JP2019522030A - 肝性脳症の治療方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は肝性脳症を治療するための、1日の用量として少なくとも100mgのビオチンの使用に関する。
Description
本発明は肝性脳症の治療に関する。
門脈体循環性脳障害としても知られている肝性脳症(Hepatic encephalopathy:HE)は、急性または慢性の肝不全の重篤な合併症である。
患者は、様々な神経学上および神経精神病学上の異常に苦しむ(固定姿勢保持困難(asterixis)、錯乱、意識水準の変化、肝不全の結果としての昏睡)。
肝硬変の間に、肝性脳症は患者の生存に悪影響を与える。末期の肝臓病で死亡する患者の約30%は重症の脳障害および迫り来る昏睡を経験する。
結果的に、肝性脳症の経済的負担が実質的であり、その理由としては米国では肝硬変の患者の入院の理由の2番目に一般的な理由であるためである。
肝性脳症は根本的な原因によってA型、B型およびC型に細分化することができる。
A型(=急性)は急性肝不全に関連する、典型的には脳浮腫に関連する肝性脳症を表す。急性肝不全は、先在する肝臓病を有していなかった人における肝機能の急速な低下(数日および数週間以内)である。急性肝不全は、一般的にパラセタモール(アセトアミノフェン)過量摂取、投薬(例えば、テトラサイクリン、トログリタゾン)への特異体質反応、自己免疫要因、ウイルス性肝炎(AまたはB型肝炎)、妊娠時の急性脂肪肝から引き起こされ、または特発性になり得る。
B型(=バイパス)は関連する内因性肝臓病がなく門脈体循環短絡によって引き起こされる。よって血液が肝臓をバイパスし、したがってアンモニウムのように有毒になり得る血液物質を代謝させて取り除くことができない。通常B型は先天異常の結果としておよび/または浸潤的方法または外傷の結果として生じる。
C型(=肝硬変)は肝硬変を有する患者に生じる。肝硬変は瘢痕化(繊維症)が成長した場合の慢性肝炎の末期である。肝硬変の主な原因は次のとおりである:
−慢性アルコール中毒症
−慢性ウイルス性肝炎(B型、C型およびD型)によって引き起こされるウイルス性感染
−NASH(Non Alcoholic Steato Hepatitis)(非アルコール性脂肪肝炎)などの代謝障害
−アルファ−1−アンチトリプシン欠損症、ガラクトース血症および糖原病
−ウィルソン病およびヘモクロマトーシスなどの遺伝性疾患
−原発性胆汁胆管炎(primary biliary cholangitis:PBC)および原発性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis:PSC)などの疾患に起因する胆汁性肝硬変
−処方薬に対する重篤な反応または環境的毒素への長期的な被曝によって引き起こされた中素性肝炎
−肝臓うっ血を伴う心不全の繰り返し起こる発作。
C型(=肝硬変)は肝硬変を有する患者に生じる。肝硬変は瘢痕化(繊維症)が成長した場合の慢性肝炎の末期である。肝硬変の主な原因は次のとおりである:
−慢性アルコール中毒症
−慢性ウイルス性肝炎(B型、C型およびD型)によって引き起こされるウイルス性感染
−NASH(Non Alcoholic Steato Hepatitis)(非アルコール性脂肪肝炎)などの代謝障害
−アルファ−1−アンチトリプシン欠損症、ガラクトース血症および糖原病
−ウィルソン病およびヘモクロマトーシスなどの遺伝性疾患
−原発性胆汁胆管炎(primary biliary cholangitis:PBC)および原発性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis:PSC)などの疾患に起因する胆汁性肝硬変
−処方薬に対する重篤な反応または環境的毒素への長期的な被曝によって引き起こされた中素性肝炎
−肝臓うっ血を伴う心不全の繰り返し起こる発作。
C型HEは一過性(症状の発現の間、神経の正常状態に戻る)、持続性(神経の正常状態へ戻らない)および潜在性脳障害に細分することができる(Bajaj, Aliment Pharmacol Ther. 2010 Mar;31(5):537-47)。
