ES2643843T3 - Aplicación terapéutica de aceite de kril por vía parenteral - Google Patents

Aplicación terapéutica de aceite de kril por vía parenteral Download PDF

Info

Publication number
ES2643843T3
ES2643843T3 ES12731667.7T ES12731667T ES2643843T3 ES 2643843 T3 ES2643843 T3 ES 2643843T3 ES 12731667 T ES12731667 T ES 12731667T ES 2643843 T3 ES2643843 T3 ES 2643843T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
oil
omega
krill
composition
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12731667.7T
Other languages
English (en)
Inventor
David F. Driscoll
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Stable Solutions LLC
Original Assignee
Stable Solutions LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US13/161,101 external-priority patent/US8895074B2/en
Application filed by Stable Solutions LLC filed Critical Stable Solutions LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2643843T3 publication Critical patent/ES2643843T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/56—Materials from animals other than mammals
    • A61K35/612—Crustaceans, e.g. crabs, lobsters, shrimps, krill or crayfish; Barnacles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
DESCRIPCION
Aplicacion terapeutica de aceite de kril por via parenteral Antecedentes
El aceite de kril es un aceite de origen marino unico que contiene acidos grasos (AG) omega-3 o n-3, en el que estan presentes el acido eicosapentaenoico (EPA) y el acido docosahexaenoico (DHA) bioactivos (es decir, que comprende hasta el 35%p/p del perfil de AG) principalmente en fosfolipidos o PL (hasta el 95%p/p), y que contiene hasta el 60% de PL y hasta el 45% de trigliceridos en el aceite.1 En cambio, las fuentes actuales de n3-AG en emulsiones lipidicas parenterales o inyectables comerciales consisten en una concentracion de aproximadamente el 30 al 60%p/p, pero estan contenidas casi totalmente en trigliceridos (TG) de aceite de pescado. Cabe destacar que la Farmacopea Europea (Farm. Eur.) tiene dos monografias oficiales para n3-AG derivados de trigliceridos de aceite de pescado. La primera monografia se adopto en 1999 e incluye el siguiente titulo, numero de monografia y especificaciones:
1. Trigliceridos de acidos omega-3, monografia 1352 de la Farm. Eur. (Omega-3 acidorum trygliceride)
Contenido:
Suma del contenido de los acidos omega-3 EPA y DHA, expresados como trigliceridos: como minimo el 45,0 por ciento; acidos omega-3 totales, expresados como trigliceridos: como minimo el 60,0 por ciento.
En 2005, se adopto una segunda monografia de la Farm. Eur. e incluye el siguiente titulo, numero de monografia y especificaciones:
2. Aceite de pescado, rico en acidos omega-3, monografia 1912 de la Farm. Eur. (Piscis oleum omega-3 acidis abundans)
Contenido:
EPA, expresado como trigliceridos: como minimo el 13,0 por ciento, DHA, expresado como trigliceridos: como minimo el 9,0 por ciento, acidos omega-3 totales, expresados como trigliceridos: como minimo el 28,0 por ciento.
De las dos monografias, solo la monografia 1352 de la Farm. Eur. esta indicada especificamente para uso parenteral.2 Sin embargo, dependiendo del fabricante, dos emulsiones parenterales disponibles comercialmente emplean las normas de la Farmacopea de o bien la monografia 1352 o bien la 1912, es decir, una marca de emulsion inyectable que contiene aceite de pescado contiene aproximadamente la mitad de la concentracion de los acidos grasos omega-3 bioactivos, EPA y DHA frente a otra marca de emulsion que contiene de aceite de pescado, y asi no son bioequivalentes.3 De manera ideal, puede ser beneficioso emplear las especificaciones de la monografia 1352 de la Farm. Eur., una fuente de trigliceridos de aceite de pescado sumamente purificada de n3-AG, especialmente cuando se administra por la via de administracion intravenosa.
Los acidos grasos omega-3 se clasifican como acidos grasos altamente poliinsaturados (AGPI), que contienen multiples dobles enlaces que son extremadamente susceptibles a la degradacion oxidativa. Los acidos grasos insaturados tienen una nomenclatura especifica que implica 3 terminos generales: 1) numero de carbonos; 2) numero de dobles enlaces; y, 3) el carbono que contiene el primer doble enlace. Hay 3 familias principales de los acidos grasos insaturados importantes en el metabolismo humano e incluyen los omega-3 (por ejemplo, EPA que contiene 20 carbonos, 5 dobles enlaces comenzando en el 3er carbono desde el extremo de metilo de la cadena hidrocarbonada, indicado como 20:5n3); los omega-6 (por ejemplo, acido araquidonico, o AA, que contiene 20 carbonos, 4 dobles enlaces comenzando en el 6° carbono, indicado como 20:4n6); y finalmente, los omega-9 (por ejemplo, acido oleico que contiene 18 carbonos, 1 doble enlace comenzando en el 9° carbono, indicado como 18:1 n9). Se clasifican como acidos grasos altamente poliinsaturados, poliinsaturados y monoinsaturados, respectivamente. La oxidacion de AGPI altamente, tales como EPA (20:5n3) y DHA (22:6n3), no solo degrada sus importantes bioactividades clinicas (tales como disminuciones terapeuticas de: inflamacion, estres oxidativo, inmunosupresion e isquemia), sino que tambien produce productos de degradacion volatiles conocidos como especies reactivas de oxigeno, que pueden tener efectos secundarios clinicamente relevantes y perjudiciales en organos vitales (por ejemplo, corazon, cerebro, pulmones, higado y rinones), especialmente en pacientes criticos durante estres metabolico agudo (es decir, el sindrome de respuesta inflamatoria sistemica). Por tanto, se desea minimizar la oxidacion de acidos grasos poliinsaturados de origen vegetal o marino en emulsiones lipidicas inyectables. Esto puede lograrse basandose en la ubicacion del acido graso poliinsaturado en la estructura principal de glicerido, siendo la posicion 2 la mas preferible a este respecto (asi como con respecto a la biodisponibilidad). Alternativamente, antioxidantes, tales como alfa-tocoferol, o bien estan presentes de manera natural en pequenas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
cantidades (por ejemplo, alfa-tocoferol en aceite de soja, ~20 mg/l) o bien se anaden a la formulacion en emulsion
inyectable lipfdica en cantidades que se aproximan a 200 mg/l. El alfa-tocoferol es un ejemplo de un antioxidante parenteral que protege estos acidos grasos bioactivos frente a la descomposicion qufmica y el posible dano clfnico posterior, y se reconoce como adyuvante farmaceutico parenteral aceptable tanto por la Farmacopea Europea como por la de los Estados Unidos (USP). Por otro lado, ademas de su alto contenido en PL, el aceite de kril presenta otro atributo unico, porque contiene el antioxidante que se produce de manera natural, astaxantina, pero en cantidades de 10 veces a 100 veces mayor que los antioxidantes que se encuentran de manera natural en emulsiones parenterales de aceite en agua de trigliceridos poliinsaturados usadas habitualmente.1 La astaxantina no esta aprobada para su uso en seres humanos como tensioactivo parenteral.
A pesar de este beneficio, el contenido en PL excepcionalmente alto del aceite de kril (por ejemplo, en su actual composicion1) puede hacer que sea inadecuado como fuente principal de n-3 AG en emulsiones inyectables lipfdicas. Las dispersiones parenterales actuales contienen fosfolfpidos de huevo como tensioactivo para estabilizar diversas emulsiones de aceite en agua (o/w) de trigliceridos. Como los fosfolfpidos de huevo, la fosfatidilcolina es un fosfatido importante en los fosfolfpidos del aceite de kril.4 La proporcion de fosfolfpidos con respecto a trigliceridos (razon PL:TG) en formulaciones en emulsion lipfdicas inyectables debe no ser mayor de 0,06. Por ejemplo, una emulsion lipfdica inyectable de aceite de soja al 20% en agua convencional contiene 12 g/l de PL y 200 g/l de trigliceridos. Se ha mostrado que mayores razones PL:TG (es decir, 0,12, por ejemplo, emulsiones de aceite al 10% en agua con 12 g/l de PL de huevo) interfieren en la lipoprotefna lipasa y afectan al aclaramiento plasmatico de trigliceridos infundidos (es decir, hipertrigliceridemia) en bebes gravemente enfermos, y en adultos a altas tasas de infusion.5 Por tanto, el uso de aceite de kril en su presente forma como fuente principal de lfpidos en emulsiones inyectables no parece ser clfnicamente aceptable.
Se ha proporcionado otra emulsion inyectable basada en fosfolfpido parenteral a alta concentracion (el 92,5% de fosfatidilcolina/el 7,5% de triglicerido) en un intento por neutralizar las secuelas clfnicas de endotoxinas bacterianas.6 Aunque se observaron algunos beneficios, se aplico el criterio de valoracion primario del estudio, un “sistema de puntuacion clmica” no parametrico basado en diversos sfntomas (escalofrfos, cefaleas, mialgias, nauseas y cefaleas)6 y se analizo mediante metodos estadfsticos parametricos (es decir, una prueba de la t bilateral). Sin embargo, este defecto de diseno significativo anulo los supuestos beneficios del estudio. Un ensayo clfnico aleatorizado de seguimiento en el que participaron 235 centros medicos a nivel mundial no mostro un beneficio significativo en la mortalidad por cualquier causa a los 28 dfas, ni hubo una reduccion de la aparicion de nuevo fallo organico.7 Ademas, la rama de dosis alta del estudio tuvo que detenerse debido a un aumento de los acontecimientos adversos potencialmente mortales. Es posible, como con tensioactivos parenterales eficaces, que una mezcla de fosfatidos sea mas eficaz como adyuvante farmaceutico, y que pueda ser necesaria una composicion similar para la seguridad y eficacia clfnicas en esta poblacion de pacientes.
Sumario
Las realizaciones de la presente invencion se definen mediante las reivindicaciones independientes. Se reflejan realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes.
Descripcion detallada
Segun un aspecto a modo de ejemplo, se proporciona una composicion que tiene un fosfolfpido que contiene acidos grasos omega-3 obtenido de, por ejemplo, un crustaceo marino tal como kril. El uso de composiciones a modo de ejemplo en diversas aplicaciones, por ejemplo, como tensioactivo, como terapia para endotoxicosis en sepsis, y/o como antfdoto para farmacos lipofilos, puede dar como resultado mejoras en la seguridad y eficacia con respecto a las terapias existentes. Tal composicion puede administrarse por vfa parenteral. Segun un aspecto a modo de ejemplo, se proporcionan indicaciones terapeuticas de un aceite de origen marino obtenido de un crustaceo, por ejemplo, aceite de kril, en formas de dosificacion parenteral para el tratamiento de varios estados clfnicos.
La composicion puede contener un aceite obtenido de un crustaceo marino tal como, por ejemplo, kril (Euphausiacea). Tal como se usa en el presente documento, el termino “aceite de kril” puede incluir un aceite directamente obtenido de kril, un aceite que se deriva de una fuente de kril y que se ha modificado/procesado adicionalmente, y combinaciones de los mismos.
El aceite de kril contiene fosfolfpidos a los que se unen los acidos grasos omega-3. Por ejemplo, el aceite de kril puede contener fosfolfpidos que contienen acidos grasos omega-3 en una cantidad de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 60%, por ejemplo, desde aproximadamente el 30 hasta aproximadamente el 50%, basado en el peso del aceite de kril. En una realizacion a modo de ejemplo, el aceite de kril puede contener trigliceridos que contienen acidos grasos omega-3 en una cantidad de menos de aproximadamente el 30%, por ejemplo, menos de aproximadamente el 5%, basado en el peso del aceite de kril. En una realizacion a modo de ejemplo, el aceite de kril
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
puede estar sustancialmente libre de trigliceridos que contienen acidos grasos omega-3. Por ejemplo, tanto los fosfolipidos (PL) como los trigliceridos (TG) presentan una estructura principal de 3 carbonos (triacilglicerol) en la que se unen determinados grupos funcionales a cada uno de los carbonos, indicandose las posiciones 1,2 y 3 como sn1, sn2 y sn3, respectivamente. Las posiciones sn1 y sn2 tanto en los PL como en los TG pueden contener acidos grasos de cadena larga, tales como compuestos de 18 carbonos (por ejemplo, los acidos linoleico, alfa-linolenico, oleico y estearico) y/o acidos grasos de cadena muy larga que contienen 20 carbonos o mas (por ejemplo, los acidos araquidonico, eicosapentaenoico, docosapentaenoico y docosahexaenoico). En los TG, la posicion sn3 tambien esta ocupada por los acidos grasos de cadena larga anteriores, y como tal, estos compuestos de conocen “grasa neutra”, mientras que en los PL, la posicion sn3 esta ocupada por acido fosforico unido a un alcohol tal como colina, etanolamina, serina, inositol, etc., lo que altera significativamente la molecula, confiriendole propiedades tanto hidrofilas como hidrofobas, conocido como compuesto anfifilo. Como parte de la composicion estructural de las membranas biologicas, y que presentan propiedades anfifilas, los PL desempenan un papel fundamental en muchos procesos metabolicos.
