KR20010045518A - 프로포폴의 안정화된 주사제용 약제학적 조성물 및 그의제조방법 - Google Patents

프로포폴의 안정화된 주사제용 약제학적 조성물 및 그의제조방법 Download PDF

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이규현
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Abstract

본 발명은 전신마취의 유도 및 유지 목적으로 사용되는 약물인 프로포폴의 안정화된 주사제용 약제학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 유효약물인 프로포폴을 인지질, 담즙산 또는 그의 염, 폴록사머를 적절히 조합한 혼합물에 용해시켜 투명한 용액상으로 최종 제품의 외관을 개선함으로써 제제 내에 이물질이 혼입되었을 때 육안 또는 적절한 기계장치 등에 의해 식별이 가능하므로 이물질이 체내에 유입될 위험을 방지하고, 다른 주사제와 혼합 시 침전 형성 또는 상분리 등이 발생하지 않아 병용투여 시 안전하며, 종래의 기술보다 넓은 온도범위에서 보관이 가능하도록 저장안정성이 개선된 프로포폴의 안정화된 주사제용 약제학적 조성물 및 이를 용이하게 대량생산할 수 있는 제조방법에 관한 것이다.

Description

프로포폴의 안정화된 주사제용 약제학적 조성물 및 그의 제조방법 {Injectable composition of propofol and preparation method thereof}
본 발명은 전신마취약인 프로포폴(propofol)의 안정화된 주사제용 약제학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 유효약물인 프로포폴을 인지질, 담즙산 또는 그의 염 및 폴록사머의 3가지 첨가제를 적절히 조합한 혼합물에 용해시킴으로써 투명한 용액상으로 최종 제품의 외관을 개선하여 이물질 혼입 시 식별이 가능하고, 다른 주사제와 혼합 시 침전형성 또는 상분리 등이 발생하지 않으므로 병용투여 시 안전하며, 종래의 기술보다 넓은 온도범위에서 보관이 가능하도록 저장안정성이 개선된 프로포폴의 안정화된 주사제용 약제학적 조성물과 이를 용이하게 대량생산 할 수 있는 제조방법에 관한 것이다.
프로포폴은 화학명이 2,6-디이소프로필페놀(2,6-diisopropylphenol)이며, 전신마취의 유도 및 유지 목적으로 사용되는 약물로서 높은 지질친화력으로 인해 정맥주사 시 뇌-혈관 장벽을 쉽게 통과하여 중추신경계에 작용함으로써 신속한 마취작용을 발휘하는 효과적인 약물로 알려져 있다.
프로포폴은 상온에서 무색 투명한 액상을 띠는데, 물에 대한 용해도가 약 147 μg/ml(Trapan, G., Int. J. Pharm., 1996, 139(2), 215-8)로서 매우 낮아 물과 접촉 시 상분리가 발생하므로 주사제로 투여하기 위해서는 적절한 방법으로 현탁시키거나 용해시켜야 한다.
미국특허 제4798846호에서는 프로포폴을 단독으로 또는 적당한 양의 올레인산에칠, 피마자유 등의 용매에 혼화한 후 폴리옥시에칠렌 경화 피마자유(Cremophor EL, BASF사) 등의 계면활성제와 에탄올, 폴리에칠렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 보조용매를 사용하여 용해시키는 방법이 시도되었다. 그러나, 사용된 가용화제인 크레모포아 EL이 인체 내에서 히스타민 분비를 촉진시켜 심각한 과민반응을 유발하는 문제점이 있다(Briggs LP et al., Br. J. Anaesth, 1981, 53, 1197-1202).
미국특허 제5637625호에서는 인지질 만으로 주약인 프로포폴을 둘러싸 미립자를 제조하는 방법을 시도하였다. 그러나, 이 방법은 제조 시 초음파 등을 사용함으로써 대량생산이 어렵고, 입자들간의 융합으로 인한 불안정성 문제로 고온멸균이 어려우며, 제조 후의 보관조건이 엄격해야 한다. 또한, 최종 제품의 성상이 불투명한 현탁상이므로 주사제의 가장 큰 문제 중 하나인 공정 중 또는 사용자재에 기인한 이물질을 육안 또는 적절한 기계장치로 식별할 수 없다.
