és sóinak a frakciója a következő jellemzőkkel rendelkező hialuronsavból és/vagy sóiból áll;
természetes forrásból nyert, tisztított, teljesen pirogénmentes hialuronsav-frakció, amely a következő jellemzők legalább egyikével (és előnyösen a következő jellemzők mindegyikével) rendelkezik;
i) 150 000 és 225 000 közötti tartományba eső molekulatömeg;
ii) az össztömegre vonatkoztatva körülbelül 1.25%nál kisebb mennyiségben lévő szulfátéit mukopoliszachandok;
iii) az össztömegre vonatkoztatva körülbelül 0,6%-nál kisebb mennyiségben lévő protein;
iv) az össztömegre vonatkoztatva körülbelül 150 ppmnél kisebb mennyiségben lévő vas;
v) az össztömegre vonatkoztatva körülbelül 15 ppmnél kisebb mennyiségben lévő ólom;
vi) 0,0025%-nál kisebb mennyiségben lévő glükózamin;
vii) 0,025%-nál kisebb mennyiségben lévő glükuronsav;
viii) 0,025%-nál kisebb mennyiségben lévő V-aceti 1glükózamin;
ix) 0,0025%-nál kisebb mennyiségben lévő aminosavak;
x) 257 nm hullámhossznál körülbelül 0,275-nél kisebb értékű extínkciós koefficiens;
xi) 280 nm hullámhossznál körülbelül 0,25-nál kisebb értékű extínkciós koefficiens; és xii) a 7,3 és 7.9 közötti tartományba eső pH-érték. Előnyösen a hialuronsavat vízzel keverjük össze, és a hialuronsav frakciója a 150 000 és a 225 000 közötti tartományba eső átlagos molekulatömeggel rendelkezik. Még előnyösebben a hialuronsav-frakció a következő jellemzők legalább egyikével (és előnyösen a következő jellemzők mindegyikével) rendelkezik:
i) az össztömegre vonatkoztatva körülbelül 1 %-nál kisebb mennyiségben lévő szulfatált mukopoliszacharidok;
ii) az össztömegre vonatkoztatva körülbelül 0,4%-nál kisebb mennyiségben lévő protein;
iii) az össztömegre vonatkoztatva körülbelül 100 ppmnél kisebb mennyiségben lévő vas;
iv) az össztömegre vonatkoztatva körülbelül 10 ppmnél kisebb mennyiségben lévő ólom;
v) 0,00166%-nál kisebb mennyiségben lévő glükózamin;
vi) 0,0166%-nál kisebb mennyiségben lévő glükuronsav;
vii) 0,0166%-nál kisebb mennyiségben lévő N-acetilglükózamin;
viii) 0,00166%-nál kisebb mennyiségben lévő aminosavak;
x) 257 nm hullámhossznál körülbelül 0,23-nél kisebb értékű extínkciós koefficiens;
xi) 280 nm hullámhossznál körülbelül 0,19-nál kisebb értékű extínkciós koefficiens; és xii) a 7,5 és 7,7 közötti tartományba eső pH-érték. Javasoljuk továbbá a LifeCore™ Biomedical, Inc.
által gyártott és forgalmazott, a következő jellemzőkkel rendelkező nátrium-hialuronát alkalmazását:
| — Jellemzők | Leírás |
| Megjelenés | Fehér vagy krémszínű részecskék |
| Szag | Nincs észrevehető szag |
| Viszkozitás szerinti átlagos molekulatömeg | <750 000 dalton |
| UV/látbató spektrum, 190820 nm | Az irodalmi adatoknak megfelelő |
| OD, 260 nm | <0,25 OD egység |
| Hialuronidáz érzékenység | Pozitív válaszreakció |
| IR spektrum | Az irodalmi adatoknak megfelelő |
| pH, 10 mg/g oldat | 6,2-7,8 |
| Víz | Legfeljebb 8% |
| Protein | <0,3 mikrogramm/millígramm nátrium-hialuronát |
| Acetát | <10,0 mikrogramm/milligramm nátrium-hialuronát |
| Nehézfémek, ppm (maximum) As Cd Cr Co Cu Fe Pb Hg Ni 2,0 5,0 5,0 10,0 10,0 25,0 10,0 10,0 5,0 | |
| Mikrobiális terhelés | Nem észlelhető |
| Endotoxin | <0,07 EU/mg nátrium-hialuronát |
| Biológiai biztonsági vizsgálat | A nyúl szemtoxicitási vizsgálat során megfelelő |
HU 211 954 A9
A nátrium-hialuronát egy másik formáját Hyaluronan HA-M5070 név alatt a Skymart Enterprises, Inc. forgalmazza. Ez a vegyület a következő jellemzőkkel rendelkezik:
Minőségi vizsgálat Eredmények
| Sorozatszám | HG1004 |
| PH | 6,12 |
| Kondroitin-szulfát | nem észlelhető |
| Protein | 0,05% |
| Nehézfémek | legfeljebb 20 ppm |
| Arzén | legfeljebb 2 ppm |
| Szárítási veszteség | 2,07% |
| Égési maradék | 16,69% |
| Belső viszkozitás | 12,75 dl/s(XW: 679 000) |
| Nitrogén | 3,14% |
| Mennyiségi elemzés (Assay) | 104,1% |
| Mikrobiológiai számlálás | 80/g |
| E. coli | negatív |
| Penész- és élesztőgomba | legfeljebb 50/g |
A hialuronsavnak és/vagy sóinak és/vagy a hialuronsav homológjainak, analógjainak, származékainak, komplexeinek, észtereinek, fragmentumainak és/vagy alegységeinek további formáit más forrásokból választhatjuk ki, például azok közül, amelyeket a technika állásából ismert dokumentumokban úgy említenek, mint amelyek alkalmasak a hatóanyag bevitelére.
A következő szabadalmi dokumentumok a megfelelő hialuronsavakat, ezek forrásait, valamint előállítási eljárásaikat és kinyerési módszereiket ismertetik.
A 4 141 973. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a következő jellemzőkkel rendelkező hialuronsav-frakciókat (köztük a nátriumsókat) ismerteti:
(a) körülbelül 750 000-nél nagyobb, előnyösen körülbelül 1 200 000-nél nagyobb átlagos molekulatömeg - azaz körülbelül 1400 cm3-g-nál nagyobb, előnyösen körülbelül 2000 cm3/g-nál nagyobb határ-viszkozitásszám;
(b) 0,5 tömeg%-nál kisebb proteintartalom;
(c) egy 1%-os koncentrációjú nátrium-hialuronát-oldat ultraibolyafény-abszorpciója 257 nm hullámhossznál kisebb, mint 3,0, illetve 280 nm hullámhossznál kisebb, mint 2,0;
(d) egy 1 %-os koncentrációjú, fiziológiás pufferrel készült nátrium-hialuronát-oldat kinematikai viszkozitása nagyobb, mint körülbelül 1000 centistoke, előnyösen nagyobb, mint 10 000 centistoke;
(e) egy 0,1-0,2%-os koncentrációjú, fiziológiás pufferrel készült nátrium-hialuronát-oldat moláris optikai forgatóképessége 220 nanométer hullámhossznál mérve kisebb, mint -llxl03fok· cm2/mol (diszacharid);
(f) amikor a nátrium-hialuronát fiziológiás pufferrel készült 1%-os koncentrációjú oldatának 1 ml-nyi mennyiségét az éji majom (owl monkey) szemének az üvegtestébe helyezve az ott lévő csamokvíz hozzávetőleg felét lecserélik, az üvegtestnek és az előkamrának nincs jelentős celluláris beszűrődése, a csamokvízben nincs váratlan reakció (flare), az üvegtestben nincs homályosodás vagy váratlan reakció, továbbá semmiféle patológiás változás nem történik az éji majom szemének szaruhártyájában, szemlencséiben, szivárványhártyájában, retinájában és érhártyájában;
(g) steril és pirogénmentes; valamint (h) nem antigénhatású.