En una realizacion a modo de ejemplo, una cantidad predeterminada de los fosfolipidos que contienen acidos grasos omega-3 contiene acidos grasos omega-3 unidos a las posiciones primera y segunda del fosfolipido, pero no a la tercera posicion del fosfolipido. Es decir, una cantidad predeterminada de los fosfolipidos que contienen acidos grasos omega-3 puede contener un acido graso omega-3 en la segunda posicion (es decir, la posicion central) del fosfolipido. Por ejemplo, los fosfolipidos que contienen acidos grasos omega-3 que contienen acidos grasos omega- 3 unidos a las posiciones primera y segunda del fosfolipido, pero no a la tercera posicion del fosfolipido, pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80%, por ejemplo, desde aproximadamente el 80% hasta aproximadamente el 95%, basado en el peso total de los fosfolipidos que contienen acidos grasos omega-3.
En una realizacion a modo de ejemplo, el aceite de kril o crustaceo marino puede distinguirse de aceites de pescado al menos basandose en (1) el contenido en fosfolipidos, (2) el contenido de fosfolipidos que contienen acidos grasos omega-3, (3) el contenido de trigliceridos que contienen acidos grasos omega-3, y/o (4) el contenido de los fosfolipidos que contienen acidos grasos omega-3 que contienen acidos grasos omega-3 unidos a las posiciones primera y segunda del fosfolipido, pero no a la tercera posicion del fosfolipido. Por ejemplo, el aceite de kril o crustaceo marino puede contener una mayor concentracion de fosfolipidos que contienen acidos grasos omega-3, una menor concentracion de trigliceridos que contienen acidos grasos omega-3, y/o un mayor contenido de los fosfolipidos que contienen acidos grasos omega-3 que contienen acidos grasos omega-3 unidos a las posiciones primera y segunda del fosfolipido, pero no a la tercera posicion del fosfolipido.
En una realizacion preferida, la composicion de la invencion comprende una mezcla de aceite de kril y un aceite aplicable por via parenteral diferente del aceite de kril, preferiblemente aceite de pescado. La razon en peso de aceite de pescado con respecto a aceite de kril en la composicion es habitualmente de 1:1 a 200:1, preferiblemente de 4:1 a 150:1, mas preferiblemente de 5: a 100:1, mas preferiblemente de 8:1 a 50:1, especialmente de 9:1 a 25:1.
El aceite de pescado usado en la presente invencion puede representar aceites de una variedad de familias de pescados azules (grasos), tales como de las siguientes especies: Engraulidae (por ejemplo, boquerones), Carangidae (por ejemplo, caballa), Clupeidae (por ejemplo, arenque), Osmeridae (por ejemplo, eperlan), Salmonidae (por ejemplo, salmon) y Scombridge (atun).
La cantidad del aceite de kril en la composicion puede depender, por ejemplo, de la aplicacion especifica de la composicion. Por ejemplo, el aceite de kril puede estar presente en una cantidad de desde aproximadamente el 1% hasta el aproximadamente el 20%, por ejemplo, desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 10%, basado en el peso total de la composicion.
La razon de aceite con respecto a agua en la emulsion de aceite y agua puede depender, por ejemplo, de la aplicacion especifica de la composicion. Por ejemplo, la razon en peso de aceite con respecto a agua en la composicion puede oscilar entre aproximadamente 1:99 y aproximadamente 20:80, por ejemplo, entre aproximadamente 5:95 y aproximadamente 10:90.
La composicion puede contener componentes adicionales, y la presencia y las cantidades de los componentes adicionales pueden depender, por ejemplo, de la aplicacion especifica de la composicion. Se exponen ejemplos a modo de ejemplo de composiciones en emulsion en la tabla 1. Por ejemplo, la composicion puede incluir un aceite de pescado, aceite de TCM y/o fosfolipidos de huevo. Por ejemplo, la composicion puede incluir un contenido total en aceite de pescado de desde aproximadamente el 0% hasta aproximadamente el 18%, por ejemplo, desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 10%, basado en el peso de la composicion. El aceite de pescado puede incluir trigliceridos que contienen n3-AG. Por ejemplo, la composicion puede incluir un contenido total en aceite de TCM de desde aproximadamente el 0% hasta aproximadamente el 10%, por ejemplo, desde aproximadamente el 4% hasta aproximadamente el 8%, basado en el peso de la composicion. Por ejemplo, la composicion puede incluir un contenido total en fosfolipidos de huevo de desde aproximadamente el 0% hasta aproximadamente el 1,8%, por ejemplo, desde aproximadamente el 0,6% hasta aproximadamente el 1,2%, basado en el peso de la composicion. Por ejemplo, la composicion puede contener astaxantina desde aproximadamente el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
0,0012% hasta aproximadamente el 0,02%, por ejemplo, desde aproximadamente el 0,04% hasta el 0,25%, basado en el peso de la composicion. Se dan a conocer aceites de pescado, aceites de TCM y fosfolipidos de huevo a modo de ejemplo y contenidos de los mismos en la solicitud de EE.UU. n.° 12/382.196 presentada el 11 de marzo de 2009, y la solicitud internacional n.° PCT/US2010/000723 presentada el 11 de marzo de 2010.
Por ejemplo, el aceite de kril puede usarse como aditivo en una emulsion para nutricion parenteral de aceite de pescado en agua enriquecida con omega-3. El aceite de kril puede usarse junto con las composiciones y/o los metodos dados a conocer en la solicitud internacional n.° PCT/US2010/000723 presentada el 11 de marzo de 2010; la solicitud de EE.UU. n.° 12/382.196 presentada el 11 de marzo de 2009; y/o la solicitud de EE.UU. n.° 12/923.257 presentada el 10 de septiembre de 2010.
El aceite de kril puede someterse a diversas etapas de procesamiento, y las etapas de procesamiento especificas empleadas pueden depender de, por ejemplo, las caracteristicas deseadas del aceite. Por ejemplo, son posibles modificaciones o etapas de purificacion, y puede desearse con el fin de optimizar la utilidad clinica de esta fuente unica de n3-AG. Estos cambios, por ejemplo, pueden incluir alteraciones deliberadas en los perfiles de acidos grasos del aceite de kril, tales como 1) aumentar las concentraciones de los n3-AG bioactivos, EPA y DHA (por ejemplo, desde hasta el 35%p/p hasta > 45%p/p); 2) cambiar la distribucion de estos niveles de acidos grasos omega- 3 bioactivos en la fraccion de fosfolipidos o la fraccion de trigliceridos (TG) del aceite (por ejemplo, T PL i TG, i PL T TG, PL = TG); 3) maximizar la probabilidad de ubicacion de los n3-AG en la posicion 2 de los fosfolipidos (para optimizar la incorporacion en membranas biologicas, y potenciar la estabilidad); 4) reducir la concentracion de acidos grasos saturados potencialmente perjudiciales clinicamente8 presentes (por ejemplo, acido miristico, 14:0 y acido palmitico, 16:0); 5) reducir la concentracion de acidos grasos libres; 6) minimizar la presencia de lisofosfatidilcolina; 7) modificar las concentraciones eficaces de astaxantina, asi como cualquier otra modificacion farmaceutica para hacer que el aceite de kril sea seguro para la administracion intravenosa. La tabla 2 proporciona ejemplos de modificaciones de acidos grasos y lipidos de composiciones de aceite de kril actuales1 que podrian disenarse mediante la aplicacion de metodos fisicos y quimicos apropiados para formar composiciones especializadas con el fin de lograr determinadas aplicaciones clinicas. Los ejemplos no pretenden ser limitativos en modo alguno sino ilustrar las posibilidades reconociendo que existen numerosas permutaciones y combinaciones posibles. La alta concentracion de PL en el aceite de kril es unica entre las fuentes de aceite de origen marino, y la posible modificacion de la fuente natural puede aprovechar este aspecto, por ejemplo, con respecto a la manipulacion de la composicion para potenciar los atributos clinicos (probabilidad de estructurar una preponderancia estereoespecifica para los n3-AG de senalizacion, es decir, EPA y DHA, en la posicion 2 de los PL presentes) y farmaceuticos (aceite de origen marino por via parenteral de manera segura y eficaz).
Se da a conocer un metodo de administracion por via parenteral de una composicion, comprendiendo el metodo administrar por via parenteral a una persona una composicion que contiene aceite de kril en una emulsion parenteral de aceite en agua como tensioactivo alternativo a la lecitina de huevo o en combinacion con lecitina de huevo para mejorar la estabilidad fisica de la emulsion (tabla 3). Lograr la estabilidad fisica de una emulsion inyectable se define como mantener una distribucion homogenea de gotitas submicrometricas, y minimizar la poblacion de globulos de grasa de gran diametro (> 1 micrometro). Durante la inestabilidad, la poblacion de globulos de grasa de gran diametro crece (mediante coalescencia o fusion de gotitas lipidicas submicrometricas), aumentando el peligro (por ejemplo, embolia pulmonar, hipertrigliceridemia, disfuncion hepatica) de la emulsion inyectable tras la infusion. Pueden usarse PL para estabilizar la emulsion lipidica inyectable recubriendo las gotitas lipidicas submicrometricas, confiriendo de ese modo una carga electrostatica en cada una e impidiendo la coalescencia.
Por ejemplo, tal como se menciono, debido al alto contenido en PL del aceite de kril, y la propension a que haya fosfolipidos en exceso en relacion con los trigliceridos en una formulacion dada que provoca hipertrigliceridemia, puede haber limites de concentracion para la fraccion de aceite de kril que puede estar presente en la fase de aceite de la emulsion parenteral usando composiciones de aceite de kril actuales.1 Como punto de partida, se sabe que la razon PL:TG ideal es de 0,06, de modo que, por ejemplo, en una emulsion de aceite al 20%p/v en agua, 12 g de PL/1000 ml satisface esta razon. Si se supone que un tipo de aceite de kril contiene aproximadamente el 30% de PL, y que tiene propiedades tensioactivas equivalentes a las de los PL de huevo convencionales, entonces el contenido total en aceite de kril en una formulacion puede ajustarse en consecuencia tal como se muestra en la tabla 3. Por tanto, en este ejemplo, por cada 1 g de aceite de kril, hay 0,3 g de PL presentes, de modo que pueden incluirse, por tanto, hasta 40 g en una emulsion inyectable, suponiendo que no se anaden PL adicionales, tales como fosfolipidos de huevo. Para que se produzca esto, puede establecerse la eficacia del aceite de kril como tensioactivo equivalente (es decir, desde una perspectiva farmaceutica y de la seguridad) frente al tensioactivo parenteral convencional, fosfolipidos de huevo (vease a continuacion). En el presente caso, se supone que 40 g de aceite de kril proporcionan propiedades tensioactivas equivalentes a 12 g de fosfolipidos de huevo.
