WO2009147269A1 - Formulación tópica de ibuprofeno - Google Patents

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WO2009147269A1
WO2009147269A1 PCT/ES2009/070131 ES2009070131W WO2009147269A1 WO 2009147269 A1 WO2009147269 A1 WO 2009147269A1 ES 2009070131 W ES2009070131 W ES 2009070131W WO 2009147269 A1 WO2009147269 A1 WO 2009147269A1
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Andrés PINILLA DE BLAS
Ana Ortiz Vicente
Jaime COMÍN AGUIRRE
Esther VAYÁ IBARRA
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Laboratorios Alcalá Farma, S.L.
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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida liposomal que comprende ibuprofeno, por lo menos un fosfolípido, por lo menos un alcanol C2-C6 y agua caracterizada por que los liposomas comprenden además de al menos parte del fosfolípido y al menos parte del ibuprofeno por lo menos una sal de ácido biliar y a un método para la preparación de la misma. La invención también se refiere al uso de la composición para la obtención de un medicamento para el alivio local del dolor y de la inflamación y a un espray para la aplicación cutánea de la composición.

Description

FORMULACIÓN TÓPICA DE IBUPROFENO CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a formulaciones líquidas liposomiales de ibuprofeno para apl icación tópica. E n pa rticu l a r, Ia presente i nvención se refiere a formulaciones líquidas liposomales que comprenden sales de ácidos biliares y son adecuadas para su aplicación por atomización, a procedimientos para su obtención y al uso de ácidos biliares para mejorar Ia penetración transcutánea del ibuprofeno en composiciones farmacéuticas líquidas que comprenden u na d ispersión de liposomas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los AINE orales han sido considerados como el tratamiento farmacológico de elección para el dolor de las enfermedades musculoesqueléticas de los tejidos blandos, pero su uso está limitado por los numerosos efectos adversos asociados a su administración oral (especialmente los gastrointestinales como hemorragia digestiva, ulcus perforado, e insuficiencia cardiaca congestiva).
El ibuprofeno es un antiinflamatorio y analgésico no esteroideo (AINE) que pertenece al grupo de los derivados arilpropiónicos y que comparte con el resto de los AINE sus propiedades farmacod inám icas, que fu ndamentalmente están definidas por Ia trilogía: actividad analgésica, actividad antiinflamatoria y actividad antipirética.
El uso clínico establecido del ibuprofeno admite distintas vías de administración entre las que destacan Ia vía oral y Ia vía tópica por aplicación cutánea presentando esta últi ma Ia ventaja de estar asociada a una menor incidencia de efectos adversos. En los medicamentos de uso cutáneo legalmente autorizados el ibuprofeno se formula a concentraciones de 5% ó 10% en peso. Cuando está al 5% forma parte de medicamentos sin receta méd ica, es decir, medicamentos destinados a Ia automedicación, sin Ia necesidad de q ue u n facu ltativo previa mente a Ia dispensación del medicamento a través de Ia farmacia, diagnostique Ia patología a tratar. En España, el ibuprofeno al 5% ha sido autorizado para Ia siguientes indicaciones terapéuticas : Al ivio local del dolor y de Ia inflamación leves y ocasionales producidos por: pequeñas contusiones, golpes, distensiones, tortícolis u otras contracturas, lumbalgias y esguinces leves producidos como consecuencia una torcedura.
Cuando está formulado al 10% el ibuprofeno puede formar parte de medicamentos sin prescripción médica o con prescripción médica, dependiendo de Ia normativa farmacéutica vigente en cada país.
Desde finales de los años 90, se han comercializado medicamentos conteniendo ibuprofeno para su uso tópico en Ia piel. Esta vía de administración se planteó en un primer momento como alternativa al uso de los AINE orales por presentar un mejor perfil de seg uridad (siendo, en este caso, los efectos adversos más frecuentes son irritaciones locales). Una vez aplicado el medicamento tópico, el ibuprofeno va penetrando lentamente a través de las capas subcutáneas de Ia piel, ejerciendo su acción farmacológica de forma local.
Sin embargo Ia administración cutánea, presenta Ia desventaja de que se consigue una baja absorción sistémica tras su a pl icación (en torno a l 5-10% de las concentraciones alcanzadas cuando se usa Ia vía oral) por Io que gran parte del fármaco se desaprovecha.
