KR20140126296A - 포스포디에스터라제 타입-5 억제제의 경피 전달을 향상시키는 방법 및 포스포디에스터라제 타입-5 억제제의 경피 전달을 향상시키는 개선된 약학적 조성물 - Google Patents

포스포디에스터라제 타입-5 억제제의 경피 전달을 향상시키는 방법 및 포스포디에스터라제 타입-5 억제제의 경피 전달을 향상시키는 개선된 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 포스포디에스터라제 타입-5 억제제(phosphodiesterase type-5 inhibitor, PDE-5 inhibitor) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 부형제(exipient)를 포함하는 경피성(transdermal) 약학 조성물에 있어서,
코카미도프로필 베타인(cocamidopropyl betaine), 소디움 라우로암포아세테이트(sodium lauroamphoacetate), 쿼터늄-60(quaternium-60), 이소스테아라미도프로필 모폴린 락테이트(isostearamidopropyl morpholine lactate), 디프로필렌 글리콜(dipropylene glycol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 개선제(enhancer)를 포함하고,
상기 포스포디에스터라제 타입-5 억제제(PDE-5 억제제)와 상기 개선제가 약 20:1 내지 2:1 의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 개선된 경피성 약학 조성물 및 이를 대상에 투여하는 방법에 관한 것이다.

Description

포스포디에스터라제 타입-5 억제제의 경피 전달을 향상시키는 방법 및 포스포디에스터라제 타입-5 억제제의 경피 전달을 향상시키는 개선된 약학적 조성물{METHOD AND IMPROVED PHARMCEUTICAL COMPOSITION FOR ENHANCING TRANSDERAML DELIVERY OF PDE-5 INHIBITOR}
본 발명은 약물 전달 분야에 관한 것이고, 더욱 상세하게는 인간 또는 동물의 피부를 통해 약학적 유효 성분(pharmacologically active agent)의 침투(permeation)를 향상시키는 용도에 관한 것이다.
포스포디에스터라제(phosphodiesterase, PDE)는 다양한 조직(tissue)에서 발견된 효소(enzyme)이다. 약물 작용의 분자표적(molecular target)으로서 PDE에 대한 연구는 동종효소-선택적 PDE 억제제들의 개발과 함께 증가했다. 상기 PDE 억제제들은 비선택적 억제제들에서 기인하는 부작용 없이 선택된 동종효소들의 강력한 억제를 제공한다. 실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil), 타다라필(tadalafil)은 cGMP-특이적(cGMP-specific) 포스포디에스터라제 타입 5(PDE-5)이다.
PDE-5 억제제들은 원발성폐고혈압(primary pulmonary hypertension)과 발기부전(electile dysfunction)의 치료에 사용된다. 상기 원발성폐고혈압은 폐(lung)들 내의 혈관들이 비정상적으로 좁아지는 질병이다. 현재 발기부전(ED) 치료를 위한 PDE-5 억제제들을 포함하는 세 가지의 경구 제형이 있다. 이들은 화이자의 비아그라(실데나필 함유), 바이엘과 GSKB(Glaxo-Smith-Kline-Beecham)/쉐링-플로(Schering Plough)의 레비트라(바르데나필 함유) 및 릴리-이코스(Lilly-ICOS)의 시알리스(타다라필 함유)이다.
경구 전달이 약학적 활성 화합물의 전달에 있어서 간편하고 비침습적(non-invasive)인 방법이라 하더라도, 경구 전달만의 불이익(disadvantage)을 가지고 있다. 예를 들어, 약물이 발기부전 치료를 위해 페니스(penis)와 같은 의도된 표적 위치에 도달하기 이전에 위장관계(gastrointestinal system)을 통과해야 하기 때문에 지효적(slow acting)이다. 또한, 약물이 국부적으로 그 기능을 발휘하는 대신에 체내에서 순환되기 때문에 수많은 부작용을 유발할 것이다.
경피 전달은 앞서 규명한 상기 PDE-5 억제제 경구 제형의 불이익에 대해 실현 가능한 해결책이다. 다양한 물질이 피부와 다른 조직들을 통해 확산하는 약물의 능력을 향상시키는 것으로 알려져 있다. 공지된 접근법으로는 표면 활성제들을 사용하는 것이었다. 그러나, 많은 표면 활성제들은 장벽 조직(barrier tissue)을 실제로 손상시킴으로써 침투성(permeability)을 향상시킨다. 종래의 표면 활성제들은 단지 약간의 침투(penetration)의 향상을 가져온다. 다른 접근법으로는 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO), 디메틸포름아마이드(dimethyl formamide, DMF) 또는 N,N-디메틸아세타마이드(N,N-dimethylacetamide)와 같은 특정한 유기 용매들을 사용하여 각질층(stratum corneum)을 통해 유효 성분들의 침투를 향상시키는 것이다.
