TR2021009029T - Ci̇ltte topi̇kal tedavi̇de kullanilmak üzere stabi̇l takroli̇mus pomad formülasyonu - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, belirli bir ağırlık oranında takrolimus ve propilen karbonat içeren, saklama koşullarına karşı dayanıklı Takrolimus pomad formülasyonu ve bunları hazırlama yöntemlerini açıklar.

Description

TARIFNAME CILTTE TOPIKAL TEDAVIDE KULLANILMAK ÜZERE STABIL TAKROLIMUS POMAD FORMÜLASYONU Teknik Alan: Mevcut bulus, takrolimus içeren stabil bir farmasötik dermal kompozisyonun formüle edilmesiyle ilgilidir. Özellikle mevcut bulus, saklama kosullarina karsi dayanikli Takrolimus pomad bilesimi ile ilgilidir ve taorolimus içeren formülasyonun bir stabilize edici ajan kullanmak yerine toplam bilesime göre spesifik bir agirlik yüzdesinde propilen karbonat içererek saklama kosullarinda kabul edilebilir bozunma ürün yüzdesine sahip ürün elde edilmesi ile ilgilidir. Önceki Teknik: siklotrikosin-1,7,20,21 (4H, 23H)-tetron monohidrat olan makrolid immünosupresanlarin bir üyesidir. Streptomyces tsukubaensis kültüründen izole edilmistir. Moleküler formülü C44H59NO12 olup Formül (I) ile temsil edilir (asagida gösterilmistir); Formül (I) Takrolimus, beyaz kristaller veya kristal toz formunda bulunur. Zayif çözünür bir maddedir; suda pratik olarak çözünmezken, etanolde serbestçe çözünür ve metanol ve kloroformda çok çözünür.

Takrolimus'un hazirlanmasi ve immünosupresan ve antimikrobiyal aktivitesi EPO18 patentinde açiklanmaktadir. Organ veya doku nakli reddi veya graft versus host hastaligi, enfeksiyon hastaliklari ve benzeri gibi çesitli otoimmün hastaliklarin tedavisi ve önlenmesi için faydalidir.

EP257576981 patenti saklama kosulunda takrolimus bozunma ürünlerinin olusumunu önlemek veya azaltmak için bir stabilize edici ajan olarak tartarik asit kullanilmis takrolimusun oral dozaj formu ile ilgilidir. stabilize edici ajan(lar)in takrolimus ile kombinasyon halinde formüle edilmesinin faydali olabilecegini açiklamaktadir.

Takrolimus, atopik dermatit gibi deri hastaliklarinin tedavisinde de faydalidir. Egzama olarak da bilinen atopik dermatit (AD), bebeklik ve çocukluk döneminde ortaya çikan kasintili iltihapli deri ile karakterize iltihapli bir deri hastaligidir. Hastalik, bati ülkelerinde en sik görülen dermatolojik hastaliklardan biridir ve bes yasin altindaki 2001) Son zamanlarda, atopik dermatit hastaligina yakalanan insanlarin sayisinda önemli bir artis olmustur. Atopik dermatitten muzdarip bir hastanin cildinin, normal deneklere kiyasla daha düsük epidermal Iipid ve keratoid nem içeriklerine, hidrolipidik film olusturma yeteneginin daha düsük ve dis tahrislere karsi daha düsük direnç esigine sahip oldugu bilinmektedir. Ayrica, cildin anormal kurulugu veya kasintisinin, cildin bariyer islevinin zarar görmesinden kaynaklandigi da bilinmektedir. Bu nedenle bu hastalarda takrolimus içeren harici bir preparasyona ihtiyaç duyulur.

