BR112013032224B1 - Composição farmacêutica aplicável parenteralmente - Google Patents

Abstract

composição farmacêutica aplicável parenteralmente e uso da composição farmacêutica um método de administrar parenteralmente uma composição, o método incluindo administrar parenteralmente para uma pessoa uma composição incluindo óleo krill em uma emulsão óleo em água. uma composição farma-cêutica aplicável parenteralmente, incluindo uma emulsão óleo em água incluindo um fosfolipídeo obtido de um crustáceo marinho.

Description

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0001] Óleo de Krill é um óleo marinho único contendo ômega- 3 ou ácido graxo n-3 (FAs), onde o ácido eicosapentaenoico bioativo (EPA) e o ácido docosahexaenóico (DHA) estão presentes (i.e., compreendendo até 35% w/w do perfil FA) principalmente em fosfolipídios ou PLs (até 95% w/w), e contendo até 60% PLs e até 45% triglicerídeos no óleo1. Em contraste, fontes atuais de n3- FAs em emulsões de lipídeo injetáveis ou parenterais comerciais consistem de uma concentração de aproximadamente 30 a 60% w/w, mas estão quase inteiramente contidas em triglicerídeos de óleo de peixe (TG). Em nota, a Farmacopeia Europeia (Pharm Eur) tem duas monografias oficiais para n3-FAs derivados de triglicerídeos de óleo de peixe. A primeira monografia foi adotada em 1999 e inclui o seguinte título, número de monografia e especificações: 1.Omega-3 Acid Triglycerides, Pharm Eur Monograph 1352 (Omega-3 acidorum triglyceride) Conteúdo: Total dos conteúdos dos ácidos ômega-3 EPA e DHA, expressos como triglicerídeos: mínimo de 45.0 por cento; ácidos ômega-3 totais, expressos como triglicerídeos: mínimo de 60.0 por cento.

[0002] Em 2005, uma segunda monografia Pharm Eur foi adotada e inclui o seguinte título, número de monografia e especificações: 2.Fish Oil, Rich in Omega-3 Acids, Pharm Eur Monograph 1912 (Piscis oleum omega-3 acidis abundans) Conteúdo: EPA, expresso como triglicerídeos: mínimo de 13.0 por cento, DHA, expresso como triglicerídeo: mínimo de 9.0 por cento, ácidos ômega-3 totais, expresso como triglicerídeos: mínimo de 28.0 por cento.

[0003] Das duas monografias, apenas a Monografia Pharm Eur de 1352 é especificamente indicada para uso parenteral2. No entanto, dependendo do fabricante, duas emulsões parenterais disponíveis comercialmente utilizam os padrões da farmacopeia para cada monografia 1352 ou 1912, i.e., uma marca de emulsão injetável contendo óleo de peixe contém aproximadamente metade da concentração dos ácidos graxos ômega-3 bioativos, EPA e DHA vs. outra marca de emulsão contendo óleo de peixe, e assim elas não são bioequivalentes3. Idealmente, pode ser benéfico empregar as especificações da Monografia Pharm Eur 1352, uma fonte de triglicerídeo de óleo de peixe grandemente purificada de n3-FAs, especialmente quando administrada pela rota intravenosa de administração.

[0004] Ácidos graxos ômega-3 são classificados como ácidos graxos altamente polinsaturados (PUFA), contendo múltiplas ligações duplas que são extremamente suscetíveis à degradação oxidativa. Ácidos graxos insaturados tendo nomenclatura específica envolvendo 3 termos gerais: 1) número de carbonos; 2) número de ligações duplas; e, 3) o carbono contendo a primeira ligação dupla. Essas são as 3 principais famílias de ácidos graxos insaturados importantes no metabolismo humano e elas incluem os ômegas-3’s (p. ex., EPA contendo 20 carbonos, 5 ligações duplas iniciando no 3° carbono do terminal metil da cadeia de hidrocarboneto, indicado como 20:5n3); os ômegas-6’s (p. ex., ácido araquidônico, ou AA, contendo 20 carbonos, 4 ligações duplas começando no 6° carbono, indicado como 20:4n6); e finalmente, os ômegas-9’s (p. ex., ácido oleico contendo 18 carbonos, 1 ligação dupla iniciando no 9° carbono, indicado como 18:1n9). Eles são classificados como ácidos graxos altamente polinsaturados, polinsaturados, e monoinsaturados, respectivamente. Oxidação de altamente PUFAs, tal como EPA (20:5n3) e DHA (22:6n3), não apenas degradar suas importantes bioatividades clínicas (tais como reduções terapêuticas em: inflamação, estresse oxidativo, imunossupressão e isquemia), mas também produz produtos de degradação volátil conhecidos como espécies reativas de oxigênio, que podem ter efeitos colaterais clinicamente relevantes e prejudiciais para os órgãos vitais (p. ex., coração, cérebro, pulmões, fígado e rins), especialmente pacientes criticamente doentes durante estresse metabólico agudo (i.e., a síndrome da resposta inflamatória sistêmica). Portanto, minimizar a oxidação de ácidos graxos polinsaturados baseados em vegetais ou marinhos em emulsões lipídicas injetáveis é desejável. Isso pode ser alcançado baseado na localização do ácido graxo polinsaturado no suporte glicerídeo, com posição-2 sendo mais preferencialmente nesta consideração (bem como com respeito a biodisponibilidade). Alternativamente, antioxidantes, tais como alfa tocoferol, ou estão presentes naturalmente em pequenas quantidades (pex., alfa-tocoferol em óleo de soja, ~20 mg/L) ou são adicionados a uma formulação de emulsão injetável de lipídeo em quantidades de aproximadamente 200 mg/L. Alfa-tocoferol é um exemplo de um antioxidante parenteral que protege esses ácidos graxos bioativos de decomposição química e subsequente dano potencial clínico, e ele é reconhecido como um adjuvante farmacêutico parenteral viável por ambas Farmacopéias Européia e dos Estados Unidos (USP). Por um lado, em adição ao seu alto conteúdo PL, óleo krill possui outro atributo único, no qual ele contém o antioxidante ocorrendo naturalmente, astaxantina, mas em quantidades 10x a 100x maiores do que os antioxidantes encontrados naturalmente em emulsões parenterais óleo em água triglicerídeo polinsaturados comumente usados1. Astaxantina não está aprovada para uso em humanos como um surfactante parenteral.

[0005] Apesar deste benefício, o unicamente alto conteúdo PL de óleo de krill (p. ex., em sua composição atual1) pode torná- lo impróprio como uma importante fonte de n-3 FAs em emulsões injetáveis lipídicas. Dispersões parenterais atuais contém fosfolipídeos de ovos como um surfactante para estabilizar várias emulsões triglicerídeos óleo em água (o/w). Como fosfolipídeos de ovos, fosfatidilcolina é um é um dos principais fosfatídeos em fosfolipídeos de óleo de krill4. A proporção de fosfolipídeos para triglicerídeos (relação PL:TG) em formulações de emulsão lipídica injetável não deve ser maior do que 0.06. Por exemplo, uma emulsão lipídica injetável óleo em água padrão de 20% de soja contém 12 g/L de PL e 200 g/L de triglicerídeos. Altas relações PL:TG (i.e., 0.12, p. ex., 10% emulsões óleo em água com 12 g/L de PL de ovo) têm sido mostradas interferir com lipoproteína lipase e prejudicar a depuração plasmática de triglicerídeos infundidos (i.e., hipertrigliceridemia) em crianças com doença aguda, e em adultos nas altas taxas de infusão5. Portanto, usando óleo de krill em sua forma presente como principal fonte lipídica em emulsões injetáveis não parece ser clinicamente aceitável.

[0006] Outra alta concentração parenteral baseada em fosfolipídeo de emulsão injetável (92.5% fosfatidilcolina/7.5% triglicerídeo) tem sido dada em uma tentativa de neutralizar a sequela clínica da endotoxina bacteriana6. Embora alguns benefícios foram observados, o ponto final do estudo primário, um “sistema de pontuação clínico” não paramétrico baseado em vários sintomas (calafrios, dores de cabeça, mialgia, náuseas e dores de cabeça), foi aplicado6e analisado por métodos estatísticos paramétricos (i.e., um teste t de 2 caudas). No entanto, essa falha de projeto significativo negou os supostos benefícios do estudo. Um seguinte teste clínico ao acaso envolvendo 235 centros médicos mundiais não mostrou benefícios significantes em 28 dias em todas as causas de mortalidade, nem houve uma redução no aparecimento de novas falências nos órgãos7. Além disso, a ramificação de alta dosagem do estudo teve de ser interrompida devido a um aumento nos eventos adversos potencialmente fatais. É possível, como com surfactantes parentéricos eficazes, que uma mistura de fosfatídeos seja mais eficaz como um auxiliar farmacêutico e uma composição similar possa ser necessária para a segurança e eficácia clínica nesta população de doentes.

SUMÁRIO

[0007] De acordo com uma concretização exemplar, um método de administrar parenteralmente uma composição é provido, o método compreendendo administrar parenteralmente a uma pessoa uma composição compreendendo óleo de krill em uma emulsão de óleo em água.

[0008] De acordo com outra concretização exemplar, uma composição farmacêutica aplicável parenteralmente é provida, compreendendo uma emulsão de óleo em água compreendendo um fosfolipídeo obtido de um crustáceo marinho.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0009] De acordo com um aspecto exemplar, provido é uma composição tendo um fosfolipídeo contendo ácido graxo ômega-3 obtido de, por exemplo, um crustáceo marinho tal como krill. O uso de composições exemplares em várias aplicações, por exemplo, como um surfactante, como uma terapia para endotoxicose em sepsia, e/ou como um antídoto para drogas lipofílicas, pode resultar em melhorias na segurança e eficácia com relação as terapias existentes. Tal composição pode ser administrada parenteralmente. De acordo com um aspecto exemplar, indicações terapêuticas de um óleo marinho obtido de um crustáceo, por exemplo, óleo de krill, em formas de dosagens parenterais para tratamento de diversas condições clínicas são providas.

