BR112014013926B1 - composição farmacêutica aperfeiçoada para melhorar entrega transdérmica de inibidor de pde-5 - Google Patents

composição farmacêutica aperfeiçoada para melhorar entrega transdérmica de inibidor de pde-5 Download PDF

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Abstract

MÉTODO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA APERFEIÇOADA PARA MELHORAR ENTREGA TRANSDÉRMICA DE INIBIDOR DE PDE-5. Trata-se de uma composição farmacêutica transdérmica que compreende um inibidor de fosfodiesterase tipo-5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica transdérmica compreende um acentuador selecionado a partir do grupo de cocamidopropil betaína, lauroanfoacetato de sódio, quatérnio- 60, isostearamidopropil morfolina lactato, dipropileno glicol e uma combinação dos mesmos.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 1. CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente revelação refere-se ao campo de entrega de drogas e, mais particularmente, ao uso de um acentuador para acentuar a permeação de um agente farmacologicamente ativo através da pele humana ou animal.
2. DESCRIÇÃO DE TÉCNICA RELACIONADA
[0002] A fosfodiesterase (PDE) é uma enzima encontrada em vários tecidos. O interesse em PDEs como alvos moleculares de ação de droga tem crescido com o desenvolvimento de inibidores de PDE seletores de isozima que oferecem inibição potente de isozimas selecionadas sem os efeitos colaterais atribuídos a inibidores não seletivos. Sildenafila, vardenafila e tadalafila são inibidores de fosfodiesterase tipo 5 cGMP específica (PDE-5).
[0003] Inibidores PDE-5 são usados para tratar hipertensão pulmonar primária (HPP), que é uma doença na qual os vasos sanguíneos nos pulmões se tornam anormalmente estreitos; e disfunção erétil. Há agora três formulações orais que contêm inibidores de PDE-5 para tratar disfunção erétil (ED), que são o Viagra (que contêm sildenafila) pela Pfizer, Levitra (que contêm vardenafila) pela Bayer Pharmaceutical e Glaxo-Smith-Kline-Beecham/Schering Plough, e Cialis (que contêm tadalafila) pela Lilly-ICOS.
[0004] Apesar de a entrega oral ser uma forma conveniente e não invasiva de entregar um composto farmacologicamente ativo, a mesma tem suas próprias desvantagens. Por exemplo, é de ação lenta, pois a droga teria que ir através do sistema gastrointestinal do recipiente antes de poder alcançar o local alvo destinado como um pênis para tratamento de ED. Ademais, é mais provável de causar uma quantidade de efeitos colaterais, pois a droga será circulada sistematicamente ao invés de exercer sua função localmente.
[0005] A entrega transdérmica é uma solução viável às desvantagens mencionadas acima da formulação oral de inibidores de PDE-5. Várias substâncias são conhecidas para acentuar a habilidade de drogas e agentes para difundir através da pele e outros tecidos. A abordagem mais popular tem sido o emprego de agentes tensoativos. Entretanto, muitos agentes tensoativos acentuam a permeabilidade ao efetivamente danificar o tecido de barreira. Somente acentuação de penetração leve a moderada é efetivada com os agentes tensoativos da técnica anterior. Outra abordagem é usar certos solventes orgânicos, como dimetilsulfóxido (DMSO), dimetil formamida (DMF) ou N,N-dimetilacetamida, para acentuar a penetração de substâncias ativas através de camada córnea. Uma desvantagem de usar esses solventes é que os mesmos são sistematicamente distribuídos em um curto período de tempo e causam efeitos colaterais indesejáveis.
[0006] Portanto, seria desejável fornecer uma formulação transdérmica aprimorada que supere a deficiência identificada acima. Em conformidade, esta invenção identifica vários compostos que podem acentuar a entrega transdérmica de inibidores de PDE-5, sendo então útil para o desenvolvimento de um medicamento aprimorado para tratar afecções ou doenças mediadas por PDE-5.
SUMÁRIO
[0007] A presente revelação é com base na descoberta de que certos agentes(s) são eficazes como um acentuador para promover entrega transdérmica de um inibidor de PDE-5, sendo então útil como um agente ou um adjuvante para desenvolver um medicamento tópico para tratar afecções ou doenças mediado por PDE-5 como disfunção erétil ou hipertensão pulmonar primária.
[0008] Em conformidade é, portanto, um objeto da presente revelação fornecer uma composição farmacêutica transdérmica aprimorada com uma taxa de absorção transdérmica acentuada de um inibidor de PDE-5. De acordo com modalidades da presente revelação, a composição aprimorada inclui um inibidor de fosfodiesterase tipo-5 (PDE-5) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável; e o aprimoramento da composição se encontra em ter um acentuador desta invenção, em que o inibidor de PDE-5 e o acentuador estão presentes em uma razão a partir de aproximadamente 20:1 a 2:1 na composição aprimorada desta invenção. Em um exemplo preferencial, o PDE-5 e o acentuador estão presentes em uma razão de aproximadamente 5:1 na composição farmacêutica transdérmica aprimorada.
[0009] De acordo com modalidades da presente revelação, o acentuador é selecionado a partir do grupo que consiste em cocam idopropil betaína, lauroanfoacetato de sódio, quatérnio-60, isostearamidopropil morfolina lactato, dipropileno glicol e uma combinação destes. Em um exemplo, o acentuador é cocamidopropil betaína. Em outro exemplo, o acentuador é uma mistura de cocamidopropil betaína e lauroanfoacetato de sódio. Em ainda outro exemplo, o acentuador é uma mistura de cocamidopropil betaína, lauroanfoacetato de sódio, e quatérnio-60. Em um exemplo preferencial, o acentuador é um mistura de cocam idopropil betaína, lauroanfoacetato de sódio, quatérnio-60, isostearamidopropil morfolina lactato, e dipropileno glicol. O inibidor de PDE-5 é qualquer um dentre sildenafila, tadalafila ou vardenafila. Em um exemplo preferencial, o inibidor de PDE-5 é vardenafila, que não está no estado cristalino.
[0010] De acordo com modalidades da presente revelação, a composição farmacêutica aprimorada pode ser formulada para a forma de uma solução, uma pasta, uma loção, um creme, um gel, ou um adesivo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica aprimorada é um gel. Em outra modalidade, a composição farmacêutica aprimorada é um adesivo de pele.
[0011] Em outro aspecto, a presente revelação fornece um método para acentuar a entrega transdérmica de um inibidor de PDE-5 em um indivíduo. De acordo com modalidades da presente revelação, o método inclui etapas de administração ao indivíduo a composição farmacêutica aprimorada da presente revelação, que inclui um inibidor de PDE-5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um excipiente farmaceuticamente aceitável, e um acentuador da presente invenção; em que o inibidor de PDE-5 e o acentuador estão presentes em uma razão a partir de aproximadamente 20:1 a 2:1 na composição aprimorada. Em um exemplo preferencial, o PDE-5 e o acentuador são administrados em uma razão de aproximadamente 5:1.
[0012] De acordo com modalidades da presente revelação, o acentuador da presente invenção é qualquer um dentre cocamidopropil betaína, lauroanfoacetato de sódio, quatérnio-60, isostearamidopropil morfolina lactato, dipropileno glicol ou uma combinação dos mesmos. Em um exemplo, o acentuador é cocamidopropil betaína. Em outro exemplo, o acentuador é uma mistura de cocamidopropil betaína e lauroanfoacetato de sódio. Em ainda outro exemplo, o acentuador é uma mistura de cocam idopropil betaína, lauroanfoacetato de sódio, e quatérnio-60. Em um exemplo preferencial, o acentuador é um mistura de cocamidopropil betaína, lauroanfoacetato de sódio, quatérnio-60, isostearamidopropil morfolina lactato, e dipropileno glicol. O inibidor de PDE-5 é qualquer um dentre sildenafila, tadalafila ou vardenafila. Em um exemplo preferencial, o inibidor de PDE-5 é vardenafila, que não está no estado cristalino.