Az 1 205 031. számú kanadai szabadalmi okirat (amely a technika állásának ismertetése során hivatkozik a fenti, 4 141 973. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásra) 50 OOO-től 100 000-ig terjedő; 250 OOO-től 350 000-ig terjedő; valamint 500 OOO-től 730 000-ig terjedő átlagos molekulatömeggel rendelkező hialuronsav-frakciókat ismertet, továbbá részletesen tárgyalja ezek előállítási eljárásait is.
Az ábrák rövid ismertetése
Az 1. ábra két oszlopdiagramból, nevezetesen az 1A. és az 1B. ábrából áll; az oszlopdiagramok azt illusztrálják, hogy a készítmények milyen hatással vannak a murine (egér/patkány) krónikus granulomás légzsákjában (air pouch) lévő érhálózatra.
A 2. ábra grafikus formában az Anti-angiogenezis: V. I. arány eredményeket mutatja be.
A 3. ábra grafikus formában az Anti-angiogenezis: Kármin eredményeket mutatja be.
A 4. ábra grafikus formában az Anti-angiogenezis: Granuloma száraz tömeg eredményeket mutatja be.
A megvalósítási formák részletes ismertetése
A találmányt az alábbiakban a végrehajtott vizsgálatok és kísérleti eredmények, illetve adatok alapján mutatjuk be.
A kísérletek során egyszerű modellként krotonolajban lévő Freund-féle komplett adjuvánsra adott krónikus granulomás reakció által indukált murin angiogenezist választottunk. Egy kárminvörös beépítésével járó intravascularis színezés kialakításával módosítottuk az ismert módszert, s a kísérlet során ezt a módosított eljárást követtük. A krónikus granulomás légzsákok (air pouch) kialakulását úgy indukáltuk, hogy érzéstelenített egerekbe (25-30 g; Tuck Original) szubkután előbb 3 ml levegőt injektáltunk, majd 24 órával később ugyancsak szubkután a 0,1%-os koncentrációjú, krotonolajban lévő Freund-féle komplett adjuváns 0,5 ml térfogatnyi mennyiségét injektáltuk. Az egereket 6 napon keresztül kezeltük, és az értartalmat az érszíneződés kialakulása alapján értékeltük. Az érszínezést úgy végeztük, hogy 10%-os zselatinnal készült, 25%-os koncentrációjú kárminvörös 40 °C hőmérsékletű oldatának 1 ml térfogatnyi mennyiségét intravénásán, felmelegített egerekbe injekcióztuk. Ezen az úton sikerült megakadályozni az összes olyan, a perifériás vasomotor tónusban bekövetkező farmakológiai vagy hőmér7
HU 211 954 A9 sékletfüggő változást, ami egyébként az eredményeket értékelhetetlenné tenné. A tetemeket lehűtöttük, majd a granulomás légzsákokat kipreparáltuk. A kipreparált légzsákokat 56 'C hőmérsékleten szárítottuk, megmértük a tömegüket, majd papainnal emésztettük. A színezéket ezt követően 1 ml 0,05 M nátrium-hidroxid (NaOH) hozzáadása útján feloldottuk, és mintákat 2500 g érték mellett 20 percen keresztül centrifugáltuk. Ezt követően a mintákat szűrtük, és többlyukú lemezleolvasó (Biotek) alkalmazásával 490 nanométeres hullámhosszon mértük az abszorbanciát. Az eredményeket az 1 mg száraztömegű szövetre vonatkoztatott színezék mikrogrammokban megadott mennyiségeként fejeztük ki (másképpen: pg színezék/mg száraztömegű szövet).
Megvizsgáltuk, hogy a diclofenac/hyaluronan (HA) - azaz olyan nátrium-hialuronát, amelynek molekulatömege kisebb, mint 750 000 dalton - topikális alkalmazása rendelkezik-e angiosztatikus aktivitással, illetve a HA, azaz a nátrium-hialuronát önmagában történő topikális felvitele angiosztatikus aktivitással jár-e.
A 0.1 ml hyaluronant és a diclofenacot (6 mg/kg) topikálisan naponta vittük fel a szőrtelenített légzsák felületére. Amikor a diclofenacot önmagában alkalmaztuk, karboxi-metil-cellulózzal adtuk be. A sérülés belsejébe történő (intralesional) beadás során a diclofenacot önmagában, steril szalínos oldatban injektáltuk. Az indukálást követő hetedik napon értékeltük a szövet erezettségét (vascularitását). Az 1 A. és az 1B. ábra azt mutatja, hogy a hyaluronan (HA) önmagában történő és a diclofenac (diclo) önmagában történő topikális és a sérülés belsejébe történő beadása nem eredményez szignifikáns hatást a szöveti erezettségre. Ugyanakkor azonban a hyaluronan (HA és a diclofenac (diclo) kombinációja jelentősen csökkentette az erezettséget (vascularitást). Az 1A. és az 1B. ábra azt mutatja be, hogy a hyaluronan és a diclofenac külön-külön önmagában, illetve kombinációban milyen hatást gyakorol a murin krónikus granulomás légzsákban lévő erezettség kifejlődésére. A topikális alkalmazás során a hyaluronant (0,1 ml) és a diclofenacot (6 mg/kg) külön-külön önmagában és kombinációban vittük fel a szőrtelenített légzsák felületére (1A. ábra). A diclofenac önmagában történő felvitelét karboxi-metilcellulóz vivőanyag alkalmazásával végeztük. A sérülés belsejébe történő beadást a légzsákba történő injekció útján hajtottuk végre (1B. ábra). Ebben az esetben a diclofenacot szalínos oldatban adtuk be. A szövet erezettségének értékelése a hetedik napon történt.
Kísérlet a hialuronsav és a diclofenac kombinációjának topikális alkalmazására és a légzsákba történő bejuttatására
Bevezetés:
Egy az egerek hátoldalán lévő szubkután légzsák kialakítása lehetővé teszi, hogy a különféle antigének, irritánsok és idegen testek hatására kialakuló krónikus gyulladásos bántalomra adott válaszreakcióként egy belső bevonat alakuljon ki. Ez felhasználható a hatóanyagoknak és különféle más kezelőanyagoknak a gyulladás helyére történő bejuttatására, valamint a gyulladásos váladék összegyűjtésére.
Egyedi és egyszerű módszert dolgoztunk ki a kifejlődő gyulladásos légzsákban történő angiogenezis kvantitatív mérésére, amelynek során kármín beépítésével érfestést végzünk, majd az érfestés alapján spektrofotometriás meghatározást végzünk.
Módszer:
Ennek a kísérletnek a céljaira nőstény egereket (TO, 25-30 g, csoportonként 10 darab) hypnorm/hypnoval segítségével enyhén érzéstelenítettünk (anesztetizáltunk). A légzsákokat úgy alakítottuk ki, hogy valamennyi egér hátába szubkután injekcióval 3 ml szűrősterilizált levegőt juttattunk be. A krónikus gyulladást úgy indukáltuk a légzsákburokban, hogy a levegő injektálása után 24 óra elteltével 0,1%-os krotonolajjal kiegészített Freund-féle komplett adjuváns (FCA) 0,5 ml-nyi térfogatát injekcióztuk a légzsákburokba.
Adagolási rend:
Az FCA/krotonolaj injekció beadás után hat napon keresztül naponta kezeltük az állatokat. Az analízist ebben az időpontban végeztük.
1. Topikális: (lásd az T Táblázatot: Topikális alkalmazás)
Négy csoport
- 0,1 ml vizes krém* (Thornton & Ross Ltd.)
- 0,1 ml vizes krém + 6 mg/kg Diclofenac (HPC gyártási szám: 9113003)
- 0,1 ml hialuronsav (nátrium-hialuronát) [Hyal
Pharmaceutical Corporation (HPC) gyártási szám:
OG019
- 0,1 ml hialuronsav (1%-os nátrium-hialuronát-oldat, molekulatömeg kisebb, mint 750 000 dalton, például 225 000 dalton) + 6 mg/kg Diclofenac ♦Kereskedelmi úton beszerezhető vízalapú krém.