Las formulaciones para aplicación tópica de AINEs son conocidas tal como describen los siguientes documentos.
La solicitud europea número EP 0364266 describe una composición farmacéutica para Ia restauración de Ia función del tejido endotelial de Ia cornea que comprende un compuesto anti-inflamatorio no esteroide (AINE), entre los que se mencionan el ibuprofeno. Se menciona de forma general que dicha composición puede estar inclu ida en un material de l iberación controlada, entre los q ue se citan los liposomas. No obstante, no hay mención específica a Ia combinación de los liposomas con Ibuprofeno, ni tampoco se describen posibles composiciones para dichos liposomas.
La solicitud canadiense número CA 2500907 hace referencia a una composición tópica en forma de crema o emulsión que comprende como ingrediente activo un compuesto anti-inflamatorio entre los que se citan los AINEs como Ibuprofeno. Dicha composición está caracterizada porque Ia fase oleosa de las emulsiones comprende una mezcla eutéctica basada en Ia combinación de al menos dos compuestos seleccionados entre canfor, L-mentol, timol, resorcinol y fenol. La solicitud europea número EP 0225162 describe composiciones farmacéuticas para su aplicación por vía tópica (aunque no cutánea) constituidas por liposomas o por microcápsulas de biopolímero en las que se incorpora un fármaco de tipo AINE (antiinflamatorio no esteroide) en suspensión acuosa. Dichas composiciones se emplean para inhibir Ia formación de adhesiones post-quirúrgicas.
La sol icitud de patente i nternaciona l n ú mero WO88/07853 descri be u na composición farmacéutica, para administración por vía intraperitoneal, basada en liposomas constituidos por un componente lipídico no-fosfolipídico y un componente fosfolipídico que incorporan un ingrediente activo. En concreto, se especifican liposomas formados por fosfatidilcolina y colesterol que incorporan Ia sal sódica de Ibuprofeno como ingrediente activo.
La solicitud de patente número WO92/09268 hace referencia a una composición farmacéutica basada en liposomas que incorporan fármacos AINE y a su aplicación para prevenir Ia formación de adhesión entre tejidos no epitelial en uniones sinoviales. Se describe específicamente Ia formación de liposomas constituidos por L-alfa-diestearoil fosfatidilcolina, colesterol y alfa-tocoferol (vitam ina E) y su posterior atomización para formar un polvo seco al que se adiciona posteriormente como ingrediente activo Ia sal sódica de tolmetina.
La solicitud de patente británica GB 2217596 describe composiciones farmacéuticas dirigidas al tratamiento de Ia artrosis, que están constituidas por liposomas que incorporan como ingrediente activo ácido 4-bifenilacético (un NSAID conocido como felbinaco). Dichas composiciones se administran por vía parenteral. Los liposomas se fo rm a n a pa rti r u n fosfo l íp ido , entre los q ue se me ncio na d ive rsas fosfatidilcolinas, y pueden incorporar además otros adyuvantes como esteróles (colesterol, fitosterol, ergosterol, etc.), y antioxidantes (tocoferol, galato de propilo, etc.).
La solicitud europea número EP 1457202 hace referencia a composiciones tópicas que comprenden como ingrediente activo u n AIN E, entre los q ue se cita el Ibuprofeno, y su utilidad para aliviar dolor e inflamación causados por infección del virus del herpes. Dichas composiciones se encuentran en forma de gel, crema o solución pero no contienen liposomas.
La solicitud de patente internacional número WO96/29988 describe composiciones farmacéuticas en forma de gel para su administración tópica, constituidas por un lípido polar, entre los que se mencionan lecitina o fosfatidilcolina; un tensioactivo elegido entre docusato sódico, benzoato de docusato sódico, docusato de calcio e ibuprofeno; un disolvente orgánico entre los que se citan únicamente esteres de isopropilo como isopropil miristato e isopropil palmitato; una base inorgánica como hidróxido sódico; agua; urea y un ingrediente activo entre los que se menciona el Ibuprofeno . En Ia solicitud se especifica además que cuando se incorpora Ibuprofeno como principio activo a las formulaciones no es necesaria Ia adición de un tensioactivo adicional.
La patente americana número US 4,704,406 describe u na com posición farmacéutica (que no contiene liposomas) para uso tópico en forma de espray que contiene como ingrediente activo Ibuprofeno y su empleo en el tratamiento de estados traumáticos o reumáticos.