Takrolimus, tolerans profili açisindan kortikosteroidlere göre avantajlar sunarken, topikal uygulama için takrolimusun formüle edilmesinin zor oldugu bilinmektedir. Ortaya çikan ilk zorluk, kimyasal ve fiziksel olarak kararli bir ürün elde etmektir. Ikinci olarak etkili olabilmesi için cildin dis bariyerinden yeterli miktarda aktif maddeyi tasiyabilmeyi basarmaktir. Takrolimus etkin maddesinin geçisi yaygin olarak bilinen 500 Da'lik kolayca geçirgen boyuttan çok daha büyük olan moleküler boyutuna (804 Da) sahip oldugundan engellenmektedir. Örnegin pomad, losyon, krem ve jel gibi harici preparatlar içeren takrolimus ürünleri mevcuttur. Bununla birlikte, aktif bilesen takrolimusun uzun süreli saklama sirasinda bozulmasina iliskin teknik sorunlar vardir. Bir aktif farmasötik bilesen olarak takrolimus içeren bir farmasötik kompozisyon dahil olmak üzere farmasötik bir formülasyonda bozunma ürünlerinin varligi, hastalara ciddi bir risk yükledigi için istenmeyen bir EPO47412681 patenti trisiklik bir bilesik, takrolimus ve spesifik bir çözücü vei'veya absorpsiyonu tesvik edici madde içeren bir pomadi açiklar. Takrolimus veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, yaklasik %001 ila %10 (agirlik/agirlik) miktarinda kullanilir, çözücü ve/veya absorpsiyonu tesvik edici madde, propilen karbonat, yaklasik %1 ila bazlari ile dengelenir. Bu bulusta, propilen karbonat agirlik yüzdesi olarak formülasyonda genis bir araliga sahiptir.

EP2345414B1 patenti bir aktif bilesen olarak takrolimus ve bunun bir çözücüsü olarak triasetin içeren bir pomad seklinde harici bir preparasyonu açiklar. Bu bulusta, stabilite açisindan test ürünü ve referans ürünü (Protopik Pomad) karsilastirilmistir. (30°C'de 1 hafta saklama kosulu sonrasinda herhangi bir tanimli olmayan degradasyon ürünü: Test ürünü için %2,58 ve Referans ürün için %2,88) EP2596788 patenti diizopropil sebasatin yag fazinda kullanilabildigi takrolimus içeren suda yag tipi kremsi bir bilesimi açiklar. Yüksek sicakliklarda (örnegin 40°C) bilesimin uzun dönem stabilitesi açiklanmamaktadir. Ayrica, aktif maddenin yeterli penetrasyonu saglamak için, tipik olarak yüksek miktarda yüzey aktif madde ve/veya polar suyla ve EP2596788 patentleri tarafindan örneklendirilmistir.

Takrolimus içeren formülasyonlar için, takrolimus etkin maddesi kaynakli degradasyon ürünlerinin olusumunu Önlemeye veya en azindan bu tür bozunma ürünlerinin kabul edilebilir, düsük konsantrasyonunu formülasyonun raf ömrü boyunca muhafaza etmeye ihtiyaç vardir, tipik olarak bir kapsül (yumusak veya sert), bir tablet veya bir poset içindeki granüller veya bir enjeksiyon sivisi veya bir topikal ürün gibi bir birim dozaj Bu nedenle mevcut bulus, aktif bilesen ve eksipiyanlar arasindaki kritik oranlari belirleyerek takrolimus etkin maddesi içeren topikal formülasyonunun stabilitesinin iyilestirmesini amaçlamaktadir.

Bulusun Açiklanmasi: Mevcut bulus, terapötik açidan etkili miktarda takrolimus içeren stabilize halde farmasötik bir topikal kompozisyona yöneliktir. Bulusun bir uygulamasina göre, pomad bilesimi, bir aktif bilesen olarak terapötik olarak etkili miktarda takrolimus veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, esterleri ve solvatlarini ve toplam bilesime dayali olarak spesifik bir agirlik yüzdesi ile bir çözücü olarak propilen karbonat içermektedir.

Bulusun ana uygulamasina göre, mevcut bulus atopik dermatiti tedavi etmek için saklama kosullarina dayanikli topikal pomad bilesimleri, aktif bilesen olarak %0.1 veya esterleri ve solvatlarini içeren ve bir stabilize edici ajan kullanmak yerine toplam bilesime göre bir çözücü olarak %60 ila %90 (agirlik/agirlik) oraninda propilen karbonat içerir.

Burada kullanildigi gibi, "topikal bilesim" (esanlamli olarak, "topikal formülasyon"), buna ihtiyaç duyan bir denegin etkilenen bir bölgesine topikal veya lokal uygulama için amaçlanan farmasötik bir preparati ifade eder; jel, krem, pomad, emülsiyon, süspansiyon, çözelti, damla, losyon, sprey veya köpük formlarini içermektedir. Mevcut bulusta topikal formülasyon bir pomad dozaj seklindedir. maddedir. Pomadler, ilaçlarin dagildigi tek fazli bazlardan olusur. Pomad bazlari, sivi parafinler veya emülsiyon olusturan maddelerle (sulu emülsiyon olusturan pomadlar) veya emülsiyon olusturan maddeler olmadan (hidrofobik pomadlar) veya makrogoller (hidrofilik pomadlar) gibi suda çözünür bazlarla bitkisel yaglardan olusabilir. etkiye ulasan miktari ifade etmektedir. iyilestirilmesinde, hafifletilmesinde, tedavisinde veya önlenmesinde, veya insan veya diger hayvanlarin vücudunun yapisini veya herhangi bir islevini etkilemek için farmakolojik aktivite veya baska bir dogrudan etki saglamasi veya yapisini veya herhangi bir islevini etkilemesi amaçlanan herhangi bir bilesen anlamina gelir. Mevcut bulusta aktif bilesen, takrolimus veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari, esterleri ve solvatlaridir.

Takrolimus, serbest veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz formu veya hidrat veya benzeri gibi bir solvat olabilir. Bir tuz formu, bir solvat veya takrolimusun bir analogu, özellikle takrolimus monohidrat, serbest formda takrolimusa benzer bir farmakolojik aktiviteye sahip oldugundan, mevcut basvuruda ve istemlerde kullanildigi sekliyle "takrolimus" terimi, bunlarin herhangi biri veya tümü anlamina gelir. takrolimusu içerir.

Bu bulusta, agirlik yüzdeleri (agirlik/agirlik, ala) bilesimin agirligina göre bilesenin agirligini ifade etmektedir.

Takrolimus, su ve Iipit çözücü içinde zayif bir sekilde çözündügünden, onu içeren bir preparat, takrolimusu çözebilecek çözücüler gerektirir.

Bu dogrultuda, kati çözelti hazirlamak için birkaç girisimde bulunulmustur; özellikle Hone v ark. (Transplantation Proceedings, Cilt XIX, No 5, Suppl 6 (Ekim), 1987: s. 17- 22) tarafindan farkli formülasyonlara sahip kati dispersiyonlari açiklayan takrolimus formülasyonlarinin gelistirilmesinin baslarinda açiklandigi gibi, farkli formülasyonlara sahip kati dispersiyonlari açiklanmistir. Yamashita Kazunari ve ark. tarafindan diklorometan kullanimini önlemek için gelistirilmis bir çözücü yöntemini açiklar. Önceki teknikte, tacrolimus aktif bilesenin uzun dönem saklama kosulunda bozundugu bilinmektedir. Bir aktif farmasötik bilesen olarak takrolimus içeren bir farmasötik kompozisyon dahil olmak üzere farmasötik bir formülasyonda bozunma ürünlerinin varligi, hastalara artan bir risk olusturdugu için oldukça istenmeyen bir durumdur. Artan safsizlik seviyesi, bilinmeyen bazi olumsuz biyolojik etkilere neden olabilir ve böylece ürünün güvenligini tehlikeye sokabilir ve ürün insan kullanimi için uygun hale gelmeyebilir.

Ayrica, bir farmasötik formülasyonda hem yeni hazirlanmis bir farmasötik formülasyonda hem de saklama kosulunda, yani raf ömrü boyunca farmasötik formülasyonlarda bulunan bozunma ürünleri ile ilgili çok kati düzenleyici kisitlamalar mevcuttur. Buna göre, farmasötik formülasyonun kendisinden kaynaklanan olasi herhangi bir bozunma ürününün olusumunu, özellikle aktif bilesenden kaynaklanan herhangi bir bozunma ürününün olusumunu izlemek ve belgelemek ve raf ömrü boyunca formülasyonda bulunan bozunma ürünü miktarini kontrol etmek veya mevcut olabilecek her bir bozunma ürününün dogasina veya farmasötik formülasyon ürününe bagli olarak, üretim veya formülasyonun raf ömrü sirasinda bozunma ürünü olusumunu önlemek veya azaltmak gerekmektedir.

Uluslararasi Uyum Konseyi (ICH) kilavuzlarinda belirtilen bozunma ürünü limiti (ICH Konu 3 GB (R2): Yeni Ilaç Ürünlerinde Safsizliklara Iliskin Kilavuz, CPMP/ICH/2738/99, Haziran 2006; www.ema.eu.int) günlük olarak uygulanacak ilaç miktarina baglidir. 10 ila 100 mg arasinda degisen maksimum günlük doz için ICH limiti, herhangi bir tanimli olmayan bozunma ürünü için maksiumu %0,5'tir. kullanilan analitik prosedürlerin stabiliteyi gösteren gücünü dogrulamak için bozunma yollari olusturarak molekülün içsel stabilitesini belirlemeye" yardimci olmak için tasarlandigini belirtir. Oda sicakliginda saklama kosulu ardindan olusacak kimyasal bozunma süreçlerini hizlandirmak için genellikle yükseltilmis termal kosullar kullanilir.

Mevcut bulusta; stabilite problemlerini tahmin etmek için termal, 80°C, stres durumu testi kullanilmistir.

Mevcut bulusun topikal preparasyonu, emülsifiye edici ajan, yüzey aktif madde, dagitici, plastiklestirici, pH düzenleyici, emici, jellestirici, koruyucu, dolgu maddesi, koruyucu ajan, antiseptik, pigment, aroma ajani, tazeleyici, koyulastirici, antioksidan, cilt aydinlatma maddesi, ultraviyole emici gibi yaygin olarak kullanilan yardimci maddelerini içerebilir.

Propilen karbonat esas olarak oral ve topikal farmasötik formülasyonlarda polar bir çözücü olarak kullanilir. Propilen karbonat, Ilaçlar için bir tasiyici ve permeasyon arttirici görevi görür. Suyun olmamasi, hidroliz veya pH uyumsuzlugundan kaynaklanan kimyasal bozunma olasiligini sinirlar.

Parafin, esas olarak topikal farmasötik formülasyonlarda krem ve pomadlarin bir bileseni olarak kullanilir. Pomadlarde bir formülasyonun erime noktasini artirmak veya sertlik eklemek için kullanilabilir.

Bulus sahipleri, takrolimus veya ona ait tuzlarin miktarinin çözücü miktarina özellikle propilen karbonata agirlik oraninin, elde edilen formülasyonun stabilitesini önemli ölçüde etkiledigi sonucuna ulasmislardir. Özellikle bulus sahipleri, takrolimus veya bunun tuzlarinin propilen karbonat miktari ile spesifik bir agirlik orani kullanilarak formüle edilmesi durumunda, gelismis stabilite saglandigini, böylece yüksek sicakliga maruz birakilmis stres kosullarinda dahi daha stabil bir pomad elde edilebilecegini bulmuslardir.

Bu nedenle, mevcut bulusun bir amaci, belirli bir agirlik oraninda takrolimus ile propilen karbonat içeren topikal uygulama için farmasötik bir kompozisyon saglamaktir.

Asagidaki örnekler sadece bulusu açiklama amacina yöneliktir ve hiçbir sekilde mevcut bulusun kapsamini sinirlama amaci tasimaz. Örnek 1. Takrolimus %O.1 Pomad için formülasyon ve hazirlama yöntemi Takrolimus 0.1 Propilen karbonat 4.5 - 9.0 Parafin 4.0 - 8.0 Sivi Parafin 20.0 - 25.0 Beyaz balmumu 5.0 - 10.0 Beyaz vazelin (1.5.

Toplam 100 Parafin, sivi parafin. beyaz balmumu ve beyaz vazelin yag fazi bilesenleri, 70°C'de mekanik bir karistiricida tümü eriyinceye kadar isitilir. Diger taraftan propilen karbonat 70°C'ye kadar isitildiktan sonar sicak propilen karbonat içerisine takrolimus eklenir ve eriyene kadar karistirilir. Her iki karisim 70°C oldugunda takrolimus karisimi yag fazina eklenir. Ürün sicakligi 25°C'ye ulasana kadar karistirmaya devam edilir. Bitmis ürün homojen hale getirilir ve ambalajlanir. Örnek 2. Takrolimus konsantrasyonunun toplam bilesime göre %0.1 (ala) oldugunda takrolimus ile propilen karbonat oranlarinin belirlenmesi için test edilen bilesimler Tablo 1. 80°C stres kosulunda baslangiçta ve 2 gün sonra Test ürün için karsilastirmali bozunma ürünleri (Test 0.1-1 - Test 0.1-5) Herhangi bir tanimli olmayan Takrolimus : Propilen % Propilen bozunma ürünü (0/0) TestO.1-3 1 :50 5.0 DE 2.1 % * DE: Tespit edilmedi.