[0010] A composição pode conter um óleo obtido de um crustáceo marinho tal como, por exemplo, krill (Euphausiacea). Como usado aqui, o termo "óleo de krill" pode incluir um óleo obtido diretamente de krill, um óleo que é derivado de uma fonte de krill e que tem sido ainda modificado/processado, e combinações dos mesmos.

[0011] O óleo de krill contém fosfolipídeos para os quais ácidos graxos ômega-3 são ligados. Por exemplo, o óleo de krill pode conter fosfolipídeos contendo ácido graxo ômega-3 em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 60%, por exemplo, de cerca de 30 a cerca de 50%, baseado no peso do óleo de krill. Em uma concretização exemplar, o óleo de krill pode conter triglicerídeos contendo ácido graxo ômega-3 em uma quantidade de menos do que cerca de 30%, por exemplo, menos do que cerca de 5%, baseado no peso do óleo de krill. Em uma concretização exemplar, o óleo de krill pode ser substancialmente livre de triglicerídeos contendo ácido graxo ômega-3. Por exemplo, ambos fosfolipídeos (PLs) e triglicerídeos (TGs) possuem um suporte de 3-carbono (triacilglicerol) onde certos grupos funcionais se ligam a cada um dos carbonos, com posições -1,-2, e -3 indicado como sn1, sn2 e sn3, respectivamente. As posições sn1 e sn2 em ambos PLs e TGs podem conter ácidos graxos de cadeia longa, tais como composto de 18-carbono (pex., linoléico, alfa-linoléico, ácidos oléicos e esteáricos) e/ou ácidos graxos de cadeia muito longa contendo 20 ou mais carbonos (pex., araquidônico, ácidos eicosapentaenóico, docosapentaenóico e docosahexaenóico). Em TGs, a posição sn3 é também ocupada pelos ácidos graxos de cadeia longa acima, e como tal esses compostos são conhecidos como “gordura neutra”, enquanto que em PLs a posição sn3 é ocupada pelo ácido fosfórico ligado a um álcool tal como colina, etanolamina, serina, inositol, etc., que significantemente alteram a molécula, conferindo a ela ambas as propriedades hidrofílica e hidrofóbica, conhecidos como compostos anfifílicos. Como parte da composição estrutural das membranas biológicas, e possuindo propriedades anfifílicas, PLs servem como função vital em muitos processos metabólicos.

[0012] Em uma concretização exemplar, uma quantidade pré- determinada de fosfolipídeos contendo ácido graxo ômega-3 contém ácidos graxos ômega-3 ligados à primeira e segunda posições do fosfolipídeo, mas não à terceira posição do fosfolipídeo. Isso é, uma quantidade pré-determinada de fosfolipídeos contendo ácido graxo ômega-3 pode conter um ácido graxo ômega-3 na segunda posição (i.e., a posição central) do fosfolipídeo. Por exemplo, os fosfolipídeos contendo ácido graxo ômega-3 contendo ácidos graxo ômega-3 ligados à primeira e segunda posições do fosfolipídeo, mas não à terceira posição do fosfolipídeo, podem ser apresentados em uma quantidade de cerca de 70% a cerca de 80%, por exemplo, de cerca de 80% a cerca de 95%, baseado no peso total dos fosfolipídeos contendo ácidos graxos ômega-3.

[0013] Em uma concretização exemplar, o óleo de crustáceo marinho ou de krill pode ser distinguível de óleos de peixe pelo menos baseado em (1) conteúdo de fosfolipídeo, (2) conteúdo de fosfolipídeos contendo ácido graxo ômega-3, (3) conteúdo de triglicerídeos contendo ácido graxo ômega-3, e/ou (4) conteúdo de fosfolipídeos contendo ácido graxo ômega-3 que contém ácidos graxos ômega-3 ligados à primeira e segunda posições do fosfolipídeo, mas não à terceira posição do fosfolipídeo. Por exemplo, o óleo de crustáceo marinho ou krill pode conter uma alta concentração de fosfolipídeos contendo ácido graxo ômega- 3, uma baixa concentração de triglicerídeos contendo ácido graxo ômega-3, e/ou um conteúdo mais alto de fosfolipídeos contendo ácido graxo ômega-3 que contém ácidos graxo ômega-3 ligados à primeira e segunda posições do fosfolipídeo, mas não à terceira posição do fosfolipídeo.

[0014] Em uma concretização preferida composição da invenção compreende uma mistura de óleo de krill e um óleo aplicável parenteralmente diferente do óleo de krill, preferencialmente óleo de peixe. A proporção em peso de óleo de peixe para óleo de krill na composição é usualmente 1:1 a 200:1, preferencialmente 4:1 a 150:1, ainda preferencialmente 5: a 100:1, mais preferencialmente 8:1 a 50:1, especialmente 9:1 a 25:1.

[0015] Óleo de peixe usado na presente invenção pode representar óleos de uma variedade de família de peixes gordos, tais como das seguintes espécies: Engraulidae (p. ex., anchovas), Carangidae (p. ex. cavala), Clupeidae (p. ex. arenque), Osmeridae (p. ex. eperlano), Salmonidae (p. ex. salmão) e Scombridge (tuna).

[0016] A quantidade de óleo de krill na composição pode depender, por exemplo, na aplicação específica da composição. Por exemplo, o óleo de krill pode ser apresentado em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20%, por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%, baseado no peso total da composição.

[0017] A relação de óleo para água na emulsão óleo e água pode depender, por exemplo, da aplicação específica da composição. Por exemplo, a relação peso de óleo para água na composição pode variar de cerca de 1:99 a cerca de 20:80, por exemplo, de cerca de 5:95 a cerca de 10:90.

[0018] A composição pode conter componentes adicionais, e a presença e quantidades dos componentes adicionais podem depender, por exemplo, da aplicação específica da composição. Exemplos ilustrativos das composições da emulsão estão definidos na Tabela 1. Por exemplo, a composição pode incluir um óleo de peixe, óleo MCT, e/ou fosfolipídeos de ovo. Por exemplo, a composição pode incluir um conteúdo de óleo de peixe total de cerca de 0% a cerca de 18%, por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%, baseado no peso da composição. O óleo de peixe pode incluir triglicerídeo contendo n3-FA. Por exemplo, a composição pode incluir um conteúdo de óleo MCT total de cerca de 0% para cerca de 10%, por exemplo, de cerca de 4% a cerca de 8%, baseado no peso da composição. Por exemplo, a composição pode incluir um conteúdo de fosfolipídeo de ovo total de cerca de 0% a cerca de 1.8%, por exemplo, de cerca de 0.6% a cerca de 1.2%, baseado no peso da composição. Por exemplo, a composição pode conter astaxantina de cerca de 0.0012% a cerca de 0.02%, por exemplo, de cerca de 0.04% a 0.25%, baseado no peso da composição. Óleos de peixe exemplares, óleos MCT e fosfolipídeos de ovo e conteúdos dos mesmos são revelados no pedido de patente americano No. 12/382,196 depositado em 11 de março de 2009 e pedido internacional No. PCT/US2010/000723 depositado em 11 de março de 2010, o conteúdo completo dos quais são incorporados por referência aqui.

[0019] Por exemplo, o óleo krill pode ser usado como um aditivo em uma emulsão de nutrição parenteral de óleo de peixe em água enriquecida com ômega-3. O óleo de krill pode ser usado em conjunto com as composições e/ou métodos revelados no pedido de patente internacional No. PCT/US2010/000723 depositado em 11 de março de 2010; pedido americano No. 12/382,196 depositado em 11 de março de 2009; e/ou pedido americano No. 12/923,257 depositado em 10 de setembro de 2010, o conteúdo completo dos quais são incorporados por referência aqui.

[0020] O óleo de krill pode estar sujeito a vários passos de processamento, e os passos de processamento específico empregados podem depender de, por exemplo, características desejadas do óleo. Por exemplo, passos de modificações ou purificações são possíveis, e podem ser desejáveis no sentido de otimizarem a utilidade clínica desta fonte única de n3-FAs. Essas mudanças, por exemplo, podem incluir alterações deliberadas nos perfis de ácido graxo do óleo de krill, tais como 1) aumento das concentrações dos n3-FAs bioativos, EPA e DHA (p. ex., de até 35%w/w a 45%w/w); 2) alterar a distribuição desses níveis de ácido graxo ômega-3 bioativos na fração de fosfolipídeos ou fração de triglicerídeos (TG) do óleo (p. ex., T PL I TG, I PL T TG, PL = TG); 3) maximizar a probabilidade de localizar os n3- FAs na posição 2 dos fosfolipídeos (para otimizar a incorporação em membranas biológicas, e aumentar a estabilidade); 4) reduzir a concentração de ácidos graxos potencialmente deletérios clinicamente8presentes (p. ex., ácido mirístico, 14:0 e ácido palmítico, 16:0); 5) reduzir a concentração de ácidos graxos livres; 6) minimizar a presença de lisofosfatidil colina; 7) modificar as concentrações efetivas de astaxantina, bem como quaisquer outras modificações farmacêuticas para tornar o óleo de krill seguro para administração intravenosa. A tabela 2 provê exemplos de modificações de ácidos graxos e lipídeos de composições de óleo de krill atuais1 que podem ser desenhadas através da aplicação de métodos químicos e físicos apropriados para formar composições especializadas no sentido de alcançar certas aplicações clínicas. Os exemplos existem não no sentido de limitar, mas para ilustrar as possibilidades reconhecendo que existem numerosas permutações e combinações possíveis. A alta concentração de PLs em óleo de krill é única entre fontes de óleo marinho, e a modificação possível da fonte natural pode explorar este aspecto, por exemplo, com respeito a manipular a composição para melhorar o clínico (probabilidade de estruturar uma preponderância estereoespecífica para a sinalização n3-FAs, i.e., EPA e DHA, na posição 2 dos PLs presentes) e atributos farmacêuticos (óleo marinho parenteral eficaz e seguro).