Con esta suposicion, son posibles las siguientes formulaciones que emplean aceite de kril como parte de una emulsion inyectable lipidica (solicitud internacional n.° PCT/US2010/000723), tal como se muestra en la tabla 4 para ilustrar algunas posibilidades. Si puede mostrarse que el aceite de kril presenta un comportamiento equivalente como tensioactivo en forma de fosfolipidos de huevo, entonces puede sustituir por completo a estos ultimos, o alternativamente, puede usarse para complementar una porcion del emulsionante convencional. De nuevo, como en el ejemplo anterior, son posibles varias combinaciones de tensioactivos para optimizar la estabilidad del sistema de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
emulsion. Se muestran varios ejemplos adicionales en la tabla 5 para ejemplificar esta aplicacion usando una emulsion de aceite al 20%p/v en agua (solicitud internacional n.° PCT/US2010/000723), con 12 g/l de fosfolfpidos usando un aceite de kril que contiene mayor cantidad de PL, pero estos ejemplos no pretenden incluir en modo alguno las posibles combinaciones, sino ilustrar meramente los conceptos en esta aplicacion. La eficacia del aceite de kril como tensioactivo se sometera a prueba frente a fosfolfpidos de huevo, puesto que se sabe que es una mezcla de PL lo que proporciona el mejor tensioactivo. Por supuesto, puede desearse particularmente la purificacion del kril para retirar la fraccion de trigliceridos (es decir, fosfolfpidos al 100%) para la administracion intravenosa, en cuyo caso las cantidades de aceite de kril para fines tensioactivos pueden ser iguales (en peso) a las de fosfolfpidos de huevo. Tambien puede reconocerse que la purificacion del aceite de kril puede retirar cantidades traza, pero importantes, de tensioactivos lo que puede alterar la actividad como tensioactivo de manera muy similar a la lecitina de huevo purificada, es decir, los emulsionantes purificados (fosfatidilcolina) han mostrado ser inferiores a la lecitina no purificada. Ademas, la purificacion de pescados puede retirar tambien acidos grasos aparentemente no deseados, pero posiblemente esenciales, que se encuentran en pequenas cantidades.
En la actualidad, se ha observado una estabilidad reducida durante pruebas de estres de emulsiones inyectables que contienen aceite de origen marino estabilizadas por fosfolfpidos de huevo, en comparacion con emulsiones inyectables que contienen aceite vegetal tal como se representa en la tabla 6. Un tensioactivo de PL basado en aceite de origen marino, tal como aceite de kril, puede mejorar la estabilidad ffsica de trigliceridos de cadena muy larga tales como el EPA de 20 carbonos y el DHA de 22 carbonos, reconociendo que cuanto mas larga sea la longitud de la cadena hidrocarbonada, mayores son los estreses (es decir, tension interfacial) entre las fases acuosa y de aceite de la emulsion, y por consiguiente, mayores son los estreses sobre el tensioactivo para mantener la estabilidad ffsica.9 Los PL de aceite de kril pueden presentar de manera unica mayor estabilidad para estos trigliceridos de cadena muy larga basados en aceite de origen marino en comparacion con emulsionantes de fosfolfpidos de huevo convencionales cuando se usan para trigliceridos de cadena larga de 18 carbonos convencionales de fuentes vegetales tales como aceite de soja o de oliva. Por tanto, el uso de aceite de kril como tensioactivo primario o cotensioactivo en diversas emulsiones parenterales aceite de pescado en agua a alta concentracion puede mejorar significativamente la estabilidad ffsica de estas dispersiones de trigliceridos de cadena muy larga.
Se da a conocer un metodo de administracion por vfa parenteral de una composicion, comprendiendo el metodo administrar por vfa parenteral a una persona una composicion que contiene aceite de kril en una emulsion parenteral de aceite en agua que contiene concentraciones protectoras del antioxidante que se produce de manera natural, astaxantina, frente a la oxidacion o descomposicion qufmica de los n3-AG insaturados presentes. Tal como se describio previamente, la oxidacion de los n3-AG poliinsaturados conduce a la formacion de especies reactivas de oxfgeno que pueden ser perjudiciales tras la administracion intravenosa. Por tanto, una emulsion de aceite en agua rica en omega-3 especffica requiere proteccion frente a la descomposicion qufmica. La astaxantina, que se encuentra en el aceite de kril, puede proporcionar una proteccion unica frente a la oxidacion de los acidos grasos omega-3 de manera similar a la presencia de alfa-tocoferol en el aceite de soja que protege frente a la oxidacion de los acidos grasos omega-6. Como tal, asf como los PL de origen marino que se encuentran en el aceite de kril contienen una alta concentracion de n3-AG que puede potenciar de manera unica la estabilidad ffsica de la emulsion, tambien puede la presencia de astaxantina en el aceite de kril potenciar de manera unica la estabilidad qufmica de la emulsion de aceite en agua. Como los aspectos a modo de ejemplo del aceite de kril como tensioactivo primario, o cotensioactivo con fosfolfpidos de huevo, podrfa ser que la astaxantina pueda ser el antioxidante primario, o coantioxidante con alfa-tocoferol.
Se da a conocer un metodo de administracion por vfa parenteral de una composicion, comprendiendo el metodo administrar por vfa parenteral a una persona una composicion que contiene aceite de kril en una emulsion parenteral de aceite en agua como vehfculo farmaceutico de farmaco para ayudar a solubilizar farmacos altamente lipofilos en concentraciones suficientes de modo que sea una forma de dosificacion inyectable terapeuticamente viable. Los farmacos insolubles en agua, tales como propofol, diazepam y clevidipina, son solo unos cuantos ejemplos de farmacos actuales que podrfan beneficiarse de aceite de kril que contiene altos niveles de PL. Que nivel de PL se aplica para una formulacion dada variara con el farmaco, y puede adaptarse de hecho a un farmaco o profarmaco especfico, dado el caso.
En un aspecto a modo de ejemplo adicional de la invencion, el farmaco se selecciona del grupo que consiste en una anfotericina, quinolona, agente antineoplasico, amiodarona, diuretico del asa, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, indometacina, ketorolaco y una combinacion de los mismos.
En un aspecto a modo de ejemplo adicional de la invencion, el farmaco se selecciona del grupo que consiste en:
a) antibioticos, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en aminoglicosidos, anfotericina, cloranfenicol, ketoconazol, macrolidos, quinolonas y tetraciclinas,
b) agentes antineoplasicos, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos y complejos de coordinacion de platino antimitoticos,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
c) agentes antiparkinsonianos, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en levodopa, pramipexol, ropinirol, rotigotina y bromocriptina,
d) agentes cardiovasculares, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en adenosina, amiodarona, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y flecainida,
e) diureticos, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en diureticos del asa, diureticos ahorradores de potasio y tiazidas,
f) agentes inmunosupresores, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en azatioprina, ciclosporina, micofenolato y tacrolimus,
g) psicotropicos, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en haloperidol, inhibidores de la monoamina oxidasa, fenotiazinas, inhibidores de la recaptacion de serotonina y tioxantinas,
h) farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en paracetamol, aspirina, ibuprofeno, indometacina y ketorolaco; e
i) sales farmaceuticamente aceptables y derivados de los farmacos a) a h).
Se da a conocer un metodo de administracion por via parenteral de una composicion, comprendiendo el metodo administrar por via parenteral a una persona una composicion que contiene aceite de kril en una emulsion parenteral de aceite en agua como vehiculo farmaceutico de farmaco para ayudar a solubilizar farmacos altamente lipofilos en concentraciones suficientes en la fase de aceite, junto con una sal soluble en agua de dicho farmaco en la fase acuosa, de modo que sea una forma de dosificacion inyectable terapeuticamente viable. En este aspecto, el farmaco puede existir como acido o base libre, pero tambien puede estar presente en la misma forma de dosificacion como sal soluble en agua. Por ejemplo, el farmaco ketorolaco es altamente insoluble en agua como acido libre, pero tambien existe como la sal de trometamina soluble en agua y, como tal, existe actualmente un producto comercial en una inyeccion acuosa a 30 mg/ml. El farmaco puede tolerarse mejor (por ejemplo, riesgo reducido de tromboflebitis de venas perifericas) si una porcion del farmaco se divide entre las fases acuosa y no acuosa de la emulsion. Por ejemplo, en una emulsion de aceite en agua convencional, la fase de aceite es la fase interna, o dispersa, en la que residira el acido libre, y la fase externa, o acuosa, contendra la sal soluble en agua correspondiente. Cuanto reside en cada fase dependera de la ubicacion mas deseable con los menores efectos secundarios. En la actualidad, hay casos en los que se pretende que el farmaco lipofilo resida en la fase dispersa, pero cierta cantidad de la forma libre del farmaco en bajas concentraciones esta presente evitablemente en la fase acuosa, con lo que ha provocado flebitis. Por ejemplo, propofol disperso en una fuente de trigliceridos de cadena larga (TCL), tal como una emulsion de aceite de soja en agua tiene una mayor tasa de flebitis que un producto similar, pero en la que la fase lipidica es ahora una mezcla 1:1 de trigliceridos de cadena larga y de cadena media (TCM). 0 La mejora en los sintomas de flebitis en esta ultima formulacion parece estar relacionada con una concentracion acuosa reducida de propofol libre, debido presumiblemente a una incorporacion potenciada del farmaco libre en ambas fracciones lipidicas, mientras se minimiza de la concentracion de propofol en la fase acuosa. Por tanto, el aspecto a modo de ejemplo descrito en el presente documento es el uso unico y deliberado de una o ambas fases de la emulsion para lograr la forma de dosificacion optima que puede administrar de manera segura y eficaz el principio activo farmaceutico (solicitud de EE.UU. n.2 12/923.257).
Se da a conocer un metodo de administracion por via parenteral de una composicion, comprendiendo el metodo administrar por via parenteral a una persona una composicion que contiene aceite de kril en una emulsion parenteral de aceite en agua como vehiculo terapeutico de farmaco que proporciona acidos grasos n3 para paliar efectos farmacologicos adversos en organos vitales (cerebro, corazon, pulmones, higado y rinon) que implican inflamacion, estres oxidativo, modulacion inmunitaria y/o acontecimientos isquemicos. El uso de aceite de kril solo o en combinacion con trigliceridos de aceite de pescado puede incluirse en una forma de dosificacion parenteral para farmacos que se sabe que producen dano a organos vitales cuyo mecanismo de lesion implica inflamacion, estres oxidativo, isquemia y/o disfuncion inmunitaria tal como se describio previamente en la solicitud de EE.UU. n.° 12/923.257.
Segun otro aspecto a modo de ejemplo, se proporciona una composicion de la invencion, que comprende administrar por via parenteral a una persona una composicion que contiene aceite de kril en una emulsion parenteral de aceite en agua como un tratamiento mas seguro para endotoxicosis durante sepsis grave. Endotoxinas, y mas especificamente lipopolisacaridos (LPS), estan presentes en la membrana mas exterior de paredes de celulas bacterianas, y puede provocar una respuesta inflamatoria sistemica profunda en pacientes con infecciones del torrente sanguineo. Cuando el organismo responde a la presencia de microorganismos en el torrente sanguineo a traves de respuestas inmunitarias normales, por ejemplo, fagocitosis, la pared de la celula bacteriana se descompone y se libera el componente de lipido A de los restos de la pared celular exterior en la circulacion sistemica, donde estimula la respuesta inmunitaria y provoca inflamacion sistemica a traves de diversos mediadores endogenos que implican citocinas, por ejemplo, interleucina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral (TNF), eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos), catecolaminas y hormonas. En el paciente infectado, LPS puede
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
producir el “sindrome de respuesta inflamatoria sistemica”, o SRIS, que se caracteriza por desregulaciones en la temperatura corporal, cifras de leucocitos, homeostasis de la glucosa, coagulacion y funciones de organos vitales (cerebro, corazon, pulmones, higado y rinones). En un estudio clasico de desenlaces de pacientes de SRIS, la tasa de mortalidad se elevo desde el 7% para causas no infecciosas hasta el 46% por causas infecciosas.11 El tratamiento para sepsis grave o choque septico se ha dirigido a la neutralizacion de los efectos de endotoxinas con anticuerpos o con agentes que se unen a las endotoxinas en el torrente sanguineo, haciendo que sean inactivas con lipoproteinas o fosfolipidos. Hasta la fecha, estos enfoques no han sido eficaces y se han asociado con problemas de seguridad significativos.
Se da a conocer un metodo para administrar por via parenteral una composicion, comprendiendo el metodo administrar por via parenteral a una persona una composicion que comprende un fosfolipido obtenido de kril (Euphausiacea) en una emulsion de aceite en agua, en el que despues de la administracion dicho fosfolipido se une con una endotoxina.
Tal como se describio previamente, se ha mostrado que los PL confieren una ventaja de supervivencia significativa en animales, pero fracasaron en ultima instancia en ensayos clinicos. El agente de fosfolipido usado en estos ensayos contenia el 92,5% de fosfatidilcolina de soja y el 7,5% de trigliceridos de soja.6 Como las concentraciones de PL en aceite de kril estan presentes en cantidades de hasta el 60%p/p, siendo la fosfatidilcolina el principal constituyente de fosfatido, el aceite de kril puede ser una alternativa eficaz a intentos previos en el tratamiento de endotoxicosis usando formulaciones de PL en mayor concentracion derivadas de fuentes vegetales. Por ejemplo, aproximadamente el 50% del perfil de acidos grasos de trigliceridos de aceite de soja consiste en el acido graso omega-6 proinflamatorio (n6-AG) acido linoleico (18:2n6), que puede acentuar de manera adversa la respuesta inflamatoria durante SRIS y sepsis. Ademas, se han asociado emulsiones grasas intravenosas estabilizadas por fosfatidos basados en soja con efectos gravemente adversos en animales de laboratorio, mientras que se mostro que los fosfolipidos de huevo carecian de estos efectos.12 De seis animales que recibieron estas emulsiones, 2 murieron en el plazo de 48 horas desde el inicio de la infusion, y los cuatro restantes desarrollaron “hiperpirexia significativa” tras la infusion, junto con una reduccion aproximada del 50% de la ingesta de alimentos y agua.12 En la actualidad, los fosfolipidos de huevo se usan de manera casi universal en la mayor parte de emulsiones lipidicas inyectables que contienen farmaco y nutricionales. En cambio, dada la composicion unica del aceite de kril, que contiene el n3-AG con menor caracter antiinflamatorio, contiene una menor concentracion de PL y puede estabilizarse o bien con PL de huevo solos, PL de aceite de kril solos, o bien una combinacion de ambos, el uso de aceite de kril puede evitar problemas clinicos previos. Estos cambios pueden producir una opcion de tratamiento mas segura y mas eficaz para la terapia con endotoxinas en pacientes gravemente enfermos con sepsis.
Un aspecto adicional de la invencion comprende administrar por via parenteral a una persona una composicion que contiene aceite de kril en una emulsion parenteral de aceite en agua como antidoto para unir farmacos altamente lipofilos que pueden provocar toxicidad sistemica.13 Se han usado emulsiones lipidicas en el tratamiento de toxicidad que surge de farmacos lipofilos, tales como anestesicos locales (por ejemplo, bupivicaina), antidepresivos triciclicos (por ejemplo, amitriptilina) y agentes cardiovasculares incluyendo bloqueantes de los canales de calcio (por ejemplo, verapamilo) y antiarritmicos (por ejemplo, amiodarona), y en el envenenamiento por organofosfatos debido a insecticidas, etc. Presumiblemente, el vehiculo de emulsion lipidica secuestra el farmaco del torrente sanguineo, reduciendo de ese modo las manifestaciones toxicas provocadas por el farmaco libre en la circulacion. Desafortunadamente, hay limite para la tasa y el volumen de administracion de emulsiones inyectables basadas en trigliceridos de cadena larga convencionales que pueden administrarse de manera segura. Actualmente, una emulsion de aceite de soja en agua es la usada mas ampliamente, pero contiene altas cantidades de n6-AG proinflamatorio (es decir, acido linoleico). Cuando se administran mediante administracion intravenosa rapida, pueden producir anomalias de difusion de gases pulmonares agudas y clinicamente significativas,5 que serian particularmente indeseables en el paciente inconsciente con sobredosis de farmaco, especialmente en ausencia de ventilacion mecanica. Ademas, la capacidad metabolica maxima del cuerpo humano para eliminar trigliceridos de cadena larga es de aproximadamente 0,11 g/kg/hora,5 y por tanto, pueden producirse complicaciones en otros organos vitales (por ejemplo, el higado), asi como trastornos de la coagulacion debidos al sindrome de sobrecarga de grasa. En una prueba de la seguridad de la infusion de lipidos a alto volumen en animales de laboratorio, se administraron dosis de emulsion de aceite de soja al 20% en agua que oscilaban entre 20 y 80 ml/kg a lo largo de 30 minutos, apareciendo las dosis letales a 60 y 80 ml/kg, pero todas las dosis fueron mucho mayores que las usadas en la practica clinica como antidoto, de aproximadamente 5 ml/kg.14 Incluso a esta menor dosis en seres humanos, el uso actual de esta emulsion inyectable como terapia de antidoto supera claramente la capacidad metabolica en seres humanos en un infusion durante 30 minutos (es decir, mayor en > 1 log). El uso de una emulsion inyectable especialmente disenada que contiene solamente aceite de kril, o aceite de kril posiblemente en combinacion con una pequena cantidad de trigliceridos, puede ser un antidoto mas seguro y mas eficaz para toxicidades de farmacos lipofilos. Esto se debe a que lo mas probable es que los PL sean responsables de la union e inactivacion de farmacos lipofilos que provocan toxicidad, igual que los mismos PL son componentes para la neutralizacion de las secuelas adversas de endotoxinas. Asi, lo mas deseable es la administracion segura, asi como eficaz, de infusiones de PL y las emulsiones inyectables de aceite de kril pueden ser excepcionalmente beneficiosas a este respecto.
Se da a conocer un aspecto adicional de la presente invencion que comprende administrar por via parenteral a una persona una composicion que comprende un fosfolipido obtenido de kril (Euphausiacea) en una emulsion de aceite
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
en agua, en el que despues de la administracion dicho fosfolipido se une con un farmaco altamente lipofilo.
Se da a conocer un metodo de administracion por via parenteral de una composicion, comprendiendo el metodo administrar por via parenteral a una persona una composicion que contiene aceite de kril en una emulsion parenteral de aceite en agua como fuente de n3-AG para prevenir deficiencia de acidos grasos esenciales (DAGE). Por ejemplo, para prevenir DAGE en seres humanos, al menos el 1% de las calorias pueden proceder de la dieta normalmente como acido linoleico (18:2n6), y aproximadamente el 0,5% de acido alfa-linolenico (18:3n3), con el fin de satisfacer los requerimientos de acidos grasos (AG) n6 y n3, respectivamente.15 Por tanto, por ejemplo, en un paciente de 40 kg que recibe una dieta de 1000 kcal, en la que el aceite de soja es la principal fuente de grasa (perfil de AG que contiene aproximadamente el 50% de acido linoleico y aproximadamente el 10% de acido alfa-linolenico), aproximadamente 2 gramos satisfarian las necesidades de n6-AG, mientras que para satisfacer los requerimientos de n6-AG y n3-AG, tendrian que proporcionarse aproximadamente 5 gramos. Pero a diferencia de las fuentes de aceites vegetales habituales usadas en emulsiones lipidicas inyectables, los aceites de origen marino (por ejemplo, trigliceridos de aceite de pescado y fosfolipidos de aceite de kril) contienen aproximadamente el 0,5% del perfil de AG total como el n6-AG esencial, acido araquidonico (AA), y aproximadamente del 20 al 60% como los n3-AG esenciales, EPA y DHA. Esto es un punto importante puesto que las fuentes de aceites vegetales convencionales no contienen cantidades apreciables de estos acidos grasos esenciales (AGE), pero contienen en su lugar principalmente sus precursores que es necesario metabolizar enzimaticamente a traves de varias etapas de desaturacion y alargamiento para formar los AGE de 20 y 22 carbonos a partir de sus fuentes de 18 carbonos. Por tanto, es necesaria una cantidad muy reducida de los acidos grasos esenciales, puesto que la conversion en estos productos finales bioactivos no es eficiente al 100%, lo que es especialmente cierto para la formacion de EPA y DHA a partir de acido alfa-linolenico (18:3n3). Ademas, una revision reciente de la experiencia del Hospital Infantil en Boston en el tratamiento de mas de 90 bebes con enfermedad hepatica relacionada con la nutricion parenteral o PNALD, proporcionando una emulsion de aceite de pescado al 100% como monoterapia a 1 g/kg/dia, ha demostrado ser “segura y eficaz en la reversion de PNALD y la normalizacion del estado de DAGE”.16 Cabe destacar que la emulsion inyectable de aceite de pescado que se uso contenia entre el 0,1 y el 0,4% de AA (20:4n6), de modo que parece que, al menos en el caso de los bebes, podria usarse una dosis muy pequena de aceite de kril para prevenir DAGE, y en cantidades que no interfieren en el aclaramiento plasmatico de los trigliceridos infundidos. Mas recientemente, el mismo grupo publico recientemente sus hallazgos para una cohorte unica de 10 ninos que recibieron nutricion parenteral con aceite de pescado como la unica fuente de calorias de grasa para una mediana de duracion de 14 semanas sin evidencias de DAGE.17 Es posible que niveles similarmente bajos de AA serian suficientes en adultos, pero no se ha sometido a prueba aun en esta poblacion. Por tanto, pequenas cantidades de aceite de kril en una formulacion en emulsion parenteral podrian prevenir DAGE. No obstante, la composicion de aceite de kril podria modificarse para contener mayores cantidades de AA al adaptar la composicion a esta indicacion.
La presente invencion es una composicion farmaceutica aplicable por via parenteral, que comprende una emulsion de aceite en agua que comprende un fosfolipido obtenido de un crustaceo marino. Preferiblemente, el crustaceo marino es kril (Euphausiacea).
Segun un aspecto adicional de la invencion, la composicion puede comprender ademas un farmaco. Se describen farmacos adecuados junto con el metodo de la invencion y se describen con mas detalle a continuacion en el presente documento.
El fosfolipido obtenido de un crustaceo marino esta presente preferiblemente en una cantidad eficaz para solubilizar el farmaco. Se ha hallado que los fosfolipidos obtenidos de kril son agentes de solubilizacion altamente eficaces para farmacos lipofilos. Sobre todo, los fosfolipidos son un emulsionante excelente para emulsiones de aceite en agua, en particular emulsiones de aceite de pescado en agua. Las composiciones de la invencion tambien son adecuadas para su uso en el tratamiento de endotoxicosis durante sepsis.
Se ha hallado que los fosfolipidos (fosfolipidos obtenidos de kril, en particular de aceite de kril) tienen propiedades de union, de secuestro y/o tensioactivas especificas que incluyen:
a) estabilizacion a largo plazo y/o mas eficiente de trigliceridos de cadena muy larga (EPA de 20 carbonos y DHA de 22 carbonos) frente a los acidos grasos de 18 carbonos tipicos tales como acido alfa-linolenico, tal como se encuentra en emulsiones parenterales de aceite en agua convencionales.
b) Terapia en una sola dosis que puede salvar vidas para secuestrar y neutralizar los efectos adversos de lipopolisacaridos derivados de fragmentos de pared celular de bacterias en el torrente sanguineo de pacientes criticos que presentan sepsis y el sindrome de respuesta inflamatoria sistemica.
c) Terapia en una sola dosis que puede salvar vidas para unir y neutralizar la toxicidad de la sobredosis de farmacos altamente lipofilos en la que los antidotos convencionales son los menos eficaces.
Ademas, la composicion de la invencion es adecuada para paliar los efectos farmacologicos adversos en organos vitales que implican inflamacion, estres oxidativo, modulacion inmunitaria y/o acontecimientos isquemicos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Segun un aspecto adicional de la invencion, la composicion es adecuada para su uso en el tratamiento de una persona que tiene niveles en sangre toxicos de farmacos altamente lipofilos.
En una realizacion preferida, la composicion comprende el fosfolipido obtenido del kril en una cantidad que oscila entre 0,05 g/l y 100 g/l, preferiblemente entre 0,1 y 50 g/l, mas preferiblemente entre 0,5 y 30 g/l, especialmente entre 5 y 20 g/l, basado en la composicion farmaceutica total.