La solicitud de patente internacional número WO93/25192 describe composiciones farmacéuticas que no contienen liposomas y que comprenden fundamentalmente ácidos biliares y un ingrediente activo AINE, entre los que se cita el Ibuprofeno. La patente europea número EP 0 648 114 describe liposomas que a pesar de estar destinados a su aplicación terapéutica no contienen ningún principio activo y que se obtienen por mezcla de lípidos capaces de formar dobles capas lipídicas y ácidos biliares.
Sin embargo, ninguno de los documentos conocidos en el estado de Ia técnica describe una formulación farmacéutica liposomal de Ibuprofeno con un perfil de absorción mejorado, que puede emplearse además para su administración tópica mediante espray y que permite asimismo Ia utilización de concentraciones de principio activo inferiores al 3% en peso, preferiblemente inferiores al 2% en peso, más preferiblemente inferiores al 1,7% en peso, todavía más preferentemente inferiores al 1,55% en peso.
La solución propuesta por Ia presente invención radicaría en una composición farmacéutica líquida liposomal que comprende Ibuprofeno como ingrediente activo, un fosfolípido, un alcanol, una sal de ácido biliar como tensioactivo y agua.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida liposomal que comprende ibuprofeno, por Io menos un fosfolípido, por Io menos un alcanol C2-C6 y agua caracterizada por que los liposomas comprenden además de al menos parte del fosfolípido y al menos parte del ibuprofeno por Io menos una sal de ácido biliar y a un método para Ia preparación de Ia misma. La invención también se refiere al uso de Ia composición para Ia obtención de un medicamento para el alivio local del dolor y de Ia inflamación y a un espray para Ia aplicación cutánea de Ia composición. Las composiciones de Ia presente invención presentan un perfil de absorción transcutaneo mejorado que se manifiesta en un mayor porcentaje de ibuprofeno absorbido respecto al contenido total en Ia formulación y en una mayor velocidad de penetración.
Este perfil de absorción mejorado posibilita Ia incorporación del ibuprofeno en las composiciones liposomales a concentraciones más bajas que las empleadas hasta Ia fecha en las formulaciones del estado de Ia técnica y en las que en Ia actualidad tienen los medicamentos autorizados con ibuprofeno de uso cutáneo tanto en Ia U nión Eu ropea como en E. E . U . U . en los q ue Ia concentración más baja de ibuprofeno es del 5% en peso. DESCRIPTION DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En Ia presente invención se entiende por liposomas los compartimentos acuosos, esencialmente esféricos, rodeados de al menos una doble capa lipídica cerrada, que pueden tener un diámetro desde 20 nm hasta varios milímetros.
En Ia presente invención el término fosfolípido comprende a los fosfoacilgliceroles es decir a compuestos que se componen de una molécula de glicerol dos de cuyos g ru pos h id roxi los se encuentra n esterficados po r ácidos g rasos (ácidos monocarboxílicos de cadena lineal con 8 a 28 átomos de carbono) estando el tercero esterificado por un grupo fosfato que une mediante un enlace fosfodiester el g l icerol a otra molécu la orgán ica) . Ejem plos de fosfoaci lg liceroles son Ia fosfatidiletanolamina, el fosfatidilinositol, el ácido fosfatídico, Ia fosfatidilcolina y Ia fosfatidilserina. También se encuentra n com prend idos dentro del térm i no fosfolípidos aquellas mezclas complejas extraídas de productos naturales que comprenden esencialmente fosfoacilgliceroles tales como Ia lecitina, por ejemplo Ia lecitina de soja purificada con un contenido en fosfatidilcolina superior al 90% y que se encuentra comercialmente disponible con el nombre LIPOID S 100.
En Ia presente invención el término ácidos biliares se emplea para designar al grupo de compuestos que comprende el ácido cólico, el ácido quenodeoxicólico, el ácido taurocólico, el ácido glicocólico, el ácido deoxicólico, el ácido ursodeoxicólico. En Ia presente invención el término ibuprofeno se utiliza para designar al ácido 2- [4-(2-metilpropil)fenil]propionico y a sus sa les con bases fa rmacéutica mente aceptables. Sales preferidas incluyen las sales de aminoácidos básicos tales como Ia lisina o Ia arginina. El aminoácido básico que forma Ia sal puede estar en forma del isómero L o en forma del racemato. También se encuentran dentro del ámbito de Ia invención las sales de bases como Ia metilglucamina y las sales de cationes farmacéuticamente acceptables tales como las de metales alcalinos, alcalinotérreos y las amónicas.
En una realización de Ia presente invención el fosfolípido se selecciona de entre lecitina y fosfatidilcolina y se utiliza preferiblemente en una proporción en peso con relación al peso de Ia composición de entre 2 y 10%.
En otra realización de Ia presente invención Ia sal de ácido biliar se selecciona de entre las sales alcalinas del ácido cólico y se utiliza preferiblemente en una proporción en peso con relación al peso de Ia composición de entre 0,1 y 1%. En otra realización de Ia presente invención se emplea como alcanol entre 2 y 10% en peso sobre el total de Ia composición de etanol.
En una realización preferida de Ia presente invención Ia concentración de ibuprofeno o sus sa les (expresada como porcentaje de i bu profeno) está comprendida entre el 1 y el 3% en peso, preferiblemente entre el 1 y el 2% en peso, mas preferiblemente entre el 1,3 y el 1,7% en peso, mas preferiblemente entre el 1,45 y el 1,55% en peso. Es también preferido emplear el ibuprofeno en forma de ácido libre.
Estás bajas concentraciones son posibles gracias a que las composiciones líquidas l i posoma les de Ia presente invención muestran en comparación con las formulaciones del estado de Ia técnica una clara mejora en el perfil de absorción cutánea que se manifiesta en un mayor porcentaje de ibuprofeno absorbido y en u na rá pida penetración a través de Ia piel en el l ugar de aplicación con Ia consecuente rapidez de su inicio de acción farmacológica.
Además de los ingredientes esenciales ya descritos, las composiciones según Ia invención pueden incorporar de 0,1 al% en peso de electrolitos tales como el cloruro sódico, 0,1 a 1% en peso de conservantes tales como los conservantes microbianos, por ejemplo el fenoxietanol y otros de Ia clase de los parebenos y hasta un 1% de aromas tales como el mentol. En otro aspecto de Ia presente invención las composiciones farmacéuticas líquidas descritas pueden, gracias a que presentan viscosidades bajas, ser incorporadas en un espray para su aplicación cutánea por atomización.
La invención también se extiende al uso de las composiciones antes descritas para el alivio local del dolor y de Ia inflamación.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos que no deben ser tomados a título limitativo.
Por último Ia presente invención también se extiende a un procedimiento para Ia preparación de las composiciones descritas anteriormente que comprende las siguientes etapas: a) preparar una disolución acuosa que comprende el ibuprofeno y Ia sal o sales de ácido biliar b) preparar una solución del o de los fosfolípidos en alcanol c) mezclar ambas disoluciones proporcionando energía mecánica a Ia mezcla d) opcionalmente diluir en una agua o en una solución acuosa Ia mezcla obtenida en Ia etapa c)
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
Preparación de Solución A: En un recipiente se incorporan 14,04 g de etanol y 18,00 g de fosfatidilcolina y se agita hasta total disolución.
Preparación de Solución B:
En un recipiente provisto con medios de agitación se disuelven 0,994 g de hidróxido sódico en 77,12 I de agua desmineralizada y se agita hasta total disolución. Sobre Ia solución anterior se añaden 5,400 g de Ibuprofeno (ácido libre) agitando hasta que esté totalmente disuelto y a continuación se adicionan 2, 160 g de colato sódico, agitando hasta completa disolución. Finalmente se añaden 1,080 g de cloruro sódico y se agita hasta disolver completamente.
Se adiciona Ia solución B sobre Ia Solución A y se agita durante 30 minutos a una velocidad de entre 1000 y 1500 r.p.m. aplicando vacio para evitar Ia formación de espuma y manteniendo Ia temperatura constante a unos 250C y obteniéndose una solución transparente de color amarillo de concentrado liposomal.
Preparación del producto final (liposomas diluidos')
Una vez preparado el concentrado liposomal se procede a Ia dilución del mismo en Ia proporción 1 : 3 en agua desmineralizada y se finaliza Ia preparación por adición del conservante.
La formulación resultante presenta composición q ue se m uestra en Ia ta b la siguiente:
Figure imgf000009_0001
EJEMPLO 2
Ensayo de permeación in-vitro a través de Ia piel de cerdo.