潜在性脳障害は、臨床的に顕著な認知機能障害に結びつかないが、神経心理学的検査を使用して証明できる脳障害であり、生活の質を損ない、かつ交通事故に巻き込まれる危険性を増加させることが実証されてきた。
潜在性HEは、肝硬変(cirrrhosis)を有する患者の30〜70%に影響を与えるかもしれず、顕著なHE(一過性または持続性のいずれか)は肝硬変を有する患者の30〜45%で生存している間に観察される。
HEは潜在性であったとしても、死亡率の独立した(independant)リスクであることが着目される。
肝性脳症の生理病理学は依然として議論されているが、多くの仮説が研究されている。アンモニアは、全身性炎症および血液脳関門上の特定の担体の変化と一緒に、中心的な重要な役割を有しているかもしれない。肝性脳症は通常肝臓によって取り除かれる血流中の有害物質、特にアンモニアの蓄積の結果であり得る。アンモニア血症はHEを引き起こすのには十分ではない。HEが生じるには、特に血液脳関門の変化による、増加した血液アンモニアおよび炎症の両方の組み合わせが必要であって、これが有害物質の大脳内の蓄積および神経伝達の変調につながるという仮説が立てられている。
肝性脳症の治療
現在の最も特効的な治療は、腸のアンモニア発生および結果として生じる高アンモニア血症を減少させることを目指している。
現在の最も特効的な治療は、腸のアンモニア発生および結果として生じる高アンモニア血症を減少させることを目指している。
急性肝性脳症中に、ラクツロース(ベータ−ガラクトシドフルクトース)またはラクチトール(ベータ−ガラクトシドソルビトール)を患者に与えて通過を促進させかつ腸のアンモニア発生を阻害する。これらは、腸内細菌によって乳酸および他の有機酸に分解される、非吸収性二糖類である。ラクツロースは、経口的に1日1回または2回で、30mLの用量で患者に投与され、用量は患者において観察される耐性または副作用によって増加または減少させてもよい。
高用量のラクツロース(8時間ごとに60mL)は重篤な肝性脳症の患者に投与してもよい。ラクツロースは再発を防止するために肝性脳症の初回の発現の後に与えられる。
またアンモニア産生細菌量を減少させるために様々な抗生物質が使用される。通常、ラクツロースでの治療が十分に効果的でない場合や、二次的予防において抗生物質(Antiobiotics)を使用する。
ネオマイシン、メトロニダゾール、リファキシミン、経口バンコマイシン、パロモマイシン、および経口キノロンを使用することができる。リファキシミンは広範囲の抗菌活性を有するリファンピンの非吸収性誘導体である。それは、細菌の腸内転移を低減させることによって、高アンモニア血症を含む内毒素血症を軽減することができる。多くの試みにおいて使用され、リファキシミンの効果は良好な耐性を有しながら対比薬品と同等またはそれ以上であった。推奨された薬量学は1日2回550mgである。
最近、尿素代謝の先天異常の治療に使用された療法が肝性脳症(hepathic encephalopathy)の患者においても使用され始めたが、いまだに正式には推奨されていない。これらには以下のことが含まれる。
・2つの構成アミノ酸である、L−オルニチンおよびL−アスパルテート(LOLA)の安定した塩を使用して、アンモニア排除を増加させることができる。それはラクツロースおよび/またはリファキシミンと組み合わせてもよい。
・安息香酸ナトリウム、フェニル酪酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、およびフェニル酪酸グリセロールを、肝性脳症の治療に使用してもよい。安息香酸ナトリウムの経口量は1日2回約5gであるが、より少ない用量(1週間に3回2.5g)でも肝性脳症の症状から患者を回復させる助けとなり得る。フェニル酪酸グリセロールは1日2回6mlの経口量で使用してもよい。
・2つの構成アミノ酸である、L−オルニチンおよびL−アスパルテート(LOLA)の安定した塩を使用して、アンモニア排除を増加させることができる。それはラクツロースおよび/またはリファキシミンと組み合わせてもよい。