Tal como se menciono anteriormente, los fosfolipidos obtenidos de kril son unicos puesto que comprenden restos de acido graso omega-3. En un aspecto preferido de la invencion, los fosfolipidos que contienen acidos grasos omega-3 contienen DHA en una cantidad de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 20% en peso, basado en el peso total del contenido en acidos grasos de los fosfolipidos.
Ademas, los fosfolipidos que contienen acidos grasos omega-3 pueden contener EPA en una cantidad de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40% en peso, basado en el peso total del contenido en acidos grasos de los fosfolipidos.
En una realizacion preferida de la composicion de la invencion, la razon en peso de aceite con respecto a agua en la emulsion de aceite y agua es de desde aproximadamente 1:99 hasta aproximadamente 30:70, preferiblemente de 10:90 a 20:80.
En una realizacion adicional preferida, la composicion es una emulsion de aceite en agua que comprende:
a) fosfolipido obtenido de kril, preferiblemente en una cantidad que oscila entre 1 y 100 g/1000 ml, mas preferiblemente entre 5 y 50 g/1000 ml, especialmente entre 6 y 20 g/1000 ml,
b) aceite de pescado, preferiblemente un componente de acido graso omega-3, preferiblemente en una cantidad de 50 a 250 g/1000 ml, mas preferiblemente de 100 a 200 g/1000 ml
c) agua,
d) opcionalmente trigliceridos de cadena media, preferiblemente en una cantidad que oscila entre 10 y 150 g/1000 ml, mas preferiblemente entre 20 y 100 g/1000 ml; y
e) opcionalmente un antioxidante, tal como alfa-tocoferol o astaxantina, preferiblemente en una cantidad que oscila entre 0,05 g y 1 g/1000 ml, mas preferiblemente entre 0,1 y 0,5 g/1000 ml.
Las cantidades se refieren a la cantidad total de la emulsion. A menos que se indique de otro modo, todos los parametros y valores fisicos se han determinado a 25°C.
Segun una realizacion preferida, la razon en peso de aceite de pescado con respecto a TCM oscila entre 1:1 y 9:1.
Preferiblemente, la razon en peso de kril fosfolipido con respecto a la cantidad total de trigliceridos es de menos de o igual a 0,06.
En un aspecto adicional, la composicion farmaceutica para composicion de administracion parental comprende un componente de acido graso omega-3 seleccionado del grupo que consiste en trigliceridos de acidos grasos omega-3 y/o ester de acidos grasos omega-3, tal como ester etilico de acidos grasos omega-3.
Se ha hallado que ventajosamente se administran simultaneamente la composicion y un farmaco. Por consiguiente, en un aspecto preferido, se administran simultaneamente la emulsion que comprende el fosfolipido obtenido de kril y un farmaco. Mediante la administracion simultanea del farmaco y la emulsion se ha hallado que pueden reducirse los efectos secundarios toxicos del farmaco, en particular si esta presente en la emulsion aceite de pescado o aceite de pescado enriquecido en acidos grasos omega-3. En un aspecto adicional de la invencion, la emulsion que comprende el fosfolipido obtenido de kril y el farmaco son adecuados para su uso en el tratamiento o la profilaxis de efectos secundarios toxicos (tales como nefrotoxicidad) de dicho farmaco.
Un aspecto adicional es la composicion de la invencion para su uso en la paliacion de efectos de toxicidad de dicho farmaco y en la que los efectos de toxicidad se seleccionan preferiblemente del grupo seleccionado de estres oxidativo, inflamacion, respuesta inmunitaria adversa, isquemia y dano de organos vitales tales como rinon, cerebro, corazon, higado y pulmon, mas preferiblemente efectos farmacologicos adversos seleccionados del grupo que consiste en estres oxidativo, inflamacion, estimulacion inmunitaria, isquemia de al menos un organo vital, y una combinacion de los mismos.
Preferiblemente, la composicion comprende trigliceridos de acidos grasos omega-3 y trigliceridos de cadena media (TCM).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Preferiblemente, la emulsion comprende del 5 al 69% en peso de TCM, preferiblemente del 10 al 60% en peso o del 10 al 50% en peso, basado en la cantidad total del componente de aceite en la emulsion.
Ademas, se prefiere una emulsion que comprende un componente de aceite y un componente de agua, comprendiendo el componente de aceite trigliceridos de aceite de pescado en una cantidad de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90% basado en el peso del componente de aceite; en la que los trigliceridos de aceite de pescado comprenden acidos grasos omega-3 en una cantidad de al menos el 60%, basado en el peso total de los acidos grasos de los trigliceridos de aceite de pescado; en la que los trigliceridos de aceite de pescado comprenden una cantidad total de EPA y DHA de al menos el 45%, basado en el peso total de los acidos grasos de los trigliceridos de aceite de pescado; y, al menos un triglicerido de cadena media, en la que la cantidad total del al menos un triglicerido de cadena media es de desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 40% basado en el peso del componente de aceite.
Preferiblemente, el componente de acido graso omega-3 comprende acido eicosapentaenoico en una cantidad del 30% en peso o mas, acido docosahexaenoico en una cantidad del 30% en peso o mas, y acido docosapentaenoico en una cantidad de aproximadamente el 10% o menos, basado en el peso del contenido total en acidos grasos omega-3 .
La composicion farmaceutica es adecuada preferiblemente para su uso en el tratamiento mediante administracion parenteral diaria de dicho acido graso omega-3 en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg/kg.
En el caso de que la composicion comprenda un farmaco, dicho farmaco es habitualmente un material que dana un organo vital cuando el material no se administra simultaneamente con el al menos un acido graso omega-3. El farmaco puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,005% a aproximadamente el 1,5%, basado en el peso de la composicion.
En general, la composicion es adecuada para su uso en el tratamiento mediante administracion parenteral diaria de dicho farmaco en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal.
Segun una realizacion especifica, la composicion comprende una emulsion de aceite en agua que comprende trigliceridos de acidos grasos omega-3 y trigliceridos de cadena media y un farmaco seleccionado de ketorolaco y gentamicina. Se ha hallado que dicha composicion es particularmente adecuada para su uso en la paliacion de la nefrotoxicidad de un farmaco seleccionado de ketorolaco y gentamicina.
El farmaco es preferiblemente un farmaco antiinflamatorio no esteroideo seleccionado del grupo que consiste en paracetamol, aspirina, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco asi como las sales farmaceuticamente aceptables y derivados de los mismos para su uso en el tratamiento o la profilaxis de dolor o hinchazon o enrojecimiento o fiebre o inflamacion, especialmente para su uso en el tratamiento o la profilaxis de dolor posoperatorio agudo intenso.
En otro aspecto, el farmaco es ketorolaco o una sal farmaceuticamente aceptable de ketorolaco, tal como ketorolaco trometamina, y la composicion es adecuada para su uso en el tratamiento o la profilaxis de dolor o hinchazon o enrojecimiento o inflamacion, especialmente para su uso en el tratamiento de dolor posoperatorio agudo intenso.
En particular, la composicion es para su uso en el tratamiento mediante administracion parenteral diaria de ketorolaco trometamina en una dosis unica de mas de 60 mg, preferiblemente mas de 75 mg; y en multiples dosis de mas de 120 mg/dia, preferiblemente mas de 150 mg/dia.
En un aspecto adicional, el farmaco es paracetamol y la composicion es para su uso en el tratamiento o la profilaxis de dolor y/o fiebre. En este aspecto, la composicion es adecuada para su uso en el tratamiento de pacientes que pesan > 50 kg mediante administracion parenteral diaria de paracetamol en una dosis unica de mas de 1000 mg, preferiblemente mas de 1250 mg; y en multiples dosis de mas de 4000 mg/dia, preferiblemente mas de 5000 mg/dia.
En una realizacion especifica, la composicion es para su uso en el tratamiento de pacientes que pesan menos de 50 kg mediante administracion parenteral diaria de paracetamol en una dosis unica de mas de 15 mg/kg de peso corporal, preferiblemente mas de 18,75 mg/kg; y en multiples dosis de mas de 75 mg/kg/dia, preferiblemente mas de 93,75 mg/kg/dia.
En un aspecto adicional, el farmaco es indometacina o una sal farmaceuticamente aceptable de indometacina para su uso en el tratamiento para cerrar un conducto arterioso permeable hemodinamicamente significativo en bebes prematuros que pesan entre 500 g y 1750 g, preferiblemente cuando el control medico habitual es ineficaz. En particular, dicha composicion es para su uso en el tratamiento de bebes prematuros que pesan entre 500 g y 1750 g mediante administracion parenteral de tres ciclos intravenosos a intervalos de 12 a 24 horas siendo la primera dosis de mas de 0,2 mg/kg, preferiblemente mas de 0,25 mg/kg y una dosis total de hasta mas de entre 0,4 mg/kg y 0,7 mg/kg, preferiblemente mas de entre 0,5 mg/kg y 0,875 mg/kg.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En un aspecto adicional, el farmaco es un antibiotico de aminoglicosido seleccionado del grupo que consiste en amikacina, gentamicina, tobramicina y sales farmaceuticamente aceptables de las mismas para su uso en el tratamiento y la profilaxis de infecciones.
En un aspecto adicional, el farmaco es amikacina o una sal farmaceuticamente aceptable de amikacina, tal como sulfato de amikacina, para su uso en el tratamiento y la profilaxis de infecciones, especialmente infecciones con bacterias Gram-negativas con resistencia a multiples farmacos tales como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Enterobacter, Serratia marcescens y Providencia stuartii o para su uso en el tratamiento o la profilaxis de tuberculosis e infecciones por micobacterias no tuberculosas.
Preferiblemente, la composicion de la invencion es para su uso en el tratamiento mediante administracion parenteral diaria de sulfato de amikacina en una dosis mayor de 15 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de mas de 20,25 mg/kg de peso corporal.
En un aspecto adicional, el farmaco es gentamicina o una sal farmaceuticamente aceptable de gentamicina, tal como sulfato de gentamicina, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de infecciones, especialmente infeccion sistemica y de las vias urinarias, infecciones potencialmente mortales, infecciones toracicas, bacteriemia, septicemia, infecciones neonatales graves, mas especialmente infecciones por Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, estafilococos, Enterobacter spp., Citrobacter spp. y Providencia spp.
Preferiblemente, la composicion es para su uso en el tratamiento mediante administracion parenteral diaria de sulfato de gentamicina en una dosis unica de mas de 160 mg/kg de peso corporal, preferiblemente mas de 224 mg/kg de peso corporal; y en multiples dosis de mas de 5 mg/kg de peso corporal/dia, preferiblemente mas de 7 mg/kg de peso corporal/dia.
En un aspecto adicional, el farmaco es tobramicina o sales farmaceuticamente aceptables de tobramicina para su uso en el tratamiento de infecciones, especialmente infecciones del sistema nervioso central incluyendo meningitis, septicemia y sepsis neonatal o infecciones gastrointestinales incluyendo peritonitis o infecciones de las vias urinarias tales como pielonefritis y cistitis o infecciones de las vias respiratorias bajas, incluyendo neumonia, bronconeumonia y bronquitis aguda o infecciones de la piel, los huesos o los tejidos blandos incluyendo quemaduras.
Preferiblemente, la composicion es para su uso en el tratamiento mediante administracion parenteral diaria de tobramicina en una dosis unica mayor de 5 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de mas de 6,75 mg/kg de peso corporal; y en multiples dosis de mas de 20 mg/kg de peso corporal/dia, preferiblemente de mas de 27 mg/kg de peso corporal/dia.
En un aspecto adicional, el farmaco es amiodarona o una sal farmaceuticamente aceptable de amiodarona, tal como clorhidrato de amiodarona, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de arritmia cardiaca o sindrome de Wolff- Parkinson-White, especialmente taquiarritmias seleccionadas del grupo que consiste en taquicardias supraventriculares, taquicardias nodales, taquicardias ventriculares, aleteo auricular, fibrilacion auricular y fibrilacion ventricular.
Preferiblemente, la composicion es para su uso en el tratamiento mediante administracion parenteral diaria de clorhidrato de amiodarona en una dosis a lo largo de las primeras 24 horas de mas de 1000 mg, preferiblemente de mas de 1250 mg; y mas de 720 mg como infusion de mantenimiento a lo largo de 24 horas, preferiblemente mas de 900 mg a lo largo de 24 horas.