[0013] O método aprimorado e/ou a composição farmacêutica da presente revelação pode obter os mesmos benefícios terapêuticos ao recipiente desses em um nível reduzido de inibidor de PDE-5.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0014] Esses e outros atributos, aspectos e vantagens da presente invenção se tornarão melhor entendidos com referência à descrição, às reivindicações anexas e aos desenhos anexos a seguir, em que: A Figura 1 ilustra os efeitos de formulações de Exemplo 2.1 na entrega transdérmica in vitro de vardenafila de acordo com uma modalidade da presente revelação; e A Figura 2 ilustra os efeitos das formulações do Exemplo 2.1 e o adesivo de pele do Exemplo 2.2 na entrega transdérmica in vivo de vardenafila de acordo com uma modalidade da presente revelação.
DESCRIÇÃO
[0015] Esses e outros atributos, aspectos e vantagens da presente invenção se tornarão melhor entendidos com referência à seguinte descrição e reivindicações anexas.
[0016] A descrição detalhada fornecida abaixo em conexão com os desenhos anexos destina-se a ser uma descrição dos presentes exemplos e não se destinam a representar as únicas formas nas quais o presente exemplo pode ser construído ou utilizado. A descrição estabelece as funções do exemplo da sequência de etapas para construir e operar o exemplo. Entretanto, a mesma função e sequência ou equivalentes dessas podem ser cumpridos por diferentes exemplos.
DEFINIÇÕES
[0017] Por conveniência, certos termos empregados no relatório descritivo, exemplos e reivindicações anexas estão coletados aqui. Exceto se definido o contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por uma pessoa de habilidade comum na técnica à qual esta invenção pertence.
[0018] Exceto se definido o contrário no presente documento, terminologias científicas e técnicas empregadas na presente revelação devem ter os significados que são comumente entendidos e usados por uma pessoa de habilidade comum na técnica. Exceto requerido o contrário pelo contesto, será entendido que termos no singular devem incluir formas no plural do mesmo e termos no plural devem incluir o singular. Especificamente, conforme usado no presente documento e nas reivindicações, as formas no singular "o", "um", "uma" e "a" incluem a referência no plural exceto se o contexto claramente indicar o contrário. Além disso, conforme usado no presente documento e nas reivindicações, os termos "pelo menos um" e "um ou mais" têm o mesmo significado e incluem um, dois, três ou mais.
[0019] Não obstante que as faixas e parâmetros numéricos que estabelecem o escopo amplo da invenção são aproximações, os valores numéricos estabelecidos nos exemplos específicos são relatados tão precisamente quanto possível. Qualquer valor numérico, entretanto, inerentemente contêm erros necessariamente resultantes a partir de desvio padrão encontrado em medições respectivas de testagem. Além disso, conforme usado no presente documento, o termo "aproximadamente" geralmente significa dentro dos limites de 10%, 5%, 1%, ou 0,5% de um dado valor ou faixa. Alternativamente, o termo "aproximadamente" significa dentro dos limites de um erro padrão aceitável do meio quando considerado por uma pessoa de habilidade comum na técnica. Fora os exemplos de operação/trabalho, ou exceto expressamente especificado o contrário, todas as faixas numéricas, quantidades, valores e porcentagens como aqueles para quantidades de materiais, durações de tempo, temperaturas, condições operacionais, razões de quantidades, e similares desses, revelados no presente documento devem ser entendidos como modificados em todas as instâncias pelo termo "aproximadamente." Em conformidade, exceto indicado ao contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos na presente revelação e reivindicações anexas são aproximações que podem variar como desejado. No mínimo, cada parâmetro numérico deve pelo menos ser interpretado com consideração ao número de dígitos significativos relatados e com aplicação de técnicas comuns de arredondamento.
[0020] Conforme usado no presente documento, o termo "acentuador" é definido como uma substância que, quando adicionada à composição farmacêutica, acentua as cinéticas de absorção, e então a biodisponibilidade de um agente farmacologicamente ativo, isto é, o inibidor de PDE-5, enquanto tem pouco ou nenhum dos efeitos terapeuticamente diretos quando dado por si só.