A topikális kezelés előtt a háton lévő szőrt hajnyíró géppel és szőrtelenítő krémmel (Louis Marcel) eltávolítottuk. A hajnyíró gép alkalmazása során minden csoportban előfordult, hogy egy vagy két egér bőrfelületét felsértettük. Ezeket az állatokat az eredmények megállapítása során figyelmen kívül hagytuk.
2. Zsákon belül: (Injekció)
Négy csoport
- 0,1 ml steril szalin (0,9 ml)
- 0,1 ml steril szalin + 6 mg/kg Diclofenac (HPC gyártási szám: 9113003)
- 0,1 ml hialuronsav (nátrium-hialuronát) [Hyal
Pharmaceutical Corporation (HPC) gyártási szám:
OG019
- 0,1 ml hialuronsav (1%-os nátrium-hialuronát-oldat, molekulatömeg kisebb, mint 750 000 dalton, például 225 000 dalton) + 6 mg/kg Diclofenac Erfestés:
Az egereket hypnorm/hypnoval segítségével érzéstelenítettük, majd az állatokat 20 percre egy 37 ’C
HU 211 954 A9 hőmérsékletű, melegített műtőlemezre helyeztük. Az egereket ezt követően egy 37 ’C hőmérsékletű, vízköpennyel burkolt inkubálókamrába helyeztük, majd (Hank-féle kiegyenlített sóoldatban lévő) 10%-os zselatinban oldott 15%-os kárminfesték oldatát előzetesen 5 40 ’C hőmérsékletre melegítettük, és ennek 1 ml-ét fecskendővel intravénásán beadtuk az egereknek. Az állatok tetemét ezt követően 4 órán keresztül 4 ’C hőmérsékleten hűtöttük.
Analízis:
A granulomás szövetet kimetszéssel szabaddá tettük, majd kemencében 56 ’C hőmérsékleten 48 órán keresztül szárítottuk. Lemértük a megszárított granuloma tömegét, s ezt követően 9 ml térfogatú papainoldatban (12 egység/ml 0,05 M foszfát-pufferben, pH 7,0, 0,33 g/liter N-acetil-ciszteinnel kiegészítve) 56 ’C hőmérsékleten 48 órán keresztül emésztettük. A festék feloldása érdekében az emésztményt 5,0 M nátriumhidroxid oldattal 10 ml-es térfogatra egészítettük ki, majd centrifugáltuk. Az emésztményt 0,2 mikrométeres cellulóz-nitrát membránokon átszűrtük, majd 200 mikroliteres mintákat osztottunk szét 96 lyukú lemezekbe. Egy mikrolemez-leolvasó alkalmazásával 490 nm hullámhossznál végzett spektrofotometriás analízis útján meghatároztuk a festéktartalmat. Az értékfogatot a száraz szövet 1 milligrammjára vonatkoztatott kármintartalom formájában számítottuk.
1. táblázat
Topikális alkalmazás
| Állal | Vizes krém | Hialuronsav (0,1 ml) [1%-os oldat (10 mg/ml), molekulatömeg <750 000 dalton | ||||||
| Száraztömeg (mg) | Abszorpció | Kármin (mg) | pg/festék/mg | Száraztömeg (mg) | Abszorpció | Kármin (pg) | pg/festék/mg | |
| 174 | 0,183 | 65.5 | 0,376 | 187 | 0,0657 | 246 | 1,316 | |
| 2 | 303 | 0,848 | 319 | 1,053 | 178 | 0,528 | 197 | 1,107 |
| 3 | 133 | 0,613 | 229 | 1,722 | 146 | 0,148 | 52,2 | 0,358 |
| 4 | 163 | 0,769 | 289 | 1,773 | 190 | 0,433 | 161 | 0,847 |
| 5 | ||||||||
| 6 | 221 | 1,014 | 382 | 1,728 | 181 | 0,505 | 188 | 1,039 |
| 7 | 130 | 0,689 | 258 | 1,985 | 179 | 0.494 | 184 | 1,028 |
| S | 122 | 0,606 | 227 | 1,661 | 160 | 0,567 | 212 | 1,325 |
| 9 | 192 | 0,631 | 263 | 1,229 | ||||
| 10 _ | 191 | 0,413 | 156 | 0,817 | ||||
| Átlag | 179,6 | 240,7 | 1,389 | 176,62 | 184,5 | 1,031 | ||
| S.e.m. j | 21.26 | 346 | 0,201 | 561 | 31,3 | 0.111 | ||
| —1 | NS | NS | NS |
| Állat | Hialuronsav (1 %-os oldat) + diclo (6 mg/kg) | Vizes krém + diclo (6 mg/kg) | ||||||
| Száraztömeg (mg) | — Abszorpció | Kármin (mg) | pg/festék/mg | Száraztömeg (mg) | Abszorpció | Kármin (pg) | pg/festék/mg | |
| 1 | 152 | 0,185 | 66,2 | 0,436 | 126 | 0,528 | 218 | 1,730 |
| 2 | 176 | 0,125 | 43,4 | 0,242 | 176 | 0,420 | 156 | 0,886 |
| 3 | 201 | 0,441 | 164 | 0,816 | 140 | 0,401 | 148 | 1,057 |
| 4 | 149 | 0,461 | 171 | 1,148 | ||||
| 5 | 196 | 0,578 | 216 | 1,102 | 124 | 0,510 | 190 | 1,532 |
| 6 | 167 | 1,464 | 173 | 1,035 | ||||
| 7 | 88 | 0,176 | 62,8 | 0,714 | ||||
| 8 | 131 | 0,195 | 70,1 | 0,535 | 197 | 0,808 | 304 | 1,534 |
| 9 | 135 | 0,109 | 37,3 | 0,276 | 207 | 0,854 | 231 | 1,551 |
| 10 | 193 | 0,217 | 78,2 | 0,405 | ||||
| Átlag | 154,6 | 103,6 | 0,658 | 166,3 | 187,3 | 1,216 | ||
| S.e.m. | 13.79 | 24,3 | 0,123 | 11,58 | 23,6 | 0,158 | ||
| P= | NS | 0,0104* | 0,0209* | NS | NS | NS |
η = X: diclo = Diclofenac
HU 211 954 A9
II. táblázat Zsákon belül
| Állat | Hialuronsav (1%-os oldat) + diclo (6 mg/kg) | Hialuronsav (1%-os oldat) | ||||||
| Száraztömeg (mg) | Abszorpció | Kármin (mg) | gg/festék/mg | Száraztömeg (mg) | Abszorpció | Kármin (gg) | gg/festék/mg | |
| 1 | 104 | 0,323 | 68 | 0,654 | 126 | 0,607 | 130 | 1,032 |
| 2 | 106 | 0,293 | 61,5 | 0,580 | 128 | 0,209 | 43,3 | 0,337 |
| 3 | 140 | 0,215 | 44,6 | 0,319 | 142 | 0,710 | 152 | 1,069 |
| 4 | 133 | 0,305 | 64,1 | 0,482 | 108 | 0,603 | 129 | 1,194 |
| 5 | 115 | 0,460 | 97,7 | 0,846 | 118 | 0,414 | 87,8 | 0,747 |
| 6 | 90 | 0,258 | 53,9 | 0,602 | 97 | 0,293 | 61,8 | 0,637 |
| 7 | 262 | 0,271 | 56,8 | 0,217 | 134 | 0,190 | 39,2 | 0,294 |
| 8 | 72 | 0,178 | 36,6 | 0,509 | 160 | 0,494 | 105 | 0,654 |
| 9 | 64 | 0,171 | 35,1 | 0,545 | 147 | 0,495 | 105 | 0,716 |
| 10 | 85 | 0,210 | 43,5 | 0,512 | 130 | 0,318 | 66,9 | 0,517 |
| Átlag | 117,1 | 56,2 | 0,5266 | 129 | 91,97 | 0,7197 | ||
| S.e.m. | 17,8 | 5,85 | 0,0546 | 5,85 | 12,24 | 0,0957 | ||
| P= | 0,0454* | 0,0029** | 0,0260’ | NS | NS | NS |
II. táblázat (folytatás)
| Állat | — Szalin | Szalin + diclo (6 mg/kg) | ||||||
| Száraztömeg (mg) | Abszorpció | Kármin (mg) | gg/festék/mg | Száraztömeg (mg) | Abszorpció | Kármin (gg) | 1 gg/festék/mg | |
| 211 | 0,919 | 197 | 0,932 | 139 | 0,773 | 166 | 1,194 | |