En un aspecto adicional, el farmaco se selecciona del grupo que consiste en agentes antineoplasicos para su uso en la reduccion de la toxicidad en organos vitales.
En un aspecto adicional, el farmaco se selecciona del grupo que consiste en agentes antineoplasicos para su uso en la potenciacion de la toxicidad frente a celulas tumorales.
En un aspecto adicional, el farmaco se selecciona del grupo que consiste en agentes antineoplasicos para su uso en la reduccion simultanea de la toxicidad del farmaco y la potenciacion de su toxicidad frente a celulas tumorales, preferiblemente para su uso en el tratamiento de cancer.
Ademas, puede usarse fosfolipido de kril solo o junto con otros fosfolipidos, tales como fosfolipido de huevo como emulsionante para una emulsion aplicable por via parenteral de aceite en agua. Pueden lograrse resultados especialmente buenos usando el fosfolipido de kril como tensioactivo o emulsionante para emulsiones de aceite de pescado en agua, especialmente para emulsiones de aceite de pescado enriquecido con acidos grasos omega-3 en agua. De manera sorprendente, las emulsiones que se emulsionan mediante el fosfolipido de kril son fisicamente mas estables que las emulsiones con cantidades comparables de fosfolipidos de huevo.
Por tanto, una realizacion adicional de la presente invencion es el uso de un fosfolipido de kril como emulsionante
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
para una emulsion de aceite en agua, en particular una emulsion de aceite de pescado en agua.
Tal como se menciono anteriormente, el fosfolipido de kril o la composicion de la invencion pueden usarse para unir o neutralizar la toxicidad de farmacos, en particular en situaciones criticas en las que se ha producido una sobredosis del farmaco. Por tanto, una realizacion adicional de la invencion es un fosfolipido de kril o la composicion de la invencion para su uso en la union o neutralizacion de la toxicidad de sobredosis de farmaco o para su uso en la paliacion de efectos farmacologicos adversos o para su uso como antidoto para farmacos administrados en sobredosis.
Ademas, los fosfolipidos de kril pueden usarse en el tratamiento de endotoxicosis, en particular en sepsis.
Por tanto, una realizacion de la invencion es un fosfolipido de kril o la composicion de la invencion para su uso en el tratamiento de la endotoxicosis en sepsis.
Se da a conocer un metodo de administracion por via parenteral de una composicion, comprendiendo el metodo administrar por via parenteral a una persona una composicion que comprende aceite de kril en una emulsion parenteral de aceite en agua como fuente calorica diaria de lipidos junto con otros aceites presentes tal como se muestra en la tabla 1. Es posible que pueda anadirse aceite de kril a emulsiones inyectables de aceite en agua actuales como fuente calorica diaria. Debido a la limitacion que se impondra probablemente debido a su alto contenido en PL, las composiciones de aceite de kril actuales1 no seran una fuente de grasa importante, sino mas bien complementaria a otros aceites presentes cuando se usa grasa para satisfacer los requerimientos caloricos. En la actualidad, existen varias emulsiones de aceites mixtos (por ejemplo, aceites de soja-TCM, aceites de soja-oliva, aceites de soja-TCM-pescado, aceites de soja-TCM-oliva-pescado), en los que podria anadirse aceite de kril en pequenas cantidades como medio para lograr una mezcla de aceite modificada unica. Alternativamente, las modificaciones quimicas del aceite de kril pueden permitir una mayor utilidad como fuente calorica diaria.
Se da a conocer un metodo de administracion por via parenteral de una composicion, comprendiendo el metodo administrar por via parenteral a una persona una composicion que contiene aceite de kril en una emulsion parenteral de aceite en agua como fuente especifica de acidos grasos omega-3 o n3, EPA y DHA. En algunos pacientes, por ejemplo, aquellos que requieren soporte de nutricion parenteral a largo plazo, la provision cronica de una cantidad moderada de EPA y DHA en regimenes de soporte nutricional existentes podria influir favorablemente en el desarrollo inevitable si no de enfermedad hepatica terminal a lo largo de periodos prolongados de tiempo. Alternativamente, las modificaciones quimicas del aceite de kril pueden permitir una mayor utilidad como fuente de n3-AG.
Se da a conocer un metodo de administracion por via parenteral de una composicion, comprendiendo el metodo administrar por via parenteral a una persona una composicion que comprende aceite de kril en una emulsion parenteral de aceite en agua como fuente de n3-AG para satisfacer los requerimientos de acidos grasos esenciales, y/o una fuente calorica diaria de lipidos junto con otros aceites presentes, y/o una fuente especifica de acidos grasos omega-3 o n3, EPA y DHA, y/o como tensioactivo alternativo a la lecitina de huevo o en combinacion con lecitina de huevo para mejorar la estabilidad fisica de la emulsion. Alternativamente, las modificaciones quimicas del aceite de kril pueden permitir una mayor utilidad para satisfacer estos multiples usos.
Se da a conocer un metodo de administracion por via parenteral de una composicion, comprendiendo el metodo administrar por via parenteral a una persona una composicion que comprende aceite de kril en una emulsion parenteral de aceite en agua como fuente alternativa y economicamente viable de n3-AG en lugar de fuentes derivadas de pescado convencionales. Es decir, a medida que las poblaciones de peces disminuyen, las poblaciones de kril seguiran siendo abundantes, y por tanto podrian convertirse en la principal fuente de acidos grasos omega-3, y permitir de ese modo que se reconstituyan los bancos de peces en consecuencia. Por tanto, la purificacion y separacion quimica de los n3-AG y una nueva esterificacion para dar, por ejemplo, esteres etilicos, fosfolipidos y/o moleculas de trigliceridos seria posible a partir de una sola fuente de aceite de origen marino para multiples formas de dosificacion.
Tal como ya se describio en el presente documento, emulsiones a modo de ejemplo pueden tener diversas caracteristicas y composiciones finales dependiendo de la aplicacion especifica de la emulsion (composicion). En una realizacion a modo de ejemplo, la emulsion puede ser de acuerdo con las especificaciones expuestas en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) capitulo <729> titulado “Distribucion de tamano globular en emulsiones inyectables lipidicas” (Farmacopea de los Estados Unidos, 2012), cuyo contenido se incorpora en el presente documento como referencia. Los dos limites de tamano globular a modo de ejemplo incluyen: 1) el tamano medio de gotita ponderado para la intensidad que es menor de 500 nm obtenido mediante dispersion dinamica de luz a 25°C; y 2) el porcentaje ponderado para el volumen de grasa mayor de cinco micrometros o PFAT5 que es menor del 0,05% obtenido mediante extincion de luz empleando metodos de deteccion optica de particula individual.
La emulsion puede tener cualesquiera caracteristicas fisicas y quimicas adecuadas tales como tamano de gotita y pH, acidos grasos libres, etc., tal como se describe en la monografia de la USP titulada “Emulsiones inyectables lipidicas” (Farmacopea de los Estados Unidos, 2012). Por ejemplo, la emulsion puede presentar caracteristicas
fisicas que facilitan su uso en aplicaciones de administracion parenteral. En una realizacion a modo de ejemplo, una emulsion puede tener un tamano medio de gotita de, por ejemplo, menos de 500 nm, o menos de 350 nm, o menos de 250 nm, o menos de 240 nm o de desde 150 hasta 350 nm, tal como de 200 a 320 o de 210 a 250 o de 230 a 240 nm. En una realizacion a modo de ejemplo, una emulsion puede tener un valor de PFAT5 de menos del 0,05%.
5
La combinacion unica de acidos grasos omega-3, unidos a fosfolipidos en concentraciones seleccionadas, presenta una oportunidad novedosa para construir formas de dosificacion parenteral seguras para usos medicos y farmaceuticos especificos que no pueden obtenerse con aceites que contienen acidos grasos omega-3 convencionales como trigliceridos y/o esteres etilicos.
10
Tabla 1. Ejemplos de emulsion de aceite en agua que contiene aceite de kril al 20%
*PRINCIPIO FARMACEUTICO
CONCENTRACION DE MUESTRA INTERVALO DE CONCENTRACIONES
Aceite de kril
40 g/l De 12 a 200 g/l
Fosfolipidos totales
45%p/p Del 20 al 60%p/p
Trigliceridos totales
30%p/p Del 15 al 45%p/p
Suma de n3-AG
35%p/p Del 20 al 60%p/p
EPA (20:5n3)
9 g/l De 1,6 a 80 g/l
DHA (22:6n3)
5 g/l De 0,8 a 40 g/l
AA (20:4n6)
0,2 g/l De 0,06 a 1,0 g/l
Astaxantina
0,04 g/l De 0,012 a 0,2 g/l
Aceite de pescado
100 g/l De 0 a 180 g/l
Suma de n3-AG
45%p/p > 45%p/p
EPA (20:5n3)
30 g/l De 0 a 54 g/l
DHA (22:6n3)
15 g/l De 0 a 27 g/l
AA (20:4n6)
0,5 g/l De 0 a 0,9 g/l
n3-AG total
59 g/l De 2,4 a 120 g/l
n6-AG total
0,7 g/l De 0,06 a 1,0 g/l
Aceite de TCM
60 g/l De 0 a 100 g/l
Excipientes farmaceuticos aprobados
Glicerol
22,5 g/l De 20 a 25 g/l
Fosfolipido de huevo
0 g/l De 0 a 18 g/l
Oleato de sodio
2,5 g/l De 0 a 5 g/l
a-tocoferol
0,2 g/ De 0 a 1 g/l
Agua esteril para iny.