세계특허 제9710814호에서는 프로포폴을 소량의 폴리소르베이트 80을 사용하여 분산시킴으로써 체내에 투여되는 계면활성제의 양을 줄이고자 하였다. 그러나, 이 방법에 의한 최종 제품의 성상이 불투명한 현탁상으로서 이물질 오염 시 식별이 불가능하며, 사용된 폴리소르베이트 80 역시 인체 내에서 히스타민 분비를 촉진시켜 과민반응을 유발하는 문제점이 있다(Masini, E., Agents Actions, 1985, 16(6), 470-7).
세계특허 제9853805호에서는 이물질 오염의 식별이 가능하도록 프로포폴을 담즙산염과 인지질을 사용하여 투명하게 용해시킨 복합미셀 방법을 시도하였다. 그러나, 담즙산염과 인지질만으로 구성된 복합미셀은 장기적인 보관과 기타 주사용제와 희석 시 미셀구조가 불안정하여 변이되고(Alkan-Onyuksel, H., Pharm. Res., 1994, 11(2), 206-212), 고온멸균 시 미셀구조가 파괴되는 문제점이 있다. 또한, 제조 시 고압균질기를 사용하여 분산시키고, 질소가스 조건하에서 18시간 방치하는 등 제조공정이 복잡하고 장시간이 소요된다.
현재 시판되고 있는 유일한 프로포폴 주사액은 대두유, 인지질, 글리세린 및 에데트산나트륨으로 구성된 유탁액이다(미국특허 제5714520, 5908869호). 현 제품은 첫째, 제품의 성상이 불투명한 현탁상을 띠므로 이물질 혼입 시 식별이 불가능하고, 둘째, 미생물에 의한 오염이 쉽게 발생하여 수술 후 감염의 위험이 있다. 셋째, 유탁제 제형이 갖는 불안정성으로 인해 일정한 농도(2mg/ml) 이하로 희석하거나 다른 주사액과의 혼합이 불가능하고, 넷째, 장시간의 사용 시 대두유에 의해 고지혈증의 위험성이 있으며, 다섯째, 보관온도 조건이 4℃ 이상 22℃ 이하로서 냉장보관이 불가능하고 온도유지 조건이 엄격하며, 여섯째, 제조 시 고압균질기와 같은 특수한 설비를 엄격한 조건으로 작동시켜 제조하므로 공정이 까다롭고 생산비용이 높다는 단점이 있다.
한편, 종래기술에서 프로포폴의 유탁액을 제조하기 위해 사용되는 고압균질기는 사양 및 작동조건에 따라 제조된 입자들의 균질성 및 유탁액의 저장안정성이 크게 문제된다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 최근 고압균질기를 사용하여 40,000 내지 45,000 psi의 조건으로 균질화하는 방법(한국특허출원 제96-43799호), 마이크로플루이다이저(microfluidizer)를 사용하여 5,000 내지 23,000 psi의 고압에서 균질화하는 방법 등이 보고된 바 있다(한국특허출원 제93-26876호).