| 2 | 98 | 0,590 | 126 | 1,282 | 158 | 0,242 | 50,5 | 0,320 |
| 3 | 135 | 0,390 | 82,6 | 0,614 | 99 | 0,730 | 156 | 1,577 |
| 4 | 161 | 0,880 | 101 | 1,184 | 99 | 0,400 | 104 | 1,050 |
| 5 | 117 | 0,482 | 103 | 0,880 | 129 | 0.409 | 86,7 | 0,674 |
| 6 | 134 | 0,587 | 125 | 0,932 | 124 | 0,262 | 54,8 | 0,442 |
| 1 | 138 | 0,447 | 94,9 | 0,686 | 162 | 0,402 | 85,2 | 0,526 |
| 8 | 233 | 0,398 | 84,3 | 0,361 | 135 | 0,303 | 63,7 | 0,471 |
| 9 | 109 | 0,438 | « | 0,854 | 170 | 0,468 | 99,5 | 0,586 |
| 10 | 168 | 0,220 | 45,7 | 0,272 | 122 | 0,292 | 61,3 | 0,520 |
| Átlag | 150,4 | 114,3 | 0,7988 | 133,7 | 92,75 | 0,7363 | ||
| S.e.m. | 13,8 | 15,1 | 0,1022 | 7,75 | 12,77 | 0,1275 | ||
| P= | NS | NS | NS |
N= 10 ///. táblázat Eredmények
| Topikális | Kármin festék (gg) | Granuloma száraz tömeg (mg) | gg festék/mg granuloma | ||||||
| Átlag | S.e.m. | P= | Átlag | S.e.m. | P= | Átlag | S.e.m. | P= | |
| Vizes krém | 240,7 | 34,6 | 179,6 | 21,3 | 1,389 | 0,201 | |||
| Vizes krém + diclo | 187,3 | 23,6 | NS | 166,3 | 11,6 | NS | 1,216 | 0,158 | NS |
| HA | 184,3 | 21,3 | NS | 176,6 | 5,6 | NS | 1,031 | 0,111 | NS |
| HA + diclo | 103,6 | 24,3 | 0,0104* | 154,6 | 13,6 | NS | 0,658 | 0,123 | 0,0209* |
| Zsákon belül | |||||||||
| Szalin | 114,3 | 15,1 | 150,4 | 13,8 | 0,7988 | 0,1022 | |||
| Kontroll + diclo | 92,6 | 12,8 | NS | 133,7 | 7,8 | NS | 0,7363 | 0,1229 | NS |
| HA | 91,9 | 12,5 | NS | 129 | 5,9 | NS | 0,07197 | 0,0957 | NS |
| HA + diclo | 56,2 | 5,85 | 0,0029** | 117,1 | 17,8 | 0,0454* | 0,5266 | 0,0546 | 0,0260* |
n = 8 topikális alkalmazás esetén n = 10 zsákon belüli kezelés esetén
HU 211 954 A9
Ezek az adatok alátámasztják azt a következtetést, hogy a hialuronsav (azaz nátrium-hialuronát; HA) és a Diclofenac kombinációban szinergetikus angiosztatikus ágensként hat. Ugyancsak figyelemre méltó - bár nem szignifikáns - az a trend, amely szerint a HA + diclo nagyobb angiosztatikus aktivitással rendelkezik, mint a HA önmagában, míg az utóbbi aktívabb, mint a diclo.
Valamennyi adat esetén statisztikai analízist is végeztünk, így azokban az esetekben, ahol kiugróan eltérő értékek is előfordultak (például: II. táblázat, 7. állat, Ha + diclo), szignifikánsabb eredményeket nyertünk.
A vizsgálatok és kísérletek eredményei egyértelműen igazolják, hogy a hialuronsav-formák (például az olyan nátrium-hialuronát, amely 750 000 daltonnál kisebb molekulatömeggel rendelkezik, így például amelynek molekulatömege 225 000 dalton) és a nemszteroid gyulladásellenes szerek (például a diclofenac) gátolják az angiogenezist; a genuloma példájában a granuloma száraz tömegének csökkenését eredményezik.
Az angiogenezis gátlása felhasználható a rákos tumorok kezelésében és megsemmisítésében. A találmány szerinti kompozíciók, a kompozíciókból vett dózismennyiségek, eljárások és kezelések adjuvánsként felhasználhatók bármely rákellenes kezeléshez (például a sugárkezelésekhez, a rákellenes hatóanyagokkal végzett kemoterápiához stb.). A találmány szerinti megoldás a rákos betegekben fellépő metasztázis meggátlására is alkalmazható, azaz ha egy tumort kiirtunk, nem fejlődnek ki további rosszindulatú daganatok. A tumorok fejlődésének gátlására a tumorok számára szükséges vérerek növekedésének gátlása ad lehetőséget (megszüntetjük a tumorok vérerekkel történő ellátottságát). A vérerek növekedésének fokozása érdekében egy rákos tumor által létrehozott Tumor Angiogenezis Faktor útján kapott aktivitással ellentétesen hat. az említett aktivitást csökkenti, illetve gátolja a találmány szerinti megoldás alkalmazása, így értelemszerűen a vérerek, illetve a tumor növekedését is gátolja. Egy találmány szerinti készítménynek, például egy nátrium-hialuronátot és diclofenacot tartalmazó kompozíciónak egy humán betegbe történő szisztémás beadása gátolja az angiogenezist, és a tumor megsemmisül. A készítmény alkalmazásával végzett kezelést - az igényektől függően - rövidebb időtartamon keresztül, illetve hoszszabb ideig (szükség esetén több héten vagy hónapon keresztül) folytathatjuk.
Ezeknek a kezdeti vizsgálatoknak az alapján úgy tűnik, hogy a hyaluronan és a diclofenac keverékének a topikális alkalmazása vagy a sérült területbe történő közvetlen beadása csökkenti a granulomás gyulladás ideje alatti érképződést.
További vizsgálatok
Egy másik vizsgálat során ugyancsak az egereken lévő légzsákok alkalmazását használtuk fel. Ez alkalommal azonban - azt követően, hogy kialakítottuk a légzsákokat, és beinjektáltuk a 0,1%-os krotonolajjal kiegészített Freund-féle komplett adjuváns (FCA) 0,5 ml-ét - az egerekben lévő granulomát hagytuk hét napon keresztül növekedni (az állatokat egy héten át betegen hagytuk). Ennek az új vérerek növekedése volt az eredménye.
Néhány egeret a hétnapos periódus végén leöltünk (hasonlóképpen, mint azt a fentiekben ismertettük), míg a többi egeret naponta adagolva a következők valamelyikével kezeltük:
- 0,1 ml vizes krém (Thomton & Ross Ltd.)
- 0,1 ml vizes krém + 6 mg/kg diclofenac (HPC gyártási szám: 9113003)
- 0,1 ml hialuronsav (HPC gyártási szám: OG019)
- 0,1 ml hialuronsav (1%-os nátrium-hialuronát-oldat, molekulatömeg kisebb, mint 750 000 dalton, például 225 000 dalton) + 6 mg/kg Diclofenac. Néhány egeret (a fentiekhez hasonló módon) két hét elteltével (a topikális kezelés megkezdése után egy héttel) leöltünk, míg a további, még megmaradt állatokat három hét elteltével (a topikális kezelés megkezdése után két héttel) öltük le.