[0021] O termo "entrega transdérmica" conforme usado no presente documento refere-se à entrega por passagem de um composto ou droga através da pele e para dentro da corrente sanguínea.
[0022] "Entrega acentuada", "permeabilidade acentuada", "permeação acentuada", ou "absorção acentuada" são usadas de forma intercambiável no presente documento para representar um aumento na permeabilidade de pele a um agente farmacologicamente ativo, isto é, de forma a aumentar a taxa na qual a droga (por exemplo, o inibidor de PDE-5) permeia através da pele e entra a corrente sanguínea. A permeação acentuada efetivada através do uso da composição aprimorada da presente invenção pode ser observada ao medir a taxa de difusão de uma droga através de pele animal ou humana ao usar um aparelho de célula de difusão conforme descrito nos Exemplos no presente documento.
[0023] Conforme usado no presente documento, um componente "farmaceuticamente aceitável" é um que é adequado para uso com humanos e/ou animais sem efeitos colaterais adversos indevidos (como toxicidade, irritação, e resposta alérgica) coextensivo com uma razão custo-benefício razoável.
[0024] O termo "uma quantidade eficaz" conforme usado no presente documento refere-se a uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para atingir os resultados terapêuticos desejados em relação ao tratamento de doenças ou afecções mediado por PDE-5, como disfunção erétil ou hipertensão pulmonar primária. Será apreciado que a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de PDE-5 irá variar de indivíduo para indivíduo não somente para o inibidor de PDE-5 particular selecionado, a rota de administração, e a habilidade do inibidor de PDE-5 (sozinho ou em combinação com um ou mais inibidores de PDE-5 ou outras drogas) para levantar uma resposta desejada no indivíduo, mas, além disso, fatores como estado ou gravidade da afecção a ser aliviada, idade, peso do indivíduo, a situação de vida do indivíduo, e a gravidade da afecção em tratamento, medicação concomitante ou dietas especiais que o indivíduo segue, e outros fatores que aqueles versados na técnica reconhecerão, com que a dosagem apropriada é, por fim, sob a discrição do profissional em atendimento. Regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta terapêutica aprimorada. Uma quantidade eficaz é também uma na qual os efeitos tóxicos ou prejudiciais do composto ou composição são ultrapassados pelos efeitos terapeuticamente benéficos. Preferencialmente, o inibidor de PDE-5 é administrado em uma dosagem e por um tempo de forma que a gravidade dos sintomas é diminuída.
[0025] O termo "indivíduo" refere-se a qualquer animal (por exemplo, um mamífero), o que inclui, mas não se limita a humanos, primatas não humanos, que é para ser sujeitado ao tratamento desta invenção. Tipicamente, "paciente" e "indivíduo" são usados intercambiavelmente no presente documento em referência a um indivíduo humano.
[0026] O termo "excipiente" conforme usado no presente documento significa qualquer substância inerte (como um pó ou líquido) que forme um veículo/carreador para o inibidor de PDE-5 e/ou acentuador. O excipiente é geralmente seguro, não tóxico, e em um sentido amplo, pode também incluir qualquer substância conhecida na indústria farmacêutica útil para preparar composições farmacêuticas como, preenchedores, diluentes, aglutinantes, ligadores, agentes lubrificantes, antiaderentes, estabilizador, colorantes, agentes umectantes, desintegrantes, e etc.
[0027] As práticas desta invenção são descritos abaixo em detalhe em relação a um método e uma composição farmacêutica que aprimora os efeitos de entrega transdérmica e, portanto, acentua a biodisponibilidade de um inibidor de PDE-5 em um indivíduo.
[0028] De acordo com modalidades da presente revelação, a composição farmacêutica transdérmica aprimorada compreende, um inibidor de fosfodiesterase tipo-5 (PDE-5) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o aprimoramento compreende, um acentuador selecionado a partir do grupo consiste em cocam idopropil betaína, lauroanfoacetato de sódio, quatérnio-60, isostearamidopropil morfolina lactato, dipropileno glicol e uma combinação dos mesmos; em que o inibidor de PDE-5 e o acentuador estão presentes em uma razão a partir de aproximadamente 20:1 a 2:1 na composição farmacêutica transdérmica aprimorada.
