JPH0662418B2 - 制癌物質を含有する脂肪乳剤 - Google Patents
制癌物質を含有する脂肪乳剤Info
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- JPH0662418B2 JPH0662418B2 JP30404787A JP30404787A JPH0662418B2 JP H0662418 B2 JPH0662418 B2 JP H0662418B2 JP 30404787 A JP30404787 A JP 30404787A JP 30404787 A JP30404787 A JP 30404787A JP H0662418 B2 JPH0662418 B2 JP H0662418B2
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- JP
- Japan
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- fat emulsion
- carcinostatic
- emulsion containing
- pressure
- carcinostatic substance
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、制癌物質を含有する脂肪乳剤に関し、更に詳
しくはベンゾ[ａ]フェナジン系の制癌物質を含有する微
細粒子の脂肪乳剤に関する。
しくはベンゾ[ａ]フェナジン系の制癌物質を含有する微
細粒子の脂肪乳剤に関する。
［従来の技術］ 種々の薬物を脂肪乳剤に調製して治療効果を高める試み
がこれまでなされてきた。
がこれまでなされてきた。
例えば、ステロイド類、プロスタグランジン類、制癌物
質等についての脂肪乳剤が知られ、その治療上の効果も
一応認められているが、また十分とは言い難い。
質等についての脂肪乳剤が知られ、その治療上の効果も
一応認められているが、また十分とは言い難い。
［発明が解決しようとする問題点］ 本発明の目的は、ベンゾ[ａ]フェナジン系の制癌物質を
含有する脂肪乳剤の制癌作用を高めることにある。
含有する脂肪乳剤の制癌作用を高めることにある。
［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、鋭意研究の結果、ベンゾ[ａ]フェナジン
系の制癌物質を含有する脂肪乳剤を静注投与すると、そ
の血中濃度の急激な低下現象が起こるにもかかわらず、
その脂肪乳剤の粒子を微粒子化するとこのような現象を
起こすことなく、ベンゾ[ａ]フェナジン系の制癌物質の
制癌作用が著しく高まるのを見い出し、本発明を完成し
た。
系の制癌物質を含有する脂肪乳剤を静注投与すると、そ
の血中濃度の急激な低下現象が起こるにもかかわらず、
その脂肪乳剤の粒子を微粒子化するとこのような現象を
起こすことなく、ベンゾ[ａ]フェナジン系の制癌物質の
制癌作用が著しく高まるのを見い出し、本発明を完成し
た。
本発明の製剤は、平均粒子径が40〜70nmで、 一般式 （式中、Ｒはアルキル基を示す。） で表わされる制癌物質を含有する脂肪乳剤である。
本発明において、一般式(Ｉ)で表わされるベンゾ[ａ]フ
ェナジン誘導体は、特開昭62−72号公報に記載の方法に
より製造することができ、Ｒがｎ−プロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｎ−デシル基である化合物はそれぞれＮＣ−25
0、ＮＣ−239、ＮＣ−264と称し、制癌作用が殊に優れ
ている。
ェナジン誘導体は、特開昭62−72号公報に記載の方法に
より製造することができ、Ｒがｎ−プロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｎ−デシル基である化合物はそれぞれＮＣ−25
0、ＮＣ−239、ＮＣ−264と称し、制癌作用が殊に優れ
ている。
本発明の脂肪乳剤は、５〜30w/v％の油相成分と0.1〜20
w/v％の乳化剤および適量の水から主としてなる。
w/v％の乳化剤および適量の水から主としてなる。
油相成分として、大分油、綿実油等の植物油および、バ
ナセート800、同810［商品名，日本油脂（株）製］等の
合成トリグリセリドを使用することができる。
ナセート800、同810［商品名，日本油脂（株）製］等の
合成トリグリセリドを使用することができる。
乳化剤として、リン脂質、水素添加リン脂質、レシチ