[0021] De acordo com um aspecto exemplar, um método de administrar parenteralmente uma composição é provido, o método compreendendo administrar parenteralmente a uma pessoa uma composição contendo óleo de krill em uma emulsão parenteral de óleo em água como um surfactante alternativo para lecitina de ovo ou em uma combinação com lecitina de ovo para melhorar a estabilidade física da emulsão (Tabela 3). Alcançar a estabilidade física de uma emulsão injetável é definida como manter uma distribuição homogênea de gotículas submicrométricas, e minimizar população de grande diâmetro (> 1 micrômetro) glóbulos de gordura. Durante a instabilidade, a população de grande diâmetro de glóbulos de gordura aumenta (via coalescência ou fusão de gotículas lipídicas submicrométricas), aumentando o perigo (p. ex., embolia pulmonar, hipertrigliceridemia, disfunção hepática) a partir da emulsão injetável mediante infusão. PLs podem ser usados para estabilizar a emulsão lipídica injetável através do revestimento das gotículas lipídicas submicrométricas, dando, assim, uma carga eletrostática em cada uma e prevenir a coalescência.

[0022] Por exemplo, como mencionado, devido ao alto conteúdo PL de óleo de krill, e a propensão para fosfolipídeos em excesso na relação para triglicerídeos em uma dada formulação que causa hipertrigliceridemia, pode haver limites de concentração para a fração de óleo de krill que podem estar presentes na fase de óleo da emulsão parenteral usando composições atuais de óleo de krill1. Como ponto de partida, nós conhecemos que a relação ideal PL:TG é 0.06, então, por exemplo, em uma emulsão de óleo em água 20%w/v, 12 g de PL/1000 mL encontra essa relação. Se nós assumirmos que um tipo de óleo de krill contém aproximadamente 30% de PL, e que ele tem propriedades surfactantes equivalentes como Pls convencionais de ovos, então o conteúdo de óleo de krill total em uma formulação pode ser ajustado de acordo como mostrado na Tabela 3. Então, neste exemplo, para cada 1 g de óleo de krill, existe 0.3 g de PL presente, assim, portanto até 40 g podem ser incluídas em uma emulsão injetável, assumindo que nenhum PL adicional, tal como fosfolipídeos de ovos, são adicionados. Para isso ocorrer, a eficácia do óleo de krill como um surfactante equivalente (i.e., de uma perspectiva farmacêutica e segura) pode ser estabelecida contra o surfactante parenteral padrão, fosfolipídeos de ovo (ver abaixo). No presente caso, é assumido que 40 g de óleo de krill provê propriedades surfactantes equivalentes como 12 g de fosfolipídeos de ovo.

[0023] Com esta presunção, o que segue são possíveis formulações empregando óleo de krill como parte de uma emulsão injetável lipídica (pedido de patente internacional No. PCT/US2010/000723), como mostrado na Tabela 4 para ilustrar algumas possibilidades. Se o óleo de krill pode ser apresentado para exibir comportamento equivalente como um surfactante na forma de fosfolipídeos de ovo, então ele pode substituir este último por completo, ou alternativamente, ele pode ser usado para suplementar uma porção do emulsificador convencional. Novamente, como no exemplo acima, diversas combinações de surfactantes são possíveis para otimizar a estabilidade do sistema de emulsão. Diversos exemplos adicionais são mostrados na Tabela 5 para exemplificar esta aplicação usando uma emulsão óleo em água 20%w/v (pedido internacional No. PCT/US2010/000723), com 12 g/L de fosfolipídeos usando um óleo krill contendo alto PL, mas esses exemplos não se destinam de forma alguma a serem inclusivos das possíveis combinações, mas meramente ilustram os conceitos desta aplicação. A eficácia do óleo de krill como um surfactante será testada contra fosfolipídeos de ovo, pois sabemos que é uma mistura de PLs que fornece para o melhor surfactante. Naturalmente, purificação do krill para remover a fração triglicerídeo (i.e., 100% fosfolipídeos) pode ser particularmente desejável para administração intravenosa, caso em que as quantidades de óleo de krill para fins de surfactantes podem ser iguais (em peso) de fosfolipídeos de ovo. Pode ser também reconhecido que purificando óleo de krill pode remover traços, mas importantes, quantidades de surfactantes que podem alterar mais a atividade surfactante da mesma maneira que a lecitina de ovo purificada, i.e., emulsificadores purificados (fosfatidilcolina) tem sido mostrado ser inferior a lecitina não purificada. Também, purificando peixe pode também remover aparentemente indesejáveis, mas possivelmente essenciais ácidos graxos encontrados em pequenas quantidades.

[0024] No presente, a estabilidade reduzida tem sido observada durante testes de estresse de emulsões injetáveis contendo óleo marinho, estabilizadas através de fosfolipídeos de ovo, comparada a emulsões injetáveis contendo óleo de planta como representado na Tabela 6. Um surfactante PL baseado em óleo marinho, tal como óleo de krill, pode melhorar a estabilidade física de muitos triglicerídeos de cadeia longa tais como 20- carbono EPA e 22-carbono DHA, reconhecendo que reconhece que quanto maior for o comprimento da cadeia de hidrocarboneto, maior o estresse (i.e., tensão interfacial) entre as fases aquosa e oleosa da emulsão, e consequentemente maior o estresse sobre o surfactante para manter a estabilidade física9. PLs de óleo de krill podem exibir unicamente maior estabilidade para esses triglicerídeos de cadeia muito longa baseados em óleo marinho comparados aos emulsificadores fosfolipídeos de ovo convencionais quando usados para convencionais triglicerídeos de cadeia longa 18-carbono de fonte vegetal tal como soja ou óleo de oliva. Então, o uso de óleo de krill como um primário ou co- surfactante em várias emulsões parenterais de alta concentração de óleo de peixe em água pode aumentar significativamente a estabilidade física dessas dispersões de triglicerídeos de cadeia muito longa.

[0025] De acordo com outro aspecto exemplar, um método de administrar parenteralmente uma composição é provido, o método compreendendo administrar parenteralmente a uma pessoa uma composição contendo óleo de krill em uma emulsão de óleo em água parenteral que contém concentrações protetoras de anti-oxidante ocorrendo naturalmente, astaxantina, contra decomposição química ou oxidação dos n3-FAs insaturados presentes. Como descrito anteriormente, a oxidação dos n3-FAs polinsaturados leva a formação de espécies de oxigênio reativos que podem ser prejudiciais sobre administração intravenosa. Então, uma emulsão de óleo em água rica em ômega-3 específica precisa de proteção contra decomposição química. Astaxantina, encontrada em óleo de krill, pode prover proteção única contra a oxidação dos ácidos graxos ômega-3 similares à presença de alfa-tocoferol em óleo de soja que protege contra oxidação de ácidos graxos ômega-6. Como tal, assim como Pls baseados em marinho encontrados em óleo de krill contém uma alta concentração de n3-FAs que pode unicamente melhorar a estabilidade física da emulsão, assim também pode a presença de astaxantina em óleo de krill unicamente melhorar a estabilidade química da emulsão óleo em água. Como os aspectos exemplares de óleo de krill como um surfactante primário, ou co- surfactante com fosfolipídeos de ovo, pode ser que astaxantina possa ser antioxidate primário, ou co-antioxidante com alfa- tocoferol.

[0026] De acordo com outro aspecto exemplar, um método de administrar parenteralmente uma composição é provido, o método compreendendo administrar parenteralmente a uma pessoa uma composição contendo óleo de krill em uma emulsão de óleo em água parenteral como um veículo de droga farmacêutica para auxiliar a solubilizar drogas altamente lipofílicas em concentrações suficientes de modo a ser uma forma de dosagem injetável terapeuticamente viável. Drogas insolúveis em água, tais como propofol, diazepam, e clevidipina, são apenas alguns exemplos das drogas atuais que podem se beneficiar de óleo de krill contendo altos níveis de PL. O nível de PL aplicado para uma dada formulação pode variar com a droga, e pode de fato ser adaptado para uma droga específica ou pró-droga, conforme o caso.

[0027] Em um aspecto exemplar adicional da invenção a droga é selecionada do grupo consistindo de uma anfotericina, quinolonas, agente antineoplásico, amiodarona, diurético de alça, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, indometacina, cetorolaco e uma combinação dos mesmos.

[0028] Em um aspecto exemplar adicional da invenção a droga é selecionada do grupo consistindo de a) Antibióticos, preferencialmente selecionados do grupo consistindo de aminoglicosídeos, anfotericina, cloranfenicol, cetoconazol, macrolídeos, quinolonas e tetraciclinas, b) Agentes antineoplásicos, preferencialmente selecionados do grupo consistindo de agentes alquilantes, antimetabólitos, e complexos de coordenação de platina antimitóticos, c) Agentes Anti-Parkinson, preferencialmente selecionados do grupo consistindo de levodopa, pramipexol, ropinirol, rotigotina e bromocriptina, d) Agentes Cardiovasculares, preferencialmente selecionados do grupo consistindo de adenosina, amiodarona, inibidor de enzima conversora da angiotensina (ECA) e flecainida, e) Diuréticos, preferencialmente selecionados do grupo consistindo de diuréticos de alça, diuréticos poupadores de potássio e tiazídicos, f) Agentes Imunossupressores, preferencialmente selecionados do grupo consistindo de Azatioprina, Ciclosporina, Micofenolato e Tacrolimus, g) Psicotrópicos, de preferência selecionados a partir do grupo que consiste de haloperidol, inibidores da monoamina oxidase, fenotiazinas, inibidores da recaptação da serotonina e tioxantinas, h) Drogas anti-inflamatórias não esteróides (NSAIDs), preferencialmente selecionadas do grupo consistindo de em acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno, indometacina e cetorolaco; e i) Sais farmacêuticos aceitáveis e derivados das drogas a) a h).