본 발명은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 고안된 것으로서, 본 발명의 목적은 최종 제품이 투명한 용액상을 띠므로 이물질 혼입에 의해 인체에 미칠 위험을 미연에 방지하며, 인체에 해가 적은 첨가제를 사용하여 반복적인 사용에 있을 부작용의 위험을 최소화하는 것이다. 또한, 다른 주사제와 혼합 등에 의해 침전형성 또는 상분리 등의 변화가 없어 병용투여 시 안전성을 확보하고, 제조 후 넓은 온도에서 보관이 가능한 저장안정성이 개선된 프로포폴의 안정화된 주사제용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
나아가 고압균질기 등의 특수한 설비를 엄격한 조건으로 작동하거나 24시간 이상 장시간 작업하는 어려움이 없이 용이하게 대량생산이 가능한 경제적인 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 프로포폴을 인지질, 담즙산 또는 그의 염 및 폴록사머의 3가지 첨가제를 적절히 조합한 혼합물에 용해시킴으로써 투명한 용액상으로 최종 제품의 외관을 개선하여 이물질 혼입 시 식별이 가능하고, 다른 주사제와 혼합 시 침전형성 또는 상분리 등이 발생하지 않으므로 병용투여 시 안전하며, 종래의 기술보다 넓은 온도범위에서 보관이 가능하도록 저장안정성이 개선된 프로포폴의 안정화된 주사제용 약제학적 조성물과 이를 용이하게 대량생산 할 수 있는 제조방법을 제공한다.
상기한 본 발명에 있어서, 인지질과 담즙산 또는 그의 염은 인체 내에서 용이하게 분해되며, 부작용이 거의 없는 장점이 있다. 그러나, 인지질 단독 혹은 인지질과 담즙산 또는 그의 염으로 구성되는 미셀은 열역학적으로 불안정하여 상분리가 발생하거나 입자의 크기가 변화하는 성질이 있다.
이에 본 발명자들은 인지질과 담즙산 또는 그의 염에 소량의 수용성 폴리머 또는 계면활성제를 첨가함으로써 최종 조성물을 안정화시키려는 시도를 하였는데, 사용된 첨가제 중 유일하게 폴록사머 만이 용해성을 향상시키고 뚜렷한 안정화 효과를 나타냄을 발견하였다.
이하 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 주사제는 프로포폴을 인지질, 담즙산 또는 그의 염 및 폴록사머를 첨가제로 사용하여 안정화된 주사제용 약제학적 조성물인 데에 그 특징이 있는 바, 프로포폴의 농도는 제제 전체 함량 중 0.5 내지 2.0 중량가 적당하다.
본 발명에서 사용 가능한 인지질은 대두에서 추출하거나 난황에서 추출한 것 또는 그것으로부터 유래된 성분인 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 글리세린 에테르 포스파타이드 (glycerin ether phosphatide), 포스파티딜에탄올아민 (phosphatidyl ethanolamine), 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinoitol), 포스파티딜세린(phosphatidylserine), 스핑고마이얼린 (sphingomyelin), 플라스마로겐 (plasmalogen), 카디오리핀(cardiolipin), 설파타이드(sulfatide), 모노글리세리드 (monoglyceride), 포스파티딕산(phosphatidic acid) 중에서 한가지 이상의 것을 선택하여 사용할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여 인지질의 함량은 제제 전체 함량 중 0.1 내지 20 중량가 적당하다. 만일 인지질의 함량이 0.1 중량이하이면 주약을 충분히 분산시키지 못하며, 20 중량이상이면 과량의 인지질 중 일부가 변질되어 안정성이 저하되고, 높은 점도로 인하여 여과 및 주사가 어려운 문제점이 있다.
본 발명에서 사용 가능한 담즙산 또는 그의 염은 콜린산(cholic acid), 글리코콜린산(glycocholic acid), 타우로콜린산(taurocholic acid), 케노데옥시콜린산 (chenodeoxycholic acid), 글리코케노데옥시콜린산(glycochenodeoxycholic acid), 타우로케노데옥시콜린산(taurochenodeoxycholic acid), 데옥시콜린산(deoxycholic acid), 글리코데옥시콜린산(glycodeoxycholic acid), 타우로데옥시콜린산 (taurodeoxycholic acid) 또는 이들의 나트륨염 중에서 한가지 이상의 것을 선택하여 사용할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여 담즙산 또는 그의 염의 사용량은 제제 전체 함량 중 0.1 내지 10 중량가 적당하다. 만일 담즙산 또는 그의 염의 사용량이 제제 전체 함량 중 0.1 중량이하이면 유효약물인 프로포폴 및 인지질을 충분히 용해시키지 못하며, 10 중량이상이면 용혈현상 등의 부작용이 있을 수 있다.
본 발명에서 사용 가능한 폴록사머는 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407 중에서 한가지 이상의 것을 선택하여 사용할 수 있다. 이때 폴록사머의 사용량은 제제 전체 함량 중 0.1 내지 5.0 중량범위가 적당하다. 만일, 폴록사머의 함량이 제제 전체 함량 중 0.1 중량미만이면 목적으로 하는 주약의 용해성 향상 효과 및 안정화 효과를 기대할 수 없으며, 5.0 중량를 초과하면 생산공정 및 조작 중 과잉의 거품이 발생하는 문제점이 있다.
본 발명은 상기와 같은 조성물에 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, 아스코르빈산 또는 그의 염, 젖산 또는 그의 염, 구연산 또는 그의 염, 주석산 또는 그의 염, 토코페롤, 부티레이티드아니솔, 부티레이티드톨루엔, 에칠렌디아민테트라아세테이트 등의 항산화제 또는 킬레이트제 중에서 한가지 이상을 사용하거나 불활성 기체인 질소를 충전하여 프로포폴의 주사제용 조성물을 안정화시킬 수 있다.
본 발명은 상기와 같은 조성물에 통상의 방부제, 완충제, 등장화제 등을 첨가하여 주사제용 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명은 최종 제형이 액상의 주사제이나, 경우에 따라 동결건조에 의해 고형분말상의 주사제로 제조한 후 생리식염수 등으로 쓸 때 녹여서 사용할 수 있다.
상기와 같은 프로포폴의 안정화된 주사제용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명자들은 프로펠러믹서(propeller mixer) 등을 사용하여 낮은 교반속도로 실온에서 담즙산 또는 그의 염 및 폴록사머를 수상에 용해한 후 인지질을 분산시키고, 50℃ 이상으로 가온한 상태에서 프로포폴을 가하고 고온멸균하는 방법으로 간단히 프로포폴의 주사제용 조성물을 제조할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
프로포폴 1.0g
난황 인지질 2.0g
데옥시콜린산 나트륨염 2.5g
폴록사머 188 2.5g
1/15M 인산염완충액(pH 7.5) 적량
총부피 100ml
데옥시콜린산 나트륨염 2.5g과 폴록사머 188 2.5g을 실온에서 pH 7.5의 1/15M 인산염완충액 80ml에 용해시켰다. 이 용액에 난황 인지질 2.0g을 가해 분산시키고, 약 60℃로 가온하여 30분간 교반한 후, 프로포폴 1.0g을 가해 용해시켰다. 서서히 실온까지 냉각시켜 1/15M 인산염완충액으로 최종 부피를 100ml로 맞추어 제조하였다. 제조된 조성물을 고압멸균기(Model No. Mac-5100, Eyela사)를 사용하여 121℃에서 15분간 고온멸균하였다.
실시예 2
프로포폴 0.5g
포스파티딜이노시톨 0.4g
콜린산 나트륨염 0.5g
폴록사머 407 5.0g
아황산수소나트륨 0.1g
2.25글리세린 용액 적량
총부피 100ml
콜린산 나트륨염 0.5g과 폴록사머 407 5.0g을 실온에서 2.25글리세린 용액 80ml에 용해시켰다. 이 용액에 포스파티딜이노시톨 0.4g을 가해 분산시키고, 약 60℃로 가온하여 30분간 교반한 후 프로포폴 0.5g을 가해 용해시켰다. 서서히 실온까지 냉각시킨 후 아황산수소나트륨 0.1g을 가해 용해시키고, 2.25글리세린 용액으로 최종 부피를 100ml로 맞추어 제조하였다.