[0029] Os inibidores de PDE-5 adequados para uso nesta invenção são aqueles conhecidos na técnica, o que inclui, mas não se limitam a, sildenafila, tadalafila e vardenafila. Em um exemplo preferencial, o inibidor de PDE-5 é vardenafila.
[0030] O acentuador adequado para uso nesta invenção inclui, mas não se limita a, cocamidopropil betaína, lauroanfoacetato de sódio, quatérnio-60, isostearamidopropil morfolina lactato, dipropileno glicol e uma combinação dos mesmos. Cocam idopropil betaína ou {[3- (Dodecanoilamino)propil](dimetil)amônio} acetato é um surfactante sintético derivado de olho de coco e dimetilaminopropilamina. Lauroanfoacetato de sódio ou sódio 2-[l-(2-hidroxietil)-2-undecil-4,5-diidroimidazol-l-ium-l-il]acetato é um anfoacetato comumente usado em hidratantes. Quatérnio-60 é um quaternário ativo comumente dissolvido em propileno glicol. Ao incluir o acentuador na presente composição aprimorada, é garantido que o inibidor de PDE-5 seja completamente dissolvido em, ou sem ser cristalizado para fora de, a composição aprimorada, o que assim aumenta a disponibilidade de inibidor de PDE-5 para transporte através da camada córnea.
[0031] De acordo com modalidades da presente revelação, o inibidor de PDE-5 e o acentuador estão presentes em uma razão a partir de aproximadamente 20:1 a 2:1, preferencialmente aproximadamente 5:1 na composição aprimorada. Especificamente, o PDE-5 e o acentuador estão presentes na composição aprimorada em uma razão de aproximadamente 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1 ou 2:1. Em um exemplo, o inibidor de PDE-5 é vardenafila, e o acentuador é cocamidopropil betaína; e o inibidor de PDE-5 e o acentuador estão presentes em uma razão de aproximadamente 5:1 na composição aprimorada. Em outro exemplo, o inibidor de PDE-5 é vardenafila, e o acentuador é uma mistura um pra um de cocamidopropil betaína e lauroanfoacetato de sódio; e o inibidor de PDE-5 e o acentuador estão presentes em uma razão de aproximadamente 6:1 na composição aprimorada. Em ainda outro exemplo, o inibidor de PDE-5 é vardenafila, e o acentuador é uma mistura de cocamidopropil betaína, lauroanfoacetato de sódio e quatérnio-60; e o inibidor de PDE-5 e o acentuador estão presentes em uma razão de aproximadamente 4:1 na composição aprimorada. Em um exemplo adicional, o inibidor de PDE-5 é vardenafila, e o acentuador é ummistura de cocamidopropil betaína, lauroanfoacetato de sódio, quatérnio-60, isostearamidopropil morfolina lactato, e dipropileno glicol; e o inibidor de PDE-5 e o acentuador estão presentes em uma razão de aproximadamente 3:1 na composição aprimorada.
[0032] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser formuladas em uma variedade de formas de dosagem para aplicação tópica. Uma ampla variedade de excipientes inertes dermatologicamente aceitáveis bem conhecidos à técnica pode ser empregada. As composições tópicas podem incluir líquidos, pastas, cremes, loções, pomadas, géis, sprays, aerossóis, adesivos de pele, e similares. Excipientes inertes típicos podem ser, por exemplo, águs, álcool etílico, polivinil pirrolidona, propileno glicol, óleo mineral, álcool estearílico e substâncias producentes de gel. Todas as formas de dosagem e excipientes acima são bem conhecidas na técnica farmacêutica. A escolha da forma de dosagem não é crítica à eficácia da composição descrita no presente documento.