[0029] De acordo com outro aspecto exemplar, um método de administrar parenteralmente uma composição é provido, o método compreendendo administrar parenteralmente a uma pessoa uma composição contendo óleo de krill em uma emulsão óleo em água parenteral como um veículo de droga farmacêutico para auxiliar a solubilizar drogas altamente lipofílicas em concentrações suficientes na fase oleosa, juntamente com um sal solúvel em água da dita droga na fase aquosa, de modo a ser uma forma de dosagem injetável terapeuticamente viável. Neste aspecto, a droga pode existir como um ácido ou uma base livre, mas também estar presente na mesma forma de dosagem como um sal solúvel em água. Por exemplo, a droga cetorolaco é altamente insolúvel em água como o ácido livre, mas também existe como sal trometamina solúvel em água e tal como um produto comercial existente atualmente em uma injeção aquosa a 30 mg/mL. A droga pode ser melhor tolerada (p. ex., risco reduzido de tromboflebite venosa periférica) se uma porção da droga estiver dividida entre as fases aquosa e não aquosa da emulsão. Por exemplo, em uma emulsão convencional de óleo em água, a fase oleosa é interna, ou dispersa, onde o ácido livre poderia residir, e a fase externa, ou aquosa, poderia conter o sal solúvel em água correspondente. Quanto ele ride em cada fase dependerá da localização mais desejável com os menores efeitos colaterais. Atualmente, existem casos onde a droga lipofílica destina-se a residir na fase dispersa, mas alguma forma livre da droga em baixas concentrações está inevitavelmente presente na fase aquosa, onde ela causou flebite. Por exemplo, propofol dispersa em uma fonte de triglicerídeo de cadeia longa (LCT), tal como emulsão de óleo de soja em água tem uma taxa de flebite maior do que de um produto similar, mas em que a fase lipídica é agora uma mistura de 1:1 de triglicéridos de cadeia longa e de cadeia média (MCTs)10. A melhoria nos sintomas de flebite na última formulação parece estar relacionada a uma concentração aquosa reduzida de propofol livre, provavelmente devido a uma maior incorporação da droga livre em ambas as frações lipídicas, enquanto minimiza a concentração de propofol n fase aquosa. Portanto, o aspecto exemplar descrito aqui é o uso único e deliberado de uma ou ambas as fases da emulsão para alcançar a forma de dosagem ótima que pode liberar seguramente e com eficácia o ingrediente farmacêutico ativo (Pedido de patente americano No. 12/923,257).

[0030] De acordo com outro aspecto exemplar, um método de administrar parenteralmente uma composição é provido, o método compreendendo administrar parenteralmente a uma pessoa uma composição contendo óleo de krill em uma emulsão óleo em água parenteral como um veículo de droga terapêutico provendo ácidos graxos n3 para mitigar efeitos de droga adversos para órgãos vitais (cérebro, coração, pulmões, fígado e rim) envolvendo inflamação, estresse oxidativo, modulação imune e/ou eventos isquêmicos. O uso do óleo de krill sozinho ou em uma combinação com triglicerídeos de óleo de peixe pode ser incluído em uma forma de dosagem parenteral para drogas conhecida para causar danos aos órgãos vitais cujo mecanismo de injúria envolve inflamação, estresse oxidativo, isquemia e/ou disfunção imune como previamente descrito no pedido de patente americano No. 12/923,257.

[0031] De acordo com outro aspecto exemplar, um método de administrar parenteralmente uma composição é provido, o método compreendendo administrar parenteralmente a uma pessoa uma composição contendo óleo de krill em uma emulsão óleo em água parenteral como um tratamento seguro para endotoxicose durante sepsia severa. Endotoxina, e mais especificamente lipopolissacarídeo (LPS), está presente na membrana externa da parede da célula bacteriana, e é capaz de elicitar uma profunda resposta inflamatória sistêmica em pacientes com infecções de corrente sanguínea. Tal como o corpo responde à presença de microrganismos na corrente sanguínea através de respostas imunológicas normais, p. ex., fagocitose, a parede da célula bacteriana é discriminada e o componente lipídeo A da parede celular externa remanescente é liberado dentro da circulação sistêmica, onde ele estimula a resposta imune e provoca inflamação sistêmica através de vários mediadores endógenos envolvendo citocinas, p. ex., interleucina-1 (IL-1), fator de necrose tumoral (TNF), eicosanóides (prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos), catecolaminas e hormônios. No paciente infectado, LPS pode produzir “síndrome da resposta inflamatória sistêmica”, ou SIRS, que é caracterizada pela desregulação na temperatura corporal, contagem das células brancas do sangue, homeostase da glicose, coagulação, e funções dos órgãos vitais (cérebro, coração, pulmões, fígado e rins). Em um estudo clássico da evolução do paciente a partir de SIRS, a taxa de mortalidade aumentou de 7% por causas não infecciosas para taxas tão altas quanto 46% de causas infecciosas11. O tratamento para sepse severa ou choque séptico tem sido direcionado para neutralizar os efeitos da endotoxina com anticorpos ou agentes que ligam a endotoxina na corrente sanguínea, tornando-a inativo com lipoproteínas ou fosfolipídios. Até esta data, estas abordagens não têm sido eficazes e têm sido associadas com problemas de segurança significativos.

[0032] Uma concretização exemplar adicional da presente invenção é um método para administrar parenteralmente uma composição, o método compreendendo administrar parenteralmente a uma pessoa uma composição compreendendo fosfolipídeo obtido do krill (Euphausiacea) em uma emulsão óleo em água, onde após a administração dito fosfolipídeo se liga com uma endotoxina.

[0033] Como descrito previamente, PLs têm sido mostrado conferir uma vantagem de sobrevivência significante em animais, mas eles ultimamente falharam em testes clínicos. O agente fosfolipídico usado nesses testes continham 92.5% de fosfatidil colina de soja e 7.5% de triglicerídeos de soja6. Como as concentrações de PL em óleo de krill estão presentes em quantidades de até 60%w/w, com fosfatidil colina como um importante constituinte fosfatídeo, o óleo de krill pode ser uma alternativa efetiva para tentativas anteriores no tratamento de endotoxicose usando alta concentração de formulações PL derivadas de fontes vegetais. Por exemplo, aproximadamente 50% do perfil de ácido graxo de triglicerídeos de óleo de soja consiste do ácido linoléico (18:2n6) ácido graxo pró- inflamatório ômega-6 (n6-FA), o qual pode adversamente acentuar a resposta inflamatória durante SIRS e sepse. Além disso, emulsões lipídicas intravenosas estabilizadas pelos fosfatídeos baseados em soja têm sido associadas com efeitos severamente adversos nos animais de laboratório, enquanto que fosfolipídeos de ovo foram mostrados ser desprovidos desses efeitos12. Dos seis animais recebendo essas emulsões, 2 morreram dentro de 48 horas do início da infusão, e os 4 remanescentes desenvolveram “hiperpirexia significativa” após infusão, juntamente com uma aproximada 50% de redução na ingestão de alimentos e água12. No presente, fosfolipídeos de ovo são quase universalmente utilizados na maioria das emulsões lipídicas injetáveis contendo drogas e nutricionais. Em contrates, dada a única composição de óleo de krill, que contém a menos anti-inflamatória n3-FAs, contém uma baixa concentração PL, e pode ser estabilizada com Pls de ovo sozinhos, de óleo de krill sozinhos, ou uma combinação dos dois, o uso do óleo de krill pode evitar problemas clínicos anteriores. Essas mudanças podem produzir uma opção de tratamento seguro e mais efetivo para terapia de endotoxina em pacientes com doença aguda com sepse.

[0034] De acordo com outro aspecto exemplar, um método de administrar parenteralmente uma composição é provido, o método compreendendo administrar parenteralmente a uma pessoa uma composição contendo óleo de krill em uma emulsão óleo em água parenteral como um antídoto para ligar drogas altamente lipofílicas que podem causar toxicidade sistêmica13. Emulsões lipídicas têm sido usadas no tratamento de toxicidade resultantes de drogas lipofílicas, tais como anestésicos locais (p. ex., bupivacaína), antidepressivos tricíclicos (p. ex., amitriptilina) e agentes cardiovasculares incluindo bloqueadores de canais de cálcio (p. ex., verapamil) e antiarrítmicos (p. ex., amiodarona), e no envenenamento de inseticidas organofosforados, etc. Presumivelmente, o veículo da emulsão lipídica sequestra a droga da corrente sanguínea, dessa forma reduzindo a manifestação tóxica causada pela droga livre na circulação. Infelizmente, existem limites para taxa de liberação e volume das emulsões injetáveis baseada em triglicéridos de cadeia longa convencionais que podem ser administradas seguramente. Atualmente, uma emulsão óleo de soja em água é mais amplamente usada, mas contém altas quantidades de n6-FAs pró- inflamatórios (i.e., ácido linoléico). Quando administrados pela administração intravenosa, eles podem produzir agudas, e clinicamente significantes anormalidades de difusão de gás pulmonares,5que poderiam ser particularmente indesejáveis em pacientes inconscientes com overdose de droga, especialmente na ausência de ventilação mecânica. Além disso, a capacidade metabólica máxima do corpo humano para limpar triglicerídeos de cadeia longa é de aproximadamente 0.11 g/kg/hora,5e então, complicações para órgãos vitais (p. ex., fígado), bem como desordens de coagulação da síndrome de sobrecarga de gordura, pode ocorrer. Em um teste da segurança do alto volume da infusão lipídica em animas do laboratório, doses de 20% de emulsão de óleo de soja em água alcançando de 20 a 80 mL/kg foram administradas acima de 30 minutos, com doses letais ocorrendo a 60 e 80 mL/kg, mas todas as doses foram muito mais altas do que aquelas usadas no contexto clínico como um antídoto, de aproximadamente 5 mL/kg14. Mesmo com esta dose humana menor, o uso atual destas emulsões injetáveis de terapia como antídoto claramente excede a capacidade metabólica em humanos em uma infusão de 30 minutos (i.e., por > 1 log mais alto). O uso de uma emulsão injetável desenhada especialmente contendo apenas óleo krill, ou óleo de krill possivelmente em combinação com uma pequena quantidade de triglicerídeos, pode ser um antídoto seguro e mais efetivo para toxicidades de drogas lipofílicas. Isso é porque PLs são mais provavelmente responsáveis para ligar e inativar drogas lipofílicas que causam toxicidade, assim como os mesmos PLs são componentes para neutralizar as sequelas adversas de endotoxina. Por isso, a segurança, bem como liberação efetiva de infusões PL é mais desejável e emulsões injetáveis de óleo de krill podem ser unicamente benéficas a este respeito.