A granulomás szövetben lévő vérben elhelyeztük a kárminvörös festéket. A granulomás szövetet kimetszettük, és a fentiekben ismertetetteknek megfelelően kezeltük. Az előbb említett időpontokban (7 nap, 14 nap és 21 nap elteltével) leölt állatok mindegyikénél meghatároztuk a granuloma és a kárminvörös festék együttes tömegét, illetve a vért helyettesítő kárminvörös festék tömegét. A következő egyenlet segítségével kiszámítottuk a vascularitási (erezettségi) indexek (V. I.) értékét, illetve az egyes csoportokon belül kiszámítottuk az átlagos vascularitási index értékét:
Vascularitási index (V. I.) =
A granulomában lévő kárminvörös festéktömege
A granuloma és kárminvörös festék együttes tömege
A következő, IV. táblázatból látható, hogy a hialuronsavval (HA) és a hialuronsav/diclofenac (HA/diclo) keverékkel végzett kezelés hatására minden esetben csökkent a granuloma száraz tömege. A hialuronsav/diclofenac (HA/diclo) keverékkel végzett kezelés minden esetben csökkentette a vascularitási index (V. I.) értékét. Ez egyetlen más, vizsgált kompozíció esetében sem fordult elő. Nyilvánvaló, hogy ez a csökkenés a vascularitás (erezettség) (vagy másképpen a vérellátás) csökkenésének a következménye.
IV. táblázat
Az egyidejűleg leölt egerek esetén kapott eredményeket együttesen adjuk meg.
| Kármin (pg) | Granuloma száraztömeg (mg) | V. I. (pg/mg) | |
| 1 hét; légzsák átlag s.e.m. P= | 173,55 6,86 | 116,71 4,56 | 1,505 0,062 |
| 2 hét; vizes krém átlag s.e.m. P= | 127,87 17,98 0,0451* | 102,65 7,33 NS | 1,228 0,066 NS |
| 3 hét: vizes krém átlag s.e.m. P= | 212,72 10,66 0,0141* | 116,57 3,49 NS | 1,882 0,062 0,0046* |
HU 211 954 A9
| Kármin (Ú8) | Granuloma száraztömeg (mg) | V. 1. (úg/mg) | |
| 2 hét; HA átlag s.e.m P= | 115,70 17,12 0,0153 | 101,23 6,56 0,0328* | 1,136 0,141 0,0436* |
| 3 hét; HA átlag s.e.m. P= | 118,68 14,97 0,0075** | 80,1 5,44 0,0001*** | 1,402 0,138 NS |
| 2 hét; vizes krém/diclo átlag s.e.m. P= | 108,63 8,98 0,0084*** | 84,41 5,58 0,0006*** | 1,300 0,089 NS |
| 3 hét; vizes krém/diclo átlag s.e.m. P= | 150,07 12,07 NS | 112,19 7,79 NS | 1,353 0,115 NS |
| 2 hét; HA/diclo átlag s.e.m. p= | 69,63 8,61 0,0002*** | 60,23 7.72 0,0003*** | 1,196 0,141 0,0376* |
| 3 hét; HA/diclo átlag s.e.m. P= | 66,63 15,00 0,0002*’* | 55,31 8,47 0,0002*** | 1,125 0,212 0,0224* |
s e m = standard kózéphiba p = megbízhatóság
A jobb áttekinthetőség érdekében az eredményeket grafikus formában is ábrázoltuk, amelyeket a 2., 3. és 4. ábrán lehet megtekinteni:
2. ábra: „Anti-angiogenezis: V. I. arány;
3. ábra: „Anti-angiogenezis: Kármin”;
4. ábra: ,Anti-angiogenezis; Granuloma száraz tömeg.
Ugyancsak a könnyebb összehasonlíthatóság érdekében az V. táblázatban egymás mellett összefoglaljuk azokat az egymáshoz viszonyítható adatokat, amelyek alapján elkészítettük a 2.. 3. és 4. ábrán bemutatott grafikus értékeléseket.
V. táblázat ! ί_ Kármin (pg) I
Kontrol!
| — 1 hét | 2 hét | 3 hét | |
| Vizes krém önmagában | 173,55 | 127,87 | 212,72 |
| HA önmagában | 173,55 | 115,7 | 118,68 |
| Vizes krém/diclo | 173.55 | 108.63 | 150,07 |
| HA/diclo | 173,55 | 69,63 | 66.63 |
| Granuloma száraz tömeg (mg) | |||
| Kontroll | |||
| 1 hét | 2 hét | 3 hét | |
| Vizes krém | 116.71 | 102,65 | 116,57 |
| HA önmagában | 116.71 | 101,23 | 80,1 |
| Diclo önmagában | 116,71 | 84,41 | 112,19 |
| HA/diclo | 116.71 | 60,23 | 55,31 |
| V. I. (μ/mg) | |||
| Kontroll | |||
| 1 hét | 2 hét | 3 hét | |
| Vizes krém | 1,505 | 1,228 | 1,822 |
| HA önmagában | 1,505 | 1,136 | 1,402 |
| Diclo önmagában | 1,505 | 1,3 | 1,353 |
| HA/diclo | 1,505 | 1,196 | 1,125 |
Az egereknek beadott nátrium-hialuronát-kompozíciókkal nyert adatok alapján extrapolációt végeztünk a humán alkalmazás vonatkozásában. Az alábbi számítások természetesen nem jelentik azt, hogy az így megadottaknál kisebb mennyiségekkel nem lehetnek lényeges visszafejlesztési eredményeket elérni. A 2530 gramm tömegű egereknek beadott 0,1 ml 1%-os HA oldat és 6 mg/kg Diclofenac egy kilogramm testtömegre vonatkoztatva a következő értéknek felel meg: 33,3 mg HA/kg, illetve 6 mg Diclofenac-nátrium/kg. Ennek alapján egy 70 kg-os testtömegű személy esetén a kezelést 2200 mg mennyiségű HA és 420 mg menynyiségű Diclofenac alkalmazásával kellene elvégezni.
Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárások, alkalmazások, kompozíciók és dózisformák más, olyan körülmények között is felhasználhatók az angiogenezis gátlására, ahol erre szükség van, így például a subretinalis neovascularisatio esetén, illetve az arthritis kezelése során, valamint a további károsodások megelőzésére, egyebek mellett további pannus-kifejlődés megelőzésére. Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti megoldás még számos más alkalmazási céllal is felhasználható, anélkül, hogy a találmány oltalmi körétől eltérnénk. Ezzel összefüggésben nyomatékosan hangsúlyozni kívánjuk, hogy a találmány szemléltető bemutatása során említett anyagok a találmány oltalmi körét semmilyen vonatkozásban nem korlátozzák.
Claims (70)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (a) Egy nemszteroid gyulladásellenes szer; és (b) hialuronsav és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei alkalmazása angiogenezis terápiás gátlására, szabályozására és/vagy visszafejlesztésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására, ahol a készítmény dózismennyiségei a következőket tartalmazzák:(1) az (a) komponens terápiás szempontból hatásos mennyisége; és (2) a hialuronsav és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei terápiás szempontból hatásos mennyisége, és gyógyászati készítményre az jellemző, hogy a gyógyászati készítmény dózismennyiségeiben az (1) és a (2) komponensHU 211 954 A9 mennyisége gátolja, szabályozza és/vagy visszafejleszti az angiogenezist.
- 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a (2) komponens nátrium-hialuronát.
- 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyászati készítmény subretinalis neovascularisatio kezelésére szolgál.
- 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyászati készítmény arthritis vagy pannus kezelésére szolgál.
- 5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyászati készítmény tumorok kezelésére szolgál.
