JP2001509136A

JP2001509136A - ウマ蹄葉炎の治療

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Publication number: JP2001509136A
Application number: JP51979898A
Authority: JP
Inventors: ラッセル，メリ・チャーム
Original assignee: メリ・チャーマイン・ラッセル
Priority date: 1996-11-19
Filing date: 1997-11-17
Publication date: 2001-07-10
Also published as: ATE326948T1; DE69735949T2; WO1998022090A1; AU5435998A; ES2263182T3; EP0946147B1; US6287601B1; US6045827A; US5891472A; DE69735949D1; EP0946147A1; CA2273183A1; EP0946147A4; BR9714573A

Abstract

(57)【要約】ウマ科動物の蹄葉炎の局所治療の、組成物及び方法を開示する。特に、液体ベースのキャリヤ中に混合された、速効性一酸化窒素（ＮＯ）ドナー、持続性ＮＯドナー、及びＮＳＡＩＤの配合物を開示する。蹄葉炎に侵されたウマ科動物の患部、例えば蹄及び周辺組織へのこのような配合物の投与は、この苦痛を伴いしばしば生命を脅かす衰弱した状態を取り除く。

Description

【発明の詳細な説明】ウマ蹄葉炎の治療１．発明の属する分野本発明は、ウマの蹄葉を襲う非常に痛みの強い症状である、ウマの蹄葉炎（la minitis）の治療に関する。蹄葉炎は特に、蹄が肢と連絡する領域を襲い、そして馬脚炎（foundering）または跛行を引き起こす可能性がある。治療せずにいると、症状は骨から蹄を分離させる可能性があり、そして感染後の内部臓器の不全を含むウマの全身的健康を悪化させる可能性がある。本発明は、ウマの蹄およびその周辺組織に対して局所的に投与することができ、そして領域全体の循環に並外れた治療効果を有する組成物により特に関連する。したがって、ウマ蹄葉炎の否定的な作用または有害な作用を緩和する組成物および方法を提供する。２．発明の背景ウマ蹄葉炎（時には、馬脚炎と称されることもある）は、獣医学の最も初期の本においてさえ認識されそして記載されていた一般的な障害である。Green，M.E .らの文献（ウマの医学および外科(Equine Medicine and Surgery)第4版、Vol． II,Colahan,P.T．et al.，(Eds.)，American Veterinary Publications,Inc．(1 991),第12章,pp．1354-1358において記載されている）において、蹄葉炎は、蹄骨と第三指節骨（中節骨、third phalanx)との間の支持結合を形成する足の蹄の炎症として記載されている。蹄葉炎はさらに、原因が様々な蹄の障害であるとして記載されている。この障害は、消化管、心臓血管、血液、腎臓、内分泌系、骨格筋、皮膚および免疫系を襲う、複合的で、多臓器（multi-systemic）疾患である。この疾患は、最終的には蹄の毛細血管の潅流の減少、虚血、および壊死を引き起こす、多臓器的異常である。この結果は、痛みおよび支持機能の低下を伴う。急性蹄葉炎は、跛行に至るまでの出来事および跛行の開始を含むものとして記載される。急性蹄葉炎は、慢性段階へと進行しうる。慢性段階は、長時間の跛行（48時間以上）の後、または末節骨（distal phalanx）が検出できるほどにはずれた場合に結果として生じる。慢性蹄葉炎は、いくらかの程度において、支持指の蹄の完全性が失われた結果である。前肢の蹄葉炎の影響を受けるウマの写真を図１に示す。ウマは、体重のほとんどを後跂に移動し、そして前肢には圧力を伴う体重をほとんどかけていない、もたれかかった体勢を呈している。蹄葉炎は、多量の穀物の摂取；疝痛；残留胎盤；消耗；クログルミのかんなくずの摂取；多量の濃厚牧草の摂取；過度の震動；および／または過度の冷水によって生じるという事実が報告されている。しかしながら、過去300年間ものあいだ大量の情報が集められているにもかかわらず、ウマ蹄葉炎は依然として完全には理解されていない。この病気にかかったことがあるウマは治療をすることなく快復することができる可能性があるが、この疾患の経過のあいだ実質的な痛み、もたれかかること、蹄の壁の変形および蹄の脱落さえもあり得る。指の水撃作用(a bounding digita l pulse)、足の発熱、異常歩様、体重移動、又はこれらのいくつかまたは全部の組合せのいくつかを含む、いくつかの兆候が示される。動物が快復しない場合、跛行の開始の後で蹄は悪化し、動物の足は極度の痛みを伴い、そして蹄骨がはずれ始める。その時には、動物を安楽死することが唯一の人道的行動である。この疾患の重大な結果のため、長い年月の間、多くのそして様々な治療の対象となってきた。ほとんどすべての場合において、症状が蹄領域における血流低下の作用によるものと思われるため、治療は蹄および周辺組織に対する血液供給および蹄および周辺組織内の血流を増加させる方向にあった。蹄葉炎に罹ったウマの治療に現在使用されるいくつかの異なった治療も存在する。この障害を治療するため、以前にいくつかの種類の血管拡張薬が使用されたことがあり、そしていくつかは現在も使用されている。これらの多くが、ニトログリセリンの使用を伴うものであり、それらは経皮的に投与された。その他の方法は、やはり既知の血管拡張薬であるイソクスプリン経口投与して使用する。現在の治療法もまた、例えばヘパリン、アスピリンおよびトレンタール（ペントキシフィリン）などの抗凝固剤を使用することを含む。すべての現在の治療法は、提案される治療方法における活性薬物の投与方法における困難性、効力の欠如、適応性の欠如、そして簡潔性の欠如を含む、1またはそれ以上の欠点を有している。 Katsukiら（J．Cyclic Nucleotide Res．（1977）3:23-35）は、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリンおよび亜硝酸ナトリウムを含む、様々な平滑筋弛緩剤の活性が環状グアノシン一リン酸（cGMP）の組織濃度の上昇させまたは一酸化窒素（NO）の形成する能力に関する可能性があることを指摘する。