실시예 3
프로포폴 2.0g
난황 인지질 15.0g
글리코콜린산 나트륨염 10.0g
폴록사머 188 2.0g
염화벤제토늄 0.01g
1/15M 인산염완충액(pH 7.5) 적량
총부피 100ml
글리코콜린산 나트륨염 10.0g, 폴록사머 188 2.0g, 염화벤제토늄 0.01g을 실온에서 질소 가스로 처리한 pH 7.5의 1/15M 인산염완충액 80ml에 용해시켰다. 이 용액에 난황 인지질 15.0g을 가해 분산시키고, 약 60℃로 올려 30분간 교반한 후 프로포폴 2.0g을 가해 용해시켰다. 서서히 실온까지 냉각시킨 후 pH 7.5의 1/15M 인산염완충액으로 최종 부피를 100ml로 맞추어 제조하였다.
실시예 4
프로포폴 1.0g
대두 인지질 8.0g
글리코콜린산 6.0g
폴록사머 188 0.5g
1M 수산화나트륨 용액 12.5ml
1/15M 인산염완충액(pH 7.5) 적량
총부피 100ml
글리코콜린산 6.0g을 1M 수산화나트륨 용액 12.5ml에 용해시켰다. 이 용액에 pH 7.5의 1/15M 인산염완충액 70ml을 가하여 혼화하고, 폴록사머 188 0.5g을 가해 용해시켰다. 여기에 대두 인지질 8.0g을 분산시키고, 약 60℃로 가온하여 30분간 교반한 후 프로포폴 1.0g을 용해시켰다. 서서히 실온까지 냉각시킨 후 pH 7.5의 1/15M 인산염완충액으로 최종 부피를 100ml로 맞추어 제조하였다.
실시예 5
프로포폴 1.0g
난황 인지질 2.0g
데옥시콜린산 나트륨염 2.5g
폴록사머 188 2.5g
만니톨 3.0g
1/15M 인산염완충액(pH 7.5) 적량
총부피 100ml
데옥시콜린산 나트륨염 2.5g, 폴록사머 188 2.5g, 만니톨 3.0g을 pH 7.5의 1/15M 인산염완충액 80ml에 용해시켰다. 이 용액에 난황 인지질 2.0g을 가해 분산시키고, 약 60℃로 가온하여 30분간 교반한 후 프로포폴 1.0g을 가해 용해시켰다. 서서히 실온까지 냉각시킨 후 pH 7.5의 1/15M 인산염완충액으로 최종 부피를 100ml로 맞추어 제조하였다. 제조된 용액을 2ml 취하여 동결건조기(Model 77535, Lanconco사)의 챔버(chamber) 내에 고정시키고 -45℃까지 급속히 감온하고 6시간 냉동시켰다. 진공조건 하에서 챔버의 온도를 -25℃까지 올리고 24시간 유지하여 일차건조를 실시하였다. 이렇게 얻어진 일차건조물을 진공조건 하에서 챔버 온도를 25℃로 하고 12시간 동안 이차건조를 실시함으로써 최종 고형분말상의 조성물로 제조하였다.
비교예 1
프로포폴 1.0g
폴록사머 188 5.0g
1/15M 인산염완충액(pH 7.5) 적량
총부피 100ml
폴록사머 188 5.0g을 pH 7.5의 1/15M 인산염완충액 80ml에 용해시키고, 약 60℃로 가온하여 30분간 교반한 후 프로포폴을 분산시켰다. 서서히 실온까지 냉각시킨 후 pH 7.5의 1/15M 인산염완충액으로 최종 부피를 100ml로 맞추어 제조하였다.
비교예 2
프로포폴 1.0g
난황 인지질 1.2g
폴록사머 188 5.0g
1/15M 인산염완충액(pH 7.5) 적량
총부피 100ml
폴록사머 188 5.0g을 pH 7.5의 1/15M 인산염완충액 80ml에 용해시킨 후, 난황 인지질 1.2g을 가해 분산시켰다. 이 분산물을 약 60℃로 가온하여 30분간 교반하고 프로포폴 1.0g을 가하였다. 서서히 실온까지 냉각시켜 pH 7.5의 1/15M 인산염완충액으로 최종 부피를 100ml로 맞추어 제조하였다.