- 6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyászati készítmény rákkezelés kiegészítésére szolgál.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a (2) komponens egy körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű nátrium-hialuronát.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyászati készítmény bőrfelületen vagy szabad szöveten végzett topikális alkalmazásra szolgál.
- 9. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyászati készítmény szisztémás beadásra szolgál.
- 10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a (2) komponens mennyisége valamennyi dózismennyiségben a nemszteroid gyulladásellenes szernek minden egyes 15 milligrammnyi mennyiségére vonatkoztatva körülbelül 50 milligramm.
- 11. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a hialuronsav-forma mennyisége dózismennyiségenként körülbelül 200 milligramm/70 kilogramm testtömegű személy értéknek felel meg. míg a nemszteroid gyulladásellenes szer mennyisége körülbelül 15 milligramm és körülbelül 100 milligramm közötti értékű.
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás. amelyben az (1) komponenst, azaz a nemszteroid gyulladásellenes szert - NSAID-t - a következő anyagok közül választjuk ki; diclofenac, diclofenac nátnum, indomethacin, naproxen, ketorolac (+/-) trometaminsó. ibuproxen, piroxicam, propionsav-származékok, acetil-szalicilsav, valamint flunixin.
- 13. (1) Egy nemszteroid gyulladásellenes szer; és (2) hialuronsav és/vagy sói alkalmazása angiogenezis terápiás gátlására, szabályozására és/vagy visszafejlesztésére szolgáló gyógyászati készítmény dózismennyiségének előállítására, ahol a dózismennyiség az (a) komponens terápiás szempontból hatásos mennyiségét és a hialuronsav és/vagy sói - amelyek körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömeggel rendelkeznek - terápiás szempontból hatásos mennyiségét tartalmazza, és az alkalmazásra az jellemző, hogy a kezelés során az angiogenezis gátlása, szabályozása vagy visszafejlesztése érdekében az (1) és a (2) komponens mennyisége azonnal hozzáférhető.
- 14. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a dózismennyiség bőrfelületen vagy szabad szöveten végzett topikális alkalmazásra szolgál.
- 15. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a dózismennyiség szisztémás beadásra szolgál.
- 16. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a (2) komponens mennyisége a nemszteroid gyulladásellenes szernek minden egyes 15 milligrammnyi mennyiségére vonatkoztatva körülbelül 50 milligramm.
- 17. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a hialuronsav-forma mennyisége körülbelül 200 milligramm/70 kilogramm testtömegű személy értéknek felel meg, míg a nemszteroid gyulladásellenes szer mennyisége körülbelül 15 milligramm és körülbelül 100 milligramm közötti értékű.
- 18. Az előző igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelynek során további, gyógyszerészeti szempontból kompatíbilis excipienseket is felhasználunk annak érdekében, hogy olyan, a beadás módjától függő készítményformát biztosítsunk, amely megkönnyíti a beadást.
- 19. A 13. vagy a 14. igénypont szerinti alkalmazás a kompozíciónak topikális vagy rektális úton, illetve a nyálkahártyára történő beadására.
- 20. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyászati készítmény subretinalis neovascularisatio kezelésére szolgál.
- 21. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyászati készítmény arthritis vagy pannus kezelésére szolgál.
- 22. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyászati készítmény tumorok kezelésére szolgál.
- 23. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyászati készítmény rákkezelés kiegészítésére szolgál.
- 24. Egy nemszteroid gyulladásgátló szert és egy hatásos adag hialuronsavat és/vagy sóját és/vagy homológját, analógját, származékát, komplexét, észterét, fragmentumát és/vagy hialuronsav-alegységét tartalmazó kompozíció, amely együttesen beadva az angiogenezis gátlására, szabályozására vagy visszafejlesztésére hatásos és a szükség szerint továbbá gyógyszerészeti segédanyagokat is tartalmazó kompozíció gyógyászatilag hatásos, nem toxikus mennyiségének az alkalmazása emberen az angiogenezis gátlására, szabályozására vagy visszafejlesztésére; ez az alkalmazás magában foglalja a kompozíció nem-toxikus adagjának egy ideig történő beadását a kezelendő embernek.
- 25. A 24. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítmény subretinalis neovascularisatio kezelésére szolgál.
- 26. A 24. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítmény arthritis vagy pannus kezelésére szolgál.
- 27. A 24. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítmény tumorok kezelésére szolgál.
- 28. A 24. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítmény rákkezelés kiegészítésére szolgál.
- 29. A 24., 25., 26., 27. vagy 28. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a hialuronsav-forma nátrium+-hialuronát, és a molekulatömege kisebb, mint körülbelül 750 000 dalton.HU 211 954 A9
- 30. A 24., 25., 26., 27. vagy 28. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a dózismennyiség szisztémás beadásra szolgál.
- 31. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nátrium-hialuronát mennyisége körülbelül 200 milligramm/70 kilogramm testtömegű személy értéknek felel meg, míg a nemszteroid gyulladásellenes szer mennyisége körülbelül 15 milligramm és körülbelül 100 milligramm közötti értékű.
- 32. A 25.. 26., 27., 28., 29. vagy 30. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a nemszteroid gyulladásellenes szer diclofenac-nátrium, amelynek mennyisége körülbelül 15-100 milligramm/70 kilogramm testtömegű személy, és a jelen lévő hialuronsav-forma mennyisége 50 milligramm és 1050 milligramm közötti értékű.
- 33. A 24., 25., 26., 27., 28., 29., 30., 31. vagy 32. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a nemszteroid gyulladásellenes szert - NSAID-t - a következő anyagok közül választjuk ki: diclofenac, diclofenac-nátrium, indomethacin, naproxen, ketorolac (+/-) trometaminsó, ibuprofen, piroxicam, propionsavszármazékok, acetil-szalicilsav, valamint flunixin.
- 34. A 24., 25.. 26., 27.. 28. vagy 29. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a dózismennyiségben a nemszteroid gyulladásellenes szer mennyisége körülbelül 2000 milligramm.
- 35 Tárolóeszköz, amely egy humán szervezetben előforduló angiogenezis gátlására, szabályozására és visszafejlesztésére szolgáló, humán szervezetbe történő beadásra alkalmas kompozíciót tartalmaz, a kompozíció legalább egy dózismennyiségből áll, ezen dózismennyiségek mindegyike egy nemszteroid gyulladásellenes szert és (b) hialuronsavat és/vagy nátrium-hialuronátot tartalmaz, valamennyi dózismennyiség a humán szervezetben történő angiogenezis gátlására, szabályozására és visszafejlesztésére elegendő, hatásos, nemtoxikus mennyiségben tartalmazza a nemszteroid gyulladásellenes szert és a hialuronsavat és/vagy a nátrium-hialuronátot, és ahol a hialuronsav és/vagy a nátrium-hialuronát hatásos mennyisége minden egyes beadandó dózismennyiségben a nemszteroid gyulladásellenes szer minden egyes körülbelül 15 milligrammnyi mennyiségére vonatkoztatva a hialuronsav-forma körülbelül 50 milligrammnyi mennyiségéből áll.
- 36. A 35. igénypont szerinti tárolóeszköz, amelyben a hialuronsav és/vagy a nátrium-hialuronát körülbelül 750 000 daltonnái kisebb molekulatömeggel rendelkezik.
- 37. A 35. vagy a 36. igénypont szerinti tárolóeszköz, amelyben a gyógyászati készítmény szisztémás beadásra szolgál.
- 38. Egy nemszteroid gyulladásellenes szer hatásos mennyiségét és egy körülbelül 750 000 daltonnái kisebb molekulatömeggel rendelkező hialuronsav és/vagy sói hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyászati készítmény hatásos dózismennyiségének alkalmazása humán szervezetben előforduló angiogenezis gátlására, szabályozására és/vagy visszafejlesztésére.
- 39. A 38. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyászati készítmény szisztémás beadásra szolgál.