Test ürünler (Test 0.1-1 - Test 0.1-5) takrolimus konsantrasyonunun %01 (ala) oldugu ve yukaridaki tablodaki oranlarla gösterildigi gibi propilen karbonat miktarinin ayarlanmasiyla Örnek 1'dekiyle ayni prosedürlerle hazirlandi.

Her formülasyonda baslangiç kosulunda mevcut olan bozunma ürünlerinin miktari analiz edildi ve belirlendi; ve daha sonra 80°C kosulunda 2 gün bekletildikten sonra miktari yeniden analiz edildi. Elde edilen sonuçlar yukaridaki tabloda özetlenmistir.

Yukaridaki tabloda görüldügü gibi, takrolimus konsantrasyonun toplam bilesime göre orani 1: 60 ila 1: 90 (a/a) arasinda kimyasal stabilite elde edilmistir. Bu nedenle, propilen karbonat agirlik yüzdesi, toplam bilesime göre % 6.0 ila % 9.0 (ala) arasinda olmalidir.

Diger yandan, takrolimusun propilen karbonata agirlik oraninin 1: 90'dan (ala) fazla olmasi bitmis ürünün viskozitesini düsürdügünden pomad formülasyonunda uygulanamaz. Örnek 3. Takrolimus % 0.03 Pomad Hazirlama Yöntemi Takrolimus 0.03 Propilen karbonat 4.5 - 9.0 Parafin 4.0 - 8.0 Sivi Parafin 20.0 - 250 Beyaz balmumu 5.0 - 10.0 Beyaz vazelin q.s.

Toplam 100 Parafin, sivi parafin, beyaz balmumu ve beyaz vazelin yag fazi bilesenleri 70°C'de mekanik bir karistiricida tamami eriyinceye kadar isitilir. Diger taraftan propilen karbonat 70°C'ye kadar isitilir, sicak propilen karbonata takrolimus eklenir ve eriyene kadar karistirilir. Her iki karisim 70°C'de oldugunda takrolimus karisimi yag fazina eklenir. Ürün sicakligi 25°C'ye ulasana kadar karistirmaya devam edilir. Bitmis ürün homojen hale getirilir ve ambalajlanir. Örnek 4. Takrolimus konsantrasyonu toplam bilesime göre % 0.03 (ala) oldugunda takrolimus ve propilen karbonat oranlarini belirlemek için test edilen bilesimler Tablo 2. 80°C stress kosulunda baslangiçta ve 2 gün sonra Test ürünleri için karsilastirmali bozunma ürünleri (Test 0.03-1 ila Test 0.03-6) Herhangi bir tanimli olmayan Takrolimus : Propilen (ala) (3/3) Baslangiç 0 __ (80 C 2 gun) * DE: Dedekte edilemedi. oldugu ve yukaridaki tablodaki oranlarla gösterildigi gibi propilen karbonat miktari ayarlanarak Örnek 3 ile ayni prosedürler kullanilarak hazirlanmistir.

Her formülasyonda baslangiç kosulunda bozunma ürünlerinin miktari ölçüldü; ve daha sonra ürün 80°C'de 2 gün bekletildikten sonra yeniden ölçüldü. Sonuçlar yukaridaki tabloda gösterilmektedir.

Yukaridaki tabloda görüldügü gibi, takrolimus konsantrasyonu toplam bilesime göre orani 1: 200 ila 1: 300 (ala) arasinda kimyasal stabilite elde edilmistir. Bu nedenle, propilen karbonat agirlik yüzdesi, toplam bilesime göre %60 ila %90 (ala) arasindadir.

Diger taraftan, takrolimus aktif bilesenin propilen karbonata agirlik orani 1: 300iden (ala) fazla olmasi bitmis ürünün viskozitesini düsürdügünden pomad formülasyonunda uygulanamaz.

Stabilite Çalismalari Ürünlerin fiziksel ve kimyasal stabilitesini incelemek için stabilite testi Test ürünleri Bagil Nem, RH) altinda degerlendirilmistir.