비교예 3
프로포폴 10.0g
대두 인지질 75.6g
글리코콜린산 54.6g
수산화나트륨 4.6g
1N 염산 적량
주사용 증류수 적량
총부피 1000ml
상기의 조성을 갖는 프로포폴 조성물을 세계특허 제9853805호에 나타난 방법과 동일하게 실시하여 제조하였다. 질소가스로 처치한 주사용 증류수 186ml에 수산화나트륨 4.6g을 가해 용해시켰다. 이 용액에 글리코콜린산 54.6g을 용해시키고 1N 염산으로 pH를 5.5로 맞추었다. 대두 인지질 75.6g을 가해 분산시키고 약 50℃까지 가온하여 충분히 교반한 후 상온에서 18시간 질소 조건하에서 방치하였다. 이 용액을 다시 약 60℃로 가온하고 따로 60℃로 가온된 프로포폴 10g을 가해 고압균질기로 분산시켰으며, 여기에 주사용 증류수를 가해 2배로 희석시켰다. 최종적으로 상온에서 주사용 증류수를 가해 1000ml로 부피를 맞추고 질소가스로 처치하여 용존 산소를 제거하였다.
실험예 1
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3과 같이 제조한 프로포폴 조성물을 24시간 방치 후 침전 유무 및 상분리 유무 등을 육안으로 관찰하였고, 조성물간 혼탁도의 비교를 위해 분광광도계를 사용하여 Durr 등(Eur. J. Pharm. Biopharm., 1994, 40(3), 147-156)의 방법과 동일하게 실시하여 파장 660nm에서 투과도를 측정하였다. 실시예 5의 동결건조한 고형분말상의 조성물은 제조 후 30일간 실온에서 보관한 후 2ml의 주사용 증류수를 가하여 가볍게 혼합하고 육안으로 잔존물 유무를 관찰하였으며 파장 660nm에서 투과도를 측정하였다.
표 1은 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 3의 조성물에 대해 육안 관찰 및 투과도 측정을 실시한 결과이다. 실시예 1 내지 4와 같이 프로포폴, 인지질, 담즙산염 및 폴록사머를 사용하여 제조한 액상 조성물은 침전 형성 또는 상분리 없이 투명한 용액상을 나타냈으며, 실시예 5의 분말상 조성물은 주사용 증류수를 가했을 때 잔존물이 없이 즉시 용해되어 투명한 용액상을 나타냈다.
비교예 1 내지 2의 폴록사머 단독 또는 폴록사머와 인지질 만으로는 5 중량이상을 사용해도 유효약물을 용해시키지 못하였고, 세계특허 제9853805호와 같은 방법으로 제조한 비교예 3은 육안으로 침전 및 상분리가 관찰되지 않았으나, 파장 660nm에서 투과도가 82.3로서 성분들이 완전히 용해되지 않았음을 알 수 있었다..
표 1
구분 육안 관찰 투과도()
외관 침전 상분리
실시예 1 미황색의 용액상 없음 없음 99.6
실시예 2 미황색의 용액상 없음 없음 98.7
실시예 3 미황색의 용액상 없음 없음 98.2
실시예 4 미황색의 용액상 없음 없음 99.5
실시예 5 미황색의 용액상 없음 없음 99.0
비교예 1 반투명한 현탁액 없음 상분리 30.3
비교예 2 불투명한 현탁액 확인불가능 상분리 0.2
비교예 3 황색의 용액상 없음 없음 82.3
실험예 2
실시예 1, 비교예 3(세계특허 제9853805호) 및 시판제품(디프리반주, 한국 제네카)을 20ml씩 취하고, 각각의 조성물에 프로포폴의 동통을 완화하기 위해 자주 사용되는 국소마취제인 리그노카인 50mg(싸이로카인 폴리앰 2주사 2.5ml, 한국 아스트라)을 가해 혼화하였다. 24시간 방치한 후 육안에 의해 침전형성 또는 상분리 등을 관찰하였고, 파장 660nm에서 투과도를 측정하였다.
표 2는 실시예 1, 비교예 3 및 시판제품에 리그노카인을 첨가하고 24시간이 지난 후 육안 관찰 및 투과도 측정을 실시한 결과이다. 실시예 1은 안정하게 투명한 용액상을 유지하였으나, 인지질 및 담즙산염만으로 용해시킨 비교예 3은 섬유상의 침전이 형성되었고, 시판제품은 상층부에 크림상의 분리층이 형성되었다.
표 2
구분 육안 관찰 투과도()
외관 침전 상분리
실시예 1 미황색의 용액상 없음 없음 98.1
비교예 3 황색의 용액상 섬유상침전 생성 없음 53.8
시판제품 불투명한 현탁상 확인불가능 상층부분리 0.1
실험예 3
실시예 3 및 비교예 3(세계특허 제9853805호)을 고압멸균기(Model No. Mac-5100, Eyela사)를 사용하여 121℃에서 15분간 고온멸균한 후 침전 형성 및 상분리 등을 육안으로 관찰하였고, 파장 660nm에서의 투과도를 측정하였다.
표 3은 본 발명의 실시예 3과 비교예 3을 고온멸균 조건으로 처리한 후 육안 관찰 및 투과도 측정을 실시한 결과이다. 인지질 및 담즙산염 만으로 구성된 비교예 3은 고온멸균 후 미셀구조가 그대로 유지되지 못하여 침전이 형성되었으나 폴록사머를 사용하여 안정화시킨 실시예 3은 고온멸균 후에 성상변화가 없었다.
표 3
구분 육안 관찰 투과도()
외관 침전 상분리
실시예 3 미황색의 용액상 없음 없음 99.6
비교예 3 희미한 현탁상으로 변화 생성 없음 59.6
실험예 4
실시예 4, 비교예 3(세계특허 제9853805호) 및 시판제품(디프리반주, 제네카)을 각각 실온 및 2℃에서 30일간 보관한 후 육안관찰에 의해 침전 형성 유무 및 상분리 등을 관찰하였고, 파장 660nm에서 투과도를 측정하였다.
표 4는 실시예 4, 비교예 3 및 시판제품을 온도조건을 달리하여 30일간 보관하고 육안 관찰 및 투과도 측정을 실시한 결과이다. 실시예 4의 폴록사머를 사용한 조성물은 실온 및 2℃에서 30일간 투명한 용액상을 유지한 반면, 인지질과 담즙산염으로 구성된 비교예 3은 실온에서는 안정하였으나, 2℃에서는 섬유상의 침전물을 형성하였다. 또한, 시판제품은 2℃에서 일부 상분리가 발생하였다.
표4
보관조건 구분 육안 관찰 투과도()
외관 침전 상분리
실온 실시예 4 미황색의 용액상 없음 없음 99.4
비교예 3 황색의 용액상 없음 없음 84.6
시판제품 불투명한 현탁상 확인 불가능 없음 0.1
2℃ 실시예 4 미황색의 용액상 없음 없음 99.5
비교예 3 황색의 용액상 침전 생성 없음 43.7
시판제품 불투명한 현탁상 확인 불가능 일부 분리 0.1
상기와 같은 본 발명, 프로포폴의 안정화된 주사제용 약제학적 조성물은 최종 제품이 투명한 용액상을 띠므로 사용 기자재 등에서 유래하는 이물질의 혼입 시 육안 관찰 또는 적절한 기계장치에 의해 식별이 가능하므로 이물질이 혈중으로 유입되는 위험을 사전에 방지할 수 있으며, 프로포폴과 병용이 가능한 다른 주사용제와 혼합 시 안정하므로 병용투여 시 안전한 치료효과가 기대된다. 또한, 보다 넓은 온도범위에서 보관이 가능하도록 저장안정성이 개선되었다.
한편, 제조 시 고압균질기와 같은 특수한 장비를 엄격한 조건으로 작동하지 않고 간단히 대량생산할 수 있으므로 보다 경제적으로 프로포폴의 안정화된 주사제용 약제학적 조성물을 제조할 수 있다.

Claims (12)

  1. 프로포폴, 인지질, 담즙산 또는 그의 염 및 폴록사머를 함유하는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 전신마취 주사제용 약제학적 조성물
  2. 제 1 항에 있어서, 인지질은 대두 또는 난황에서 추출한 것 또는 그것으로부터 유래된 포스파티딜콜린, 글리세린 에테르 포스파타이드, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 스핑고마이얼린, 플라스마로겐, 카디오리핀, 설파타이드, 모노글리세리드, 포스파티딕산 중 한가지 이상의 것을 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 전신마취 주사제용 약제학적 조성물
  3. 제 1 항에 있어서, 담즙산 또는 그의 염은 콜린산, 글리코콜린산, 타우로콜린산, 케노데옥시콜린산, 글리코케노데옥시콜린산, 타우로케노데옥시콜린산, 데옥시콜린산, 글리코데옥시콜린산, 타우로데옥시콜린산 또는 이들의 나트륨염 중에서 한가지 이상의 것을 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 전신마취 주사제용 약제학적 조성물
  4. 제 1 항에 있어서, 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407 중에서 한가지 이상의 것을 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 전신마취 주사제용 약제학적 조성물
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 주사제는 제제 전체의 함량 중 프로포폴이 0.5 내지 2.0 중량인 것을 특징으로 하는 프로포폴의 전신마취 주사제용 약제학적 조성물
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 주사제는 제제 전체의 함량 중 인지질이 0.1 내지 20.0 중량인 것을 특징으로 하는 프로포폴의 전신마취 주사제용 약제학적 조성물
  7. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 주사제는 제제 전체의 함량 중 담즙산 또는 그의 염이 0.1 내지 10.0 중량인 것을 특징으로 하는 프로포폴의 전신마취 주사제용 약제학적 조성물
  8. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 주사제는 제제 전체의 함량 중 폴록사머가 0.1 내지 5.0 중량인 것을 특징으로 하는 프로포폴의 전신마취 주사제용 약제학적 조성물
  9. 제 1항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사제는 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, 아스코르빈산 또는 그의 염, 젖산 또는 그의 염, 구연산 또는 그의 염, 주석산 또는 그의 염, 토코페롤, 부티레이티드아니솔, 부티레이티드톨루엔, 에칠렌디아민테트라아세테이트 등의 항산화제 또는 킬레이트제 중에서 한가지 이상을 사용하거나 불활성 기체인 질소를 충전하여 프로포폴의 주사제용 조성물을 안정화시키는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 전신마취 주사제용 약제학적 조성물
  10. 제 1항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사제는 통상의 방부제, 완충제, 등장화제를 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 프로포폴의 전신마취 주사제용 약제학적 조성물
  11. 프로포폴의 주사제용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 다음의 각 공정으로 이루어지는 제조방법
    (가) 담즙산 또는 그의 염과 폴록사머를 상온에서 용해시키는 제1공정
    (나) 인지질을 상온에서 분산시킨 후, 50 내지 70℃로 가온하여 용해시키는 제2공정
    (다) 프로포폴을 50 내지 70℃에서 가하여 용해시키고, 상온으로 냉각시키는 제3공정
    (라) 최종적으로 121℃에서 5 내지 15분 동안 고온멸균하는 제4공정
  12. 제 11 항에 있어서, 프로포폴의 전신마취 주사제용 약제학적 조성물을 사용할 때 용제에 녹여 쓸 수 있도록 동결건조에 의해 고형분말 상으로 제조하는 방법
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