[0033] Quando formulada para apresentação como uma solução, a composição aprimorada pode incluir carreadores voláteis como etanol e água bem como carreadores não voláteis como triglicerídio de cadeia de comprimento médio e álcoois alifáticos de cadeia reta. Portanto uma composição em solução típica desta invenção inclui pelo menos, uma concentração do inibidor de PDE- 5 em uma faixa de aproximadamente 1 a 20% em peso, uma concentração do acentuador em uma faixa de aproximadamente 0, 2 a 5% em peso, e uma concentração de carreadores voláteis e não voláteis na faixa de aproximadamente 0,5 a 98% em peso, respectivamente.
[0034] Quando formulada para apresentação como uma loção, a composição aprimorada pode incluir um sólido finamente dividido e um espessante. Portanto, uma composição em loção típica desta invenção inclui pelo menos, uma concentração do inibidor de PDE-5 em uma faixa de aproximadamente 1 a 20% em peso, uma concentração do acentuador em uma faixa de aproximadamente 0,2 a 5% em peso, uma concentração do sólido finamente dividido na faixa de aproximadamente 0,5 a 5% em peso, e uma concentração do espessante na faixa de aproximadamente 2 a 5% em peso.
[0035] Quando formulada para apresentação como um creme, a composição aprimorada pode incluir emoliente e um emulsificante, bem como um antioxidante e/ou preservativo. Portanto uma composição em creme típica desta invenção inclui pelo menos, uma concentração do inibidor de PDE-5 em uma faixa de aproximadamente 1 a 20% em peso, uma concentração do acentuador em uma faixa de aproximadamente 0,2 a 5% em peso, uma concentração do emoliente na faixa de aproximadamente 0 a 50% em peso, e uma concentração do emulsificante na faixa de aproximadamente 0 a 20% em peso.
[0036] Quando formulada para apresentação como um gel, a composição aprimorada pode incluir a agente gelificante como um sólido finamente dividido e/ou espessante em concentrações que produzam uma rede molecular frouxa que iniba o movimento livre de ingredientes líquidos. Portanto, uma composição em gel típica desta invenção inclui pelo menos, uma concentração do inibidor de PDE-5 em uma faixa de aproximadamente 1 a 20% em peso, uma concentração do acentuador em uma faixa de aproximadamente 0,2 a 5% em peso, uma concentração do espessante na faixa de aproximadamente 2 a 5% em peso, e uma concentração do sólido finamente dividido na faixa de aproximadamente 0 a 20% em peso.
[0037] As composições aprimoradas desta invenção podem também serem formuladas em uma formulação em aerosol para entrega de droga através da pele. Portanto, uma composição em aerossol típica desta invenção inclui, pelo menos, uma concentração do inibidor de PDE-5 em uma faixa de aproximadamente 1 a 20% em peso, uma concentração do acentuador em uma faixa de aproximadamente 0,2 a 5% em peso, uma concentração de um propulsor e/ou cossolvente em uma faixa de 10 a 90% em peso. Propulsores e/ou cossolventes adequados para solubilizar o inibidor de PDE-5 e o acentuador desta invenção em formulações de aerossol médico são bem conhecidos na técnica. Propulsores típicos são hidrofluoroalcanos como 1,1,1,2- tetrafluoroetano (HFA-134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA-227ea). Pentafluoroetano (HFA-125), 1,1-difluoroetano (HFA-152a), difluorometano (HFA-32) e similares. Cossolventes típicos incluem, mas não se limitam a, álcoois, polióis, derivados de alcóxi, ésteres alquilas de ácidos graxos, polialquileno glicóis, dimetilsulfóxido e similares.