Material y Métodos
Los productos sometidos al ensayo fueron los siguientes: • Ejemplo 1 : La composición según Ia invención descrita en el ejemplo 1
• Ejemplo comparativo 2: El producto comercial Diltix® que es una solución al 5% de ibuprofeno para pulverización cutánea
• Ejemplo comparativo 3 : El producto comercial Nurofen® gel que es un gel al 5% de ibuprofeno para pulverización cutánea Se obtuvo piel abdominal de cerdo recién extirpadas de un matadero local. El tejido se limpió bajo agua corriente fría y luego dermatomizada (dermatomo ZimmerTM eléctrica, OH) a un espesor nominal de 750 μm. Las piezas de tejidos obtenidas fueron envueltas individualmente en ParafilmTM y almacenadas a una temperatura de -20 ° C hasta su uso.
En el día de los experimentos, se dejan descongelar a temperatura ambiente las piezas de piel necesarias y, a continuación, se sujetan entre las cámaras superior e inferior de las células de difusión Franz (PermeGear Inc, Hellertown, PA). El área de transporte fue 1,77 cm2 (1,5 cm de diámetro) y el volumen de Ia cámara receptora fue de 7,5 ml_. Las células de difusión se termostatan utilizando un baño de agua a 37 ° C.
La solución receptor consistió en tampón fosfato salino, pH 7,4.
Se midieron 40 μl de las composiciones a testar y se colocaron en Ia superficie de Ia piel. Este volumen de formulación fue suficiente para cubrir completamente Ia superficie. En el caso de Ia composición comparativa 2, se pesaron directamente 36 mg y se distribuyeron uniformemente sobre Ia piel.
Durante seis horas se tomó cada hora, 1 mL de muestra de Ia solución del receptor y se sustituye con un solución tampón nueva. Las muestras fueron filtradas (Nylon de 4 mm, 0,45 μm) y se mantuvieron en Ia nevera hasta el análisis. Análisis de ibuprofeno: El ibuprofeno se analizó por HPLC con detección UV. El equipo fue un Jasco (AS-2051, UV-2075, PU-2080) . U na fase móvil (55 : 45 Acetonitrilo: ácido cítrico, pH 2.4) se bombeó (1,5 mL / min) a través de una columna Acclaim (C18 4,6 x 150 mm). El volumen de inyección fue de 50 μl. Se detectó el ibuprofeno a través de su absorción UV a 264 nm. El tiempo de retención fue de 6 minutos. Se obtuvo una curva de calibración en el rango de concentraciones: 1.5-15 μg / m i. El límite de detección fue de 0,1 μg / mL y el límite de cuantificación se consideró como 0,25 μg / mi. Un conjunto de patrones fue verificado por cada serie de muestras analizadas.
La concentración en cada muestra inyectada se calculó a través de Ia curva de calibración. La cantidad de ibuprofeno penetrado en el compartimento receptor en cada tiempo de muestreo se estimó a partir de Ia concentración, el volumen del receptor de Ia muestra y teniendo en cuenta Ia cantidad de fármaco eliminado del compartimento receptor en las muestras anteriores. A partir de Ia cantidad de ibuprofeno penetrado se calculó el porcentaje respecto al total de principio activo contenido en Ia muestra ensayada.
Resultados Se realizaron seis repeticiones para cada composición a ensayar y se obtuvieron los siguientes resultados:
Porcentaje de Ia dosis liberado a través de Ia piel de cerdo dermatomed
TABLA 1
%lbuprofeno liberado en 6 horas
Media Desv. Est.
Ej. 1 3,54 1,59
Comp. 2 1,1 0,58
Comp.3 0,68 0,64
Los resultados de este estudio ex vivo resumidos en Ia tabla 1 muestran que el porcentaje de dosis l i berada con Ia form u lación seg ú n Ia presente i nvención (Ejemplo 1) es aproximadamente el triple que Ia liberada con los productos de los ejemplos comparativos 2 y 3.
Los resultados se encuentran representados gráficamente en Ia figura 1. EJEMPLO 3
Estudios in vivo en humanos- Material y Métodos Los productos sometidos al ensayo fueron los siguientes:
• Ejemplo 1 : La composición según Ia invención descrita en el ejemplo 1 • Ejemplo comparativo 2: El producto comercial Diltix® que es una solución al 5% de ibuprofeno para pulverización cutánea
Los experimentos se realizaron en condiciones de ausencia de oclusión destinadas a simular las condiciones reales de una aplicación de uso. Se realizaron dos procedimientos de extracción de tiras en tres sitios de Ia piel en el antebrazo para cada uno de los participantes para investigar Ia penetración del ibuprofeno de las formulaciones en el estrato córneo y determinar el perfil de concentración del fármaco.