ン、水素添加レシチン等またはポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油誘導体［ニッコールＨＣＯ−50、同60等，日光
ケミカルズ（株）製］，ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル［ニッコールＴＯ−10，同106等，日光
ケミカルズ（株）製］，ポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレングリコール［プルロニックＦ68等，旭電化工
業（株）製］等の非イオン界面活性剤を使用することが
できる。
ン、水素添加レシチン等またはポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油誘導体［ニッコールＨＣＯ−50、同60等，日光
ケミカルズ（株）製］，ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル［ニッコールＴＯ−10，同106等，日光
ケミカルズ（株）製］，ポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレングリコール［プルロニックＦ68等，旭電化工
業（株）製］等の非イオン界面活性剤を使用することが
できる。
その他、必要に応じて乳化補助剤、安定化剤、等張化
剤、pH調整剤等も使用することができる。
剤、pH調整剤等も使用することができる。
本発明の脂肪乳剤は、例えば下記の方法により製造する
ことができる。
ことができる。
すなわち、70〜80℃に加温した前記油相成分に前記一般
式(Ｉ)で表わされる化合物を溶解する。これに前記乳化
剤を分散した後、必要に応じて乳化補助剤、安定化剤そ
の他必要な補助成分を添加した後、適量の水を加え、常
法により粗乳化する。
式(Ｉ)で表わされる化合物を溶解する。これに前記乳化
剤を分散した後、必要に応じて乳化補助剤、安定化剤そ
の他必要な補助成分を添加した後、適量の水を加え、常
法により粗乳化する。
この粗乳化液を、700kg/cm2以上の能力を有する高圧乳
化機を用いて適当時間精乳化を行ない、その平均粒子径
が40〜70nmの脂肪乳剤をアンプルに充填し、高圧蒸気滅
菌として製剤とする。
化機を用いて適当時間精乳化を行ない、その平均粒子径
が40〜70nmの脂肪乳剤をアンプルに充填し、高圧蒸気滅
菌として製剤とする。
この製剤は制癌用注射剤として使用することができる。
粗乳化に使用できる乳化機としては、例えば日音医理科
器械（株）製のヒスコトロンＮＳ−60、みずほ工業
（株）製の卓上型クイックホモミキサーＬＲ−１等があ
る。また精乳化に使用できる高圧乳化機としては、例え
ばマントンゴーリン社製のマントンゴーリン型噴射乳化
機15Ｍ（圧力700Kg／cm2以上）、アミンコ社製高圧細胞
破砕機フレンチプレッシャーＡＦＰＳ−20ＫＭ（圧力22
00Kg／cm2以上）等がある。
器械（株）製のヒスコトロンＮＳ−60、みずほ工業
（株）製の卓上型クイックホモミキサーＬＲ−１等があ
る。また精乳化に使用できる高圧乳化機としては、例え
ばマントンゴーリン社製のマントンゴーリン型噴射乳化
機15Ｍ（圧力700Kg／cm2以上）、アミンコ社製高圧細胞
破砕機フレンチプレッシャーＡＦＰＳ−20ＫＭ（圧力22
00Kg／cm2以上）等がある。
［発明の効果］ 本発明の脂肪乳剤は、その平均粒子径を40〜70nmにする
ことにより、粒子径が大きい通常の脂肪乳剤において見
られる薬物の血中濃度の急激な低下現象を起こさず一般
式(Ｉ)で表わされるベンゾ[ａ]フェナジン系制癌物質の
制癌作用を著しく高める。
ことにより、粒子径が大きい通常の脂肪乳剤において見
られる薬物の血中濃度の急激な低下現象を起こさず一般
式(Ｉ)で表わされるベンゾ[ａ]フェナジン系制癌物質の
制癌作用を著しく高める。
［実施例］ 以下、実施例と試験例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。
る。
（実施例１） ＮＣ−239 28mgを、加温したパナセート810 4ｇに加え
て撹拌により分散させ、次いで精製卵黄レシチン720mg
を加えて分散させた。これに更にニッコールＴＯ−10Ｍ
800mg，濃グリセリン880mg，注射用蒸留水30mlを加
え、０．１Ｎ水酸化ナトリウムでpHを７．４に調整した
後、注射用蒸留水を加えて全量を40mlにした。
て撹拌により分散させ、次いで精製卵黄レシチン720mg
を加えて分散させた。これに更にニッコールＴＯ−10Ｍ
800mg，濃グリセリン880mg，注射用蒸留水30mlを加