[0038] Em uma modalidade particularmente preferencial, a composição aprimorada é administrada ao recipiente por meios de um adesivo de pele. O adesivo de pele é preparado ao incorporar a uma matriz como uma almofada de gaze, a formulação aprimorada desta invenção (por exemplo, qualquer uma dentre as formulações em gel 2 a 5 do Exemplo 2.1). A entrega transdérmica é cumprida ao expor a pele do recipiente a um lado do adesivo por um longo período de tempo, de forma que o inibidor de PDE-5 seja liberado na e através da pele do recipiente. Muitos adesivos adequados de entrega transdérmica são conhecidos, variado de uma simples almofada de gaze impregnada com a formulação desta invenção e presa à pele com um curativo adesivo até estruturas de camadas múltiplas. Tipicamente, um adesivo de entrega transdérmica pode também conter outras substâncias adicionais que acentuem a penetração do inibidor de PDE-5, isto é, substâncias outras que não o acentuador identificado pelos inventores desse pedido. Muitos acentuadores conhecidos podem ser usados juntos com os acentuadores desta invenção, para aprimorar a penetração da pele do inibidor de PDE-5.
[0039] A composição aprimorada desta invenção pode ser preparada por procedimentos convencionais, como os descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, edição 17, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa (1985). Excipientes farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são compatíveis com outros ingredientes na formulação e biologicamente aceitáveis. Para minimizar contaminação por crescimento de microorganismos, equipamento esterilizado é preferencialmente usado. Uma vez que esteja misturada, a composição pode ser empacotada e armazenada em qualquer contêiner inerte adequado aos conteúdos, o que inclui alumínio, vidro, aço inoxidável, e plásticos solventes resistentes que inclui poliamida, poliéster, polipropileno, e polímero ABS. A armazenagem é preferencialmente em local fresco e distante de luz do sol forte. Esterilidade contínua pode ser garantida por técnicas convencionais que incluem pacote asséptico e pós-esterilização no pacote final por exposição a feixe de elétron.
[0040] Em conformidade, esta invenção também fornece métodos de tratar mamíferos, preferencialmente humanos, para afecções ou doenças mediadas por PDE-5, como disfunção erétil ou hipertensão pulmonar primária. O método compreende a etapa de administrar a composição farmacêutica aprimorada desta invenção aos mamíferos com necessidade da mesma. Em conformidade, tal composição é administrada transdermicamente a um mamífero, preferencialmente humano, com uma absorção acentuada do inibidor de PDE-5 pelo indivíduo humano.
[0041] A presente invenção será agora descrita mais especificamente com referência às seguintes modalidades, que são fornecidas para propósito de demonstração ao invés de limitação.
EXEMPLOS Exemplo 1 Análise de Permeação In Vitro
[0042] Um teste de permeação foi efetivado ao usar célula de difusão Franz in vitro com uma área de difusão de 0,785 cm2. Um pedaço de tecido de pele de rato (Sprague-Dawley) foi montado entre as duas meias células e firmada com uma braçadeira. Alíquotas de vardenafila de 1% (porcentagem em peso) com ou sem a adição do acentuador dessa revelação, como cocamidopropil betaína em 0,3% (porcentagem em peso), lauroanfoacetato de sódio a 1% (porcentagem em peso), isostearamidopropil morfolina lactato em 1% (porcentagem em peso), quatérnio-60 ou dipropil glicol em 1% (porcentagem em peso), foram aplicadas ao compartimento doador para começar o experimento. O compartimento receptor foi preenchido com PBS e a temperatura foi mantida a 37 °C. Amostras foram tiradas em certos intervalos e análisadas por HPLC. Quantidades de vardenafila acumulada no compartimento receptor foram calculadas e resultados foram resumidos na Figura 1, em que: 1 2 3 4 5 6 1% de vardenafila + + + + + + 0,3% de cocamidopropil betaína - + - - - - 1% de lauroanfoacetato de sódio - - + - - - 1% de isostearamidopropil morfolina lactato - - - + - - 1 % de quatérnio 60 - - - - + - 1% de dipropil glicol - - - - - +
[0043] Como retratado na Figura 1, um aumento na permeação da pele foi atingido com a inclusão do acentuador na formulação; efeito de penetração do acentuador foi visto com a quantidade de vardenafila no lado receptor da câmara de difusão Franz aumentada por aproximadamente 0,5 a 2 vezes quando comparada com aquela do controle (isto é, 1% vardenafila).