따라서, 상기한 결점을 극복하기 위해 개선된 경피성 제형의 제공이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 PDE-5 억제제들의 경피 전달을 향상시킴으로써 PDE-5에 의해 매개된 질환들(conditions) 또는 질병들(diseases)의 치료를 위한 개선된 약제(medicament)의 개발에 유용한 다양한 화합물들을 규명하기로 한다.
본 발명의 내용은 특정한 제제들이 PDE-5 억제제의 경피 전달을 촉진시키는 개선제로서 효과적이고, 원발성폐고혈압 또는 발기부전과 같은 PDE-5 매개 질환들 또는 질병들의 치료를 위한 국소 약제(topical medicament)의 개발을 위한 제제 또는 보조제(adjuvant)로서 유용하다는 결과에 기반한다.
따라서, 본 발명의 목적은 향상된 경피 흡수율을 가진 PDE-5 억제제를 함유하는 개선된 경피성 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 개선된 경피성 약학 조성물은 포스포디에스터라제 타입-5 억제제(PDE-5 억제제) 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 상기 경피성 약학 조성물은 본 발명의 개선제를 함유하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 개선된 경피성 약학 조성물 내에서, 상기 PDE-5 억제제와 상기 개선제는 약 20:1 내지 2:1 의 비율로 존재한다. 하나의 바람직한 구현예로서, 상기 개선된 경피성 약학 조성물 내에서, 상기 PDE-5와 상기 개선제는 약 5:1의 비율로 존재한다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 개선제는 코카미도프로필 베타인(cocamidopropyl betaine), 소디움 라우로암포아세테이트(sodium lauroamphoacetate), 쿼터늄-60(quaternium-60), 이소스테아라미도프로필 모폴린 락테이트(isostearamidopropyl morpholine lactate), 디프로필렌 글리콜(dipropylene glycol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에서, 상기 개선제는 코카미도프로필 베타인이다. 다른 구현예에서, 상기 개선제는 코카미도프로필 베타인과 소디움 라우로암포아세테이트의 혼합물이다. 또 다른 구현예에서, 상기 개선제는 코카미도프로필 베타인, 소디움 라우로암포아세테이트 및 쿼터늄-60의 혼합물이다. 바람직한 구현예에서, 상기 개선제는 코카미도프로필 베타인, 소디움 라우로암포아세테이트, 쿼터늄-60, 이소스테아라미도프로필 모폴린 락테이트 및 디프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 상기 PDE-5 억제제는 실데라필, 타다라필 또는 바르데나필의 어느 하나이다. 바람직한 구현예에서, 상기 PDE-5 억제제는 바르데나필이고, 상기 바르데나필은 결정 상태(crystalline state)가 아니다.
본 발명의 실시예들에서, 상기 개선된 약학 조성물은 용액 형태, 페이스트 형태, 로션 형태, 크림 형태, 겔 형태, 또는 패취(patch) 형태로 제형화될 수 있다. 하나의 실시예에서, 개선된 약학 조성물은 겔이다. 다른 실시예에서, 상기 개선된 약학 조성물은 피부 패취(skin patch)이다.
다른 양상에서, 본 발명은 대상 내에서 포스토디에스터라제 타입-5 억제제의 경피 전달을 향상시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 방법은 본 발명의 개선된 경피성 약학 조성물을 대상에 투여하는 단계들을 포함한다. 상기 개선된 경피성 약학 조성물은, 포스포디에스터라제 타입-5(PDE-5) 억제제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 부형제 및 개선제를 포함한다. 본 발명의 상기 개선된 경피성 약학 조성물 내에서, 상기 PDE-5 억제제와 상기 개선제는 약 20:1 내지 2:1 의 비율로 존재한다. 하나의 바람직한 구현예로서, 본 발명의 상기 개선된 경피성 약학 조성물 내에서, 상기 PDE-5와 상기 개선제는 약 5:1의 비율로 존재한다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 본 발명의 개선제는 코카미도프로필 베타인(cocamidopropyl betaine), 소디움 라우로암포아세테이트(sodium lauroamphoacetate), 쿼터늄-60(quaternium-60), 이소스테아라미도프로필 모폴린 락테이트(isostearamidopropyl morpholine lactate), 디프로필렌 글리콜(dipropylene glycol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다. 일 구현예에서, 상기 개선제는 코카미도프로필 베타인이다. 다른 구현예에서, 상기 개선제는 코카미도프로필 베타인과 소디움 라우로암포아세테이트의 혼합물이다. 또 다른 구현예에서, 상기 개선제는 코카미도프로필 베타인, 소디움 라우로암포아세테이트 및 쿼터늄-60의 혼합물이다. 바람직한 구현예에서, 상기 개선제는 코카미도프로필 베타인, 소디움 라우로암포아세테이트, 쿼터늄-60, 이소스테아라미도프로필 모폴린 락테이트 및 디프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 상기 PDE-5 억제제는 실데라필, 타다라필 또는 바르데나필의 어느 하나이다. 바람직한 구현예에서, 상기 PDE-5 억제제는 바르데나필이고, 상기 바르데나필은 결정 상태(crystalline state)가 아니다.