- 40. A 39. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a hialuronsav-forma mennyisége körülbelül 200 milligramm/70 kilogramm testtömegű személy értéknek felel meg, míg a nemszteroid gyulladásellenes szer mennyisége körülbelül 15 milligramm és körülbelül 100 milligramm közötti értékű.
- 41. Hialuronsavnak és/vagy sójának és/vagy a hialuronsav homológjainak, analógjainak, származékainak, komplexeinek, észtereinek, fragmentumainak és/vagy alegységeinek alkalmazása angiogenezis terápiás gátlására, szabályozására és/vagy visszafejlesztésére szolgáló gyógyászati készítmény előállításában, amelyben a kompozíció dózismennyiségeinek mindegyike hialuronsavnak és/vagy sójának és/vagy a hialuronsav homológjainak, analógjainak, származékainak, komplexeinek, észtereinek, fragmentumainak és/vagy alegységeinek terápiás szempontból hatásos mennyiségét tartalmazza, és a gyógyászati készítményre az jellemző, hogy a gyógyászati készítmény valamennyi dózismennyisége olyan mennyiségben tartalmazza a hialuronsav-formát, amely gátolja, szabályozza és/vagy visszafejleszti az angiogenezist.
- 42. A 41. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyászati készítmény subretinalis neovascularisatio kezelésére szolgál.
- 43. A 41. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyászati készítmény arthritis vagy pannus kezelésére szolgál.
- 44. A 41. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyászati készítmény tumorok kezelésére szolgál.
- 45. A 41. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyászati készítmény rákkezelés kiegészítésére szolgál.
- 46. A 41-45. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a hialuronsav-forma hialuronsav és/vagy sói, amelyek körülbelül 750 000 daltonnái kisebb molekulatömeggel rendelkeznek.
- 47. A 41—46. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyászati készítmény szisztémás beadásra szolgál.
- 48. A hialuronsav és/vagy sói és/vagy homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy hialuronsav alegységek gyógyászatilag hatásos, nemtoxikus adag-mennyiségének - amely a készítmény beadása esetén hatásos emberen az angiogenezis gátlására, szabályozására és/vagy visszafejlesztésére a készítmény nemtoxikus adagjának beadása útján.
- 49. A 48. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a hialuronsav-forma nátrium-hialuronát, amely körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömeggel rendelkezik.
- 50. A 47. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a kezelést naponta végezzük több héten keresztül.
- 51. A 24. vagy a 48. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az angiogenezis gátlása, szabályozása és/vagy visszafejlesztése érdekében végzett kezelés során a kompozíció hatásos dózismennyiségének beadását naponta többször, több héten keresztül végezzük.HU 211 954 A9
- 52. A 24., 25., 48. vagy a 49. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás valamely más rákkezelési eljárással kombinálva.
- 53. Egy körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű hialuronsav és/vagy sóinak hatásos dózismennyiségét tartalmazó kompozíció hatásos dózismennyiségének alkalmazása egy humán szervezetben fellépő angiogenezis gátlására, szabályozására vagy visszafejlesztésére.
- 54. Az 53. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyászati készítmény szisztémás beadásra szolgál.
- 55. Gyógyászati készítmény humán szervezetekben fellépő angiogenezis gátlására, szabályozására vagy visszafejlesztésére, amely gyógyászati készítmény (1) nemszteroid gyulladásgátló szert (NSAID) és (2) trialuronsavat és/vagy sóját és/vagy homológját, analógját, származékát, komplexét, észterét, fragmentumát és/vagy alegységét tartalmazza embernek beadható alakban; amely készítményben az (1) és (2) komponens legalább egyszeri hatásos adagja van az angiogenezis gátlására, szabályozására vagy visszafejlesztésére.
- 56. Az 55. igénypont szerinti készítmény, amely legalább egyszeri hatásos adagolási mennyiségként többszöri adagnak megfelelő mennyiséget tartalmaz.
- 57. Az 55. igénypont szerinti készítmény, amely legalább egyszeri hatásos adagolási mennyiségként egyszeri adagnak megfelelő mennyiséget tartalmaz.
- 58. Az 55., 56. vagy 57. igénypont szerinti készítmény, amely hialuronsav és/vagy sója és/vagy homológja, analógja, származéka, komplexe, észtere, fragmentuma és/vagy alegysége gyanánt mintegy 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű hialuronsav és/vagy hialuronsav-sót tartalmaz.
- 59. Az 55-58. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a hialuronsav-forma 750 000 daltonnál kisebb molekulatömeggel rendelkező nátrium-hialuronát, és valamennyi dózismennyiségben a nátrium-hialuronát körülbelül 420 milligramm mennyiségben van jelen, és a diclofenac körülbelül 420 milligramm mennyiségben van jelen.
- 60. A 38. vagy az 53. igénypont szerinti alkalmazás subretinalis neovascularisatio kezelésére.
- 61. A 38. vagy az 53. igénypont szerinti alkalmazás arthritis vagy pannus kezelésére.
- 62. A 38. vagy az 53. igénypont szerinti alkalmazás tumorok kezelésére.
- 63. A 38. vagy az 53. igénypont szerinti alkalmazás rákkezelés kiegészítésére.
- 64. A 24—29. igénypontok szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a hialuronsav-forma 750 000 daltonnái kisebb molekulatömeggel rendelkező nátriumhialuronát, és valamennyi dózismennyiségben a nátrium-hialuronát körülbelül 2200 milligramm mennyiségben van jelen, és a diclofenac körülbelül 420 milligramm mennyiségben van jelen.
- 65. Az 1-34., 38-54. és 60-64. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, lényegileg a leírás és a példák szerint.
- 66. A 35-37. igénypontok bármelyike szerinti tárolóeszköz, lényegileg ahogy a leírás és a példák ismertetik.
- 67. Az 55-59. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, lényegileg ahogy a leírás és a példák ismertetik.
- 68. Az 55-59. és 67. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyhez az emlősök angiogenezis elleni kezelésére való instrukció van csatolva.
- 69. A 68. igénypont szerinti készítmény, amelyhez az instrukció nyomtatott vagy írott alakban van csatolva.