Participantes. Cuatro voluntarios sanos (edad 24 a 44 años) sin antecedentes de enfermedad dermatológica, participaron en el estudio. La aprobación ética fue concedida por el "Salisbury Local Research Ethics Comitee". Se sig uieron los protocolos de Ia Declaración de Helsinki y se obtuvo el consentimiento informado de todos los voluntarios. Espesor del estrato córneo.
Se midió con un evaporímetro de cámara cerrada (Biox Aquaflux AF102, Biox Systems Ltd, Londres, Reino Unido; rango de medición 0-100 g.m2h *; resolución ± 0,05 g . ITi2Ir1) Ia pérdida de agua transepidermal (TEWL) a través de Ia piel. La TEWL se midió tres veces y se tomó el valor medio como valor basal. Primero se aplicó a Ia superficie de Ia piel una plantilla (2 x 2 cm). Después, se aplicaron a Ia piel de una en una y solapándolas con Ia plantilla 20 tiras de cinta (2,5 x 2,5 cm, cinta Scotch Book 845 (3M, St Paul, MN) pre-pesadas (Microbalanza Sartorius SE-2F, precisión 0,1 μg; Sartorius AG, Goettingen, Alemania).
Las tiras fueron posteriormente retiradas con el fin de recoger las capas de estrato córneo. Tras Ia retirada de cada tira se midió Ia TEWL, y el proceso continuó hasta que Ia TEWL fue de aproximadamente 4 veces el valor basal. Las tiras se volvieron a pesar para determinar Ia cantidad de estrato córneo removido por cada tira.
Antes del pesado se elimino Ia electricidad estática de cada tira usando una barra de descarga Eltex R50, con una Eltex fuente de al i mentación ES50 (Eltex Elektrostatik GmbH, Weil am Rhein, Alemania).
Perfil de ibuprofeno en el estrato córneo: Se aplicaron 160 μl de las composiciones del ejemplo 1 y el ejemplo comparativo 1 sobre u na su perficie de 2,5 x 2,5 cm d u ra nte 30 mi n si n ocl ui r Ia zona de aplicación. Estas condiciones están encaminadas a imitar Ia aplicación práctica de las formulaciones. Después de los 30 minutos de aplicación, el exceso de formulación fue retirado y Ia superficie limpiada suavemente usando papel absorbente. A continuación se retiraron secuencialmente tiras de cinta como se describe más arriba hasta que se Ia TEWL alcanzó un valor de aproximadamente 4 veces el valor basal o hasta que se hubieron utilizado 20 tiras. Cada tira se colocó en un vial de vidrio de 2 ml_ y se agita (IKA HS 260 Basic) d u ra nte 4 horas co n 1 m l_ de mezcla CH 3CN : H 2O (75 : 25) pa ra extraer completamente el fármaco.
Análisis de ibuprofeno: El ibuprofeno se analizó por HPLC con detección UV. El equipo fue un Jasco (AS-2051, UV-2075, PU-2080) . U na fase móvil (55 : 45 Acetonitrilo: ácido cítrico, pH 2.4) se bombeó (1,5 mL / min) a través de una columna Acclaim (C18 4,6 x 150 mm). El volumen de inyección fue de 20 μl. Se detectó el ibuprofeno a través de su absorción UV a 264 nm. El tiempo de retención fu e d e 6 m i n utos . Se o btuvo u na cu rva d e ca l i bració n e n e l ra ng o de concentraciones: 1.5-400 μg / mi. El límite de detección fue de 0,1 μg / mL y el límite de cuantificación se consideró como 0,25 μg / mi. Un conjunto de patrones fue verificado por cada serie de muestras analizadas.
Se calculó Ia concentración en cada muestra inyectada a través de Ia curva de calibración. También se realizó Ia extracción de tiras de control con estrato córneo adherido, pero sin ibuprofeno y se analizaron para verificar Ia ausencia de picos de interferencia de sustancias liberadas de Ia cinta.