[0035] Uma concretização exemplar adicional da presente invenção é um método para administrar parenteralmente uma composição, o método compreendendo administrar parenteralmente a uma pessoa uma composição compreendendo um fosfolipídeo obtido de krill (Euphausiacea) em uma emulsão óleo em água, onde após a administração o dito fosfolipídeo liga com uma droga altamente lipofílica.

[0036] De acordo com outro aspecto exemplar, um método de administrar parenteralmente uma composição é provido, o método compreendendo administrar parenteralmente a uma pessoa uma composição contendo óleo de krill em uma emulsão óleo em água parenteral como uma fonte de n3-FAs para prevenir deficiência de ácido graxo essencial (EFAD). Por exemplo, para prevenir EFAD em humanos, pelo menos 1% das calorias pode vir da dieta tipicamente como ácido linoléico (18:2n6), e aproximadamente 0.5% do ácido alfa-linoléico (18:3n3), no sentido de encontrar os requerimentos de ácido graxo n6- e n3- (FA), respetivamente15. Então, por exemplo, em um paciente de 40 kg recebendo uma de dieta de 1000 kcal, onde o óleo de soja é a principal fonte de gordura (perfil FA contendo aproximadamente 50% de ácido linoléico e aproximadamente 10% de ácido alfa-linoléico), aproximadamente 2 gramas atenderiam as necessidades n6-FA, que, para satisfazer requisitos n6-FA e n3-FA, aproximadamente 5 gramas teriam que ser providas. Mas ao contrário de fontes de óleos vegetais comuns utilizadas em emulsões lipídicas injetáveis, óleos marinhos (p. ex., triglicerídeos de óleo de peixe e fosfolipídeos de óleo de krill) contêm aproximadamente 0.5% do perfil FA total como o n6-FA essencial, ácido araquidônico (AA), e aproximadamente 20 a 60% como n3-FAs essencial, EPA e DHA. Esse é um importante ponto já que as fontes de óleo vegetal convencionais não contêm quantidades apreciáveis desses ácidos graxos essenciais (EFAs), mas ao invés disso contém principalmente seus precursores que precisam ser metabolizados enzimaticamente através de vários passos de desnaturação e alongamento para formar o 20- e 22-carbono EFAs de suas fontes 18-carbono. Então, uma quantidade muito reduzida dos ácidos graxos essenciais é necessária, uma vez que a conversão para esses produtos finais bioativos não é 100% eficiente, que é especialmente verdade para a formação de EPA e DHA do ácido alfa- linoléico (18:3n3). Além disso, uma recente revisão da experiência do Hospital Children’s em Boston no tratamento de mais de 90 crianças com doença do fígado relacionada a nutrição parenteral ou PNALD, provendo uma emulsão de óleo de peixe 100% como monoterapia 1 g/kg/dia, tem mostrado ser “segura e eficaz em reverter PNALD e normalizar o estado EFAD”16. Em nota, a emulsão injetável de óleo de peixe que foi usada continha entre 0.1 a 0.4% AA (20:4n6), então parece que, pelo menos no caso de crianças, uma dose muito pequena de óleo de krill poderia ser usada para prevenir EFAD, e em quantidades que não interferem com a depuração plasmática de triglicerídeos infundidos. Mais recentemente, o mesmo grupo publicou recentemente seus resultados para um único corte de 10 crianças recebendo nutrição parenteral com óleo de peixe como fonte única de calorias de gordura para uma duração média de 14 semanas sem evidência de EFAD17. É possível que similarmente baixos níveis de AA poderiam ser suficientes em adultos, mas ainda não tem sido testado nesta população. Então, pequenas quantidades de óleo de krill em uma formulação de emulsão parenteral poderia prevenir EFAD. Todavia, a composição com óleo de krill poderia ser modificada para conter altas quantidades de AA na adaptação da composição para esta indicação.

[0037] Uma concretização adicional da presente invenção é uma composição farmacêutica aplicável parenteralmente, compreendendo uma emulsão de óleo em água compreendendo um fosfolipídeo obtido de um crustáceo marinho.

[0038] Preferencialmente, o crustáceo marinho é krill (Euphausiacea).

[0039] De acordo com um aspecto adicional da invenção a composição pode ainda compreender uma droga. Drogas adequadas são descritas em conjunto com o método da invenção e são descritas em mais detalhes mais abaixo.

[0040] O fosfolipídeo obtido de um crustáceo marinho está preferencialmente presente em uma quantidade efetiva para solubilizar a droga. Tem sido encontrado que fosfolipídeos obtidos de krill são agentes solubilizantes altamente efetivos para drogas lipofílicas. Acima de tudo os fosfolipídeos são excelentes emulsificadores para emulsões de óleo em água, em particular emulsões de óleo de peixe em água.

[0041] As composições da invenção são também adequadas para uso no tratamento de endotoxicose durante sepse.

[0042] Tem sido encontrado que os fosfolipídeos (fosfolipídeos obtidos de krill, em particular óleo de krill) têm superfície específica ativa, propriedades de se sequestrar, e/ou ligar que incluem: a) Estabilização mais eficiente e/ou a longo prazo de triglicerídeos de cadeia muito longa (EPA 20-carbono e DHA 22- carbono) vs. Típicos ácidos graxo 18-carbono tais como ácido alfa linoléico, como encontrado em emulsões óleo em água parenteral convencionais. b) Terapia salva-vidas aguda para sequestrar e neutralizar os efeitos adversos dos lipopolissacarídeos derivados dos fragmentos da parede celular de bactérias na circulação sanguínea de pacientes criticamente doentes sofrendo de sepse e da síndrome da resposta inflamatória sistêmica. c) Terapia salva-vidas aguda para ligar e neutralizar a toxicidade de overdose de drogas altamente lipofílicas onde antídotos convencionais são menos eficazes.

[0043] Além disso, a composição da invenção é adequada para mitigar efeitos de drogas adversos para órgãos vitais envolvendo inflamação, estresse oxidativo, modulação imune e/ou eventos isquêmicos.

[0044] De acordo com um aspecto adicional da invenção a composição é adequada para uso no tratamento de uma pessoa tendo níveis sanguíneos tóxicos de drogas altamente lipofílicas.

[0045] Em uma concretização preferida a composição compreende o fosfolipídeo obtido de krill em uma quantidade variando de 0.05 g/l a 100 g/l, preferencialmente 0.1 a 50 g/l, mais preferencialmente 0.5 a 30 g/l, especialmente 5 a 20 g/l, baseado na composição farmacêutica total.

[0046] Como mencionado acima os fosfolipídeos obtidos de krill são únicos uma vez que eles compreendem radicais de ácido graxo ômega-3. Em um aspecto preferido da invenção os fosfolipídeos contendo ácido graxo ômega-3 contém DHA em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 20wt.-%, baseado no peso total de conteúdo de ácido graxo dos fosfolipídeos.

[0047] Além disso, os fosfolipídeos contendo ácido graxo ômega-3 podem conter EPA em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 40wt.-%, baseado no peso total do conteúdo de ácido graxo dos fosfolipídeos.

[0048] Em uma concretização preferida da composição da invenção a proporção em peso de óleo para água na emulsão óleo e água é de cerca de 1:99 a cerca de 30:70, preferencialmente 10:90 a 20:80.

[0049] Em uma concretização preferida adicional a composição é uma emulsão óleo em água compreendendo: a) fosfolipídeo obtido de krill, preferencialmente em uma quantidade variando de 1 a 100 g/1000 ml, mais preferencialmente 5 a 50 g/1000 ml, especialmente 6 a 20 g/ 1000 ml, b) óleo de peixe, preferencialmente um componente de ácido graxo ômega-3, preferencialmente em uma quantidade de 50 a 250g/1000 ml, mais preferencialmente 100 a 200 g/1000 ml c) água, d) opcionalmente triglicerídeos de cadeia média, preferencialmente em uma quantidade variando de 10 a 150 g/1000 ml, mais preferencialmente 20 a 100 g/1000 ml; e e) opcionalmente um antioxidante, tal como alfa tocoferol ou astaxantina, preferencialmente em uma quantidade variando de 0.05 g a 1 g/ 1000 ml, mais preferencialmente 0.1 a 0.5 g/1000 ml.

[0050] As quantidades referem-se à quantidade total da emulsão. A não ser que indicado o contrário, todos os parâmetros e valores físicos tem sido determinados a 25 °C.

[0051] De acordo com uma concretização preferida a proporção de peso do óleo de peixe para MCT varia de 1:1 a 9:1.

[0052] Preferencialmente a proporção de peso de fosfolipídeo de krill para a quantidade total de triglicerídeos é menor do que ou igual a 0.06.

[0053] Em um aspecto adicional a composição farmacêutica para composição de administração parenteral compreende um componente de ácido graxo ômega-3 selecionado do grupo consistindo de triglicerídeos de ácido graxo ômega-3 e/ou éster de ácido graxo ômega-3, tal como éster etílico de ácido graxo ômega-3.

[0054] Tem sido encontrado que vantajosamente a composição e a droga são simultaneamente administradas. Portanto, em um aspecto preferido a emulsão compreendendo o fosfolipídeo obtido de krill e uma droga são administrados simultaneamente. Através da administração simultânea da droga e da emulsão tem sido encontrado que os efeitos tóxicos secundários da droga podem ser reduzidos, em particular se o óleo de peixe ou ácido graxo ômega- 3 enriquecido com óleo de peixe estiver presente na emulsão. Em um aspecto adicional da invenção a emulsão compreendendo o fosfolipídeo obtido de krill e a droga são adequadas para uso no tratamento ou profilaxia de efeitos tóxicos secundários (tais como nefrotoxicidade) da dita droga.

[0055] Em um aspecto adicional é a composição da invenção para uso na mitigação dos efeitos de toxicidade da dita droga e onde os efeitos de toxicidade são preferencialmente selecionados do grupo selecionado de estresse oxidativo, inflamação, resposta imunológica adversa, isquemia e danos de órgãos vitais, tais como rim, cérebro, coração, fígado e pulmão, mais preferencialmente efeitos de droga adversos selecionados do grupo consistindo de estresse oxidativo, inflamação, estimulação imune, isquemia de pelo menos um órgão vital, e uma combinação dos mesmos.

[0056] Preferencialmente a composição compreende triglicerídeos de ácido graxo ômega-3 e triglicerídeos de cadeia média (MCT).

[0057] Preferencialmente a emulsão compreende 5 a 69 wt.-% MCT, preferencialmente 10 a 60 wt.-% ou 10 a 50 wt.-%, baseado na quantidade total do componente óleo na emulsão.

[0058] Além disso, é preferida uma emulsão compreendendo um componente óleo e um componente água, o componente óleo compreendendo triglicerídeos de óleo de peixe e uma quantidade de cerca de 60% a cerca de 90% baseado no peso do componente óleo; onde os triglicerídeos de óleo de peixe compreendem ácidos graxos ômega-3 em uma quantidade de pelo menos 60%, baseado no peso total dos ácidos graxos dos triglicerídeos de óleo de peixe; onde os triglicerídeos de óleo de peixe compreendem uma quantidade total de EPA e DHA de pelo menos 45%, baseado no peso total dos ácidos graxos dos triglicerídeos de óleo de peixe; e, pelo menos um triglicerídeo de cadeia média, onde uma quantidade total de pelo menos um triglicerídeo de cadeia média é de cerca de 10% a cerca de 40% baseado no peso do componente óleo.

[0059] Preferencialmente, o componente ácido graxo ômega-3 compreendem ácido eicosapentaenóico em uma quantidade de 30wt.-% ou maior, ácido docosahexaenóico em uma quantidade de 30 wt.-% ou maior, e ácido docosapentaenóico em uma quantidade de cerca de 10% ou menos, baseado no peso total do conteúdo de ácido graxo ômega-3.

[0060] A composição farmacêutica é preferencialmente adequada para uso no tratamento através da administração parenteral diária do dito ácido graxo ômega-3 em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 300 mg/kg.

[0061] No caso da composição compreender uma droga, a dita droga é usualmente um material que prejudica um órgão vital quando o material não é simultaneamente administrado com pelo menos um ácido graxo ômega-3.

[0062] A droga pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0.005% a cerca de 1.5%, baseado no peso da composição.

[0063] Em geral a composição é adequada para uso no tratamento através da administração parenteral diária da dita droga em uma quantidade de cerca de 0.5 a cerca de 50 mg/kg do peso corporal.

[0064] De acordo com uma concretização específica a composição compreende uma emulsão óleo em água compreendendo triglicerídeos ácido graxo ômega-3 e triglicerídeos de cadeia média e uma droga selecionada de cetorolaco e gentamicina. Tem sido encontrado que dita composição é particularmente adequada para uso em mitigar a nefrotoxicidade de uma droga selecionada de cetorolaco e gentamicina.

[0065] A droga é preferencialmente uma droga anti- inflamatória não esteróide selecionada do grupo consistindo de acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno, indometacina, cetorolaco bem como sal farmacêuticos aceitáveis e derivados dos mesmos para uso no tratamento ou profilaxia de dor ou inchaço ou vermelhidão ou febre ou inflamação, especialmente para uso no tratamento ou profilaxia de diversas dores pós-operatórias agudas.

[0066] Em outro aspecto a droga é cetorolaco ou um sal farmacêutico aceitável de cetorolaco, tal como cetorolaco de trometamina, e a composição é adequada para uso no tratamento ou profilaxia da dor ou inchaço ou vermelhidão ou inflamação, especialmente para uso no tratamento de diversas dores pós- operatórias agudas.

[0067] Em particular a composição é para uso no tratamento através da administração parenteral diária de cetorolaco de trometamina em uma dose única de mais do que 60 mg, preferencialmente mais do que 75 mg; e em múltiplas doses de mais do que 120 mg/dia, preferencialmente mais do que 150 mg/dia.

[0068] EM um aspecto adicional a droga é acetaminofeno e a composição é para uso no tratamento ou profilaxia de dor e/ou febre. Neste aspecto a composição é adequada para uso no tratamento de pacientes pesando >50kg através da administração parenteral diária de acetaminofeno em uma dose única de mais do que 1000 mg, preferencialmente mais do qe 1250 mg; e em múltiplas doses de mais do que 4000 mg/dia, preferencialmente mais do que 5000 mg/dia.

[0069] Em uma concretização específica a composição é para uso no tratamento de pacientes pesando menos do que 50 kg através da administração parenteral diária de acetaminofeno em uma dose única de mais do que 15 mg/kg de peso corporal, preferencialmente mais do que 18.75 mg/kg; e em múltiplas doses de mais do que 75 mg/kg/dia, preferencialmente mais do que 93.75 mg/kg/dia.

[0070] Em um aspecto adicional a droga é indometacina ou um sal farmacêutico aceitável de indometacina para uso no tratamento para fechar um ducto arterial persistente significante hemodinamicamente em crianças prematuras pesando entre 500 g e 1750 g, preferencialmente quando um tratamento médica habitual é ineficaz. Em particular a dita composição é para uso no tratamento de crianças prematuras pesando entre 500 g a 1750 g através da administração parenteral de três cursos intravenosos de 12 a 24 intervalos de horas com a primeira dose de mais do que 0.2 mg/kg, preferencialmente mais do que 0.25 mg/kg e uma dose total de até mais do que entre 0.4 mg/kg e 0.7 mg/kg, preferencialmente mais do que entre 0.5 mg/kg e 0.875 mg/kg.

[0071] Em um aspecto adicional a droga é um antibiótico aminoglicosídeo selecionado do grupo consistindo de amicacina, gentamicina, tobramicina e sais farmacêuticos aceitáveis dos mesmos para o uso no tratamento e profilaxia de infecções.

[0072] Em um aspecto adicional a droga é amicacina ou um sal farmacêutico aceitável de amicacina, tal como sulfato de amicacina, para uso no tratamento e profilaxia de infecções, especialmente infecções com bactérias Gram-negativas resistentes a multidrogas tais como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Enterobacter, Serratia marcescens e Providencia stuartii ou para uso no tratamento ou profilaxia de infecções por micobactérias não tuberculares e tuberculose.

[0073] Preferencialmente a composição da invenção é para uso no tratamento através da administração parenteral diária de sulfato de amicacina em uma dose maior do que 15 mg/kg de peso corporal, preferencialmente mais do que 20.25 mg/kg e peso corporal.

[0074] Em um aspecto adicional a droga é Gentamicina ou um sal farmacêutico aceitável de gentamicina, tal como sulfato de gentamicina, para uso no tratamento ou profilaxia de infecções, especialmente sistêmica e infecção do trato urinário, infecções com risco de vida, infecções pulmonares, bacteremia, septicemia, infecções neonatais graves, mais especialmente infecções por Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococci, Enterobacter spp., Citrobacter spp. e Providencia spp..

[0075] Preferencialmente a composição é para uso no tratamento através da administração parenteral diária de sulfato de gentamicina em uma dose única de mais do que 160 mg/kg de peso corporal, preferencialmente mais do que 224 mg/kg de peso corporal; e em doses múltiplas de mais do que 5 mg/kg de peso corporal/dia, preferencialmente mais do que 7 mg/kg de peso corporal/dia.

[0076] Em um aspecto adicional a droga é Tobramicina ou sais farmacêuticos aceitáveis de Tobramicina para uso no tratamento de infecções, especialmente infecções do sistema nervoso central incluindo meningite, septicemia e sepse neonatal ou infecções gastro-intestinais incluindo peritonite ou infecções do trato urinário, como pielonefrite e cistite ou infecções do trato respiratório inferior, incluindo pneumonia, broncopneumonia e bronquite aguda ou infecções de pele, ossos e dos tecidos moles, incluindo queimaduras.