본 발명 내용의 상기 개선된 방법 및/또는 약학 조성물은 감소된 레벨(level)의 PDE-5 억제제에서 수용체에게 동일한 치료 효과를 달성할 수 있다.
하기의 서술, 청구항들, 및 도면들을 참고하면 본 발명의 특징들, 양상들(aspects) 및 이점들(advantages)이 더욱 잘 이해될 것이다.
도 1은 본 발명의 하나의 실시예에 따라 바르데나필의 생체 외(in vitro) 경피 전달에 대해 구현예 2.1의 제형들의 효과들을 도시한다.
도 2는 본 발명의 하나의 실시예에 따라 바르데나필의 생체 내(in vivo) 경피 전달에 대해 구현예 2.1의 제형들과 구현예 2.2의 스킨 패취의 효과들을 도시한다.
하기의 서술, 청구항들, 및 도면들을 참고하면 본 발명의 특징들, 양상들(aspects) 및 이점들(advantages)이 더욱 잘 이해될 것이다.
상기 도면에 대한 하기의 상세한 설명은 본 구현예들(present examples)에 대한 설명이고, 상기 본 구현예들이 구성되거나 이용될 수 있는 유일한 형태들을 표현하는 것이 아니다. 상기 상세한 설명은 본 구현예들의 기능들과 본 구현예들을 구성하고 운용하는 단계들의 시퀀스(sequence)를 포함한다. 그러나, 같은 또는 동등한 기능들 및 시퀀스들은 다른 구현예들에 의해 달성될 수 있다.
용어 정의
편의상, 본 명세서, 구현예들, 청구항들에 사용된 특정 용어들은 여기에서 정의된다. 이와 달리 별도로 정의되어 있지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 통상의 기술자에게 통상적으로 이해되는 용어의 의미와 동일하다.
여기서 별도로 정의하고 있지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 전문 용어들은 통상의 기술자에게 통상적으로 이해되고 사용되는 전문 용어의 의미와 동일하다. 문맥 상 달리 요구되지 않는 한, 단수의 용어들(singular terms)은 동일한 것의 복수의 형태들을 포함하는 것으로 이해될 것이고, 복수의 용어들은 동일한 것의 단수의 용어들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본 명세서와 청구항들에서 사용된 바와 같이, 용어들 "적어도 하나"와 "하나 또는 그 이상"은 동일한 의미를 가지고, 하나, 둘, 셋, 또는 그 이상을 포함한다.
본 발명의 넓은 권리범위의 수치 범위들과 수치 파라미터들이 근사치(approximations)임에도 불구하고, 특정한 구현예들의 수치 값들은 가능한한 정확하게 기록되었다. 그러나, 어느 수치 값은 각각의 시험 장비(testing measurement)의 표준 편차로부터 필수적으로 기인하는 오류들을 내재적으로 포함한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 일반적으로 주어진 값 또는 범위의 10%, 5%, 1%, 0.5% 이내를 의미한다. 또는, 용어 "약"은 통상의 기술자들에게 용인되는 평균의 표준오차 이내를 의미한다. 작동/작업 구현예들을 제외하고, 만일 명확히 표현되지 않았다면, 예를 들어 재료의 양(quantity), 기간, 온도, 작동 조건, 양(amount)의 비율 등과 같은 모든 수치 범위, 함량(amount), 값(value) 및 백분율은 모든 경우에 있어서 상기 용어 "약"의 의미가 부가된 것으로 변형하여 이해하여야 한다. 따라서, 상반되지 않는다면, 본 명세서 및 청구항들의 수치 파라미터들은 소망하는 바대로 변할 수 있는 근사값들이다. 적어도 각각의 수치 파라미터는 기록된 유효숫자들(significant digits)의 개수를 고려하고 통상의 반올림 기법(rounding techniques)을 적용하는 것에 의해 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "개선제"는 약학 조성물에 첨가될 때, 흡수반응속도(absorption kinetic)를 향상시킴으로써, 예를 들어, PDE-5 억제제와 같은 약학적 활성 성분의 생물학적 이용 가능성을 향상시키고, 단독으로 투약되었을 때 직접적인 치료효과가 거의 없거나 전혀 없는 물질로서 정의된다.
용어 "경피 전달"은 피부를 통해서 혈류로 화합물 또는 약물이 전달되는 것을 의미한다.
본 명세서 내에서,"향상된 전달", "향상된 침투성", "향상된 침투" 또는 "향상된 흡수"는 약학적 활성 성분의 피부 침투성의 증가를 표현함에 있어서, 서로 대체 사용된다. 상기 피부 침투성의 증가는, 약물, 예를 들어, PDE-5 억제제가 피부를 통해서 침투하고 혈류로 들어가는 비율이 증가하는 것이다. 본 발명의 개선된 약학 조성물의 사용에 의한 향상된 침투는 동물 또는 인간의 피부를 통과하는 약물의 확산률을 본 명세서의 구현예들에서 설명된 확산 셀(cell) 기구를 이용하여 측정함으로써 관찰될 수 있다.