c.s. hasta 1000,0 Fijo
Tabla 2. Ejemplos de composiciones de aceite de kril modificadas, %p/p
< CL LU
DHA2 n3AG total3 PL total4 PL-n3AG5 TG total6 TG-n3AG7
30
15 45 10 20 70 80
30
15 45 20 30 60 70
30
15 45 30 40 50 60
30
15 45 40 50 40 50
30
15 45 50 60 30 40
30
15 45 60 70 20
30
30
15 45 70 80 10 20
40
20 60 10 20 70 80
40
20 60 20 30 60 70
40
20 60 30 40 50 60
40
20 60 40 50 40 50
40
20 60 50 60 30
40
40
20 60 60 70 20 30
40
20 60 70 80 10 20
15
30 45 10 20 70 80
15
30 45 20 30 60 70
15
30 45 30 40 50 60
15
30 45 40 50 40 50
15
30 45 50 60 30 40
15
30 45 60 70 20 30
15
30 45 70 80 10 20
20
40 60 10 20 70 80
20
40 60 20 30 60 70
20
40 60 30 40 50 60
20
40 60 40 50 40 50
20
40 60 50 60 30 40
20
40 60 60 70 20 30
20
40 60 70 80 10
20
1EPA = acido eicosapentaenoico (20:5n3)
2DHA = acido docosapentaenoico (22:6n3)
3n3AG total = acidos grasos omega-3 o n3 totales 4PL total = fosfolipidos totales
5 5PL-n3AG = cantidad de acidos grasos omega-3 en fosfolipidos
6TG total = trigliceridos totales
7TG-n3AG = cantidad de acidos grasos omega-3 en trigliceridos
Tabla 3. Ejemplos de aceite de kril como tensioactivo o cotensioactivo, 30% de PL
Aceite de kril (g)
Fosfolipidos de huevo (g) Aceite de kril (g) Fosfolipidos de huevo (g)
0
12,0 21 5,7
1
11,7 22 5,4
2
11,4 23 5,1
3
11,1 24 4,8
4
10,8 25 4,5
5
10,5 26 4,2
6
10,2 27 3,9
7
9,9 28 3,6
8
9,6 29 3,3
9
9,3 30 3,0
10
9,0 31 2,7
11
8,7 32 2,4
12
8,4 33 2,1
13
8,1 34 1,8
14
7,8 35 1,5
15
7,5 36 1,2
16
7,2 37 0,9
17
6,9 38 0,6
18
6,6 39 0,3
19
6,3 40 0
20
6,0
Tabla 4. Ejemplos de aceite de kril (30% de PL) como emulsion de aceite en agua
Aceite de kril*
Aceite de pescado Aceite de TCM Fosfoli'pidos de huevo n3-AG total, g
Supone TCM LipOmega-3 90/10 (aceite de origen marino = aceite de pescado mas aceite de kril en peso)
g/l
n3-AG, g/l g/l n3-AG, g/l
g/l
g/l
g/l
40
8,0 180 81,0 20 0 89,0
30
6,0 180 81,0 20 3 87,0
20
4,0 180 81,0 20 6 85,0
10
2,0 180 81,0 20 9 83,0
Supone TCM LipOmega-3 90/10 (aceite de origen marino = aceite de pescado menos aceite de kril en peso)
40
8,0 140 63,0 16 0 71,0
30
6,0 150 67,5 16,5 3 73,5
20
4,0 160 72,0 17 6 76,0
10
2,0 170 76,5 19 9 78,5
Supone TCM LipOmega-3 50/50 (aceite de origen marino = aceite de pescado mas aceite de kril en peso)
40
8,0 100 45,0 100 0 53,0
30
6,0 100 45,0 100 3 51,0
20
4,0 100 45,0 100 6 49,0
10
2,0 100 45,0 100 9 47,0
Supone TCM LipOmega-3 50/50 (aceite de origen marino = aceite de pescado menos aceite de kril en peso)
40
8,0 80 36,0 80 0 44,0
30
6,0 85 38,3 85 3 44,3
20
4,0 90 40,5 90 6 44,5
10
2,0 95 42,8 95 9 44,8
*Supone: aceite de kril = 30% de PL (12 g/l de PL de huevo = 40 g/l de PL de kril), EPA+DHA minimo = 20%; **aceite de pescado: satisface los requerimientos de la monografia 1352 de la Farm. Eur., EPA+DHA minimo = 45%
5
Tabla 5. Ejemplos de aceite de kril (50% de PL) como emulsion de^ aceite en agua
Aceite de kril*
Aceite de pescado Aceite de TCM Fosfoli'pidos de huevo n3-AG total, g
Supone TCM LipOmega-3 90/10 (aceite de origen marino = aceite de pescado mas aceite de kril en peso)
g/l
n3-AG, g/l g/l n3-AG, g/l
g/l
g/l
g/l
24
4,8 180 81,0 20 0 85,8
18
3,6 180 81,0 20 3 84,6
12
2,4 180 81,0 20 6 83,4
6
1,2 180 81,0 20 9 82,2
Supone TCM LipOmega-3 90/10 (aceite de origen marino = aceite de pescado menos aceite de kril en peso)
24
4,8 156 70,2 16 0 75,0
18
3,6 162 72,9 16,5 3 76,5
12
2,4 168 75,6 17 6 78,0
6
78,0 6 1,2 174 78,3 19
Supone TCM LipOmega-3 50/50 (aceite de origen marino = aceite de pescado mas aceite de kril en peso)
24
4,8 100 45,0 100 0 49,8
18
3,6 100 45,0 100 3 48,6
12
2,4 100 45,0 100 12 2,4
6
47,4 6 1,2 100 45,0 100
Supone TCM LipOmega-3 50/50 (aceite de origen marino = aceite de pescado menos aceite de kril en peso)
24
4,8 76 34,2 80 0 39,0
18
3,6 82 36,9 85 3 40,5
12
2,4 88 39,6 90 6 42,0
6
1,2 94 42,3 95 9 43,5
*Supone: aceite de kril = 50% de PL (12 g/l de PL de huevo = 24 g/l de PL de kril), EPA+DHA mfnimo = 20%; **aceite de pescado: satisface los requerimientos de la monografia 1352 de la Farm. Eur., EPA+DHA mfnimo = 45%
Tabla 6. Estabilidad de emulsiones inyectables lipidicas de composicion de aceite variable en condiciones de estres
Condiciones de estres para emulsiones inyectables lipidicas
Emulsion de aceite al 20% en agua
Aceite(s)
Muestras totales PFAT5 > 0,05% PFAT5 maximo % de fracaso
Aceite vegetal-1
Estres-1*
32 0 0,043 0
Estres-2*
32 0 0,044 0
Estres-3*
32 0 0,043 0
Estres-4*
32 0 0,046 0
Aceite vegetal-2
Estres-1
48 0 0,029 0
Estres-2
48 0 0,033 0
Estres-3
48 0 0,046 0
Estres-4
48 0 0,031 0
Aceite vegetal + 10% de origen marino
Estres-1
48 0 0,026 0
Estres-2
48 5 0,071 10
Estres-3
48 0 0,038 0
Estres-4
48 5 0,065 10
Aceite vegetal + 50% de origen marino
Estres-1
20 7 0,212 35
Estres-2
20 12 0,171 60
Estres-3
20 3 0,290 15
Estres-4
20 9 0,299 45
Aceite vegetal + 70% de origen marino
Estres-1
20 10 0,107 50
Estres-2
20 12 0,254 60
Estres-3
20 4 0,182 20
Estres-4
20 6 0,148 30
Aceite vegetal + 90% de origen marino
Estres-1
40 21 0,192 53
Estres-2
40 22 0,305 55
Estres-3
40 11 0,272 28
Estres-4
40 25 0,516 63
*Aplicado segun: patente de EE.UU. n.° 7.150.996 (19 de diciembre de 2006)
Composiciones a modo de ejemplo farmaceuticas de la invencion que comprenden las emulsiones 1 a 3 mostradas en las tablas 7 a 9
5
Tabla 7: Emulsion 1
Componente
Cantidad por 1000 ml
Triglicerido de cadena media3
100 g
Triglicerido de acidos grasos omega-3b
100 g
Fosfolipido obtenido de kril
12 g
Glicerina
25 g
Oleato de sodio
0,3 g
alfa-tocoferol
0,2 g
NaOH
max. 0,06 g
agua
hasta 1000 ml
Tabla 8: Emulsion 2
Componente
Cantidad por 1000 ml
Triglicerido de cadena mediaa
60 g
Triglicerido de acidos grasos omega-3b
140 g
Fosfolipido obtenido de kril
12 g
Glicerina
25 g
Oleato de sodio
0,3 g
alfa-tocoferol
0,2 g
NaOH
max. 0,06 g
agua
hasta 1000 ml
10 Tabla 9: Emulsion 3
Componente
Cantidad por 1000 ml
Triglicerido de cadena mediaa
20 g
Triglicerido de acidos grasos omega-3b
180 g
Fosfolipido obtenido de kril
12 g
Glicerina
25 g
Oleato de sodio
0,3 g
alfa-tocoferol
0,2 g
NaOH
como max. 0,06 g
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
agua
hasta 1000 ml
a Triglicerido de cadena media (TCM) [triglicerido obtenido de la esterificacion de glicerina con acidos grasos de cadena media; como minimo el 95% de acidos grasos saturados con 8 y 10 atomos de carbono;
Composicion de la fraccion de acidos grasos:
- acido caproico: como maximo el 2,0%
- acido caprilico: del 50,0 al 80,0%,
- acido caprico: del 20,0 al 50,0%,
- acido laurico: como maximo el 3,0% y
- acido miristico: como maximo el 1,0%
b Triglicerido de acidos grasos omega-3 derivado de aceite de pescado segun la Farmacopea Europea 1352: Una mezcla de mono, di y triesteres de acidos omega-3 con glicerol que contiene principalmente triesteres y obtenida o bien mediante esterificacion de acidos omega-3 concentrados y purificados con glicerol o bien mediante transesterificacion de los esteres etilicos de acidos omega-3 con glicerol. El origen de los acidos omega-3 es el aceite corporal de especies de pescados azules procedentes de familias como Engraulidae, Carangidae, Clupeidae, Osmeridae, Salmonidae y Scombridae. El contenido:
- suma del contenido de los acidos omega-3 EPA y DHA, expresados como trigliceridos: como minimo el 45,0%
- acidos grasos omega-3 totales, expresados como trigliceridos: como minimo el 60,0%.
Ejemplos de posibles farmacos que pueden administrarse por separado o simultaneamente con las composiciones farmaceuticas aplicables por via parenteral de la invencion, en particular las composiciones reflejadas en las tablas 7 a 9.
1. Antibioticos
a. aminoglicosidos
b. anfotericina
c. cloranfenicol
d. ketoconazol
e. macrolidos
f. quinolonas
g. tetraciclinas
2. Agentes antineoplasicos
a. agentes alquilantes
b. antimetabolitos
c. complejos de coordinacion del platino antimitoticos
3. Agentes antiparkinsonianos
a. levodopa
b. pramipexol
c. ropinirol
d. rotigotina
e. bromocriptina
4. Agentes cardiovasculares
a. adenosina
b. amiodarona
c. inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
d. flecainida
5. Diureticos
a. diureticos del asa
b. diureticos ahorradores de potasio
c. tiazidas
6. Agentes inmunosupresores
a. azatioprina
b. ciclosporina
c. micofenolato
d. tacrolimus
7. Farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
a. paracetamol
b. aspirina
c. ibuprofeno
d. indometacina
e. ketorolaco
8. Psicotropicos
a. haloperidol
b. inhibidores de la monoamina oxidasa
c. fenotiazinas
d. inhibidores de la recaptacion de serotonina
e. tioxantinas Referencias
1. Bruheim I et al. Bioeffective krill oil compositions. Numero de solicitud 2008027403, 6 de noviembre de 2008.
2. Omega-3 Sauren-Triglyceride, 2005. Monografia 1352, Farmacopea Alemana, Kommentar zur Ph. Eur. 5.0, 22 Lfg., pags. 1-4
3. Driscoll DF, Ling PR, Bistrian BR. Pharmacopeial compliance of fish oil-containing parenteral lipid emulsion mixtures: Globule size distribution (GSD) and fatty acid analyses. Int J Pharm. 2009;379(1):125-30
4. Winther B, Hoem N, Berge K, Reubsaet L. Elucidation of phosphatidylcholine composition in krill oil extracted from Euphausia superba. Lipids 2010; 45:25-36
5. Driscoll DF, Adolph M, Bistrian BR. Lipid emulsions in parenteral nutrition. In Parenteral Nutrition. Rombeau J.L., Rolandelli R. (eds): W. B. Saunders Company, Filadelfia, PA, 2001, pags. 35-59
6. Gordon BR, Parker TS, Levine DM et al. Neutralization of endotoxin by phospholipids emulsion in healthy volunteers. J Infect Dis 2005;191:1515-1522
7. Dellenger P, Tomayko JF, Angus DC et al. Efficacy and safety of a phospholipids emulsion (GR270773) in gramnegative severe sepsis: Results of a phase II multicenter, randomized, placebo-controlled, dose-finding clinical trial.
5
10
15
20
25
30
Crit Care Med 2009;37:29-38
8. Lee JS, Pinnamaneni SK, Eo SJ et al. Saturated, but not n-6 polyunsaturated, fatty acids induce insulin resistance: role of intramuscular accumulation of lipid metabolites. J Appl Phsyiol 2006;100:1467-74
9. Driscoll DF, Nehne J, Peterss H et al. The influence of medium-chain triglycerides on the stability of all-in-one formulations. Int J Pharm 2002;240:1-10
10. Larsen B, Beerhalter U, Biedler A et al. Less pain on injection by a new formulation of propofol? A comparison with propofol LCT. Anaesthesist 2001 ;50:842-45
11. Rangel-Fausto MS, Pittet D, Costigan M et al. The natural history of systemic inflammatory response syndrome (SIRS): A prospective study. JAMA 1995;273:117-23
12. Jones LD, Castleberry MW, Canham JE, King NW. Toxicity testing of fat emulsions for intravenous administration. Am J Clin Nutr 1965;16:62-67
13. Turner-Lawrence DE, Kerns W. Intravenous fat emulsion: a potential novel antidote. J Med Toxicol 2008;4:109-14
14. Hiller DB, DiGregorio G, Kelly K et al. Safety of high volume lipid emulsion infusion. Reg Anesth Pain Med 2010;35:140-44
15. Bistrian BR. Clinical aspects of essential fatty acid metabolism: Jonathan Rhoads Lecture. J Parenter Enter Nutr 2003;27:168-75
16. de Meijer VE, Gura KM, Le HD et al. Fish oil-based lipid emulsions prevent and reverse parenteral nutrition- associated liver disease: The Boston experience. J Parenter Enter Nutr 2009;33:541 -47.