・安息香酸ナトリウム、フェニル酪酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、およびフェニル酪酸グリセロールを、肝性脳症の治療に使用してもよい。安息香酸ナトリウムの経口量は1日2回約5gであるが、より少ない用量(1週間に3回2.5g)でも肝性脳症の症状から患者を回復させる助けとなり得る。フェニル酪酸グリセロールは1日2回6mlの経口量で使用してもよい。
栄養障害または不十分な食事摂取の場合には栄養上の介在が必要である。赤身肉に由来したタンパク質ではなく野菜タンパク質を食し、鶏肉および魚肉のタンパク質を食することが好ましいかもしれない。また治療食を分枝状鎖のアミノ酸で補うことも推奨される。高アンモニア血症を改善する可能性として亜鉛の投与を採用してもよく、硫酸亜鉛および酢酸亜鉛は、毎日経口で600mgの用量で投与することができる。また肝性脳症の症状を改善するため、特に硬変の患者にL−カルニチンを使用してもよい。
WO2011/124571には、視力障害、具体的には視神経萎縮と関係する障害の治療のために高用量(100〜600mg/日の範囲)でビオチンを使用することが記載されている。この出願で実際に記載されている視力障害が特定の白質脳症(つまり脳白質の関与)と関係する症状であることに着目するべきである。この文章ではビオチンをHEの治療に使用することができることを記載してもいないし示唆もしていない。
WO2014/016003には、多発性硬化症(multiple sclerosis:MS)、脳卒中およびX連鎖副腎脳白質ジストロフィー(X-linked adrenoleukodystrophy:X−ALD)、具体的には副腎脊髄神経障害(adrenomyeloneuropathy:AMN)の治療のための高用量(約100〜600mg/日)でのビオチンの使用が記載されている。
WO2014/177286には、ビオチンがAMNの治療に有用であるというエビデンスが提供されている。
WO2014/177286には、ビオチンがAMNの治療に有用であるというエビデンスが提供されている。
WO2016151132には、ビオチンが筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis:ALS)の治療に有用であるというエビデンスが提供されている。
Nagamineら(J Gastroenterol. 1995 Jun;30(3):351-5; and Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 1989 Jul;86(7):1519-24)およびJPH01226814Aは、ウレアーゼまたは酢酸アンモニウムを投与することによってラット中の急性高アンモニア血症を引き起こした。別のモデルでは、CCl4を単独で高用量注入することにより急性肝不全が引き起こされた。著者らは、この動物急性肝不全モデルにおいてビオチンの血清アンモニウムレベルを減少させる能力に気づいた。経口投与された場合に、ビオチンの量は調整されず、腹腔内注射された場合の単回用量は0.5mg/kg BW(体重)であった(Nagamine、1989年)。Nagamine(1995)でも、ビオチンの用量(単一の腹腔内注射として提供)は非常に低かった。
JPH01226814Aでは、ビオチンは単独(signle)腹腔内注射として1mgのビオチンが提供されている。報告された結果は、ヒトについて1日当たり数ミリグラム(約5〜10mg)の範囲における使用用量である。しかしながら、患者について報告された結果は決定的ではない。確かに、HEを有する患者の血清におけるアンモニアレベルおよび全身状態には高い自然変動がある。表7および8には、患者が受けた他の治療に対しての調整および情報なしに10日間で得られたデータのみが報告されている。患者2から、最初の5日の間では、この間に患者は一切のビオチンを受け取らなかったもののアンモニアレベルが高く変動(増加および減少)したことが見られる。また患者3でも、48〜96日目の間に、この間にビオチンを患者に投与しなかったものの、アンモニアレベルが十分に減少したことも事実である。したがってこれらの患者においてアンモニアレベルおよびHEの制御のためのビオチンの実際の役割に関する結論に達する可能性はない。