본 명세서에서, "약학적으로 허용가능한" 구성 요소는 합리적인 이익/위험(risk)의 비율에 상응하는 과도하게 부정적인 부작용들(예를 들어, 유독성, 염증(irritation), 및 알레르기 반응)의 발생없이 인간 및/또는 동물들에 사용하기에 적합한 것이다.
본 명세서에서, 용어 "유효량"은 복용량과 필요한 일정 기간 동안에, 발기부전 또는 원발성폐고혈압과 같은 PDE-5 매개 질병 또는 질환의 치료에 대해 소망하는 치료 결과를 얻기 위한 효과적인 양을 나타낸다. 상기 PDE-5 억제제의 치료적 유효량은, 선택된 특정 PDE-5 억제제에 대해 투여 경로와 대상 내에서 소망하는 반응을 끌어내는 PDE-5 억제제의 능력뿐만 아니라 완화될 건강상태의 정도 또는 중증도, 나이, 대상의 체중, 대상의 건강상태, 치료될 건강상태의 중증도, 병행 투여 약물 또는 특별식(special diet)과 같은 요인들(factors)과 통상의 기술자가 인지하는 다른 요인들도 대상마다 변할 수 있다. 결국, 적절한 복용량은 의료진의 재량이다. 투약 계획(dosage regimen)은 개선된 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 유효량은 또한 치료상 이로운 효과가 화합물 또는 조성물의 유독한 효과 또는 해로운 효과를 능가하는 것이다. 특히, PDE-5 억제제는 증상 중증도가 감소될 정도의 복용량으로 그리고 증상 중증도가 감소될 정도의 기간 동안 투약된다.
용어 "대상"은 동물(예를 들어, 포유동물)을 나타내고, 상기 동물은 영장류(non-human primates)를 포함하고, 인간에 한정되지 않는다. 본 명세서에서, 일반적으로 인간과 관련해서 "환자"와 "대상"은 대체 가능하게 사용된다.
용어 "부형제"는 PDE-5 억제제 및/또는 개선제의 운반체(vehicle)/담체(carrier)를 형성하는 불활성 물질(분말 또는 액체)을 의미한다. 상기 부형제는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 넓은 의미에서, 제약 산업분야에서 필러, 희석제, 접착제(agglutinant), 바인더(binder), 윤활제, 활주제(glidant), 안정화제, 착색제, 습윤제, 붕해제 등과 같은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 공지된 물질을 포함한다.
이하에서는 경피 전달 효과를 향상시키고 대상 내에서 PDE-5 억제제의 생물학적 이용 가능성을 향상시키는 방법 및 약학 조성물에 대해 자세히 설명하기로 한다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 개선된 경피성 약학 조성물은 포스포디에스터라제 타입-5(PDE-5) 억제제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 부형제(exipient)를 포함한다. 상기 경피성 약학 조성물은 본 발명의 개선제를 함유하는 것을 특징으로 한다. 상기 개선제는 코카미도프로필 베타인(cocamidopropyl betaine), 소디움 라우로암포아세테이트(sodium lauroamphoacetate), 쿼터늄-60(quaternium-60), 이소스테아라미도프로필 모폴린 락테이트(isostearamidopropyl morpholine lactate), 디프로필렌 글리콜(dipropylene glycol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 이 때, 상기 PDE-5 억제제와 상기 개선제는 상기 개선된 경피성 약학 조성물 내에서 약 20:1 내지 2:1 의 비율로 존재한다.
본 발명에 적합한 상기 PDE-5 억제제는 당해 업계에 공지되어 있고, 실데라필, 타다라필 또는 바르데나필을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 구현예에서, 상기 PDE-5 억제제는 바르데나필이다.