Para cada tira se calculó Ia concentración de ibuprofeno en el estrato córneo expresándose como μg de ibuprofeno por mg de estrato córneo. El ibuprofeno acumulado en el estrato córneo en cada zona tratada se obtuvo mediante Ia adición del ibuprofeno obtenido para cada una de las tiras. Resultados TABLA 2
Ibuprofeno en EC (μm)
Media Desv. Est.
Ej. 1 78,21 30,16
Comp. 2 78,54 33,56
TABLA 3 % dosis recuperada en EC
Media Desv. Est.
Ej. 1 3,62 1,40
Comp. 2 1,09 0,47
Los resultados de las tablas 2 y 3 se encuentran representados gráficamente en las figuras 2 y 3. Como se puede observar en Ia tabla 3, en estos estudios se recuperó en el estrato córneo un porcentaje muy superior de Ia dosis administrada de ibuprofeno en Ia composición del ejemplo 1 seg ún Ia invención en comparación con el ejem plo comparativo 2.
Este porcentaje fue tan alto que el producto del ejemplo 1 consiguió equipararse en Ia cantidad total recuperada en el estrato córneo de ibuprofeno al producto del ejemplo comparativo 2 (tabla 2). Este dato es muy relevante ya que el producto del ejmplo 1 tiene 3,3 veces menos cantidad de ibuprofeno total que el del ejemplo comparativo 2.
Para conseguir esta equivalencia, el vehículo (excipientes de Ia formulación) del producto del ejemplo 1 liberó un porcentaje mucho mayor de Ia dosis aplicada, q ueda ndo así demostrado el efecto promotor del m ismo en Ia absorción del ibuprofeno a través de Ia piel en el lugar de aplicación.
Este hecho evidencia que utilizando una fórmula con menos concentración de ibuprofeno (1,5%), Ia cantidad total absorbida del principio activo es Ia misma que en los medicamentos comercializados al 5% como el del ejemplo comparativo 2. Esto se logra gracia a q ue su absorción es más eficiente y rápida gracias al novedoso efecto promotor de Ia absorción de Ia composición según Ia invención.
En este estudio, los autores no detectaron visualmente ninguna diferencia en el estado de Ia piel tras Ia aplicación de los distintos productos.

Claims

REIVINDICACIONES
1) Una composición farmacéutica líquida liposomal que comprende ibuprofeno, por Io menos un fosfolípido, por Io menos un alcanol C2-C6 y agua, caracterizada por que los liposomas comprenden además de al menos parte del fosfolípido y al menos parte del ibuprofeno por Io menos una sal de ácido biliar.
2) Composición según Ia reivindicación 1 caracterizada por que el fosfolípido se selecciona de entre lecitina y fosfatidilcolina.
3) Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada por que Ia sal de ácido biliar se selecciona de entre las sales alcalinas del ácido cólico.
4) Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada por que el ibuprofeno se encuentra en una proporción en peso de entre 1 y 3% de Ia composición.
5) Composición según Ia reivindicación 4 caracterizada por que el ibuprofeno se encuentra en una proporción en peso de entre 1,3 y 1,7% de Ia composición.
6) Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada por que el fosfolipido se encuentra en una proporción en peso de entre 2 y 10% y Ia sal de ácido biliar se encuentra en una proporción en peso de entre 0,1 y 1% de Ia composición. 7) Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada por que se emplea como alcanol entre 2 y 10% en peso sobre el total de Ia composición de etanol.
8) U n espray pa ra Ia a pl icación cutánea q ue com prende u na composición farmacéutica tal como se define en las reivindicaciones 1 a 7. 9) Un procedimiento de obtención de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por el hecho de que comprende las siguientes etapas: a) preparar una disolución acuosa que comprende el ibuprofeno y Ia sal o sales de ácido biliar b) preparar una solución del o de los fosfolípidos en alcanol c) mezclar ambas disoluciones proporcionando energía mecánica a Ia mezcla d) opcionalmente diluir en una ag ua o en una solución acuosa Ia mezcla obtenida en Ia etapa c)
10)Uso de una sal de ácido biliar para mejorar Ia penetración transcutánea del ¡ ibuprofeno en una composición farmacéutica líquida liposomal que comprende ibuprofeno, por Io menos un fosfolípido, por Io menos un alcanol C2-C6 y agua. l l)Uso de una composición tal como se define en las reivindicaciones 1 a 7 para Ia obtención de un medicamento para el alivio local del dolor y de Ia inflamación.
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