さらに、そこで20年以上前に報告された結果にもかかわらず、C型肝性脳症を治療または予防するためのビオチンに基づく薬が開発されることも、市場で提案されることもなかったことに着目すべきである。
特に、Bajajによる検証(2010, Aliment Pharmacol Ther 31, 537-547)では、ビオチンをC型肝性脳症の治療に使用することができる製品として言及していない。
本発明の文脈では、肝性脳症に苦しむ患者の病態を改善するために、はるかに高い用量でビオチンを使用することが提案されている。
高用量(先行技術で示されたものより高用量)のビオチンが、肝性脳症治療に有用であり得ること、病気の進行を終局的に制限することができること、さらにそのいくつかの症状を正常化させることさえもできることは特に新しく驚くべきことである。
高用量(先行技術で示されたものより高用量)のビオチンが、肝性脳症治療に有用であり得ること、病気の進行を終局的に制限することができること、さらにそのいくつかの症状を正常化させることさえもできることは特に新しく驚くべきことである。
したがって、本発明は、肝性脳症の治療または予防でのビオチンの使用であって、非常に好ましくはビオチンが高用量(つまり1日当たり少なくとも100mg)で使用される、使用に関する。それは、100mgを超える1日用量で好ましくは使用される。
本発明のさらなる主題は、その肝性脳症の治療でのビオチンを含有している組成物の使用、同様に肝性脳症の治療のための薬の生産または製造のためのビオチンの使用である。特に、薬は特に経口投与によって使用された場合にビオチンを20mg以上、より好ましくは40mg以上、より好ましくは50mg以上、より好ましくは70mg以上、より好ましくは約またはちょうど100mg含有するものとする。
したがって本発明の教示では、肝性脳症に苦しむ患者へビオチン投与することを含む治療方法を実現することが可能になる。したがって本発明はまた、肝性脳症に苦しむ患者の、ビオチンを当該患者へ投与する工程を含む治療方法に関する。ビオチンの用量の例および治療計画は下記で開示する。
ビオチンは、単独で使用しても肝性脳症(またはその症状)を治療するために使用される別の化合物と組み合わせて使用することもできる。
したがって本発明は、肝性脳症の治療におい同時に、別々に、または連続的に(数時間にわたって広がる)に使用するための、ビオチンおよび別の肝性脳症に対する薬物を含有している組成物も含む。
また本発明は、肝性脳症に苦しむ患者の治療方法であって、当該患者にビオチンを提供する工程、および場合により(しかし好ましくは)当該患者に肝性脳症の症状に対して緩和をもたらすのに有用な別の薬を提供する工程を含む方法を記載しかつそれに関する。
ビオチンは特に認識上および精神上の処理速度、記憶、ならびに運動制御および連携を改善するために使用することができる。
またビオチンでの治療は、患者の体重の増加につながる場合もある。
持続性、一過性または潜在性であるかにかかわらず、ビオチンはC型肝性脳症の治療に好ましくは使用される。しかしながら、A型またはB型肝性脳症の患者において、病態が正常に戻る前に症状を軽減するためにビオチンを使用してもよい。A型患者へのビオチンの投与することで、これら患者が肝臓移植を受けるまで、より長時間待機することが可能になり、および/またはそれを受ける際により良好な状態になることが可能になるだろう。
またビオチンは肝性脳症の発現を予防するために使用することもできる。特に、そのような予防は肝硬変の診断を受けた患者に有用であり、それは彼らがHEの発現を既に示している(つまり、彼らが一過性のHEまたは持続性のHEを有する)か、または彼らがHEの診断を受けていない(HE症状の発現を一切示していないか、HEの臨床的兆候を示していない)ので潜在性HEを有しているかまったくHEを有していないかに関係はない。
高用量のビオチンは、既にHEの発現を提示した患者においてHEの二次発現を防止するために特に興味深い。
上記の疾患の治療のため、または上記の疾患の治療のための薬の調製のために、ビオチンは以下のように使用してもよい。