본 발명에 적합한 상기 개선제는 코카미도프로필 베타인(cocamidopropyl betaine), 소디움 라우로암포아세테이트(sodium lauroamphoacetate), 쿼터늄-60(quaternium-60), 이소스테아라미도프로필 모폴린 락테이트(isostearamidopropyl morpholine lactate), 디프로필렌 글리콜(dipropylene glycol) 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 코카미도프로필 베타인 또는 {[3-(도데카노일아미노)프로필](디메틸)암모니오}아세테이트({[3-(Dodecanoylamino)propyl](dimethyl)ammonio}acetate)는 코코넛 오일 및 디메틸아미노프로필아민으로부터 유래된 합성 계면활성제이다. 소디움 라우로암포아세테이트 또는 소디움 2-[1-(2-하이드록시에틸)-2-운데실-4,5-디하이드로이미다졸-1-이움-1-일]아세테이트(sodium 2-[1-(2-hydroxyethyl)-2-undecyl-4,5-dihydroimidazol-1-ium-1-yl]acetate)는 보습제로 흔히 사용되는 암포아세테이트(amphoacetate)이다. 쿼터늄-60은 보통 프롤필렌 글리콜에 용해되는 활성 4급(active quaternary)이다. 본 발명의 개선된 조성물은 상기 개선제를 포함함으로써, 상기 PDE-5 억제제는 상기 개선된 조성물에 완전히 용해되거나 또는 결정화되지 않고 상기 개선된 조성물에 용해되고, 이로 인해 각질층을 가로질러 약물을 전달하는 동안 PDE-5 억제제의 이용가능성을 증가시킨다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 개선된 경피성 약학 조성물 내에서, 상기 PDE-5 억제제와 상기 개선제는 약 20:1 내지 2:1 의 비율, 바람직하게는 5:1의 비율로 존재한다. 구체적으로, 상기 개선된 조성물 내에서, 상기 PDE-5 억제제와 상기 개선제는 약 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 또는 2:1의 비율로 존재한다. 일 구현예에서, 상기 PDE-5 억제제는 바르데나필이고, 상기 개선제는 코카미도프로필 베타인이며, 상기 PDE-5 억제제와 상기 개선제는 상기 개선된 조성물 내에서 약 5:1의 비율로 존재한다. 다른 구현예에서, 상기 PDE-5 억제제는 바르데나필이고, 상기 개선제는 코카미도프로필 베타인과 소디움 리우로암포아세테이트의 1:1 혼합물이며, 상기 PDE-5 억제제와 상기 개선제는 상기 개선된 조성물 내에서 약 6:1의 비율로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 상기 PDE-5 억제제는 바르데나필이고, 상기 개선제는 코카미도프로필 베타인, 소디움 리우로암포아세테이트 및 쿼터늄-60의 혼합물이며, 상기 PDE-5 억제제와 상기 개선제는 상기 개선된 조성물 내에서 약 4:1의 비율로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 상기 PDE-5 억제제는 바르데나필이고, 상기 개선제는 코카미도프로필 베타인, 소디움 리우로암포아세테이트, 쿼터늄-60, 이소스테아라미도프로필 모폴린 락테이트 및 디프로필렌 글리콜의 혼합물이며, 상기 PDE-5 억제제와 상기 개선제는 상기 개선된 조성물 내에서 약 3:1의 비율로 존재한다.
본 발명의 약학 조성물은 국소 적용을 위한 다양한 제형(dosage form)으로 제형화될 수 있다. 피부과용으로 허용가능하고 공지된 다양한 불활성 부형제들이 사용될 수 있다. 국소 조성물(topical composition)은 액체, 페이스트, 크림, 로션, 연고, 겔, 스프레이, 에어로졸, 피부 패취 등을 포함한다. 일반적인 불활성 부형제는, 예를 들어, 물, 에틸 알코올, 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 프로필렌 글리콜, 미네랄 오일, 스테아릴 알코올 및 겔-생성 물질(gel-producing substance)일 수 있다. 상기의 모든 제형과 부형제는 제약분야에 공지되어 있다. 제형의 선택은 본 발명의 조성물의 효험(efficacy)에 중요하지 않다.
용액으로 제형화할 때, 상기 개선된 조성물은 중쇄 트리글리세라이드(medium chain length triglyceride) 및 직쇄 지방족 알코올(straight chain aliphatic alcohol)과 같은 비휘발성 담체 뿐만 아니라 에탄올 및 물과 같은 휘발성 담체를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일반적인 용액 조성물은 적어도 약 1-20 중량%의 농도 범위에서 PDE-5 억제제를 함유하고, 적어도 약 0.2-5 중량%의 농도 범위에서 상기 개선제를 포함하며, 적어도 약 0.5-98 중량%의 농도 범위에서 각각 휘발성 담체 및 비휘발성 담체를 포함한다.
로션으로 제형화할 때, 상기 개선된 조성물은 미분된 고형물과 증점제를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일반적인 로션 조성물은 적어도 약 1-20 중량%의 농도 범위에서 PDE-5 억제제를 함유하고, 적어도 약 0.2-5 중량%의 농도 범위에서 상기 개선제를 포함하며, 적어도 약 0.5-5 중량%의 농도 범위에서 미분 고형물을 포함하고, 적어도 약 2-5 중량%의 농도 범위에서 증점제를 함유한다.
크림으로 제형화할 때, 상기 개선된 조성물은 항산화제 및/또는 방부제 뿐만 아니라 완화제(emollient)와 유화제(emulsifier)를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일반적인 크림 조성물은 적어도 약 1-20 중량%의 농도 범위에서 PDE-5 억제제를 함유하고, 적어도 약 0.2-5 중량%의 농도 범위에서 상기 개선제를 포함하며, 적어도 약 0-50 중량%의 농도 범위에서 완화제를 포함하고, 적어도 약 0-20 중량%의 농도 범위에서 유화제를 함유한다.