え、０．１Ｎ水酸化ナトリウムでpHを７．４に調整した
後、注射用蒸留水を加えて全量を40mlにした。
この溶液を超高速万能ホモジナイザー「ヒスコトロンＮ
Ｓ−60」を用いて、10000回転／分で10分間乳化し、粗
乳化液とした。
Ｓ−60」を用いて、10000回転／分で10分間乳化し、粗
乳化液とした。
この粗乳化液を高圧細胞破砕機「フレンチプレッシャー
ＡＦＰＳ−20ＫＭ」を用いて2250Kg/cm2で７回精乳化を
行ない、平均粒子径が40nmの脂肪乳剤を得た。
ＡＦＰＳ−20ＫＭ」を用いて2250Kg/cm2で７回精乳化を
行ない、平均粒子径が40nmの脂肪乳剤を得た。
この脂肪乳剤を１mlのアンプルに分注し、常法により高
圧蒸気滅菌を行ない、制癌用注射剤を得た。
圧蒸気滅菌を行ない、制癌用注射剤を得た。
（実施例２） ＮＣ−239 28mgを加温したパナセート800 4ｇに加えて
撹拌により分散させ、次いで精製卵黄レシチン1.44gを
加えて分散させた。これに更にニッコールＴＯ−10Ｍ
200mg，濃グリセリン880mg，注射用蒸留水30mlを加え、
0.1Ｎ−水酸化ナトリウムでpHを7.4に調整した後、注射
用蒸留水を加えて全量を40mlとした。
撹拌により分散させ、次いで精製卵黄レシチン1.44gを
加えて分散させた。これに更にニッコールＴＯ−10Ｍ
200mg，濃グリセリン880mg，注射用蒸留水30mlを加え、
0.1Ｎ−水酸化ナトリウムでpHを7.4に調整した後、注射
用蒸留水を加えて全量を40mlとした。
この溶液を超高速万能ホモジナイザー「ヒスコトロンＮ
Ｓ−60」を用いて、10000回転／分で10分間乳化し、粗
乳化液とした。
Ｓ−60」を用いて、10000回転／分で10分間乳化し、粗
乳化液とした。
この粗乳化液を高圧細胞破砕機「フレンチプレッシャー
ＡＦＰＳ−20ＫＭ」を用いて2250Kg/cm2で５回精乳化を
行ない、平均粒子径が60nmの脂肪乳剤を得た。
ＡＦＰＳ−20ＫＭ」を用いて2250Kg/cm2で５回精乳化を
行ない、平均粒子径が60nmの脂肪乳剤を得た。
この脂肪乳剤を１mlのアンプルに分注し、常法により高
圧蒸気滅菌を行ない、制癌用注射剤を得た。
圧蒸気滅菌を行ない、制癌用注射剤を得た。
（実施例３） ＮＣ−239 28mgの代わりにＮＣ−264 20mgを用いる他は
実施例１と同様にして、平均粒子径40nmの制癌用注射剤
を得た。
実施例１と同様にして、平均粒子径40nmの制癌用注射剤
を得た。
（実施例４） ＮＣ−239 28mgの代わりにＮＣ−250 2mgを用いる他は
実施例１と同様にして、平均粒子径40nmの制癌用注射剤
を得た。
実施例１と同様にして、平均粒子径40nmの制癌用注射剤
を得た。
（試験例） 制癌作用 （１）試料の調製 実施例１および２で調整した脂肪乳剤をそれぞれ試料１
および２（平均粒子径はそれぞれ40nmおよび60nm）とし
た。
および２（平均粒子径はそれぞれ40nmおよび60nm）とし
た。
実施例２において、高圧細胞破砕機「フレンチプレッシ
ャーＡＦＰＳ−20ＫＭ」を用いた精乳化を３回行なって
調製した脂肪乳剤を試料３（平均粒子径90nm）とした。
ャーＡＦＰＳ−20ＫＭ」を用いた精乳化を３回行なって
調製した脂肪乳剤を試料３（平均粒子径90nm）とした。
実施例２において、調製規模を10倍量の400mlとし、高
圧細胞破砕機「フレンチプレッシャーＡＦＰＳ−20Ｋ
Ｍ」の代わりにマントンゴーリン型噴射乳化機15Ｍを用
い、二次圧50Kg/cm2、全圧560Kg/cm2で約12分間精乳化
を行なって調製した脂肪乳剤（平均粒子径250nm）を試
料４とした。
圧細胞破砕機「フレンチプレッシャーＡＦＰＳ−20Ｋ
Ｍ」の代わりにマントンゴーリン型噴射乳化機15Ｍを用
い、二次圧50Kg/cm2、全圧560Kg/cm2で約12分間精乳化
を行なって調製した脂肪乳剤（平均粒子径250nm）を試
料４とした。
ＮＣ−239を全く含まない生理食塩液を対照試料とし
た。
た。
（２）供試動物 ＢＤＦ１系マウス（雌、13週齢）７匹を１群とし、１試
料当り１群を用意した。
料当り１群を用意した。
（３）試験 マウス肺臓由来の癌細胞（ルイス肺癌）を、各群の動物
の右腋窩皮下に５×105個／匹移植した。
の右腋窩皮下に５×105個／匹移植した。
癌細胞移植日をday ０とし、その３日後のday３からda
y 10までの８日間にわたり、ＮＣ−239 25mg/体重Kg相
当量の前記試料を0.4ml／体重Kgに調整して、各試料に
割り当てられた群の動物に静脈内投与した。対照薬につ