- 70. A 69. igénypont szerinti készítmény, amely az említett instrukcióval ellátott csomagolással vagy tárolóeszközzel kerül szállításra.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA002094203A CA2094203A1 (en) | 1993-04-16 | 1993-04-16 | Inhibition of angiogenesis |
| CN94192096A CN1123005A (zh) | 1993-04-16 | 1994-04-15 | 用于抑制、控制和消退血管生成的含有透明质酸和nsaid的组合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211954A9 true HU211954A9 (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=37089291
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500113A HUT74462A (en) | 1993-04-16 | 1994-04-15 | Compositions for inhibition of angiogenesis, containing hyaluronic acid and nonsteroidal anti-inflammatory agents |
| HU95P/P00653P HU211954A9 (en) | 1993-04-16 | 1995-06-30 | Inhibition, control and regression of angiogenesis |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500113A HUT74462A (en) | 1993-04-16 | 1994-04-15 | Compositions for inhibition of angiogenesis, containing hyaluronic acid and nonsteroidal anti-inflammatory agents |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0695187B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08508505A (hu) |
| CN (1) | CN1123005A (hu) |
| AT (1) | ATE226827T1 (hu) |
| AU (2) | AU694113B2 (hu) |
| BR (1) | BR9405781A (hu) |
| CA (1) | CA2094203A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ267995A3 (hu) |
| DE (1) | DE69431623D1 (hu) |
| FI (1) | FI954914A (hu) |
| HU (2) | HUT74462A (hu) |
| IL (1) | IL109293A (hu) |
| NO (1) | NO954073L (hu) |
| PL (1) | PL306806A1 (hu) |
| SG (1) | SG48924A1 (hu) |
| SK (1) | SK126595A3 (hu) |
| WO (1) | WO1994023725A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA942597B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5935860A (en) * | 1995-03-07 | 1999-08-10 | The George Washington University | Use of uteroglobin expression as a molecular marker for prostatic intraepithelial neoplasia |
| CA2154103C (en) * | 1995-07-18 | 1998-02-24 | Samuel Simon Asculai | Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain |
| US6875753B1 (en) | 1996-03-14 | 2005-04-05 | The Governors Of The University Of Alberta | Methods for cell mobilization using in vivo treatment with hyaluronan (HA) |
| DK1586322T3 (da) * | 1996-11-05 | 2008-12-01 | Childrens Medical Center | Sammensætninger indeholdende thalidomid og dextamethason til behandling af cancer |
| WO1998042329A1 (fr) * | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Mitsubishi Chemical Corporation | Preventifs et/ou remedes destines a des affections provoquees par une neovascularisation anormale |
| US6596703B1 (en) | 1997-07-11 | 2003-07-22 | Jagotec Ag | Promotion of wound healing utilizing steroids having reduced deteriorous systemic side effects typical of glucocorticoids, mineralocorticoids and sex steroids |
| KR20010113642A (ko) | 1999-01-13 | 2001-12-28 | 추후기재 | 약물의 효능을 증대시키기 위한 조성물 및 증대 방법 |
| JP4587148B2 (ja) * | 2000-03-24 | 2010-11-24 | 生化学工業株式会社 | 平滑筋細胞増殖促進剤 |
| US9066919B2 (en) | 2000-07-14 | 2015-06-30 | Alchemia Oncology Pty Limited | Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer |
| AUPQ879500A0 (en) | 2000-07-14 | 2000-08-10 | Meditech Research Limited | Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease |
| ITPD20020003A1 (it) * | 2002-01-11 | 2003-07-11 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomateriali a base di acido ialuronico come terapia anti-angiogenicanella cura dei tumori. |
| ITMI20040347A1 (it) * | 2004-02-26 | 2004-05-26 | Pharma Medical Ltd | Nuovo farmaco di associazione |
| CN103784960A (zh) | 2005-07-27 | 2014-05-14 | 阿尔卡米亚肿瘤学股份有限公司 | 使用乙酰透明质酸的治疗方案 |
| CN101287475B (zh) | 2005-09-07 | 2012-11-14 | 阿尔卡米亚肿瘤学股份有限公司 | 包含透明质酸和治疗抗体的治疗组合物以及制药用途 |
| EA015702B1 (ru) * | 2007-05-28 | 2011-10-31 | Винченцо Массимо Ломбардо | Противовоспалительная и анальгетическая композиция для местного применения в области опорно-двигательного аппарата животного |
| EP2567697A1 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-13 | Almirall, S.A. | Topical pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4141973A (en) * | 1975-10-17 | 1979-02-27 | Biotrics, Inc. | Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof |
| CA1340994C (en) * | 1989-09-21 | 2000-05-16 | Rudolf Edgar Dr. Falk | Treatment of conditions and disease |
| US5095037B1 (en) * | 1989-12-21 | 1995-12-19 | Nissho Kk | Combined anti-inflammatory agent |
| CA2061566C (en) * | 1992-02-20 | 2002-07-09 | Rudolf E. Falk | Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids |
-
1993
- 1993-04-16 CA CA002094203A patent/CA2094203A1/en not_active Abandoned
-
1994
- 1994-04-11 IL IL10929394A patent/IL109293A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-15 BR BR9405781A patent/BR9405781A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-04-15 SG SG1996003804A patent/SG48924A1/en unknown
- 1994-04-15 SK SK1265-95A patent/SK126595A3/sk unknown
- 1994-04-15 CN CN94192096A patent/CN1123005A/zh active Pending
- 1994-04-15 JP JP6522574A patent/JPH08508505A/ja not_active Ceased
- 1994-04-15 AU AU65616/94A patent/AU694113B2/en not_active Ceased
- 1994-04-15 CZ CZ952679A patent/CZ267995A3/cs unknown
- 1994-04-15 ZA ZA942597A patent/ZA942597B/xx unknown
- 1994-04-15 EP EP94913464A patent/EP0695187B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-15 HU HU9500113A patent/HUT74462A/hu unknown
- 1994-04-15 DE DE69431623T patent/DE69431623D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-15 AT AT94913464T patent/ATE226827T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-15 WO PCT/CA1994/000207 patent/WO1994023725A1/en active IP Right Grant
- 1994-04-15 PL PL94306806A patent/PL306806A1/xx unknown
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00653P patent/HU211954A9/hu unknown
- 1995-10-13 NO NO954073A patent/NO954073L/no unknown
- 1995-10-16 FI FI954914A patent/FI954914A/fi unknown
-
1998
- 1998-06-05 AU AU69941/98A patent/AU6994198A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0695187A1 (en) | 1996-02-07 |
| AU6561694A (en) | 1994-11-08 |
| WO1994023725A1 (en) | 1994-10-27 |
| EP0695187B1 (en) | 2002-10-30 |
| BR9405781A (pt) | 1996-01-16 |
| HU9500113D0 (en) | 1995-03-28 |
| NO954073D0 (no) | 1995-10-13 |
| AU694113B2 (en) | 1998-07-16 |
| NO954073L (no) | 1995-12-04 |
| CN1123005A (zh) | 1996-05-22 |
| ATE226827T1 (de) | 2002-11-15 |
| FI954914A (fi) | 1995-11-06 |
| DE69431623D1 (de) | 2002-12-05 |
| ZA942597B (en) | 1995-02-08 |
| CA2094203A1 (en) | 1994-10-17 |
| CZ267995A3 (en) | 1996-10-16 |
| HUT74462A (en) | 1996-12-30 |
| IL109293A (en) | 1999-01-26 |
| IL109293A0 (en) | 1994-07-31 |
| PL306806A1 (en) | 1995-04-18 |
| SG48924A1 (en) | 1998-05-18 |
| AU6994198A (en) | 1998-07-23 |
| FI954914A0 (fi) | 1995-10-16 |
| JPH08508505A (ja) | 1996-09-10 |
| SK126595A3 (en) | 1997-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5639738A (en) | Treatment of basal cell carcinoma and actinic keratosis employing hyaluronic acid and NSAIDs | |
| HU211954A9 (en) | Inhibition, control and regression of angiogenesis | |
| US7902171B2 (en) | Composition for treating inflammatory diseases | |
| CA2122519C (en) | Cancer treatment and metastasis prevention | |
| DE69330180T2 (de) | Hyaluronsäure enthaltende formulierungen | |
| HU220758B1 (hu) | Eljárás hialuronsavat és nem szteroid gyulladásgátlót tartalmazó, rák kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására | |
| JP4005628B2 (ja) | ヒアルロン酸とｎｓａｉｄｓ（非ステロイド系抗炎症剤）を含有する局所用組成物 | |
| US5792753A (en) | Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs | |
| US5614545A (en) | Topical composition for treatment of blepharitis | |
| US5847002A (en) | Compositions, for inhibition, control and regression of angiogenesis, containing hyaluronic acid and NSAID | |
| US6114314A (en) | Formulations containing hyaluronic acid | |
| EP0557118A1 (en) | The use of hyaluronic acid to repair ischemia reperfusion damage | |
| US20190142740A1 (en) | Methods of Eye Treatment Using Therapeutic Compositions Containing Dipyridamole | |
| US6103704A (en) | Therapeutic methods using hyaluronic acid | |
| JP4210330B2 (ja) | ヒアルロン酸レセプター結合剤、およびその使用方法 | |
| AU6405290A (en) | Topical treatment of blepharitis | |
| CA2121454A1 (en) | Inhibition, control and regression of angiogenesis | |
| RU2739747C1 (ru) | Фармацевтическое средство для лечения артрологических заболеваний | |
| TW316236B (hu) | ||
| EA041409B1 (ru) | Фармацевтическое средство для лечения артрологических заболеваний |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: JAGOTEC AG, CH |