ヒドロキシルアミンまたはアジ化ナトリウムを含むその他の窒素含有化合物も同様に機能しうる。これらの物質はまた、血管拡張特性を有しうる。そこでこれらのおよびその他の窒素含有化合物は、一酸化窒素“ドナー”または“前駆体”と呼ばれる場合がある。血管内皮細胞は、L-アルギニン（L-Arg）からは一酸化窒素を合成するがD-アルギニンからは合成しない(Palmer R.M.J．et al.，Nature(1988)333:664-666) 。この文献はまた、ブラジキニンにより誘導された内皮細胞からどのようにして NOが放出されるか、そしてL-ArgまたはL-シトルリンの取り込みによりどのようにして可逆的にカルシウムイオノフォア A23187が増強されるかについて記載している。特定の細胞によるNOの放出は、長引かせることができる。したがって、 L-ArgはNOドナーまたは前駆体と考えることができるが、しかしL-Argの変換は迅速なものではなくそして長い時間をかけて進行しうるので、L-Argは“遅効性”N O前駆体と考えることができる。本明細書中で使用されるように、“遅効性”NO 前駆体は、“遅効性”NO前駆体に最初に曝露したのち2〜3（a few）時間から5〜 6（several）時間の間、組織中のNOの放出を供給する。これに対して、ニトログリセリンまたはニトロプルシドなどの“速効性”NO前駆体は、一般的に血漿中または組織中で検出可能な濃度のNOのほとんど即時的な放出を提供する(例えば、 “速効性”NO前駆体に曝露から2〜3（a few）分以内に開始し、そして5〜6（sev eral）分間持続する）。しかしながら、このような“速効性”剤は、急速に枯渇しうる。したがって、速効性NOドナーは、NOのバーストを提供するために使用することができるのに対して、遅効性NOドナーは、より持続的で長時間にわたるNO 放出の濃度を提供するために使用することができる。 Hinckley，K.A.らの総説（J．Endocrinol．（1994）143:p103に掲載される）は、蹄葉炎の病因論の複雑さを示している。これらの著者らは、蹄葉炎の原因は複数の要因によるものと結論づけている。これらの著者らはL-Argの静脈内投与についてのみ言及する。出版物の編集者による論説（Equine Vet．J．（1996）28(1):1-2）において、 Elliott，J.は蹄葉炎の一酸化窒素治療の利点について検討している。この文献において、NOは以前は内皮細胞由来の弛緩因子として知られており、このガスが内皮の細胞内に存在する酵素、すなわち内皮一酸化窒素合成酵素あるいはeNOSの作用の結果として血管の表面により継続的に精製されるという事実が立証されていることを指摘した。eNOSは細胞内カルシウム濃度の上昇により活性化し、L-Ar gからNOとL-シトルリンへの変換を触媒することが知られている。一酸化窒素は、生物学的膜を通過し、可溶性酵素であるグアニル酸シクラーゼ（GC）中のヘム鉄に結合する。そのため、GCの活性が刺激され、環状グアノシン一リン酸濃度が上昇し、そして血管平滑筋の緊張が減少する。この文献中には、蹄葉炎を起こしているウマの足の感受性の蹄に対する血流を破壊することにより、L-Arg-NO経路中のいくつかの妨害を伴う場合がある、という考察が存在する。編集者のテーマとなる文献、すなわち、Hinckleyらの同じ発行物中における文献（Equine Vet．J．（1996）28(1):17-28）は、静脈内投与L-Argおよび局所投与のニトログリセリン（三硝酸グリセリンまたはGTN）を使用する治療を記載している。L-Argは、10％水溶液としてi.v.で投与されるが、一方GTNは2％軟膏として粘着テープを使用して指血管上に位置する様にパッチを介して提供する。特に、蹄葉炎のポニー（体重250kg）に全投与量120ｇのL-Argまたは0.48g/kg体重を、およそ40mL/分（16mg/kg体重/分）の速度で30分間かけて投与する。GTNパッチもまた、L-Argの注入後12時間の時点で、１日１回、３本の足にのみ適用した。i.v.注入に伴い、低血圧および心臓不整脈を含む心拍数の低下が観察された。何頭かのポニーでは、痛み、発汗そして震えの兆候を示した。GTNパッチの局所適用は、治療しているポニーの何頭かで跛行を改善するようであった。その他の動物では改善は見られなかった。したがって、静脈内に投与するL-Argは、特に効果的な治療というわけではないことが明らかである。本研究のバランスの結果も混合される。この文献中には、L-Argを静脈内以外の方法で投与すべきこと、または混合治療の更なる研究から得られるいずれかの利益については、何ら示唆をしていない。レシチンオルガノゲルは、最小量の水を有機溶媒中のレシチン溶液に対して添加することにより得られる。具体的には、最小量の水を有機溶媒中に溶解したレシチンに添加する(Scartazzini，R．and Luisi，P.L.，J．Phys．Chem．(l988)9 2:829-833)。大豆レシチンオルガノゲルを使用したスコポラミンおよびブロキサテロールの、ヒト皮膚を介する経皮輸送に関する研究の結果が記載されている(W illiamann，H．et al.，J．Pharmaceutical Sci．(1992)81(9):871-874)。スコポラミンの経皮輸送の速度は、オルガノゲルを使用した場合、同濃度の薬剤を水溶液で使用した場合と比較しておよそ一桁高い値を示すことが見出された。しかしながら、ゲル化前、すなわち薬剤のマイクロエマルジョン（レシチン、有機溶媒、および薬剤を含むが、水を添加していない）と比較して、オルガノゲルをしようした場合の薬剤の輸送速度は変わらなかった。 Ferro，A.およびSteffen，H.に対して与えられた米国特許第4,882,164豪においては、コラン酸塩および脂質から構成される水性混合ミセル溶液を非ステロイド性抗炎症薬剤（NSAIDs）を可溶化するために使用する。コラン酸塩は、コール酸塩、グリココール酸塩およびタウロコール酸塩を含む。脂質はホスファチジルコリン、特に天然および合成のレシチンを含む。本発明にしたがう製剤化は以下の通りである：カルプロフェン(carprofen)(50mg)、L-Arg(30mg)、無水グリココール酸(88.5mg)、40％水酸化ナトリウム(19μl)、混合ミセル用のレシチン(169m g)、2N HCl（pH6.0にするためのもの）そして注射用の水(最終容量100mlにするためもの)。コラン酸の存在は、記載する組成物の本質である。さらに、NO前駆体あるいは血管拡張薬の存在は開示、教示または示唆していない。 NSAIDsは、構造的にステロイドと異なり、そして抗炎症活性を示す化合物である。NSAIDsは通常、カルボン酸基を含み、そして酢酸、プロピオン酸、酪酸、サリチル酸などから誘導される。NSAIDsの下位分類はアミノアリールカルボン酸( 例えば、エンフェナミン(enfenamine)、フルフェナム酸、イソニキシン(isonixi n)、ニフルム酸など)、アリール酢酸(例えば、アセメタシン、アルコフレナク(a lcoflenac)、アンフェナク、クロピラク(clopirac)、フェルビナク(felbinac)、フェンクロフェナク(fenclofenac)、イブフェナック、インドメタシン、イソキセパック(isoxepac)、スリンダク、ゾメピラックなど)、アリール酪酸(例えば、ブマジゾン(bumadizon)、フェンブフェン、キセンブチン(xenbuci n)など)、アリールカルボン酸(例えば、クリナダク(clinadac)、ケトロラク(ket orolac)など)、アリールプロピオン酸(例えば、ベノキサプロフェン(benoxaprof en)、カルプロフェン(carprofen)、イブプロフェン、イブプロキサム(ibuproxam )、インドプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロフェン(oxap rofen)、プロチジン酸、スプロフェンなど)、ピラゾール類、ピラゾロン類そしてチアジンカルボキサミドを含む。NSAIDsの特定の具体例は、フルニキシン(flu nixin)、エピリゾール、アパゾン、フェプラゾン、ラミフェナゾン(ramifenazon e)、ドロキシカム(droxicam)、アスピリン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ベンダザック、ジタゾール(ditazol)、ガイアズレン(guaiazulene)、オキサセプロール(oxaceprol)、プロキサゾール(proxazole)、テニダップ(tenidap)など、またはその塩を含むが、これらに限定されない。このように、ウマ蹄葉炎の効果的な治療に対する強い必要性は依然として存在する。３．発明の概要本発明によれば、ウマの蹄葉炎を治療するための局所用組成物であって、速効性一酸化窒素（ＮＯ）ドナー、好ましくはニトログリセリン、および持続性ＮＯドナー、好ましくはＬ−アルギニン（Ｌ−Ａｒｇ）を含み；脂質ベースの担体中に分散されている前記組成物が記載されている。本発明の好ましい態様において、局所用組成物はさらに非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含む。脂質ベース担体は、好ましくはホスファチジルコリン（例えば、天然に生成された、天然に由来する、合成の、または半合成のレシチンなど）等の膜形成性脂質を含む。好ましくは、局所用混合物は、罹患したウマの蹄、皮膚もしくはそれらの双方を介して速効性一酸化窒素ドナーおよびＬ−Ａｒｇの有効成分の送達を可能にするように、軟膏、乳化剤、クリーム、ゲル、または発泡剤の型式をとる。本発明は、また、ウマの蹄葉炎の有害な影響を改善するための方法に関する。本発明は、広く企図され、、脂質ベース中に分散された速効性一酸化窒素（ＮＯ）ドナーの有用量を、ウマの患部に局所的に投与することを含む。好ましい態様において、本発明はさらに、持続性ＮＯドナーの有効量を患部に局所的に投与するすることを含む。最も好ましくは、本発明はさらにまた、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の有効量を患部に局所的に投与することを含む。前述した有効成分は任意の順番で投与することができ(即ち、逐次的に)、あるいは、実質的に同時に（即ち同時的に）投与することもできる。本発明の組成物および方法を用いることにより、通常は、非常な痛み、跛行( ｌａｍｅｎｅｓｓ)、馬脚炎、さらには足からの蹄の一部分離、器官機能の減退または欠損、食欲不振およびほとんど死亡した状態に苦しむ、ウマの蹄葉炎の有害な影響を伴うウマの、患部に直接局部適用することにより、仰天するような結果が得られるということが驚くべきことに発見された。特に、治療されたウマおよびポニーは、立ち上がる能力の回復、体位の改善、正常な歩行、食欲の改善、あるいは、器官機能の改善および／または安定化並びに一般には正常な活動の回復を含む、著しい回復の徴候を示す。本発明は、また、ウマの蹄葉炎の有害な影響を改善するための局所的に適用されうる混合物を調製する方法であって、(ａ)少なくとも１種のアルコール溶剤、少なくとも１種の速効性一酸化窒素（ＮＯ）ドナー、少なくとも１種の持続性ＮＯドナーおよび少なくとも１種のＮＳＡＩＤを含む第１混合物を、少なくとも１種の膜形成性脂質および少なくとも１種の生体適合性有機溶剤を含む第２混合物を混合し；(ｂ)工程（ａ）で得られた混合物に、水および混合物にクリーム状な風合いを提供するのに効果的な界面活性剤を含む第３混合物を混合する、ことを含む前記方法を企図する。従って、本発明の主な目的は、ウマの蹄葉炎のための新規な治療方法を提供することである。本発明の別の目的は、ウマの蹄葉炎の治療として局所的適用に適当な新規な組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、蹄葉炎を治療する方法であって、ウマの蹄葉炎の治療に有効な、混合物若しくは組成物の有効量を局所的に投与することを含む前記方法を提供することである。その他のさらなる目的は、本明細書に開示される一般的なおよび特異的な記載を考慮することによって当業者に明らかとなるであろう。４．図面の簡単な説明図１は、ウマの蹄葉炎の有害な影響に苦しむポニーの様予を示す(横臥)。図２は、図１のポニーが、本発明の組成物および方法を用いて治療を受けた後の様子を示す(まっすぐの前足に注目)。図３は、図２の回復したポニーが、前足および後ろ足で正常に体重をささせながら草を食べているように、正常な活動をしていることを示す(図１から１２週間後)。５．好ましい態様の詳細な説明５．１用語解説一酸化窒素（ＮＯ）ドナー − ｉｎｖｉｖｏで一酸化窒素またはＮＯに転換されるか、分解されるかまたは代謝されるか、あるいはその供給源を提供する任意の物質。「速効性」ＮＯドナーは、罹患したウマの患部、組織、蹄、足等の内部または周辺部において、罹患したウマの患部、組織、蹄、足等に当該速効性ＮＯドナーを局所適用してから約１分以内ないし約１０分以内に、ｉｎｖｉｖｏでＮＯの産生を生じさせる一酸化窒素ドナーである。「持続性」ＮＯドナーは、罹患したウマの患部、組織、蹄、足等の内部または周辺部において、罹患したウマの患部、組織、蹄、足等に当該速効性ＮＯドナーを局所適用してから約３０分以内ないし約数時問（例えば、２、４、６または８時間）以内に、ｉｎｖｉｖｏでＮＯの産生を生じさせる一酸化窒素ドナーである。脂質ベース担体 − 好ましくは薬理学的に受容可能な担体であって、脂質もしくは脂肪性成分、特に、疎水性部分および親水性部分を有する成分を含み、そして皮膚の表面から皮膚内の体の領域への有効性の経皮輸送を可能にする、任意の担体。一度皮膚内に入ると、有効成分は、部分的に脂質ベース担体からなる所期の混合物もしくは組成物が適用された領域内またはその周辺部に局在したままでもよい。あるいは、有効成分は全身的に利用されるようになってもよい。好ましいクラスの脂質は、膜、二重層、ビヒクル、リポソーム等、特に生体膜に由来するものを含む。そのような膜形成性脂質の好ましい例は、限定されるわけではないが、リン脂質、糖脂質およびコレステロール型脂質を含む。好ましい脂質はホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール等を含む。生体適合性溶剤 − 典型的には脂肪酸のエステルからなる有機溶剤。脂肪酸は、約８−５０の炭素原子、好ましくは約１２−３０、より好ましくは１４−２４の炭素原子、最もこのましくは約１６ないし約１８の炭素原子を有する、飽和もしくは不飽和の長鎖の脂肪族基を含む。脂肪酸の例としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸等を含む。エステル基のアルコール部分は一般に、約１−８の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の低級アルキル基である。アルコール部分の例は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、第２ブタノール、第３ブタノール、ペンタノール、イソペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、イソオクタノール、シクロオクタノール等を含む。よって、好ましいエステルは、限定されるわけではないが、パルミチン酸エチル、ミリスチン酸エチル、オレイン酸エチル、パルミチン酸イソプロパノール、ミリスチン酸イソプロパノール、オレイン酸イソプロパノール等を含む。その他の生体適合性溶剤は、イソオクタンおよびシクロオクタンを含んでもよい。第２水酸基を有する脂肪族有機溶剤 − 限定されるわけではないが、「エステル基のアルコール部分」に関し前段で記載されたものを含む、水酸基を有する有機溶剤を含む。界面活性剤 − 水または水性溶媒に溶解したときに表面張力を減少させる、あるいは２種の液体間、または液体と固体間の界面張力を減少させる、任意の化合物または表面活性化剤。本発明での使用に適当な界面活性剤は、イオン性もしくは非イオン性の洗剤、分散化剤、湿潤剤、乳化剤等を含む。界面活性剤の例は、限定されるわけではないが、Ｎ−（アルキルスルホニル）グリシンのナトリウム塩(ＥＭＵＬＳＩＦＩＥＲＳＴＨ)、直鎖状アルキルスルホン酸（ＬＡＳ）の塩、アルキルベンゼンスルホン酸（ＡＢＳ）の塩、ドデシルスルホン酸のナトリウム塩(ＳＤＳ)、第１水酸基で終結している、２８関連二官能基性ブロック−ポリマーの非イオン性シリーズで約１，０００から約１５，０００の範囲の分子量を有するもの、プロピレングリコール（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）のポリオキシアルキレン誘導体等含む。本発明において用いる界面活性剤は、好ましくは薬剤的に受容可能であり生物分解性である。５．２．局所用組成物上述したように、本発明はウマの蹄葉炎を治療するための局所用組成物に関する。本発明の特定の態様では、局所用組成物は速効性一酸化窒素（ＮＯ）ドナー及び持効性ＮＯドナーを含む。好ましい態様では、局所用組成物は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）をさらに含む。本発明の局所用組成物の有効性を最大にするには、ニトログリセリン、Ｌ−Ａｒｇ及びケトプロフェン(ketoprofen)( それぞれ速効性ＮＯドナー、持効性ＮＯドナー及びＮＳＡＩＤである)などの活性成分を、場合によってはその他の活性もしくは非活性成分、増粘剤、皮膚軟化剤、充填剤などとともに脂質ベースの担体中に分散させる。脂質ベースの担体は膜形成性脂質、例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミンなどが好ましい。好ましい膜脂質には既に上述したようなレシチンを含む。従って、本発明の特定の態様では、脂質ベースの担体は、少なくとも１つの膜形成性脂質、少なくとも１つの８−５０個の炭素原子を含む第一の生物適合性脂肪族有機溶媒、少なくとも１つの１−８個の炭素原子を含む第二の水酸基含有脂肪族有機溶媒、及び少なくとも１つの界面活性剤を含む。典型的には、本発明に適したリン脂質はグリセロール(例えば、ホスホグリセリド)、スフィンゴシン、又はその他の単一もしくは複合アルコール（セリン、グルコース、ガラクトース、エタノールアミン、コリン、イノシトール、マンニトールなどを含むがこれに限定されない）由来のものである。脂質の脂肪酸部分は典型的には約１４から約２４個の炭素原子、より典型的には約１６から約１８個の炭素原子を含み、特にパルミチン酸、オレイン酸もしくはミリスチン酸である。好ましい脂質は、スフィンゴミエリン、セレブロシド、コレステロール、コール酸、又はホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンなどを含む。より好ましくは、脂質ベースの担体は天然の、天然由来の、合成の、もしくは半合成のレシチンを含む。純粋はレシチンはホスファチジルコリンからなる。すなわち、レシチンはリン酸のコリンエステルと結合した脂肪酸ジグリセリドの混合物である。本発明の速効性ＮＯドナーはニトログルセリン、ヒドロキシルアミン、亞硝酸塩、ニトロプルシド、アジド、もしくはその塩から選択される。次に、本発明の持効性ＮＯドナーはＬ−Ａｒｇ、その誘導体、その類似体などから選択される。本発明に使用するのに適した特定のＮＳＡＩＤには、酢酸、プロピオン酸、酪酸、サリチル酸などに由来するものを含む。また、アミノアリールカルボン酸、アリールカルボン酸、アリール酢酸、アリールプロピオン酸、アリール酪酸、ピラゾール、ピラゾロン、チアジンカルボキサミドなどに由来するＮＳＡＩＤも適している。最も好ましくは、ＮＳＡＩＤはケトプロフェン、イブプロフェン（ib uprofen）又はナプロキセン（naproxen）から選択される。さらなるＮＳＡＩＤについては背景技術の部に記載してある。本発明の好ましい態様では、局所用組成物は全組成物の重量に基づいて、約０．５−３重量％のニトログリセリンと約６−２０重量％のＬ−Ａｒｇを含む。より好ましくは、局所用組成物は全組成物の重量に基づいて、約１．０−２．４重量％のニトログリセリンと約１０−１５重量％のＬ−Ａｒｇを含む。さらに別の態様では、局所用組成物は全組成物中に存在するＬ−Ａｒｇの重量に基づいて、約５−１６重量％のニトログリセリン、より好ましくは全組成物中に存在するＬ −Ａｒｇの重量に基づいて、約７−８重量％のニトログリセリンを含む。局所用組み合わせがＮＳＡＩＤを含むときには、ＮＳＡＩＤは全組み合わせの重量に基づいて、約１０重量％までの量で存在するのが好ましい。局所用組み合わせ中に存在するかも知れないその他の活性成分には、鎮痛薬、局所麻酔などを含む。上述したように、本発明の局所用組成物はいかなる形態であってもよいが、軟膏、エマルジョン、クリーム、ゲル又はフォームであるのが好ましい。しかしながら、重要なのは、速効性一酸化窒素ドナー、Ｌ−Ａｒｇ及びその他の主要活性成分が罹患したウマの蹄、皮膚もしくはその両方を通って送達できるような脂質ベースの担体であることである。本発明の特定態様では、脂質ベースの担体は少なくとも１つの薬剤的に受容できるアルコールをさらに含む。従って、特定の態様では、少なくとも１つの膜形成性脂質、少なくとも１つの８−５０個の炭素原子を含む第一の生物適合性脂肪族有機溶媒、少なくとも１つの１−８個の炭素原子を含む第二の水酸基含有脂肪族有機溶媒、及び少なくとも１つの界面活性剤を含む脂質ベースの担体中に分散させた、少なくとも１つの速効性一酸化窒素（ＮＯ）ドナー、Ｌ−Ａｒｇ及び少なくとも１つのＮＳＡＩＤを含む局所用組成物がウマの蹄葉炎のマイナス効果を改善するために提供される。５．３．局所投与本発明は、ウマの蹄葉炎の副作用または負の作用を軽減または回復させるための方法に向けられる。一般に、所望の方法は、ウマの患部エリアに対して、脂質ベースの担体中に分散させた速効性一酸化窒素（ＮＯ）ドナーを有効量局所投与することからなる。所望性を増大させる他の方法は、患部エリアへの有効量の持続性のＮＯドナーの局所投与、および患部エリアへの有効量の非ステロイド抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）の局所投与を含む。好ましくは、速効性ＮＯドナー、持続性ＮＯドナーおよびＮＳＡＩＤを含む局所組成物を、毎日、少なくとも数週間（例えば、少なくとも約１週間、２週間、３週間、または４週間）から数カ月（例えば、少なくとも約１カ月、２カ月、または３カ月）の期間、ウマの患部エリアに適用する。しかしながら、主要な活性成分の各々は連続してか、あるいは多かれ少なかれ同時期に局所投与することができることを指摘することは重要である。また、局所組成物は、一日１回または一日１回より多く、例えば２回、あるいは必要に応じて投与されうる。速効性ＮＯドナーの一日の投薬量は、約０．１６５から約０．７ｍｇ／ウマのｋｇ、好ましくは約０．２から約０．５ｍｇ／ウマのｋｇ、最も好ましくは約０．３から約０．４ｍｇ／ウマのｋｇの範囲である。本発明の特定の態様においては、速効性ＮＯドナーの投薬量は、約０．３３ｍｇ／ウマのｋｇである。持続性ＮＯドナーの一日の投薬量は、約４から９ｍｇ／ウマのｋｇ、好ましくは約５から８ｍｇ／ウマのｋｇ，最も好ましくは約６から約７ｍｇ／ウマのｋｇの範囲である。ＮＳＡＩＤの一日の投薬量は、約１．４から３．２ｍｇ／ウマのｋｇ、好ましくは約１．７から３．０ｍｇ／ウマのｋｇ，最も好ましくは約２．０から約２．８ｍｇ／ウマのｋｇの範囲である。速効性ＮＯドナーがニトログリセリンからなり、そして持続性ＮＯドナーがＬ −Ａｒｇからなる場合、好ましい投薬量は、それぞれ、約０．３から約０．４ｍｇ／ウマのｋｇおよび約６．５から約７．５ｍｇ／ウマのｋｇである。本発明の特定の好ましい態様においては、少なくとも毎日、ウマの患部エリアに対して、脂質ベースの担体中の少なくとも一つの速効性ＮＯドナー、Ｌ−Ａｒｇおよび少なくとも一つのＮＳＡＩＤの混合物を有効量投与し；そして、ウマが回復の兆候を示すまで投与を続けることからなる、ウマの蹄葉炎の副作用を回復させるための方法が提供される。そのような回復の兆候は、立ち上がる能力を取り戻すこと、改善された姿勢、正常な歩行、改善された食欲、または改善されたかまたは安定化された器官機能を包含するが限定されない。さらに他の兆候は、障害を受けた、ウマ(horse)、ポニー、ロバ(donkey)、ロバ(ass)、シマウマ等を含むウマ（equine）における血液試験を実行することにより得てよい。例えば、血液試験は、清浄なクレアチニンまたは血液中の尿素窒素レベルを示すことができるが、コレラのレベルは病気のウマにおいては上昇するはずである。５．４．局所組成物の製造方法本発明は、ウマの蹄葉炎の副作用を軽減するために局所投与されうる、混合物の製造方にも向けられる。特に、局所混合物または組成物は、少なくとも一つのアルコール溶剤、少なくとも一つの速効性一酸化窒素（ＮＯ）ドナー、少なくとも一つの持続性ＮＯドナーおよび少なくとも一つのＮＳＡＩＤを含む第１混合物を最初に製造することにより得られる。次に、少なくとも一つの膜形成脂質および少なくとも一つの生体適合性有機溶剤を含む第２混合物を製造する。第１および第２混合物を、次に、撹拌しながら、好ましくは室温または室温より僅かに低い温度で混合する。主要活性成分（例えば、速効性ＮＯドナー、持続性ＮＯドナー、任意にＮＳＡＩＤを伴う）を含む、その結果得られる混合物に対して、次に、水と界面活性剤を含む第３混合物をかなりの量加えるが、その量はクリーム状のきめを有する混合物を提供するのに有効な量である。好ましい界面活性剤はPLURONICである。５．５．好ましい態様のより一般的な側面上記のとおり、一般的に、本発明の意図された組成物は、クリームまたは軟膏の形態で適切に調合されたＬ−Ａｒｇおよびニトログリセリンの混合物を含む。それは泡状にて使用してもよい。局所適用治療組成物の適切な泡、軟膏およびクリームは、当業界において入手可能である。特定すれば、本発明の局所適用組成物は、前記主要成分を含むことに加えて、非活性成分、例えば適切な担体を含み、水をベースにするかまたは有機物をベースにするかあるいは両者の混合であってよい。局所適用のために意図された組成物中の成分は、活性成分に皮膚層を通過させて、回復が求められる症状の皮下攻撃を許容することにおいて援助する物質であってよい。そのような皮膚層通過を援助する物質は、本発明において有用であることが見いだされ、膜形成脂質およびアルコール、特に水溶性アルコール、および通常は水に不溶性の活性成分に増加した水溶性を持たせ、よって増加した皮膚透過性を有するようにさせる他の相互溶剤を含む。エタノールは一つのそのような適切な物質であり、そして特別上等の皮膚透過援助物質であるが、なぜなら容易に入手可能であり、安価であり、そして薬学上受容可能だからである。エタノールは、脂質ベースの担体への取り込みのために本発明の局所組成物の主要活性成分を溶解するための好ましい溶剤でもある。局所適用組成物の他の共通な構成は皮膚軟化薬である。イソプロピルパルミテートは、そのような皮膚軟化薬の一つの例である。他のそのような物質は当業界においてよく知られており、当業者にとっては明らかである。界面活性剤は、薬剤の経皮送達のためのクリームおよび軟膏における共通の成分である。非イオン性、カチオン性およびアニオン性界面活性剤は全て、本発明の局所適用組成物の製造における使用に適切であると考えられる。一つの適切な界面活性剤は、PLUR ONICの名前で市販されている物質である。その他は、当業者に知られている。しばしばウマの蹄葉炎に伴う特定の症状を治療するために、本発明の局所適用組成物中に付加的な治療剤を提供することは、本発明の範囲内であると考えられる。その症状は痛ましい。したがって、本発明の組成物において局所麻酔剤を含むことは適切である。局所鎮痛剤も同じく適切な構成成分である。ＮＳＡＩＤｓ、例えばケトプロフェンおよびナプロキセンは本発明のクリームおよび／または軟膏組成物への有用な付加物である。さらに、増粘剤は、本発明の組成物の有用な一部である。ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルセルロース等は、増粘剤として使用できる。クリームおよび軟膏は、物理特性に釣り合いを持たせてその中に取り込まれる薬剤のための効果的な担体および送達系として機能するために成分の混合物を必要とすることが知られている。本発明の局所適用組成物が泡の形態で調合される場合、慣用の薬学上受容可能な発泡剤を生成物中に含ませることが適切である。適切には、ブタン、プロパン、ペンタン及びそれらの混合物が有用であることが見いだされている。これらのガスは、過去において泡を作成するのに使用されてきた相対的に不活性な物質であり、それらは本発明に有用である。適切には、揮発性化合物、例えば軽量炭化水素または二酸化炭素を、圧縮された容器、例えば慣用のエアロゾルカン中において本発明の組成物に取り込ませる。組成物を放出する場合、軽量炭化水素発泡剤は、広がり、そして本発明の組成物を局所適用のために泡に変換する。ニトログリセリンおよびＬ−Ａｒｇにより例示された、本発明の局所適用組成物の活性成分は、全組成物重量の約０．５から約３重量％のニトログリセリンおよび約５から約２５重量％のＬ−Ａｒｇの量で適切に使用される。約１から約２．５重量％のニトログリセリンおよび約１５から約２０重量％のＬ−Ａｒｇを使用することが好ましい。持続性ドナーに対する速効性ＮＯドナーの重量比は、局所組成物に関して、約１：５から約１：５０である。局所組成物の重量の約２から約１０重量％のＮＳＡＩＤ，好ましくは約４から約８重量％が好ましく使用される。したがって、持続性ＮＯドナーに対するＮＳＡＩＤの重量比は約１：１．５から約１：５である。主要活性成分の全量は全組成物の約７．５から４５重量％、好ましくは約１５から約３５重量％である。局所適用される軟膏または膏薬またはローションまたは泡は、完全に製剤化された局所組成物の約２３重量％までのニトログリセリンとＬ−Ａｒｇ活性成分の特定の混合物を適切に含み、好ましくは約１６重量％まで、最も好ましくは１４重量％までである。上記示したように、本発明の有効な局所適用可能な組成物は、ニトログリセリン、アジド、ヒドロキシルアミンなどの速く作用するＮＯドナーと、Ｌ−Ａｒｇなどのより持続した遅く作用するＮＯドナーとの上記した比率での組み合わせを含む。この活性組成物がクリームまたは軟膏の形態にある場合、クリームまたは軟膏の他の慣用成分としては、水またはミネラルスピリットなどの担体が挙げられ、これらは重量または容量基準で考えた場合、組成物の主または第１の成分となるであろう。この担体または溶媒は、全組成物の約４０〜９０重量％、好ましくは約６０〜約８５重量％、より好ましくは約７０〜約８０重量％の量で組成物中に存在する。レシチンなどの緩和薬は全組成物の重量に基づいて約１０重量％以下の比率で使用される。香料などの慣用的な着臭剤および食物着色料などの着色剤をそれらの慣用目的のために慣用的な比率で使用することができる。必要な場合には、脱臭剤を使用することもできる。水、または水とアルコールなどの有機溶媒との混合物などの担体物質の比率は、実質的に全ての活性成分が局所適用組成物を出て行き馬蹄の血管と活性関係に入ることができるのに十分な時間皮膚表面に留まる円滑に適用可能なクリームまたは軟膏を製造するような慣用的な量である。ニトログリセリンおよびＬ−Ａｒｇは、本発明の組成物の活性成分として特定されている。ニトログリセリンは速く作用するＮＯドナー、速効性血管拡張神経薬であるのに対し、Ｌ−Ａｒｇは有効となる前に先ずＮＯに変換されなければならないものと理解される。従って、Ｌ−Ａｒｇは、より持続した放出を有する。ＮＯの他の速効性および持続した放出源は、本明細書に記載した組み合わせを含む局所的に適用した組成物によって馬の蹄葉炎を対抗するのに有効であると考えられる。ＮＯを各々急速／速効的に、または遅く／持続して放出する傾向を有することが知られているという点で、ニトログリセリンおよびＬ−Ａｒｇと匹敵すると考えられる化合物を本明細書に記載する。本明細書に示した記載があれば、他のものは当業者にとって自明であろう。即ち、イソキシスプリン(isoxsuprine )またはニトロプルシド(nitroprusside)などの他の血管拡張神経薬をニトログリセリンの代わりに使用することができる。他のＮＳＡＩＤｓをケトプロフェンの代わりに使用することができ、例えば、フェニルブタゾン、アスピリン、フルリキシン、イブプロフェンおよびナプロキセンである。Ｌ−Ａｒｇと同様の活性を有する遅い／持続した作用でＮＯを放出する物質も、本明細書に示した記載を考慮する当業者には自明であろう。本発明のＮＯドナーなどの薬学的活性成分の経皮輸送を実質的に改善できることが判明し、これは本発明の別の側面である。ニトログリセリン、Ｌ−Ａｒｇ、またはそれらの何れかとＮＳＡＩＤである活性成分は先ずエタノールまたは他の薬学的に許容可能な溶媒に溶解される。好ましくはこの溶媒も水と適合可能である。この活性成分を含有する溶液は次いで、脂質、界面活性剤、生物適合有機溶媒、水、濃縮剤、緩和薬、界面活性剤、および／またはクリーム、軟膏またはフォームの他の慣用成分と混合または配合することによって局所クリームまたは軟膏に転換される。得られた局所組成物は次いで、馬蹄および周囲組織などの皮膚層の罹患部位に適用される。かくして調製された本発明のクリームの緩和効果は非常に劇的であり、以下に示す実施例によってさらに例示される。６．実施例以下は、本発明が意図する組成物および方法の例示である。６．１ＰＬＵＲＯＮＩＣストック溶液の調製ソルビン酸カリウム（potassium sorbate）(ＮＦ，０．３ｇ)およびPLURONIC Ｆ１２７（ＮＦ、２０ｇ、ＰＣＣＡ、ヒューストン、ＴＸから入手可能）を精製水と混合した(q.s.、１００ｍＬの容量まで)。得られた２０％のPLURONICストック溶液は冷蔵保存できる。３０％および４０％のストック溶液も、各々３０ｇおよび４０ｇのPLURONIC Ｆ１２７を使用することによって調製することができる。６．２脂質／生物適合溶媒混合物の調製大豆レシチン（顆粒、１００ｇ）およびソルビン酸（ＮＦ−ＦＣＣ粉末、０．６６ｇ）をパルミチン酸イソプロピル（ＮＦ、１００ｇまたは約１１７ｍｌ）中に分散する。この混合物を一晩放置してシロップ状の液体を得る。レシチン（例えば、市販等級の大豆または卵レシチン）を溶解する限り、他の生物適合有機溶媒をパルミチン酸イソプロピルの代わりに使用することができる。他の適当な有機溶媒の例としては、ミリスチン酸イソプロピル（好ましくは、化粧品等級）またはシクロオクタンが挙げられるが、これらに限定されない。６．３．レシチンPLURONICゲルの調製レシチンPLURONICゲルは、大豆レシチン（顆粒状、10g）を、パルミチン酸イソプロピル（NF、10g又は11.7ml）中で、ソルビン酸（NF-FCC粉末状、0.3g）と配合することによって調製できる。この混合物を一晩置き、シロップ状の液体を得る。最終100mlとするのに十分な20％のPLURONICストック溶液を、次にそのシロップへ加える。得られたレシチンPLURONICゲルへ、L-Arg(25g)、ニトログリセリン(0.8g)及びインドメタシン(10g)を加える。得られた混合物を完全に混合する。代替法として、52gの大豆レシチン／パルミチン酸イソプロピル溶液を、19gの 20％のPLURONICストック溶液と混合する。この混合物へエトキシジグリコール(2 g)、純水(27g)、L-Arg(15g)、ケトプロフェン(6g)及びニトログリセリン(1.2g) を加える。得られた混合物を、クリーム状の均一物が得られるまで、強く撹拌する。６．４．経皮投与クリームの調製レシチン(10g)をミリスチン酸イソプロピル(10g)に分散したものと、L-Arg(15 g)、ケトプロフェン(6g)及びニトログリセリン(1.2g)をエタノール(10mL)に溶解したものを含む溶液と配合する。この混合物へ、水（120gとするのに十分量）中のPLURONIC（20g）を加える。配合された成分を、クリーム状の均一物が得られるまで撹拌する。得られたクリームは、ウマ等のウマ科動物（equine）の蹄及び周囲の組織へ、局所的に直接に投与し、ウマ科の動物の蹄葉炎の負の影響を緩和するための処置を施すことができる：他の好ましい製剤を、以下に提供する。他の非ステロイド抗炎症薬 (NSAIDs)、例えばナプロキセン、イブプロフェン等を、ケトプロフェンの代わりに用いることができる。他の速効性NO前駆体(fas tacting NO precursor)、例えばニトロプルシド(nitroprusside)、ヒドロキシルアミン等をニトログリセリンの代わりに用いることができる。他の生体適合性のある有機溶媒、例えばミリスチン酸イソプロピル、シクロオクタン、イソオクタン等をパルミチン酸イソプロピルの代わりに用いることができる。６．５．蹄葉炎ポニーへの経皮投与クリームの使用蹄葉炎のポニー（横たわっており、起立不能）を、約5gの、上記６．４節の実施例３の経皮投与クリームで、一日３回処置した。ポニーの両足の裏から、第三指節骨又はP-3を観察した。クリームを、馬蹄輪及びP-3の端の部位へ、３〜４週間の期間、毎日投与した。約３週間までに、ポニーは鋲打ち蹄（nailed-in shoe s)を受け入れ、まっすぐに起立することができた。ポニーの当初の裂傷部位から見ると、この改善は顕著であった。第４週の終わりまでに、ポニーは自由に歩き、正常に食するようになった。ウマは、図１に示したように、前肢の蹄葉炎と関係する痛みのために、寄りかかった姿勢をとっていた。このウマを、肝臓及び腎臓について試験した（例えば、クレアチニン、血中ウレア−窒素）(BUN)レベル)。血液試験により、組織機能の大きな低減が示された(例えば、クレアチニン及びBUNの高いレベル)。６．４節の実施例３の経皮投与クリームを用いた１ヶ月の治療の後、ウマは立ち上がることができ(図２参照)、そして、正常に動いた(図３参照)。治療期間後に実施された組織機能試験により、ウマの組織は正常又は正常に近い機能まで回復していることが確認された。本技術分野の当業者には、本明細書の教示する観点から、他の実施態様が容易に考慮できることは明らかである。このような他の実施態様は、特に開示されていないけれども、本発明の範囲及び思想内にある。