いても同様の処理をした。
y 10までの８日間にわたり、ＮＣ−239 25mg/体重Kg相
当量の前記試料を0.4ml／体重Kgに調整して、各試料に
割り当てられた群の動物に静脈内投与した。対照薬につ
いても同様の処理をした。
試料投与群の動物の半数が死亡する日数を対照群のその
日数で除し、各試料の延命率（Ｔ／Ｃ％）を求めた。
日数で除し、各試料の延命率（Ｔ／Ｃ％）を求めた。
その結果を第１表に示す。
制癌作用は、試料１および２が試料３および４に比して
著しく大きく、本発明の脂肪乳剤の制癌作用が極めて優
れていることは明らかである。
著しく大きく、本発明の脂肪乳剤の制癌作用が極めて優
れていることは明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 林 英文 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 小路 稔 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 相原 弘和 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 小友 進 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 中池 司郎 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】平均粒子径が40〜70nmで、 一般式 （式中、Ｒはアルキル基を示す。） で表わされる制癌物質を含有する脂肪乳剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30404787A JPH0662418B2 (ja) | 1987-12-01 | 1987-12-01 | 制癌物質を含有する脂肪乳剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30404787A JPH0662418B2 (ja) | 1987-12-01 | 1987-12-01 | 制癌物質を含有する脂肪乳剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01143834A JPH01143834A (ja) | 1989-06-06 |
| JPH0662418B2 true JPH0662418B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=17928404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30404787A Expired - Fee Related JPH0662418B2 (ja) | 1987-12-01 | 1987-12-01 | 制癌物質を含有する脂肪乳剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0662418B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5338761A (en) * | 1988-09-29 | 1994-08-16 | Shiseido Company Ltd. | Emulsified composition |
| JP2785981B2 (ja) * | 1989-11-20 | 1998-08-13 | 株式会社資生堂 | 乳化組成物 |
| WO1993021918A1 (en) * | 1992-04-28 | 1993-11-11 | Sankyo Company, Limited | Fat emulsion containing fatty acid ester of rhizoxin |
| JPH06157294A (ja) * | 1992-11-19 | 1994-06-03 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 脂肪微粒子製剤 |
-
1987
- 1987-12-01 JP JP30404787A patent/JPH0662418B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01143834A (ja) | 1989-06-06 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |