KR20030009501A - 제제 - Google Patents

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KR20030009501A
KR20030009501A KR1020027015889A KR20027015889A KR20030009501A KR 20030009501 A KR20030009501 A KR 20030009501A KR 1020027015889 A KR1020027015889 A KR 1020027015889A KR 20027015889 A KR20027015889 A KR 20027015889A KR 20030009501 A KR20030009501 A KR 20030009501A
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KR1020027015889A
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데이비드 부엘 구데일
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매에 용해된 유리래디칼 제거 진정제가 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 사용하여 안정화된 수중유 에멀젼을 함유하며, 직접 또는 액체 희석제로 희석한 후에 온혈동물에게 비경구 투여하기 적합한 비경구 투여용 무균 약제학적 조성물; 특히 프로포폴을 함유하며, 임의로 금속이온 킬레이트화제 (에를들어, 에데테이트)를 추가로 함유하는 이러한 조성물, 및 위독한 환자에게서 생존을 개선시키는데 있어서의 이 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

제제{FORMULATION}
프로포폴은 최면특성을 갖는 주사용 마취제이며, 예를들어 집중치료실에서 전신마취를 유도하고 유지시키며, 진정작용을 위해서 사용될 수 있다. 프로포폴은 매우 성공적인 마취제이며, 인간의 치료시에 사용하기 위해서는 상표 '디프리반 (Diprivan)'으로, 수의과적 용도를 위해서는 상표 '라피노베트 (Rapinovet)'로 시판되고 있다.
프로포폴과 같은 주사용 마취제는 혈류내로 직접 투여된다. 거의 전적으로 마취제가 혈액뇌장벽을 횡단하는 속도에 의해 영향을 받는 마취제의 신속한 작용발현을 일으킨다. 따라서, 이 장벽을 횡단할 수 있도록 충분한 지질 용해도를 가지며 뇌의 해당 메카니즘을 억제하는 마취제가 필요하다. 그러나, 매우 지용성인 분자는 일반적으로 물중에서 용해도가 불량하고, 따라서 정맥내 주사를 위해서 제제화하기가 어렵다. 일부의 경우에는, 생체내에서 지용성 유리염기를 유리시키는 마취제의 수용성 염을 수득할 수 있다. 이것은 대부분의 경우에 불가능하며, 상당한 연구에도 불구하고 프로포폴에 대해서는 적합한 것으로 입증되지 않았다. 따라서, 인간을 포함한 온혈동물에게 투여하기 위한 약제학적 조성물을 수득하기 위하여 매우 상당한 연구 및 프로포폴 제제로의 개발을 수행하는 것이 필요하였다.
프로포폴의 마취특성이 인정된 후에 영국특허출원 제 13739/74 호가 출원되었으며, 이것은 영국특허 제 1472793 호로 허여되었다. 상응하는 특허는 미국 (USP 4056635, USP 4452817 및 USP 4798846) 및 그밖의 다른 다수의 지역에서도 특허허여되었다. UK 1472793은 다양한 계면활성제, 다양한 가용화제, 추가의 용매, 추가의 구성성분 (안정화제, 보존제 및 항산화제로부터 선택됨), 완충제 및 등장성 (tonicity) 개질제를 사용하는 실시예를 포함하여 프로포폴을 함유하는 주사용 조성물의 다수의 구체적인 예를 기술하고 있다. 제제화에 대해서 상당한 양의 연구가 수행되었으며, 결국에는 식물유 (대두유)를 사용한 수중유 에멀젼이 개발을 위해서 선택되었다.
'디프리반 (Diprivan)'의 원제제의 비-무균적 취급으로 인한 우발적인 외인성 미생물 오염이 수술후 감염의 집단 ('clusters')을 야기시킬 수 있다는 사실의 발견은 적합한 첨가제 (첨가제는 '접촉 오염'에 해당하는 외인성 오염 이후 24시간 이내에 1 로그 증가 (즉, 10배) 이하로 통상의 미생물의 성장을 지연시킬 수 있다)를 포함하는 변형된 제제의 개발을 개시시켰다. 프로포폴의 변형된 에데테이트-함유 제제의 개발은 특히 영국특허 제 2,298,789 호의 출원 및 특허허여를 유도하였다. 상응하는 특허는 예를들어, 미국 (USP 5,714,520; USP 5,731,355; USP 5,731,356; USP 5,908,869) 및 그밖의 다른 지역에서 허여되었다. '디프리반'의 시판 변형제제는 0.005% 디나트륨 에데테이트를 함유한다.
영국특허 제 2,298,789 호는 광범한 수-비혼화성 용매가 사용될 수 있음을 기술하고 있다. 일반적으로, 수-비혼화성 용매는 식물유, 예를들어 대두유, 홍화유, 면실유, 옥수수유, 해바라기유, 낙화생유, 피마자유 또는 올리브유이다. 바람직하게는 식물유는 대두유이다.
특히 집중치료실 등에서 심각한 질병이 있는 환자의 진정작용시에 '디프리반 (Diprivan)'의 사용비율이 증가하고 있다. 이러한 심각한 질병이 있는 환자의 진정작용시에 '디프리반'의 투여는 일반적으로 주입을 이용한다. 응급치료 의약의 진보에도 불구하고, 위독한 환자의 생존률은 여전히 낮으며, 매우 가변적이고 일반적인 사망율이 10% 내지 40%의 범위이다. 항생제의 개발 및 치료기술에 있어서의 개선 (예를들어, 통기 (ventilation) 및 유체투여와 같은 더 새로운 소생기술)을 넘어서서, 다수의 약제 및 치료방법을 포함한 수년간의 의학적 연구에도 불구하고 위독한 질병에서의 생존율에는 대체로 거의 영향이 없었다. 따라서, 위독한 환자의 생존율을 개선시키기 위해서 충족되지 않은 큰 의학적 필요성이 있다.
본 출원인은 특히 심각한 질병의 환자를 치료하고 위독한 환자의 생존을 개선시키는데 적절한 약물을 선택할 수 있는 더 넓은 자료를 마취의사에게 제공하기 위해서 프로포폴 제제의 범위를 확대시키는 것을 고려하였다. 추가의 적절한 제제를 고려함에 있어서는, '디프리반'이 그러한 잇점을 가지고, 허용될 수 있는 화학적 및 물리적 안정성을 가지며 마취의사 또는 집중치료실 (ICU) 전문의에 의해서 용이하게 취급될 수 있는 제제를 제공하도록 하는 성질을 유지시키는 것이 필요하다.
지질은 다수의 생물학적 과정에서 중요하며, 프로포폴이 투여되는 수-비혼화성 용매는 본 발명에서 특히 심각한 질병의 환자를 치료하기 위한 특히 유익한 프로포폴 제제를 제공하도록 조정된다. 다수의 물리적 및 화학적 요건을 만족시킬 뿐 아니라 목적하는 생물학적 지질 프로필을 획득하도록 균형이 이루어지도록 하는 것이 필요하다.
본 발명은 유리래디칼을 제거하는 진정제를 포함하는 약제학적 조성물 및 특정한 환자에게서 생존을 개선시키는 이들의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 프로포폴 (propofol)로 공지되어 있는 2,6-디이소프로필페놀, 및 프로포폴을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 이용하여 안정화된 수중유 에멀젼을 포함하는 비경구 투여용 무균 약제학적 조성물을 제공한다.
더욱 특히, 본 발명은 오메가-3- 풍부 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 이용하여 안정화되어 있으며, 추가로 금속이온 킬레이트화제를 포함하는 수중유 에멀젼을 포함하는 비경구 투여용 무균 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 이용하여 안정화된 수중유 에멀젼을 포함하는 비경구 투여용 무균 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여 진정 또는 마취효과를 생성시키는 방법을 제공한다.
더 더욱 특히, 본 발명은 오메가-3 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 이용하여 안정화되어 있으며, 추가로 금속이온 킬레이트화제를 포함하는 수중유 에멀젼을 포함하는 비경구 투여용 무균 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여 진정 또는 마취효과를 생성시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 이용하여 안정화된 수중유 에멀젼을 포함하는 비경구 투여용 무균 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여 위독한 환자에게서 생존을 개선시키는 방법을 제공한다.
더 더욱 특히, 본 발명은 오메가-3 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 이용하여 안정화되어 있으며, 추가로 금속이온 킬레이트화제를 포함하는 수중유 에멀젼을 포함하는 비경구 투여용 무균 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여 위독한 환자에게서 생존을 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 이용하여 안정화된 수중유 에멀젼을 포함하며, 특히 진정 또는 마취효과를 생성시키는 의약으로서 사용하기 위한 비경구 투여용 무균 약제학적 조성물을 제공한다.
특히, 본 발명은 오메가-3 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 이용하여 안정화되어 있으며, 추가로 금속이온 킬레이트화제를 포함하는 수중유 에멀젼을 포함하며, 특히 진정 또는 마취효과를 생성시키는 의약으로서 사용하기 위한 비경구 투여용 무균 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 이용하여 안정화된 수중유 에멀젼을 포함하며, 특히 위독한 환자에게서 생존을 개선시키는 의약으로서 사용하기 위한 비경구 투여용 무균 약제학적 조성물을 제공한다.
특히, 본 발명은 오메가-3 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 이용하여 안정화되어 있으며, 추가로 금속이온 킬레이트화제를 포함하는 수중유 에멀젼을 포함하며, 특히 위독한 환자에게서 생존을 개선시키는 의약으로서 사용하기 위한 비경구 투여용 무균 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 오메가-3 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 이용하여 안정화된 수중유 에멀젼을 포함하는 비경구 투여용 무균 약제학적 조성물의, 진정 또는 마취효과를 생성시키는 의약의 제조를 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 오메가-3 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 이용하여 안정화되어 있으며, 추가로 금속이온 킬레이트화제를 포함하는 수중유 에멀젼을 포함하는 비경구 투여용 무균 약제학적 조성물의, 진정 또는 마취효과를 생성시키는 의약의 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 오메가-3 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 이용하여 안정화된 수중유 에멀젼을 포함하는 비경구 투여용 무균 약제학적 조성물의, 위독한 환자에게서 생존을 개선시키는 의약의 제조를 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 오메가-3 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 이용하여 안정화되어 있으며, 추가로 금속이온 킬레이트화제를 포함하는 수중유 에멀젼을 포함하는 비경구 투여용 무균 약제학적 조성물의, 위독한 환자에게서 생존을 개선시키는 의약의 제조를 위한 용도를 제공한다.
이론에 의해서 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본 발명자들은 본 발명의 유익한 효과가 더 낮은 레벨의 스트레스-관련된 성분 및/또는 항산화 효과 및/또는 유익한 면역기능 보호/억제 프로필을 야기시키는 제제 성분들로 부터 유도될 수 있는 것으로 믿는다.
잇점은 부분적으로 진정제 프로포폴의 유리래디칼 제거/항산화 효과로부터 유래하는 것으로 믿어진다. 따라서, 다른 유리래디칼 제거/항산화 진정제를 포함하는 제제도 또한 잇점을 나타낼 수 있다. '유리래디칼 제거 진정제'는 (유리래디칼 매개의 산화적 스트레스 과정에 대한 반작용을 하는 능력과 함께) 생체내에서 유리래디칼을 제거하는 능력을 또한 갖는 진정제를 의미한다. 프로포폴과는 별도로, 그밖의 다른 이러한 성분, 예를들어 페노바르비탈과 같은 바르비투레이트가 포함될 수도 있다. 유리래디칼 제거 진정제는 바람직하게는 사실상 친유성이다. 또한, 본 발명에는 생체내에서 대사되어 프로포폴 그 자체를 제공할 수 있는 프로포폴의 프로드럭을 함유하는 조성물도 포함된다.
잇점은 또한 부분적으로 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매에 의해서 생성된 면역기능 보호/억제 프로필로부터 유래하는 것으로 믿어진다. 오메가-3 오일은 면역활성화 특성을 갖는 반면에, 오메가-6 오일은 면역억제 특성을 갖는다. 본 발명의 오메가-3 풍부 기본 제제에 의해서 획득된 특정한 균형 및 면역기능 프로필이 특히 유익한 것으로 믿어진다.
추가의 잇점은 또한, 부분적으로는 산화적 과정에 연루된 (미량의) 금속이온, 예를들어 세포소멸 및 세포사를 유도하는 효소 유리래디칼 메카니즘에 연루된 2가 금속이온을 킬레이트화시킬 수 있는 금속이온 킬레이트화제 (이하의 설명부분 참조)의 존재로부터 유래할 수도 있다. 이러한 금속이온에는 칼슘, 철, 아연 및 구리가 포함된다. 금속이온 킬레이트화제는 바람직하게는 사실상 친수성이다. 잇점은 또한, 칼슘 유입 유도된 세포소멸 (니페디핀과 같은 Ca 채널 차단제도 또한 이러한 관점에서 유용할 수 있다) 및/또는 증진된 저아연혈증 및/또는 철 혈청레벨 감소의 적절한 억제에 의해서 관찰될 수도 있다.
본 발명의 조성물, 방법 및 용도는 진정작용시에 특히 인간과 같은 온혈동물에서의 사용에 관한 것이다. 이 조성물은 위독한 환자에게서 생존을 개선시키는 특별한 잇점이 있지만, 조성물은 다른 환자집단에서도 유익하게 사용될 수 있다.
'생존에 있어서의 개선' 및 '생존을 개선시키는'은 위독한 환자가 진정후 (post sedation) 7일과 같은 임상적으로 유의적인 시간에 여전히 생존해 있음을 의미하는 것이다. 추가의 임상적으로 유의적인 시간은 진정후 28일이다. 진정후 시간은 진정작용이 개시되는 (임상시험 프로그램에서와 같이) 시점으로부터, 또는 진정작용이 중지되는 시점으로부터 결정될 수 있다. 이들 용어에는 또한 위독한 환자가 상태와 관련된 문제에 있어서의 감소 또는 부재를 나타내고/나타내거나, 추가의 기계적 통기를 필요로하지 않고/않거나, 의사에 의해서 사망할 것 같지 않은 것으로 생각되고/되거나, 의사에 의해서 개선된 생존 가능성을 갖는 것으로 생각된 경우도 포함된다.
본 발명의 생존적 관점으로부터 최대의 잇점을 얻는 환자집단은 '위독한 환자'이며, 만성적 질병을 위한 진정제를 투여하지 않는 환자인데, 즉 '위독한 환자'는 예를들어, 급성 발작, 상해 또는 외상이 있으며, 예를들어 (선택적 또는 응급) 수술, 의료적 치료 또는 외상후에 따라서 진정작용이 필요한 환자이다. 특히, ICUs에 있는 위독한 통기 환자가 포함된다. 약 70% 또는 그 이상의 사망가능성 (예를들어, 중증 신부전증과 같은 원질환 상태로 인함)을 갖는 환자는 본 발명의 생존적 관점으로부터의 잇점을 얻을 것 같지 않다. 마찬가지로, 본 발명의 생존 잇점은 또한 약 5% 또는 그 미만의 사망가능성을 가지며 내인성으로 적합하게 건강한 환자에 대해서는 효과가 거의 없을 것이다. 따라서, 본 발명은 한가지 구체예로 다발성 기관 기능부전/부전을 일으킬 위험이 있는 특정의 환자에 대한 잠재적 치료를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 용도 및 방법은 선택적 및/또는 응급 수술에 따라서 진정작용을 필요로 하는 수술환자를 위해서 제공된다.
본 발명의 한가지 관점에서, 성분들은 주입 (공동-주입 (co-infusion)으로서 함께 또는 별도로)에 의해서 연속적으로, 또는 간헐적 볼루스 (bolus) 주사를 통해서 투여될 수 있다. 예를들어, 한가지 구체예에서, 금속이온 킬레이트화제를 함유하지 않는 프로포폴 제제는 금속이온 킬레이트화제의 독립적인 투여와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 오일상이 오메가-3 풍부 오일인 주사용 수중유 에멀젼이라는 점을 특징으로 한다. 오메가-3 오일은 다중불포화된 지방산, 특히 아이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA), 또는 에틸 또는 글리세릴 에스테르와 같은 그의 에스테르이다. EPA는 면역기능 반응에 특히 유익하며, DHA는 뉴론 손상에 대해 특히 유익하다.
오일상은 오메가-3 오일 (또는 오메가-3 오일의 혼합물) 및 오메가-6 오일 (또는 오메가-6 오일의 혼합물)을 함유한다. 오일상은 조성물의 30 중량% 이하, 바람직하게는 10-20%의 양으로 존재한다.
'오메가-3 오일'은 오일상에 포함되며 아마인유, 어유, 멘호덴 (menhoden), 연어, 고등어, 참치 또는 안초비 (anchovy)-유래의 오일과 같이 오메가-3이 풍부한 수-비혼화성 친유성 용매를 의미한다. 특히 바람직한 오메가-3 오일은 바람직하게는 약 80%:20%의 DHA:EPA 내지 약 20%:80%의 DHA:EPA의 비의 범위로 된 혼합물인 DHA 및 EPA이다.
'오메가-6 오일'은 오일상에 포함되며 오메가-3이 풍부하지 않은 오일, 예를들면 대두유, 홍화유, 피마자유, 낙화생유, 올리브유, 옥수수유, 해바라기유 또는 면실유와 같은 식물유; 중쇄 트리글리세라이드와 같은 분별된 오일; 분별된 코코넛 오일 또는 변형된 대두유; 장쇄 및 중쇄 지방산 또는 지방산 알콜, 예를들어 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드이거나; 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트,이소프로필 팔미테이트, 글리세롤 에스테르 또는 폴리옥실 경화 피마자유와 같은 화학적으로 변형되거나 제조된 물질인 수-비혼화성 친유성 용매를 의미한다.
'오메가-3- 풍부 수-비혼화성 용매' 및 '오메가-3 수-비혼화성 용매'는 오메가-3-오일 또는 오일들, 및 오메가-6 오일 또는 오일들을 포함하는 수-비혼화성 용매를 의미한다. 오메가-3 오일 또는 오일들, 및 오메가-6 오일 또는 오일들은 약 80%:20% 내지 약 20%:80%, 바람직하게는 50%:50%의 오메가-3:오메가-6의 비로 존재한다.
따라서, 대표적인 '오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매'에는 다음이 포함된다:
(i) 오메가-3 = 50% (DHA:EPA = 80%:20%) : 오메가-6 (예를들어, 대두유) = 50%;
(ii) 오메가-3 = 50% (DHA:EPA = 50%:50%) : 오메가-6 (예를들어, 대두유) = 50%;
(iii) 오메가-3 = 50% (DHA:EPA = 20%:80%) : 오메가-6 (예를들어, 대두유) = 50%;
(iv) 오메가-3 = 80% (DHA:EPA = 50%:50%) : 오메가-6 (예를들어, 대두유) = 20%;
(v) 오메가-3 = 20% (DHA:EPA = 50%:50%) : 오메가-6 (예를들어, 대두유) = 80%.
본 발명의 추가의 관점에서는 순수한 오메가-3 오일이 사용될 수도 있다.
'수중유 에멀젼'은 평형상태이며, 실제로 전체적으로는 동력학적으로 안정하고 열역학적으로 불안정한 별개의 2-상 시스템을 의미한다.
용어 '에데테이트'에는 금속이온 킬레이트화/격리제, 예를들어 '에데테이트' (에틸렌디아민테트라아세트산-EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA) 및 EGTA, 및 이들의 유도체와 같은 폴리아미노카복실레이트 킬레이터 (chelators)가 포함된다. 예를들어, 에데테이트의 디나트륨 유도체는 디나트륨 에데테이트로 공지되어 있다. 일반적으로, 적합한 금속이온 킬레이트화제는 칼슘보다 유리산 형태에 대해 더 낮은 친화성을 갖는 이들의 염, 및 특히 영국특허 제 2,298,789 호에 기술된 이드르이 유도체이다. 특정한 바람직한 금속이온 킬레이트화제는 디나트륨 에데테이트이다. 데스페록심이 추가의 적합한 금속이온 킬레이트화제이다.
에데테이트를 함유하는 프로포폴 조성물에서, 일반적으로 금속이온 킬레이트화제는 조성물내에 3×10-5내지 9×10-4범위의 몰농도 (금속이온 킬레이트화제 유리산에 관하여)로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 금속이온 킬레이트화제 유리산은 3×10-5내지 7.5×10-4범위, 예를들어 5×10-5내지 5×10-4범위, 더욱 바람직하게는 1.5×10-4내지 3.0×10-4범위, 가장 바람직하게는 약 1.5×10-4으로 존재한다. 특히, 금속이온 킬레이트화제 유리산은 약 0.0005% 내지 0.1% w/v의 범위로 존재한다. 변형된 '디프리반'에서 사용된 디나트륨 에데테이트의 0.005% 농도는 우발적인 외인성 오염의 경우에 적어도 24시간 동안 미생물의 유의적인 성장을 방지하기 위해서 선택되었다. 선택된 금속이온 킬레이트화제의 특성에 따라서, 본 발명의 잇점은 0.005% 보다 더 낮은 농도를 사용하여 획득될 수도 있다.
본 발명에 따라서 사용하기에 적합한 프로포폴 조성물은 일반적으로 0.1 내지 5 중량%의 프로포폴을 함유한다. 바람직하게는, 조성물은 1 내지 2 중량%의 프로포폴, 특히 약 1% 또는 약 2%의 프로포폴을 함유한다. 프로포폴은 단독으로 계면활성제를 사용하여 물로 유화시킬 수 있지만, 프로포폴은 유화시키기 전에 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매에 용해시키는 것이 바람직하다. 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매는 적합하게는 조성물의 30 중량% 이하, 더욱 적합하게는 5-25%, 바람직하게는 10-20%, 특히 약 10%의 양으로 존재한다.
프로포폴을 함유하거나 함유하지 않는 오일상은 수성상에서 계면활성제를 사용하여 유화된다, 적합한 계면활성제에는 포스포리피드, 예를들어 난 및 대두 레시틴과 같은 천연적으로 존재하는 포스포리피드; 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민 및 포스파티딜글리세롤과 같은 합성 또는 반합성 포스포리피드; 에톡실화 포스포리피드; 글리코리피드; 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르와 같은 스테롤; 에톡실화 에테르 및 에스테르, 및 폴록사머 및 폴록사민 등의 폴리프로필렌-폴리에틸렌 블럭 코폴리머와 같은 합성 비이온성 계면활성제; 또는 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 계면활성제는 포스포리피드, 또는 포스포리피드와 하나 또는 그 이상의 상기한 계면활성제의 혼합물이다.
조성물은 임의로 약제학적으로 허용되는 다른 성분, 예를들어 글리세롤 및 자일리톨과 같은 등장성 개질제; 수산화나트륨 및 염산과 같은 pH 조정제; 항미생물제, 특히 EDTA, 킬레이트화제; 또는 토코페롤과 같은 항산화제를 함유할 수도 있다.
조성물은 일반적으로 무균 제제이며, 예를들어 무균적 제조, 또는 고압멸균에 의한 종결단계 멸균을 사용하는 통상적인 제조기술에 따라 제조된다. 주로 서브미크론 (submicron) 소적 크기의 에멀젼은 고압균질화 (high pressure homogenisation) 및 미소유체법 (microfluidisation)과 같은 통상적인 고에너지 분산기술에 의해서 수득된다. 평균 소적직경은 일반적으로 50 내지 1000 ㎚, 특히는200 내지 500 ㎚의 범위이다.
단독으로 사용되거나 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴은 계면활성제를 사용하여 유화된다. 적합한 계면활성제에는 합성 비이온성 계면활성제, 예를들어 에톡실화 에테르 및 에스테르 및 폴리프로필렌-폴리에틸렌 블럭 코폴리머, 및 포스파티드, 예를들어 난 및 대두 포스파티드와 같은 천연적으로 존재하는 포스파티드 및 변형되거나 인공적으로 조작된 포스파티드 (예를들어, 물리적 분별 및/또는 크로마토그라피에 의해서 제조됨), 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 계면활성제는 난 및 대두 포스파티드이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 조성물은 적합하게는, 필요에 따라 수산화나트륨과 같은 알칼리를 사용하여, 일반적으로 6.0-8.5 범위의 생리적 중성 pH가 되도록 제제화된다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 조성물은 적합한 등장성 개질제, 예를들어 글리세롤을 혼입시킴으로써 혈액과 등장성이 되도록 만들 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 조성물은 일반적으로 무균제제이며, 예를들어 무균적 제조, 또는 고압멸균에 의한 종결단계 멸균을 사용하는 통상적인 제조기술에 따라 제조된다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 조성물의 제조에 대한 추가의 상세한 사항은 본 명세서의 서두에서 언급한 특허에 포함되어 있으며, 참고로 본 명세서에 포함되어 있다. 또한, 첨부된 실시예에 기술된 방법에 의해서 수득할 수 있는 조성물도 포함된다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 조성물은 진정작용, 및 전신마취의 유도 및유지를 포함하는 마취제로서 유용하며, 이러한 특성은 본 발명에 따라 위독한 환자에게서 생존을 개선시키는 중에 유용하게 활용될 수 있다. 프로포폴은 전신마취의 유도 및 유지 둘다, 국소적 진통기술을 보충하기 위한 진정작용, 집중치료를 받는 통기 환자의 진정작용, 및 집중치료실에서 수술 및 진단절차를 위한 의식이 있는 진정작용에 적합한 단기간-작용형 마취제이다. 프로포폴은 1회 또는 반복 정맥내 볼루스 주사에 의해서, 또는 연속주입에 의해서 투여될 수 있다. 이것은 혈류로부터 매우 빠르게 제거되며 대사된다. 따라서, 진정작용의 심도는 용이하게 조절되며, 약물의 중단시의 환자의 회복은 통상적으로 빠르고, 환자는 종종 다른 마취제의 투여후에 비해서 훨씬 더 명료하게 진행된다.