それ故、本発明は、上記の特定の実施態様に限定されるものとして解釈されるべきではなく、本発明は、以下の請求の範囲によってのみ限定される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．脂質ベースの担体中に分散させた速効性一酸化窒素（NO）ドナーおよびL- アルギニン（L-Arg）を含む、ウマ蹄葉炎の治療用局所組成物。２．さらに非ステロイド性抗炎症薬剤（NSAID）を含む、請求項１に記載の組成物。３．前記脂質ベースの担体が膜形成性脂質を含む、請求項１に記載の組成物。４．前記膜形成性脂質がホスファチジルコリンを含む、請求項３に記載の組成物。５．前記ホスファチジルコリンが天然のまたは合成のレシチンを含む、請求項４に記載の組成物。６．前記脂質ベースの担体が少なくとも一つの膜形成性脂質、少なくとも一つの8〜50個の炭素原子を含む第一の生物適合性脂肪族有機溶媒、少なくとも一つの1〜8個の炭素原子を含む第二の水酸基含有脂肪族有機溶媒および少なくとも一つの界面活性剤を含む、請求項１に記載の組成物。７．前記速効性NOドナーが、ニトログリセリン、ヒドロキシルアミン、亜硝酸塩、ニトロプルシド、アジ化物、またはそれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。８．前記NSAIDが酢酸、プロピオン酸、酪酸、またはサリチル酸に由来する、請求項２に記載の組成物。９．前記NSAIDがアミノアリールカルボン酸、アリールカルボン酸、アリール酢酸、アリールプロピオン酸、アリール酪酸、ピラゾール類、ピラゾロン類、またはチアジンカルボキサミドに由来する、請求項２に記載の組成物。１０．前記NSAIDがケトプロフェン、イブプロフェン、またはナプロキセンからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。１１．全組成物の重量を基準として、重量にして約0.5〜3％のニトログリセリンおよび重量にして5〜25％のL-Argを含む、請求項１に記載の組成物。１２．全組成物の重量を基準として、重量にして約1〜2.5％のニトログリセリンおよび重量にして15〜20％のL-Argを含む、請求項１に記載の組成物。１３．全組成物に対する重量比が約1：5〜約1：50の範囲で速効性NOドナーと持続性NOドナーとを含む、請求項１に記載の組成物。１４．全組成物の重量を基準として、重量にして約10％までの非ステロイド性抗炎症薬物（NSAID）を含む、請求項２に記載の組成物。１５．全組成物に対する重量比が約1：1.5〜約1：5の範囲でNSAIDと持続性NO ドナーとを含む、請求項２に記載の組成物。１６．軟膏、エマルジョン、クリーム、ゲルまたは泡状体である、請求項１に記載の組成物。１７．患畜であるウマの蹄、皮膚、または両方を介して、前記速効性一酸化窒素ドナーおよびL-Argを送達可能である、請求項１６に記載の組成物。１８．ウマの患部領域に脂質ベースの担体中に分散させた有効量の速効性一酸化窒素（NO）ドナーを局所的に投与することを含む、ウマ蹄葉炎の有害な作用を改善する方法。１９．持続性NOドナーの有効量を患部領域に局所的に投与することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。２０．非ステロイド性抗炎症薬剤(NSAID)の有効量を患部領域に局所投与することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。２１．速効性NOドナーおよび持続性NOドナーを局所的に連続的に投与する、請求項１９に記載の方法。２２．速効性NOドナーおよび持続性NOドナーを局所的に同時に投与する、請求項１９に記載の方法。２３．前記速効性NOドナーがニトログリセリンを含み、そして前記持続性NOドナーがL-Argを含む、請求項１９に記載の方法。２４．前記NSAIDがアミノアリールカルボン酸、アリールカルボン酸、アリール酢酸、アリールプロピオン酸、アリール酪酸、ピラゾール類、ピラゾロン類、またはチアジンカルボキサミドに由来する、請求項２０に記載の方法。２５．少なくとも、約1週間、2週間、3週間、または4週間の間、毎日適用する、請求項１８に記載の方法。２６．少なくとも約１ヶ月間の間、毎日適用する、請求項１８に記載の方法。２７．少なくとも約１ヶ月間の間、毎日適用する、請求項１９に記載の方法。２８．少なくとも約１ヶ月間の間、毎日適用する、請求項２０に記載の方法。２９．前記脂質ベースの担体が、少なくとも一つの膜形成性脂質、少なくとも一つの増粘剤、少なくとも一つの皮膚軟化薬および少なくとも一つの界面活性剤を含む、請求項１８に記載の方法。３０．前記脂質ベースの担体がさらに少なくとも一つの薬学的に許容可能なアルコールを含む、請求項１８に記載の方法。３１．少なくとも一つの速効性一酸化窒素（NO）ドナー、L-Arg、および少なくとも一つの膜形成性脂質を含む脂質ベースの担体中に分散させた少なくとも一つのNSAID、少なくとも一つの8〜50個の炭素原子を含む第一の生物適合性脂肪族有機溶媒、少なくとも一つの1〜7個の炭素原子を含む脂肪族有機溶媒を含む第二のヒドロキシル基および少なくとも一つの界面活性剤を含む、ウマ蹄葉炎の否定的な作用を改善するための局所組成物。３２．少なくとも一日一回ウマの患部領域に、脂質ベースの担体中に少なくとも一つの速効性NOドナー、L-Arg、そして少なくとも一つのNSAIDを含む有効量の混合物を局所投与すること；そして前記混合物をウマが改善の兆候を示すまで投与し続けることを含む、ウマ蹄葉炎の有害な作用を改善する方法。３３．改善の兆候は、起立能力の回復、姿勢の改善、通常の歩様、食欲の増加、または器官の機能の安定化を含む、請求項３２に記載の方法。３４．血液検査が通常のクレアチニンまたは血中尿素窒素濃度を示す、請求項３３に記載の方法。３５．（ａ）少なくとも一つのアルコール性溶媒、少なくとも一つの速効性一酸化窒素（NO）ドナー、少なくとも一つの持続性NOドナー、および少なくとも一つのNSAIDを含む第一の混合物と、少なくとも一つの膜形成性脂質と少なくとも一つの生物適合性有機溶媒とを含む第二の混合物とを混合し；（ｂ）クリーム状構造を有する混合物を提供するために有効な水および界面活性剤を含む第三の混合物の一定量を、工程（ａ）の結果混合物に混合する；ことを含む、ウマ蹄葉炎の有害な作用を緩和するために局所的に適用することができる、混合物の調製方法。