EXEMPLO 2 ANÁLISE DE PERMEAÇÃO IN VIVO 2.1 Preparação de Géis que Contêm Vardenafila
[0044] Formulações (# 1 a 4) foram preparadas ao agitar junto pré- misturas preparadas separadamente de ingredientes insolúveis em água e ingredientes solúveis em água como tabulado abaixo (todas as quantidades são em porcentagem em peso) até géis terem sido formados, e então o pH das respectivas formulações em gel foi ajustado a uma faixa entre 2,5 e 3,5.
Figure img0001
Figure img0002
2.2 Preparação de Adesivo de Pele que Contém Vardenafila
[0045] A formulação (#5) foi preparada ao usar ingredientes tabulados abaixo (todos os ingredientes foram listados em % de peso) de acordo com procedimento similar conforme descrito acima no exemplo 2.1. A formulação 5 obtida, portanto, (# 5) foi então aplicada na superfície de um pano não trançado, e deixado descansar por 7 dias até ter gelificado, o que assim forma o adesivo de pele desejado.
Figure img0003
Figure img0004
2.3 Análise de Permeação In Vivo
[0046] Testes de permeação in vivo da pele foram efetivados ao usar os formulações em gel do exemplo 2.1 e o adesivo de pele de exemplo 2.2. Brevemente, formulações em gel em pequenas alíquotas (aproximadamente 0,5 ml) de # 1 a 4 ou um pequeno pedaço do adesivo de pele (3 cm x 5 cm x 0,15 cm) foi aplicado à orelha esquerda de um coelho, após certo período de tempo, 1 ml de sangue foi recolhido da artéria da orelha direita do coelho e analisada para a quantidade de vardenafila. Especificamente, o sangue foi recolhido após 1 hora, quando a formulação de gel foi usada; e 6 horas, quando o adesivo de pele foi aplicado. Resultados foram ilustrados na Figura 2.
[0047] É evidente, a partir dos resultados, retratados na Figura 2, que o acentuador(s) identificado na presente invenção, quando aplicado simultaneamente com vardenafila, tanto sozinho quanto em combinação, significativamente acentua a permeação de vardenafila através da pele, com a quantidade de vardenafila encontrada na corrente sanguínea aumentada em aproximadamente 4 a 5 vezes, quando comparada com as da de controle.
[0048] Será entendido que a descrição acima das modalidades é dada somente por meio de exemplo e as várias modificações podem ser feitas por aqueles com habilidade comum na técnica. O relatório descritivo acima, exemplos e dados fornecem uma descrição completa da estrutura e uso de modalidades exemplificativas da invenção. Apesar de várias modalidades da invenção terem sido descritas acima com certo grau de particularidade, ou com referência a um ou mais modalidades individuais, as pessoas de habilidade comum na técnica podem fazer várias alterações às modalidades reveladas sem se afastar do espírito e escopo desta invenção.

Claims (1)

1. Composição farmacêutica transdérmica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: vardenafila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; um acentuador selecionado a partir do grupo que consiste em cocam idopropil betaína, lauroanfoacetato de sódio, quatérnio-60, isostearamidopropil morfolina lactato, dipropileno glicol e uma combinação dos mesmos; e um excipiente farmaceuticamente aceitável; em que, no caso em que o acentuador é cocamidopropil betaína, a vardenafila e o acentuador estão presentes na composição farmacêutica transdérmica em uma razão de peso de 5:1; no caso em que o acentuador é uma mistura de um para um de cocamidopropil betaína e lauroanfoacetato de sódio, a vardenafila e o acentuador estão presentes na composição farmacêutica transdérmica em uma razão de peso de 6:1; no caso em que o acentuador é uma mistura de cocamidopropil betaína, lauroanfoacetato de sódio, e quatérnio-60, a vardenafila e o acentuador estão presentes na composição farmacêutica transdérmica em uma razão de peso de 4:1; e no caso em que o acentuador é uma mistura de cocamidopropil betaína, lauroanfoacetato de sódio, quatérnio-60, isostearamidopropil morfolina lactato, e dipropileno glicol, a vardenafila e o acentuador estão presentes na composição farmacêutica transdérmica em uma razão de peso de 3:1.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 26/12/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.