본 발명에 따라 사용하기에 적합한 용량 레벨은 일반적으로 전형적으로 사용되는 용량 범위내이다 (참조: 프로포폴에 대해서 이용할 수 있는 문헌, 예를들어 본 명세서에 참고로 포함된 US 5,714,520의 칼럼 6에 제시된 투약 정보). '디프리반'의 경우에 성인에 대해서는 0.3-8.0 ㎎/㎏/hr 범위의 용량 레벨이 사용될 수 있지만, 이것은 본 기술분야에서의 통상적인 기술에 따라서 특정 환자에게서 목적하는 효과를 획득하도록 최적화될 수 있다. 진정작용 이하 내지 중등도의 진정작용을 위해서는 약 0.3-4.0 ㎎/㎏/hr 비율의 연속주입이 일반적으로 사용된다.
사용시에, 본 발명의 프로포폴 조성물은 단순한 진정작용을 위해서 사용되는 것 보다 더 장기간 동안 투여될 수 있는데, 즉 환자는 효과적인 치료가 제공된 것으로 간주될 때 까지 진정작용 하에서 유지시킬 수 있다. 인공적인 통기는 진정작용을 필요로 하며, 본 발명의 프로포폴 제제는 이러한 목적으로 사용될 수 있다.동시에, 본 발명의 프로포폴 제제는 인공적 통기와는 무관한 메카니즘에 의해서 생존 가능성을 개선시킬 수 있다.
선택된 '오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매'의 정확한 성질은 특정 환자집단에 적합하도록 선택될 수 있다.
오메가-3 풍부 프로포폴 조성물에 대하여 상기에서 언급한 특정한 잇점은 또한, 하루 또는 그 이상의 기간에 걸쳐서 필요한 환자에게 투여될 수 있는 오메가-3 풍부 지방 에멀젼에도 적용한다. 정맥내 지방 에멀젼 (또한, 비경구용 영양 에멀젼으로도 공지되어 있음)은 추가의 칼로리 및 적절한 영양에 대한 필요조건을 갖는 환자에게 통상적으로 주입에 의해서 투여되며, 경구 또는 다른 수단에 의한 투여는 바람직하지 않거나 불가능하다. 정맥내 지방 에멀젼은 일반적으로 양의 질소 평형을 유지하며, 임의로 적어도 24시간 동안 미생물의 유의적인 성장을 방지하는데 충분한 양의 에데테이트 (본 명세서에 언급된 에데테이트의 농도 참조)를 함유하는 에멀젼을 제공한다. 특히, 본 발명은 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매가 물로 유화되고 계면활성제에 의해서 안정화되며, 추가로 적어도 24시간 동안 미생물의 유의적인 성장을 억제하는데 충분한 양의 에데테이트 (특히, 디나트륨 에데테이트)를 함유하는 수중유 에멀젼을 포함하는 비경구 투여용 무균 수성 조성물을 제공한다.
다른 치료제와의 배합물
본 발명의 추가의 특징으로는 본 명세서에 기술된 것과 같으며, 추가로 치료학적 또는 약제학적 성분을 함유하는 무균 약제학적 조성물 및 에멀젼이 제공된다.
적합한 치료학적 또는 약제학적 성분은 수중유 에멀젼으로 비경구적으로 투여될 수 있는 것이다. 일반적으로, 이러한 성분 (이들은 프로포폴 조성물과는 별도로, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다)은 친유성 화합물이며, 예를들어 항진균제, 마취제, 항균제, 항암제, 진토제, 항산화제, 중추신경계에 작용하는 성분, 예를들어 디아제팜, 스테로이드, 바르비투레이트 및 비타민 제제일 수 있다. 가장 유용한 성분은 다발성 기관 기능부전 및 사망 및 그의 원인의 치료 또는 예방시에 추가의 잇점을 가질 수 있으며/있거나 면역기능에 있어서의 개선을 제공할 수 있는 성분, 예를들어 항균제, 항염증제, NSAIDs, 비타민 C, 비타민 E, 유체 요법, 혈관작용성 아민, 항유사분열제, 아미노산 (예를들어, 아르기닌), 및 RNA이다. 기관 기능부전의 유지적 치료에는 인공적 통기 및 투석이 포함될 수 있다.
따라서, 본 발명에서는 또한 진정 및/또는 마취효과를 생성시키기 위한 (및 또 다른 구체예에서는 위독한 환자에게서 생존을 개선시키기 위한) 의약을 제조하기 위한 것으로, 본 명세서에 기술되어 있으며 추가로 치료학적 또는 약제학적 성분을 함유하는 약제학적 조성물의 용도가 제공된다. 또한, 본 발명에서는 이러한 조성물을 사용하는 것을 포함하여 위독한 환자에게서 생존을 개선시키는 방법도 제공된다. 특히, 본 발명의 이 특징은 일반적으로 하루 또는 그 이상에 걸쳐서 필요한 환자에게 투여되는 이러한 수중유 에멀젼에 관한 것이다.
본 발명에서 사용하기 위한 대표적이며 바람직한 프로포폴 조성물 및 그의 제조방법에 관한 본 명세서의 언급은 다른 치료학적 또는 약제학적 성분을 함유하는 수중유 에멀전에도 준용하여 적용한다.
본 발명의 추가의 관점에서는 실질적으로 설명 및 실시예를 참고로 하여 본명세서에 기술된 약제학적 조성물, 방법 및 용도가 제공된다.
실험
오메가-3 오일을 함유하는 프로포폴 조성물은 US 5,714,520 (그의 해당 실험부분은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술된 것과 유사한 방법에 의해서 제조될 수 있다.
실시예 1
수성상은 글리세롤 (2.25 중량%), 디나트륨 에데테이트 (0.005 중량%) 및 주사용 물로부터 제조한다. 혼합물을 약 80℃의 온도로 가열한다. 난 레시틴 (1.2 중량%)을 약 5분 동안 울트라-투락스 소용돌이 (ultra-turrax vortexing)에 의해서 혼합물 내에 분산시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH를 pH 9-10으로 조정한다. 대략 20 중량%의 EPA 및 40 중량%의 DHA를 함유하는 오메가-3 오일 (10 중량%)을 수성상에 가하고, 실온에서 울트라-투락스 소용돌이에 의해서 조에멀젼 (crude emulsion)을 제조한다. 조에멀젼을 고압균질화기에 옮겨서 목적하는 소적 크기가 수득될 때 까지 균질화기를 통해서 순환시킨다. 에멀젼은 균질화시키는 동안에 실온에서 항온유지시킨다. 오메가-3 에멀젼은 고압멸균시키거나 멸균여과함으로써 멸균시킨다. 모든 조작은 질소하에서 수행한다.
오메가-3 에멀젼은 디프리반-EDTA (예를들어, 1% 또는 2%)와 같은 시판품으로 이용할 수 있는 프로포폴 에멀젼과 바람직하게는 1:4 내지 4:1, 특히는 1:1의 비로 혼합시키거나 동시-주입시켜 오메가-3 풍부 프로포폴 제제를 제공할 수 있다.
실시예 2
수성상은 글리세롤 (2.25 중량%), 디나트륨 에데테이트 (0.005 중량%) 및 주사용 물로부터 제조한다. 혼합물을 약 80℃의 온도로 가열한다. 난 레시틴 (1.2 중량%)을 약 5분 동안 울트라-투락스 소용돌이에 의해서 혼합물 내에 분산시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH를 pH 9-10으로 조정한다. 대략 40 중량%의 EPA 및 20 중량%의 DHA를 함유하는 오메가-3 오일 (10 중량%)을 수성상에 가하고, 실온에서 울트라-투락스 소용돌이에 의해서 조에멀젼을 제조한다. 조에멀젼을 고압균질화기에 옮겨서 목적하는 소적 크기가 수득될 때 까지 균질화기를 통해서 순환시킨다. 에멀젼은 균질화시키는 동안에 실온에서 항온유지시킨다. 오메가-3 에멀젼은 고압멸균시키거나 멸균여과함으로써 멸균시킨다. 모든 조작은 질소하에서 수행한다.
오메가-3 에멀젼은 디프리반-EDTA (예를들어, 1% 또는 2%)와 같은 시판품으로 이용할 수 있는 프로포폴 에멀젼과 바람직하게는 1:4 내지 4:1, 특히는 1:1의 비로 혼합시키거나 동시-주입시켜 오메가-3 풍부 프로포폴 제제를 제공할 수 있다.
실시예 3 - 프로포폴을 함유하는 오메가-3- 에멀젼
수성상은 글리세롤 (2.25 중량%), 디나트륨 에데테이트 (0.005 중량%) 및 주사용 물로부터 제조한다. 혼합물을 약 80℃의 온도로 가열한다. 난 레시틴 (1.2 중량%)을 약 5분 동안 울트라-투락스 소용돌이에 의해서 혼합물 내에 분산시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH를 pH 9-10으로 조정한다. 오메가-3 오일 (5 중량%), 대두유 (5 중량%) 및 프로포폴 (1 중량%)을 혼합시켜 수성상에 가한다. 실온에서 울트라-투락스 소용돌이에 의해서 조에멀젼을 제조한다. 조에멀젼을 고압균질화기에 옮겨서 목적하는 소적 크기 (예를들어, 평균 250 ㎚)가 수득될 때 까지 균질화기를 통해서 순환시킨다. 에멀젼은 균질화시키는 동안에 실온에서 항온유지시킨다. 프로포폴을 함유하는 오메가-3 에멀젼은 고압멸균시키거나 멸균여과함으로써 멸균시킨다. 모든 조작은 질소하에서 수행한다.
생존 잇점은 랫트 패혈증 모델 (엔도톡신을 사용), 랫트 출혈 모델, 범발성 뇌손상 또는 두부 외상 모델과 같은 다양한 동물모델 시험에서 평가될 수 있다. 이러한 모델들은 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 표준방법에 따라 수행한다. 표준 '디프리반'을 비교물질로 사용하여 오메가-3 지질의 영향을 평가할 수 있다. 약 2 내지 3 ㎖/hr의 주입율 (예를들어, 적합한 오메가-3 에멀젼 및 시판품으로 이용할 수 있는 프로포폴 에멀젼의 Y-피스 (piece)를 경유한 동시-주입에 의함)이 사용될 수 있다. 생존은 적합한 시간간격에서, 예를들어 24시간 후에 기록할 수 있다.

Claims (25)

  1. 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매에 용해된 유리래디칼 제거 진정제가 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 사용하여 안정화된 수중유 에멀젼을 포함하며, 직접 또는 액체 희석제로 희석한 후에 온혈동물에게 비경구 투여하기 적합한 비경구 투여용 무균 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 사용하여 안정화된 수중유 에멀젼을 포함유는 비경구 투여용 무균 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 추가로 금속이온 킬레이트화제를 함유하는 무균 약제학적 조성물,
  4. 제 3 항에 있어서, 금속이온 킬레이트화제가 에데테이트인 무균 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 4 항 중의 어느 하나에 있어서, 약 30 중량% 이하의 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매를 포함하는 무균 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 5 항 중의 어느 하나에 있어서, 약 10 중량% 내지 약 20 중량%의 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매를 포함하는 무균 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 6 항 중의 어느 하나에 있어서, 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매가 80%:20% 내지 20%:80%의 오메가-3 : 오메가-6의 비로 된 오메가-3 오일(들)과 오메가-6 오일(들)의 혼합물인 무균 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 7 항 중의 어느 하나에 있어서, 오메가-3 오일이 아이코사펜타에노산 (EPA), 도코사헥사에노산 (DHA), 또는 EPA와 DHA의 혼합물인 무균 약제학적 조성물.
  9. 제 7 항 또는 8 항에 있어서, 오메가-6 오일이 대두유인 무균 약제학적 조성물.
  10. 제 1 항 내지 9 항 중의 어느 하나에 있어서, 계면활성제가 천연적으로 존재하는 포스파티드인 무균 약제학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 포스파티드가 난 (卵) 포스파티드 또는 대두 포스파티드인 무균 약제학적 조성물.
  12. 제 2 항 내지 11 항 중의 어느 하나에 있어서, 약 1 중량% 내지 약 2 중량%의 프로포폴을 포함하는 무균 약제학적 조성물.
  13. (a) 1 중량%의 프로포폴, (b) 10 중량%의 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매, (c) 1.2 중량%의 난 포스파티드, (d) 2.25 중량%의 글리세롤, (e) 수산화나트륨, (f) 물을 포함하는 수중유 에멀젼 형태의 무균 약제학적 조성물.
  14. (a) 2 중량%의 프로포폴, (b) 10 중량%의 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매, (c) 1.2 중량%의 난 포스파티드, (d) 2.25 중량%의 글리세롤, (e) 수산화나트륨, (f) 물을 포함하는 수중유 에멀젼 형태의 무균 약제학적 조성물.
  15. 제 13 항 또는 14 항에 있어서, 추가로 0.005 중량%의 디나트륨 에데테이트를 함유하는 무균 약제학적 조성물.
  16. 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 이용하여 안정화되어 있으며, 임의로 금속이온 킬레이트화제를 추가로 포함하는 수중유 에멀젼을 포함하며, 위독한 환자에게서 생존을 개선시키는 의약으로서 사용하기 위한 비경구 투여용 무균 약제학적 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 금속이온 킬레이트화제가 에데테이트이며, 위독한 환자에게서 생존을 개선시키는 의약으로서 사용하기 위한 무균 약제학적 조성물.
  18. 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 이용하여 안정화되어 있으며, 임의로 금속이온 킬레이트화제를 추가로 함유하는 수중유 에멀젼을 포함하는 무균 약제학적 조성물의, 위독한 환자에게서 생존을 개선시키는 의약의 제조를 위한 용도.
  19. 제 18 항에 있어서, 금속이온 킬레이트화제가 에데테이트인 용도.
  20. 제 18 항 또는 19 항에 있어서, 약제학적 조성물이 제 13 항, 14 항 또는 15 항에서 정의된 바와 같은 용도.
  21. 제 18 항 내지 20 항 중의 어느 하나에 있어서, 위독한 환자가 수술 환자인 용도.
  22. 오메가-3 풍부 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물에 의해서 유화되고 계면활성제를 이용하여 안정화되어 있으며, 임의로 금속이온 킬레이트화제를 추가로 함유하는 수중유 에멀젼을 포함하는 유효량의 무균 약제학적 조성물을 위독한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 위독한 환자에게서 생존을 개선시키는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 금속이온 킬레이트화제가 에데테이트인 방법.
  24. 제 22 항 또는 23 항에 있어서, 약제학적 조성물이 제 13 항, 14 항 또는 15 항에서 정의된 바와 같은 방법.
  25. 제 22 항 내지 24 항 중의 어느 하나에 있어서, 위독한 환자가 수술 환자인 방법.
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