겔로 제형화할 때, 상기 개선된 조성물은 미분된 고형물 및/또는 증점제와 같은 겔화제를 액상 원료의 자유 운동을 억제하는 느슨한 분자 네트워크를 만들어내는 농도에서 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일반적인 겔 조성물은 적어도 약 1-20 중량%의 농도 범위에서 PDE-5 억제제를 함유하고, 적어도 약 0.2-5 중량%의 농도 범위에서 상기 개선제를 포함하며, 적어도 약 2-5 중량%의 농도 범위에서 증점제를 포함하고, 적어도 약 0-20 중량%의 농도 범위에서 미분된 고형분을 함유한다.
본 발명의 상기 개선된 조성물들은 또한 피부를 통한 약물 전달을 위해서 에어로졸 제형으로 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일반적인 에어로졸 조성물은 적어도 약 1-20 중량%의 농도 범위에서 PDE-5 억제제를 함유하고, 적어도 약 0.2-5 중량%의 농도 범위에서 상기 개선제를 포함하며, 적어도 약 10-90 중량%의 농도 범위에서 압축가스(propellant) 및/또는 조용매(co-solvent)를 포함한다. 상기 PDE-5 억제제와 상기 개선제에 적합한 압축가스 및/또는 조용매는 당해 업계에 잘 알려져 있다. 일반적인 압축가스는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(1,1,1,2-tetrafluoroethane, HFA-134a), 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane, HFA-227ea), 펜타플루오로에탄(pentafluoroethane, HFA-125), 1,1-디플루오로에탄(1,1-difluoroethane, HFA-152a), 디플루오로메탄(difluoromethane, HFA-32) 등과 같은 하이드로플루오로프로판(hydrofluoropropane)이다. 일반적인 조용매는 알코올, 폴리올, 알콕시 유도체, 지방산 알킬 에스터, 폴리알킬렌 글리콜, 디메틸설폭사이드 등이다. 다만, 이들로 한정되지 않는다.
특히 바람직한 실시예에서, 상기 개선된 조성물은 피부 패취를 이용하여 투약된다. 상기 피부 패취는 거즈(gauze) 패드와 같은 매트릭스 내에 상기 본 발명의 개선된 조성물을 포함시키는 것에 의해 제조된다. 경피 전달은 장기간 상기 패취의 일면에 피부를 노출시킴으로써 달성되고, 상기 PDE-5 억제제는 피부 상으로 그리고 상기 피부를 가로질러 방출된다. 본 발명의 조성물이 함침되어 있고 반창고(adhesive bandage)로 상기 피부에 고정된 단순한 거즈 패드에서부터 다층 구조까지 많은 적합한 경피 전달 패취들이 알려져 있다. 일반적으로, 경피 전달 패취는 또한 PDE-5 억제제의 침투를 향상시키는 다른 부가 물질, 즉, 본 발명에 의해 규명된 개선제 이외에 물질을 함유할 수 있다. 공지된 많은 개선제들은 PDE-5 억제제의 피부 침투를 향상시기 위해서 본 발명의 개선제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 개선제는, 공지된 방법(Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed, Alfonso R. Gennaro, Mark Publishing Company, Easton, Pa(1985))으로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제들은 제형 내에서 다른 재료들과 호환되고 생물학적으로 허용되는 것들이다. 미생물의 성장으로부터의 오염을 최소화하기 위해서, 바람직하게는 멸균된 설비가 사용된다. 혼합 시, 상기 조성물은 알루미늄, 유리, 스테인리스 스틸, 및 폴리아미드, 폴리에스터, 폴리프로필렌 및 ABS 폴리머를 포함하는 내용제성 플라스틱을 포함하고 내용물에 비활성인 적합한 용기에 포장 및 저장될 수 있다. 보관은 바람직하게는 강렬한 태양 광선으로부터 떨어진 시원한 장소에서 이루어진다. 지속적인 멸균은 무균성 포장 및 최종 포장에서 전자선에 의해 후 멸균하는 것을 포함하는 종래 기술에 의해 보장된다.
따라서, 본 발명은 또한 발기부전 또는 원발성폐고혈압과 같은 PDE-5 억제제에 의해 매개된 질환 또는 질병에 대해 포유동물, 바람직하게는 인간의 치료방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 개선된 약학 조성물을 투약이 필요한 포유동물에 투약하는 단계를 포함한다. 따라서, 이러한 조성물은 피부를 통해서 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투약된다. 상기 PDE-5 억제제는 인간에게 향상된 흡수력을 발휘한다.
이제 본 발명이 이하의 비제한적인 실시예들을 참고하여 더욱 구체적으로 설명될 것이다
<실시예 1> 생체 외 침투 분석
침투 시험은 생체 외에서 0.758 cm2의 확산 영역을 가진 프란츠 확산 셀을 이용하여 수행되었다. 하나의 쥐(Spargue-Dawley)의 피부 조직이 두 개의 반쪽 셀 사이에 놓여지고 클램프(clamp)로 고정되었다. 본 발명의 예를 들어, 0.3 중량%의 코카미도프로필 베타인, 1 중량%의 쿼터늄-60 또는 디프로필 글리콜과 같은 개선제가 부가된 1 중량%의 바르데나필의 부분표본(aliquot) 또는 상기 개선제가 부가되지 않은 1 중량%의 바르데나필의 부분표본이 실험을 시작하기 위해 도너 컴파트먼트(donor compartment)에 적용되었다. 리시버 컴파트먼트(receiver compartment)는 PBS로 채워졌고 온도는 37 ℃로 유지되었다. 검체들은 특정한 시간 간격으로 채취되었고, HPLC로 분석되었다. 리시버 컴파트먼트 내에 축적된 다량의 바르데나필이 계산되었고, 도 1에 그 결과가 나타나있다.
1 2 3 4 5 6
1중량% 바르데나필 + + + + + +
0.3 중량% 코카미도프로필 베타인 - + - - - -
1 중량% 소디움 라우로암포아세테이트 - - + - - -
1 중량% 이소스테아라미도프로필 모르폴린 락테이트 - - - + - -
1 중량% 쿼터늄 60 - - - - + -
1 중량% 디프로필 글리콜 - - - - - +
도 1에서와 같이, 피부 침투의 증가는 제형 내에 개선제를 함유하는 것에 의해 달성되었다. 상기 개선제의 침투 효과는 프란츠 확산 챔버의 수신 측(receiving side)에서 대조군(즉, 1 중량% 바르데나필)에 비해 약 0.5-2 배 증가된 바르데나필의 양으로 확인되었다.
<실시예 2> 생체 내 침투 분석
2.1 겔 함유 바르데나필의 제조
제 1 내지 제 4 제형들은, 아래 표 2에서와 같이 분리하여 준비된 불수용성 재료들의 예비 혼합물을 수용성 재료들의 예비 혼합물들을 겔이 형성될 때까지 함께 교반함으로써 준비되었다. 이후, 각각의 겔 조성물들의 pH를 2.5와 3.5 사이의 범위로 조절하였다.
제형# 1 2 3 4
단위 중량%
불수용성
메틸 파라벤(methyl paraben)
프로필 파라벤(propyl paraben)
프로필렌 글리콜(propylene glycol)
에탄올(ethanol)
셀루로오스(cellulose)
0.2
0.2
5
5
0.5
0.2
0.2
5
5
0.5
0.2
0.2
5
5
0.5
0.2
0.2
5
5
0.5
수용성
L-아르기닌(L-arginine)
EDTA
NaCl
바르데나필 HCl
타르타르산(tartaric acid)
코카미도프로필 베타인
소디움 라우로암포아세테이트
쿼터늄-60
물
0.5
0.5
-
3
-
-
-
-
85.1
0.5
0.5
0.5
5
0.3
0.3
-
-
82
0.5
0.5
0.5
7
0.3
0.15
1
-
79.15
0.5
0.5
0.5
6
0.3
0.15
0.5
1
79.65
2.2 바르데나필 함유 피부 패취의 제조
제 5 제형은 상기 제 1 내지 제 4 제형과 유사한 방법에 따라 하기 표의 재료들을 이용하여 제조되었다. 제 5 제형은 부직포의 표면에 적용되었고, 겔화될 때까지 7일 동안 방지한 결과, 소망하는 피부 패취가 형성되었다.
제형# 5
단위 중량%
불수용성
메틸 파라벤(methyl paraben)
프로필 파라벤(propyl paraben)
프로필렌 글리콜(propylene glycol)
에탄올(ethanol)
소디움 폴리아크릴레이트
폴리아크릴산(polyacrylic acid)
셀루로오스(cellulose)
0.2
0.2
10
10
5
2
1
수용성
L-아르기닌(L-arginine)
EDTA
NaCl
바르데나필 HCl
타르타르산(tartaric acid)
코카미도프로필 베타인
소디움 라우로암포아세테이트
쿼터늄-60
이소스테아라미도프로필 모르폴린 락테이트
디프로필렌 글리콜
물
1
0.3
1
8
0.2
0.2
0.3
0.5
1
0.5
58.6
2.3 생체 내 침투 분석
생체 내 피부 침투 시험은 구현예 2.1의 겔 제형과 구현예 2.2의 피부 패취를 이용하여 수행되었다. 제 1 내지 제 4 겔 조성물들의 작은 부분표본(약 0.5 ml) 또는 상기 피부 패취(3 cm × 5 cm × 0.15 cm)의 작은 조각이 쥐의 왼쪽 귀에 적용되었다. 특정 시점 후에 1 ml의 혈액이 쥐의 오른쪽 귀 동맥으로부터 채취되었고, 바르데나필의 함량을 분석하였다. 구체적으로, 겔 조성물이 사용된 때부터 1 시간 이후에 혈액이 채취되었고, 피부 패취가 적용된 때부터 6 시간 이후에 혈액이 채취되었다.
도 2의 결과로부터 본 발명서 확인된 개선제가 단독으로 또는 복합적으로 바르데나필과 함께 동시 적용된 때, 피부를 가로질러 바르데나필의 침투가 현저히 향상된다는 것이 명백하다. 대조군에 비해 약 4 내지 5 배까지 혈류에서 발견된 바르데나필의 함량이 증가되었다.
상기한 실시예들의 설명은 구현예를 통해 주어지고 다양한 변형이 통상의 기술자에 의개 가능함은 이해될 것이다. 상기의 명세서, 구현예들 및 실험 데이터는 본 발명의 구조와 예시적인 실시예들의 사용에 대한 완전한 설명을 제공한다. 비록 본 발명의 다양한 실시예들이 어느 정도 자세히 설명되었지만 통상의 기술자는 수많은 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위에서 개시된 실시예들의 수많은 변형례들을 만들어낼 수 있을 것이다.

Claims (10)

  1. 포스포디에스터라제 타입-5 억제제(phosphodiesterase type-5 inhibitor, PDE-5 inhibitor) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 부형제(exipient)를 포함하는 경피성(transdermal) 약학 조성물에 있어서,
    코카미도프로필 베타인(cocamidopropyl betaine), 소디움 라우로암포아세테이트(sodium lauroamphoacetate), 쿼터늄-60(quaternium-60), 이소스테아라미도프로필 모폴린 락테이트(isostearamidopropyl morpholine lactate), 디프로필렌 글리콜(dipropylene glycol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 개선제(enhancer)를 포함하고,
    상기 포스포디에스터라제 타입-5 억제제(PDE-5 억제제)와 상기 개선제가 약 20:1 내지 2:1 의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 개선된 경피성 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 PDE-5 억제제는 실데나필(sildenafil), 타다라필(tadalafil), 바르데나필(vardenafil) 중 하나인 개선된 경피성 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 PDE-5 억제제는 바르데나필인 개선된 경피성 약학 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 PDE-5 억제제와 상기 개선제는 약 5:1 의 비율로 존재하는 개선된 경피성 약학 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 PDE-5 억제제는 미결정 상태인 개선된 경피성 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 따른 개선된 경피성 약학 조성물을 대상(subject)에 투여하는 것을 포함하고,
    상기 대상 내에서 포스토디에스터라제 타입-5 억제제(phosphodiesterase type-5 inhibitor, PDE-5 inhibitor)의 경피 전달(transdermal delivery)를 향상시키는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 PDE-5 억제제는 실데나필(sildenafil), 타다라필(tadalafil), 바르데나필(vardenafil) 중 하나인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 PDE-5 억제제는 바르데나필인 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 PDE-5 억제제와 상기 개선제는 약 5:1 의 비율로 투여하는 방법.
  10. 제 6 항에 있어서,
    상기 PDE-5 억제제는 미결정 상태인 방법.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170014417A1 (en) * 2015-07-14 2017-01-19 Lipp Life Sciences Llc Pharmaceutical administration system for the transdermal application of vardenafil

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4450090A (en) * 1983-05-16 1984-05-22 Clairol Incorporated Thickened alpha-olefin sulfonate containing formulations
US5760096A (en) * 1996-10-18 1998-06-02 Thornfeldt; Carl R. Potent penetration enhancers
CN1309561A (zh) * 1997-05-29 2001-08-22 持田制药株式会社 勃起机能障碍治疗剂
CN1277021A (zh) * 2000-06-20 2000-12-20 王建华 一种治疗阳痿病的喷雾剂药物及其制备方法
US20030139384A1 (en) * 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
RU2303981C2 (ru) * 2000-11-01 2007-08-10 Юнимед Фармасьютикалс, Инк. Способ лечения эректильной дисфункции и повышения либидо у мужчин
WO2002078667A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 The Dial Corporation Antibacterial compositions for skin care
EP1404336A1 (en) * 2001-06-14 2004-04-07 Sampad Bhattacharya Compositions comprising cgmppde5 inhibitor for transdermal delivery to the erectile tissue of the penis
US20050271596A1 (en) * 2002-10-25 2005-12-08 Foamix Ltd. Vasoactive kit and composition and uses thereof
DK1802277T3 (da) * 2004-10-18 2010-05-17 Polymun Scient Immunbio Forsch Liposomal sammensætning indeholdende en aktiv bestanddel til relaksation af glat muskulatur og terapeutisk anvendelse af sammensætningen
US7977478B2 (en) * 2006-03-13 2011-07-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of vardenafil
MX2008016569A (es) * 2006-07-07 2009-01-30 Teva Pharma Composiciones solidas que contienen tadalafil y al menos un portador.
CN101970560A (zh) * 2008-01-08 2011-02-09 奎克-麦德技术公司 醇可溶性的季铵聚合物消毒剂
US8231906B2 (en) * 2008-07-10 2012-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal estrogen device and delivery
AU2010261510A1 (en) * 2009-06-19 2012-02-09 Nanoform Hungary Ltd. Nanostructured Sildenafil base, its pharmaceutically acceptable salts and co-crystals, compositions of them, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US20110052694A1 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Alltranz Inc. Use of cannabidiol prodrugs in topical and transdermal administration with microneedles

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