17. Le HD, deMeijer VE, Zurakowski D et al. Parenteral fish oil as monotherapy improves lipid profiles in children with parenteral nutrition-associated liver disease. J Parenter Enter Nutr 2010;34:477-8

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion farmaceutica aplicable por via parenteral, que comprende una emulsion de aceite en agua que comprende un fosfolipido obtenido de un crustaceo marino para su uso en el tratamiento de la endotoxicosis durante sepsis o para su uso en el tratamiento de una persona que tiene niveles en sangre toxicos de farmacos altamente lipofilos.
  2. 2. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 1, en la que el crustaceo marino es kril (,Euphausiacea).
  3. 3. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 1 o 2, en la que la composicion comprende el fosfolipido obtenido del kril en una cantidad que oscila entre 0,05 g/l y 100 g/l, preferiblemente entre 0,1 y 50 g/l, mas preferiblemente entre 0,5 y 30 g/l, especialmente entre 5 y 20 g/l, basado en la composicion farmaceutica total.
  4. 4. Composicion farmaceutica para su uso segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 3, en la que los fosfolipidos que contienen acidos grasos omega-3 contienen DHA en una cantidad de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 20% en peso, basado en el peso total del contenido en acidos grasos de los fosfolipidos.
  5. 5. Composicion farmaceutica para su uso segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 4, en la que los fosfolipidos que contienen acidos grasos omega-3 contienen EPA en una cantidad de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40% en peso, basado en el peso total del contenido en acidos grasos de los fosfolipidos.
  6. 6. Composicion farmaceutica para su uso segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la razon en peso de aceite con respecto a agua en la emulsion de aceite y agua es de desde aproximadamente 1:99 hasta aproximadamente 20:80.
  7. 7. Composicion farmaceutica para su uso segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la composicion es una emulsion de aceite en agua que comprende:
    a) fosfolipido obtenido de kril,
    b) aceite de pescado, preferiblemente uno altamente enriquecido con un componente de acido graso omega-3, que contiene al menos el 45% en peso de EPA y DHA
    c) agua,
    d) opcionalmente trigliceridos de cadena media y
    e) opcionalmente un antioxidante.
  8. 8. Composicion farmaceutica para composicion de administracion parental para su uso segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:
    a) un componente de acido graso omega-3 seleccionado del grupo que consiste en trigliceridos de acidos grasos omega-3 y/o ester de acidos grasos omega-3, tal como ester etilico de acidos grasos omega-3.
  9. 9. Composicion farmaceutica para su uso segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la composicion comprende trigliceridos de acidos grasos omega-3 y trigliceridos de cadena media (TCM).
  10. 10. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 9, en la que la emulsion comprende del 10 al 69% en peso de TCM, basado en la cantidad total del componente de aceite en la emulsion.
  11. 11. Composicion farmaceutica para su uso segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la emulsion comprende un componente de aceite y un componente de agua, comprendiendo el componente de aceite trigliceridos de aceite de pescado en una cantidad de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90% basado en el peso del componente de aceite; en la que los trigliceridos de aceite de pescado comprenden acidos grasos omega-3 en una cantidad de al menos el 60%, basado en el peso total de los acidos grasos de los trigliceridos de aceite de pescado; en la que los trigliceridos de aceite de pescado comprenden una cantidad total de EPA y DHA de al menos el 45%, basado en el peso total de los acidos grasos de los trigliceridos de aceite de pescado; y, al menos un triglicerido de cadena media, en la que la cantidad total del al menos un triglicerido de cadena media es de desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 40% basado en el peso del componente de aceite.
  12. 12. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 7, en la que el componente de acido graso omega-3 comprende acido eicosapentaenoico en una cantidad del 30% o mas, acido docosahexaenoico en una cantidad del 30% o menos, y acido docosapentaenoico en una cantidad de aproximadamente el 40% o menos, basado en el peso del contenido total en acidos grasos omega-3.
  13. 13. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 7, para su uso en el tratamiento mediante administracion parenteral diaria de dicho acido graso omega-3 en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg/kg.
    5
  14. 14. Composicion farmaceutica para su uso en una o mas de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el aceite de kril esta presente en una cantidad de desde aproximadamente el 1% hasta el aproximadamente el 20%, basado en el peso total de la composicion.
    10 15. Fosfolipidos de kril para su uso en el tratamiento de endotoxicosis en sepsis.
ES12731667.7T 2011-06-15 2012-06-13 Aplicación terapéutica de aceite de kril por vía parenteral Active ES2643843T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201113161101 2011-06-15
US13/161,101 US8895074B2 (en) 2011-06-15 2011-06-15 Therapeutic application of parenteral krill oil
EP11179821 2011-09-02
EP11179821 2011-09-02
PCT/IB2012/001156 WO2012172411A1 (en) 2011-06-15 2012-06-13 Therapeutic application of parenteral krill oil

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2643843T3 true ES2643843T3 (es) 2017-11-24

Family

ID=46456944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12731667.7T Active ES2643843T3 (es) 2011-06-15 2012-06-13 Aplicación terapéutica de aceite de kril por vía parenteral

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP2720701B1 (es)
JP (1) JP5864735B2 (es)
KR (1) KR101841588B1 (es)
CN (2) CN107648268B (es)
BR (1) BR112013032224B1 (es)
CA (1) CA2838312C (es)
CY (1) CY1119417T1 (es)
DK (1) DK2720701T3 (es)
ES (1) ES2643843T3 (es)
HR (1) HRP20171431T1 (es)
HU (1) HUE036720T2 (es)
IL (1) IL229690A (es)
LT (1) LT2720701T (es)
MX (1) MX351895B (es)
PL (1) PL2720701T3 (es)
PT (1) PT2720701T (es)
RS (1) RS56394B1 (es)
RU (1) RU2625760C2 (es)
SI (1) SI2720701T1 (es)
TW (1) TWI592160B (es)
WO (1) WO2012172411A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014262450A1 (en) 2013-05-10 2015-12-03 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Lipid scavenging in Ras cancers
GB201402457D0 (en) 2014-02-12 2014-03-26 Aker Biomarine As Capsules containing high doses of phospholipids
GB201402450D0 (en) 2014-02-12 2014-03-26 Aker Biomarine As Liquid phospholipid-containing compositions for preperation of pharmaceuticals
GB201407345D0 (en) 2014-04-25 2014-06-11 Aker Biomarine As Krill Phospholipid compositions
PL3137070T3 (pl) * 2014-04-30 2020-07-13 Aker Biomarine Antarctic As Preparaty z oleju z kryla i ich zastosowania
EP3232798A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Aker Biomarine Antarctic AS Enhanced omega-3 formulations
CN107567331A (zh) * 2015-03-31 2018-01-09 费森尤斯卡比德国有限公司 用于肠胃外给药的乳液
CN105901740A (zh) * 2016-04-26 2016-08-31 济南极源生物科技有限公司 一种南极磷虾油可食用营养品
SG11202000592WA (en) * 2017-08-10 2020-02-27 Childrens Medical Ct Corp Methods and compositions relating to emulsions comprising fish oil and/or omega-3 fatty acids
EP3536332A1 (en) * 2018-03-07 2019-09-11 Athenion AG Krill oil for solubilizing poorly water-soluble dietary supplements and pharmaceutically active agents
KR102451162B1 (ko) * 2020-09-07 2022-10-06 (주)에스디생명공학 효소처리 크릴 오일 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증, 피부 주름개선, 보습 및 피부 재생 촉진용 조성물

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9101642D0 (sv) * 1991-05-30 1991-05-30 Kabi Pharmacia Ab Phospholipids
JPH08231391A (ja) * 1995-02-24 1996-09-10 Kanagawa Kagaku Kenkyusho:Kk 痴呆症状改善薬
DE69842121D1 (de) * 1997-12-10 2011-03-17 Cyclosporine Therapeutics Ltd Omega-3 fettsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
CN1516592A (zh) * 2001-06-18 2004-07-28 �����Ǽ���&������Դ���޹�˾ 用于预防和/或治疗心血管疾病、关节炎、皮肤癌、糖尿病、经前综合症和透皮转运的磷虾和/或海产提取物
US7666447B2 (en) * 2004-10-08 2010-02-23 Pharmanutrients Compositions including Krill extracts and conjugated linoleic acid and methods of using same
CN101321477A (zh) * 2005-10-07 2008-12-10 加拿大海洋营养食品有限公司 脂肪酸盐及其制备和使用方法
MX292557B (es) * 2006-11-16 2011-11-24 Pronova Biopharma Norge As Proceso para la produccion de fosfolipidos marinos ricos en omega-3 a partir de krill.
WO2008117062A1 (en) 2007-03-28 2008-10-02 Aker Biomarine Asa Bioeffective krill oil compositions
JP5443979B2 (ja) * 2007-05-11 2014-03-19 備前化成株式会社 新規のロイコトリエン受容体アンタゴニスト
NO327925B1 (no) * 2007-06-25 2009-10-19 Pharmalogica As Anvendelse av kullsyre i drikker omfattende polyumettede fettsyrer (PUFA) for a hindre oksidasjon av fettsyrene.
US20090099261A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-16 Isi Brands Inc. Omega-3 mixtures
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
US20100130619A1 (en) * 2008-11-24 2010-05-27 Joseph Schwarz Pharmaceutical composition for parenteral administration of idebenone
US8241672B2 (en) * 2009-03-11 2012-08-14 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
US20110071090A1 (en) * 2009-03-11 2011-03-24 Stable Solutions Llc Method of mitigating adverse drug events using omega-3-fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle
NO333013B1 (no) * 2009-07-06 2013-02-18 Smartfish As Sammensetning omfattende bioaktive aminosyrer eller derivater derav og marin olje i en stabil olje-i-vannemulsjon, og fremgangsmate for fremstilling av nevnte sammensetning.
US8609157B2 (en) * 2009-10-30 2013-12-17 Tharos Ltd. Solvent-free process for obtaining phospholipids and neutral enriched krill oils

Also Published As

Publication number Publication date
CN107648268A (zh) 2018-02-02
KR20140053957A (ko) 2014-05-08
PL2720701T3 (pl) 2018-01-31
TW201302209A (zh) 2013-01-16
EP2720701A1 (en) 2014-04-23
RU2625760C2 (ru) 2017-07-18
IL229690A0 (en) 2014-01-30
BR112013032224A2 (pt) 2016-12-20
CN107648268B (zh) 2021-06-22
TWI592160B (zh) 2017-07-21
RS56394B1 (sr) 2017-12-29
BR112013032224B1 (pt) 2021-10-13
MX2013014901A (es) 2014-07-09
DK2720701T3 (en) 2017-10-30
CY1119417T1 (el) 2018-03-07
EP2720701B1 (en) 2017-08-09
CA2838312A1 (en) 2012-12-20
CA2838312C (en) 2019-01-08
CN103608023A (zh) 2014-02-26
IL229690A (en) 2017-01-31
RU2014101067A (ru) 2015-07-20
KR101841588B1 (ko) 2018-03-26
PT2720701T (pt) 2017-10-23
HUE036720T2 (hu) 2018-07-30
LT2720701T (lt) 2017-11-10
SI2720701T1 (sl) 2017-12-29
HRP20171431T1 (hr) 2017-12-15
JP2014517028A (ja) 2014-07-17
WO2012172411A1 (en) 2012-12-20
MX351895B (es) 2017-11-01
JP5864735B2 (ja) 2016-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2643843T3 (es) Aplicación terapéutica de aceite de kril por vía parenteral
KR101503970B1 (ko) 오메가-3 풍부화된 비경구 영양 수중-어유 에멀전
ES2760997T3 (es) Método para atenuar los efectos adversos del fármaco usando los ácidos grasos omega-3 como un vehículo terapéutico parenteral del fármaco
US9655873B2 (en) Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle
US10052352B2 (en) Therapeutic application of parenteral krill oil
US8895074B2 (en) Therapeutic application of parenteral krill oil
US9861605B2 (en) Enriched injectable emulsion containing selected fatty acid triglycerides