[0077] Preferencialmente, a composição é para uso no tratamento através da administração parenteral diária de tobramicina em uma dose única maior do que 5 mg/kg de peso corporal, preferencialmente mais do que 6.75 mg/kg de peso corporal; e em doses múltiplas de mais do que 20 mg/kg de peso corporal/dia, preferencialmente mais do que 27 mg/kg de peso corporal/dia.

[0078] Em um aspecto adicional a droga é amiodarona ou um sal de amiodarona farmacêutico aceitável, tal como cloridrato de amiodarona, para uso no tratamento ou profilaxia de arritmia cardíaca ou síndrome de Wolff-Parkinson-White, especialmente taquiarritmias selecionadas a partir do grupo que consiste em taquicardias supraventriculares, taquicardias nodais, taquicardias ventriculares, palpitação atrial, fibrilação atrial, e fibrilação ventricular.

[0079] Preferencialmente, a composição é para uso no tratamento através da administração parenteral diária de cloridrato de amiodarona em uma dose durante as primeiras 24 horas de mais do que 1000 mg, preferencialmente mais do que 1250 mg; e mais do que 720 mg como infusão de manutenção durante 24 horas, preferencialmente mais do que 900 mg durante 24 horas.

[0080] Em um aspecto adicional a droga é selecionada do grupo consistindo de agentes antineoplásicos para uso na redução da toxicidade de órgãos vitais.

[0081] Em um aspecto adicional a droga é selecionada do grupo consistindo de agentes antineoplásicos para uso no aumento de toxicidade contra células tumorais.

[0082] Em um aspecto adicional a droga é selecionada do grupo consistindo de agentes antineoplásicos para uso reduzindo simultaneamente a toxicidade da droga e aumentando sua toxicidade contra células de tumor, preferencialmente para uso no tratamento do câncer.

[0083] Ainda, fosfolipídeo de krill pode ser usado sozinho ou junto co outros fosfolipídeos, tal como fosfolipídeo de ovo como emulsificador para uma emulsão óleo em água aplicável parenteralmente. Especialmente bons resultados podem ser alcançados através do uso de fosfolipídeos de krill como surfactante ou emulsificadores para emulsões de óleo de peixe em água, especialmente para emulsões de óleo de peixe em água enriquecidas com ácido graxo ômega-3. Surpreendentemente as emulsões que são emulsificadas pelo fosfolipídeo krill são fisicamente mais estáveis do que emulsões com quantidades comparáveis de fosfolipídeos de ovo.

[0084] Portanto, uma concretização adicional da presente invenção é o uso de um fosfolipídeo krill como um emulsificador para uma emulsão óleo em água, em particular uma emulsão de óleo de peixe em água.

[0085] Como mencionado acima o fosfolipídeo krill ou a composição da invenção pode ser usada para ligar ou neutralizar a toxicidade das drogas, em particular em situações críticas onde a droga tem sido superdosada. Portanto, uma concretização adicional da invenção é um fosfolipídeo krill ou a composição da invenção para uso na ligação ou neutralização da toxicidade de drogas superdosadas ou para uso na mitigação de efeitos de droga adversos ou para uso como um antídoto para drogas superdosadas.

[0086] Ainda, os fosfolipídeos de krill podem ser usados no tratamento de endotoxicose, em particular em sepse.

[0087] Portanto, uma concretização adicional da invenção é um fosfolipídeo de krill ou a composição da invenção para uso no tratamento de endotoxicose em sepse.

[0088] De acordo com outro aspecto exemplar, um método de administrar parenteralmente uma composição é provido, o método compreendendo administrar parenteralmente a uma pessoa uma composição compreendendo óleo de krill em uma emulsão parenteral óleo em água como uma fonte de lipídeos calórica diária em conjunto com outros óleos presentes conforme mostrado na Tabela 1. É possível que o óleo de krill possa ser adicionado para as emulsões óleo em água injetáveis atuais como uma fonte calórica diária. Devido à limitação que provavelmente será imposta por causa do seu alto conteúdo PL, composições de óleo de krill atuais1não serão uma principal fonte de gordura, mas sim complementar a outros óleos presentes quando a gordura é usada para satisfazer as necessidades calóricas. No presente, existe um número de emulsões misturadas de óleo (p. ex., óleo de soja com MCT, óleo de soja com óleo de azeitona, óleo de soja com MCT e óleo de peixe, óleo de soja com MCT, óleo de azeitona e óleo de peixe), onde óleo de krill pode ser adicionado em pequenas quantidades como meio de alcançar uma mistura única de óleo modificada. Alternativamente, modificações químicas de óleo de krill podem permitir maior utilidade como uma fonte calórica diária.

[0089] De acordo com outro aspecto exemplar, um método de administrar parenteralmente uma composição é provido, o método compreendendo administrar parenteralmente a uma pessoa uma composição contendo óleo de krill em uma emulsão água em óleo parenteral como uma fonte específica de ômega-3 ou ácidos graxos n3, EPA e DHA. Em alguns pacientes, por exemplo, aqueles requerendo suporte nutricional parenteral por um longo período, o fornecimento crônico de uma quantidade modesta de EPA e DHA nos regimes de suporte de nutrição existente poderia favoravelmente influenciar poderia favoravelmente influenciar outra forma do desenvolvimento inevitável do estágio final da doença hepática durante longos períodos de tempo. Alternativamente, modificações químicas do óleo de krill podem permitir maior utilidade como fonte de n3-FAs.

[0090] De acordo com outro aspecto exemplar, um método de administrar parenteralmente uma composição é provido, o método compreendendo administrar parenteralmente a uma pessoa uma composição compreendendo óleo de krill em uma emulsão parenteral óleo em água como uma fonte de n3-FAs para encontrar requerimentos de ácidos graxos essenciais, e/ou uma fonte calórica diária de lipídeos em conjunto com outros óleos presentes, e/ou uma fonte específica de ômega-3 ou ácidos graxos n3, EPA e DHA, e/ou como um surfactante alternativo para lecitina de ovo ou em combinação com lecitina de ovo para melhorar a estabilidade física da emulsão. Alternativamente, modificações químicas de óleo de krill podem permitir maior utilidade para encontrar esses múltiplos usos.

[0091] De acordo com outro aspecto exemplar, um método de administrar parenteralmente uma composição é provido, o método compreendendo administrar parenteralmente a uma pessoa uma composição compreendendo óleo de krill em uma emulsão parenteral óleo em água como uma fonte alternativa e viável economicamente de n3-FAs ao invés das fontes derivadas de peixe convencionais. Isso é, quando a população de peixes reduzir, populações de krill permanecerão abundantes, e então eles poderiam se tornar a principal fonte de ácidos graxos ômega-3, e assim permitir que os estoques de peixe sejam reabastecidos em conformidade. Então, a purificação e a separação química dos n3-FAs e re-esterificação para, por exemplo, ésteres etílicos, fosfolipídeos e/ou moléculas de triglicerídeos poderiam ser possíveis de uma fonte única de óleo marinho para formas de dosagem múltipla.

[0092] Tal como já descrito aqui, emulsões exemplares podem ter várias composições finais e características dependendo da aplicação específica da emulsão (composição). Em uma concretização exemplar, a emulsão pode estar em conformidade com as especificações estabelecidas na Farmacopéia Americana (USP) Capítulo <729> intitulado “Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions” (Farmacopéia Americana, 2012), o conteúdo do qual é incorporado aqui por referência. Os dois limites de tamanho do glóbulo exemplares incluem: 1) o tamanho de gotícula média ponderada de intensidade, que é menor do que 500 nm, obtida por dispersão de luz dinâmica, a 25 ° C; e 2) o percentual ponderado do volume de gordura maior do que cinco micrômetros ou PFAT5 que é menor do que 0,05% obtido pela extinção da luz empregando métodos de sensoriamento óptico de partícula única.

[0093] A emulsão pode ter quaisquer características adequadas físicas e químicas tais como tamanho da gotícula, e pH, ácidos graxos livres, etc, conforme descrito na monografia USP intitulada “Lipid Injectable Emulsions” (Farmacopeia Americana, 2012). Por exemplo, a emulsão pode possuir características físicas as quais facilitam seu uso nas aplicações de administração parenteral. Em uma concretização exemplar, uma emulsão pode ter um tamanho de gotícula médio de, por exemplo, menos do que 500 nm, ou menos do que 350 nm, ou menos do que 250 nm, ou menos do que 240 nm ou de 150 a 350 nm, tai como 200 a 320 ou 210 a 250 ou 230 a 240 nm. Em uma concretização exemplar, uma emulsão pode ter um valor PFAT5 de menos do que 0.05%.