Test ürünleri, hizlandirilmis kosullarda 6 ay sonunda ve ortam sicakligi kosullarinda 12 ay sonunda fiziksel olarak stabildir. Bilesim, stabilite süreci boyunca fiziksel stabilite test sonuçlarina göre baslangiç (t = 0) kosulu ile hiçbir belirgin reolojik veya görünüm degisikligi olmaksizin homojen bir pomad formundadir. Tercihen, bilesim 40°C ± ay boyunca fiziksel olarak stabildir. 2°Cl %60 ± %5 Bagil Nem saklama kosullari 12 ay sonunda Test ürünler için karsilastirmali stabilite sonuçlari (bozunma ürünleri).

Takrolimus karbonat Propilen karbonat (agirlik) Bozunma Ürünü {%) Baslangiçta 6 ay sonra (40°C ± 2°C, %75 BN) 12 ay sonra (25°C ± 2°C, %60 BN) Herhangi bir tanimli olmayan Toplam Herhangi bir tanimli olmayan Toplam 1:300 1:250 1:200 0.48% 0.51 % DE: Dedekte edilemedi BN: Bagi! nem Yukaridaki stabilite sonuçlari (Tablo 3), test ürünlerinin hizlandirilmis kosullarda 6 ay sonra ve ortam sicakligi kosullarinda 12 ay sonra kimyasal olarak stabil oldugunu EP2345414B1 patentinde belirtilen stabilite testinde triasetin ile hazirlanan test ürünü ve referans ürün 3°C ve 30°C'de bir hafta süreyle saklanmistir. göstermektedir.

Bu patentte yapilan çalisma sonuçlarina göre 30°C'de 1 hafta depolamadan sonra Test ürünü için %2,58 ve Referans ürün için %2,88 belirli olmayan bozunma ürünü tespit edildigi görülmüstür. Bu sekilde, mevcut bulus, triasetin ve referans ürün (Protopik Pomad) ile hazirlanan test ürününden daha stabil yapidadir.

Sasirtici sekilde, formülasyonda Takrolimus aktif bilesenin propilen karbonata spesifik orani kullanilarak mevcut bulusla bozunma ürünü olusumunun azaldigi bulunmustur.

Buna göre, takrolimus konsantrasyonu toplam bilesime göre %01 (ala) oldugunda, takrolimus ve propilen karbonatin 1: 60 ila 1: 90 (ala) agirlik oraniyla kararli bilesim elde edilmistir. Ek olarak, takrolimus konsantrasyonu toplam bilesime göre %003 (ala) oldugunda, takrolimusun propilen karbonata 1: 200 ila 1: 300 (ala) agirlik oraniyla stabil bilesim elde edilmistir.

Bulusun ana uygulamasina göre, atopik dermatiti tedavi etmek için saklama kosullarina karsi stabil topikal pomad bilesimleri, mevcut bulus tarafindan saglanir ve terapötik açidan etkili miktarda aktif bilesen olarak %0.1 - %003 takrolimus veya bunun farmasötik açidan kabul edilen tuzlari, esterleri ve solvatlarini ve çözücü olarak propilen karbonat içermekte olup, burada propilen karbonatin agirlik orani, toplam bilesime dayali olarak %6 ila %9 (ala) araligindadir.

Claims (6)

1. ISTEMLER . %0.1 veya % 0.03 (agirlik/ agirlik) takrolimus veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren farmasötik bir pomad bilesimi olup; belirtilen bilesimde propilen karbonat miktari toplam bilesime göre %6.0 ila %90 (agirlik/ agirlik) 5 arasindadir.
2. . Istem 1'e göre farmasötik bilesim olup, belirtilen bilesimde propilen karbonat miktari toplam bilesime göre %60 ila %8.0 (agirlik i' agirlik) arasindadir.
3. . Istem 1'e göre farmasötik bilesim olup, belirtilen bilesimde propilen karbonat miktari toplam bilesime göre %6.0 ila %7.0 (agirlik / agirlik) arasindadir. 10
4. 4. Istem 1'e göre farmasötik bilesim olup, belirtilen bilesim takrolimus, propilen karbonat, parafin, beyaz balmumu ve beyaz vazelin içerir.
5. 5. Istem 4'e göre farmasötik bilesim olup, belirtilen bilesimde esas olarak stabilize edici madde bulunmamaktadir.
6. 6. Önceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, buradaki pomad 15 bilesimi, 40°C ± 2°Cl %75 ± %5 Bagil Nem kosulunda 6 ay depolamadan sonra herhangi bir tanimli olmayan bozunma ürününü % 0.5'den (agirlik/ agirlik) daha düsük miktarda içerir.