[0094] Enquanto várias concretizações são descritas aqui, será apreciado que variações, modificações e outras mudanças na forma e detalhe podem ser feitas sem se afastar do espírito e âmbito da revelação. Tais variações e modificações são para serem consideradas dentro âmbito e alcance da descrição, tal como definido pelas reivindicações anexas. A combinação única de ácidos graxos ômega-3, como ligada a fosfolipídios nas concentrações selecionadas, apresenta uma nova oportunidade para construir formas de dosagem parenterais seguras para usos específicos médicos e farmacêuticos não obtidos com óleos contendo ácidos graxos ômega-3 convencionais como triglicerídeos e/ou ésteres etílicos. Tabela 1. Exemplos de emulsão contendo óleo de krill em água 20% de oleo

Tabela 2. Exemplos de Composições de Óleo de Krill Modificado, %w/w

1EPA = ácido eicosapentaenóico (20:5n3)2DHA = ácido docosapentaenóico (22:6n3)3Total n3FA = ômega-3 total ou ácidos graxos n34Total PL = fosfolipídeos totais5PL-n3FA = quantidade de ácidos graxos ômega-3 em fosfolipídeos6Total TG = triglicerídeos totais7TG-n3FA = quantidade de ácidos graxos ômega-3 em triglicerídeos Tabela 3. Exemplos de óleo de Krill como um Surfactante ou CoSurfactante, 30% PL

Tabela 4. Exemplos de Óleo de Krill (30% PL) como uma Emulsão de Óleo em Água

*Assum:Óleo de Krill= 30% PL (12 g/L de ovo PL = 40 g/L krill PL),EPA+DHA mínimo= 20%; **Óleo de Peixe: encontra requerimentos daPharm Eur Monograph 1352, EPA+DHA mínimo = 45% Tabela 5. Exemplos de Óleo de Krill (50% PL) como uma Emulsão de Óleo em Água

*Assume:Óleo de Krill= 50% PL (12 g/L de PL de ovo = 24 g/L krill PL),EPA+DHA mínimo = 20%; **Óleo de Peixe: encontra requerimentos daPharm Eur Monograph 1352, EPA+DHA mínimo = 45%Tabela 6. Estabilidade de Emulsões Injetáveis de LipídeoVariando Composição de Óleo Sob Condições de Estresse

*Aplicado conforme: US Pat. # 7,150,996 (19 de Dezembro de 2006)Composições farmacêuticas exemplares da invenção compreendendoemulsões 1 a 3 mostradas nas Tabelas 7 a 9Tabela 7: Emulsão 1

Tabela 8: Emulsão 2

Tabela 9: Emulsão 3

Triglicerídeo de ácido graxo ômega-3 derivado de óleo de peixe de acordo com a Farmacopeia Européia 1352: Mistura de mono-, die triésteres de ácidos ômega-3 com glicerol contendo principalmente triésteres e obtidos ou por esterificação de ácidos ômega-3 purificados e concentrados com glicerol ou por transesterificação dos ésteres etílicos ácidos ômega-3 com glicerol. A origem dos ácidos ômega-3 é o óleo corporal de espécies de peixe gordurosos vindos das famílias como Engraulidae, Carangidae, Clupeidae, Osmeridae, Salmonidae e Scombridae. O conteúdo: - soma dos conteúdos de ácidos ômega-3 EPA e DHA, expressos como triglicerídeos: mínimo 45.0 % - ácidos graxos ômega-3, expressos como triglicerídeos: mínimo 60.0 %.

[0095] Exemplos de Drogas Potenciais que podem ser administradas separadamente ou simultaneamente com as composições farmacêuticas aplicáveis parenteralmente da invenção, em particular as composições refletidas nas Tabelas 7 a 9. 1) Antibióticos a) aminoglicosídeos b) anfotericina c) cloranfenicol d) cetoconazol e) macrolídeos f) quinolonas g) tetraciclinas 2) Agentes Antineoplásicos a) agentes alquilantes b) antimetabólitos c) complexos de coordenação de platina antimitóticos 3) Agentes Anti-Parkinson a) levodopa b) pramipexol c) ropinirol d) rotigotina e) bromocriptina 4) Agentes Cardiovasculares a) adenosina b) amiodarona c) inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACE) d) flecainida 5) Diuréticos a) diuréticos de alça b) diuréticos poupadores de potássio c) tiazidas 6) Agentes Imunossupressores a) Azatioprina b) Ciclosporina c) Micofenolato d) Tacrolimus 7) Drogas Anti-Inflamatórias Não-Esteróides (NSAIDs) a) acetaminofeno b) aspirina c) ibuprofeno d) indometacina e) cetorolaco 8) Psicotrópicos a) haloperidol b) inibidores da monoamina oxidase c) fenotiazinas d) inibidores da recaptação da serotonina e) tioxantinas REFERÊNCIAS 10 Bruheim I et al. Bioeffective krill oil compositions. Application Number 2008027403, November 6, 2008. 20 Omega-3 Sauren-Triglyceride, 2005. Monograph 1352, German Pharmacopeia, Kommentar zur Ph. Eur. 5.0, 22 Lfg., pp. 1-4 30 Driscoll DF, Ling PR, Bistrian BR. Pharmacopeial compliance of fish oil-containing parenteral lipid emulsion mixtures: Globule size distribution (GSD) and fatty acid analyses. Int J Pharm. 2009;379(1):125-30 40 Winther B, Hoem N, Berge K, Reubsaet L. Elucidation of phosphatidylcholine composition in krill oil extracted from Euphausia superba. Lipids 2010; 45:25-36 50 Driscoll DF, Adolph M, Bistrian BR. Lipid emulsions in parenteral nutrition. In Parenteral Nutrition. Rombeau J.L., Rolandelli R. (eds): W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA, 2001, pp. 35-59 60 Gordon BR, Parker TS, Levine DM et al. Neutralization of endotoxin by phospholipids emulsion in healthy volunteers. J Infect Dis 2005;191:1515-1522 70 Dellenger P, Tomayko JF, Angus DC et al. Efficacy and safety of a phospholipids emulsion (GR270773) in gram-negative severe sepsis: Results of a phase II multicenter, randomized, placebo-controlled, dose-finding clinical trial. Crit Care Med 2009; 37:29-38 80 Lee JS, Pinnamaneni SK, Eo SJ et al. Saturated, but not n-6 polyunsaturated, fatty acids induce insulin resistance: role of intramuscular accumulation of lipid metabolites. J Appl Phsyiol 2006; 100:1467-74 90 Driscoll DF, Nehne J, Peterss H et al. The influence of medium-chain triglycerides on the stability of all-in-one formulations. Int J Pharm 2002; 240:1-10 100 Larsen B, Beerhalter U, Biedler A et al. Less pain on injection by a new formulation of propofol? A comparison with propofol LCT. Anaesthesist 2001; 50:842-45 110 Rangel-Fausto MS, Pittet D, Costigan M et al. The natural history of systemic inflammatory response syndrome (SIRS): A prospective study. JAMA 1995; 273:117-23 120 Jones LD, Castleberry MW, Canham JE, King NW. Toxicity testing of fat emulsions for intravenous administration. Am J Clin Nutr 1965;16:62-67 130 Turner-Lawrence DE, Kerns W. Intravenous fat emulsion: a potential novel antidote. J Med Toxicol 2008; 4:109-14 140 Hiller DB, DiGregorio G, Kelly K et al. Safety of high volume lipid emulsion infusion. Reg Anesth Pain Med 2010;35:140- 44 150 Bistrian BR. Clinical aspects of essential fatty acid metabolism: Jonathan Rhoads Lecture. J Parenter Enter Nutr 2003;27:168-75 160 de Meijer VE, Gura KM, Le HD et al. Fish oil-based lipid emulsions prevent and reverse parenteral nutrition-associated liver disease: The Boston experience. J Parenter Enter Nutr 2009; 33:541-47. 170 Le HD, deMeijer VE, Zurakowski D et al. Parenteral fish oil as monotherapy improves lipid profiles in children with parenteral nutrition-associated liver disease. J Parenter Enter Nutr 2010;34:477-8

Claims (9)

1. Composição farmacêutica aplicável parenteralmente caracterizada pelo fato de que consiste em óleo de krill e óleo de peixe em uma emulsão óleo em água, em que o óleo de krill contém um fosfolipídeo contendo n3- FA, em que o óleo de peixe contém um triglicerídeo contendo n3- FA e o óleo de peixe é de famílias de peixes gordurosos, incluindo Engraulidae, Carangidae, Clupeidae, Osmeridae, Salmonidae e Scombridge, e em que a composição adicionalmente consiste essencialmente de pelo menos uma droga selecionada independentemente a partir do grupo que consiste em antibióticos, incluindo aminoglicosídeos, anfotericina, cloranfenicol, cetoconazol, macrolídeos, quinolonas, tetraciclinas, agentes antineoplásicos, incluindo agentes alquilantes, antimetabólitos, complexos antimitóticos de coordenação de platina, agentes anti-Parkinson, incluindo levodopa, pramipexol, ropinirol, rotigotina, bromocriptina, agentes cardiovasculares, incluindo adenosina, amiodarona, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, flecainida, diuréticos, incluindo diuréticos de alça, diuréticos poupadores de potássio, tiazidas, agentes imunossupressores, incluindo azatioprina, ciclosporina, micofenolato, tacrolimo, drogas antiinflamatórias não- esteroidais, incluindo acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno, indometacina, cetorolaco e psicotrópicos, incluindo haloperidol, inibidores da oxidase monoamina, fenotiazinas, inibidores da recaptação da serotonina, tioxantinas, em que uma porção da pelo menos uma droga está presente na fase oleosa da emulsão e uma porção da mesma pelo menos uma droga em um sal solúvel em água está presente na fase aquosa da emulsão.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o óleo de krill contém fosfolipídeos contendo ácido graxo ômega-3 em uma quantidade de 20 a 60%, baseado no peso do óleo de krill.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que os fosfolipídeos contendo ácido graxo ômega-3 contêm DHA em uma quantidade de 10 a 20%, baseado no peso total de conteúdo de ácido graxo dos fosfolipídeos.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que os fosfolipídeos contendo ácido graxo ômega-3 contêm EPA em uma quantidade de 20 a 40%, baseado no conteúdo total de ácido graxo dos fosfolipídeos.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a razão de peso de óleo para água na emulsão óleo e água é a partir de 1:99 a 20:80.

6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o óleo de peixe contendo um triglicerídeo contendo n3-FA está presente em uma quantidade de 5% a 18%, baseado no peso da composição.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o óleo de peixe contendo um triglicerídeo contendo n3-FA, uma soma de EPA e DHA expressos como triglicerídeos é pelo menos 45%, e um total de n3-FA expressos como triglicerídeos é pelo menos 60%.

8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que adicionalmente compreende um triglicerídeo de cadeia média (MCT).

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a emulsão compreende 10 a 69% em peso de MCT, baseado na quantidade total do componente de óleo na emulsão.