ビオチンは、治療上有効な量(それは一般に高用量、即ち1日当たり約100mgまたはちょうど100mgである)で投与されることが好ましい。最大の用量が実際に想定されていなくても、後者は一般に1日当たり、500mg、600mgまたは700mgを超過するべきでない。これによって、患者の病態の改善および/または患者の病態の悪化の阻止もしくは軽減を観察することが可能になる。
そのようにして、医師は患者の体重によって用量を決定してもよい。特に少なくとも1mg/kg/日に等しい用量、好ましくは3mg/kg/日、好ましくは5mg/kg/日、または少なくとも7.5mg/kg/日に等しい用量、または約10mg/kg/日の用量さえも患者に投与される。
したがって患者に投与するビオチンは好ましくは1日当たり100〜700mgの間、通常1日当たり100〜500mgの間、または1日当たり100〜600mgの間、より好ましくは1日当たり100〜300mgの間、通常1日当たり約300mgまたは300mgちょうどである。したがって1日当たり少なくとももしくは約もしくはちょうど100mg、または1日当たり少なくとももしくは約もしくはちょうど150mg、または一層1日当たり少なくとももしくは約もしくはちょうど200mg、または1日当たり少なくとももしくは約もしくはちょうど250mg、または1日当たり少なくとももしくは約もしくはちょうど300mgを投与されることが可能である。
好まれる1つの特定の実施態様では(特に患者による使用の容易さの問題のためには)、ビオチンは経口投与に適した形態である。したがって、これは経口投与のための組成物を含み、これには少なくとももしくは約もしくはちょうど20mg、好ましくは少なくとももしくは約もしくはちょうど40mgのビオチン、またはさらに少なくとももしくは約もしくはちょうど50mg、少なくとももしくは約もしくはちょうど75mg少なくとももしくは約もしくはちょうど100mg、少なくとももしくは約もしくはちょうど150mg、または少なくとももしくは約もしくはちょうど250mgのビオチン、または少なくとももしくは約もしくはちょうど300mgのビオチンが含まれる。この組成物は好ましくは製薬学的用途であるので薬剤である。この組成物の各用量単位が、有効成分として少なくとももしくは約もしくはちょうど20mg、好ましくは少なくとももしくは約もしくはちょうど40mg、またはさらに少なくとももしくは約もしくはちょうど50mg、少なくとももしくは約もしくはちょうど100mg、少なくとももしくは約もしくはちょうど150mg、または少なくとももしくは約もしくはちょうど250mgのビオチン、または約もしくはちょうど300mgのビオチンを含有している。
ビオチンの合計用量は1日に1回、または複数回の摂取によって投与してもよい。特にビオチンは1日当たり2回または3回の摂取を通じて取られてもよい。ビオチンが食事時間ごろに摂取される場合、およびビオチンの量が各摂取につき実質的に同一である場合が好ましい。
本明細書に記載される疾患は時間とともに悪化する慢性疾患であることに着目すべきである。したがって最も効果的にするにはビオチンでの治療は長期間行われることが好ましく、これによって新しいHE発現の発生を防止し、それがもたらすあらゆる改善を安定させる。従って、ビオチンでの当該治療の存続時間は少なくとも3か月である場合が好まれしい。ビオチンでの当該治療の存続時間が少なくとも6か月である場合がさらに好ましい。示されるように、そのような治療は新しいHE発現の発生を防止し、ビオチンをもたらし、かつ治療効果を安定させ得る改善を増強させるために可能な限り延長させてもよい。特に、ビオチンでの治療の持続期間は少なくとも1年である。治療について想定される終了はなく、患者は必要な限り、および患者の病態を安定または改善させる限りビオチンを摂取することが期待されている。
1つの特定の実施態様では、経口投与用のための組成物は、他の有効成分がなく単独の有効成分としてのビオチン、ならびに賦形剤を含有している。
賦形剤は単純な担体としての役割を果たすことが意図された(即ち、生物活性を有することが意図されていない)製剤の一部である任意の化合物を意味すると理解されるべきである。
この組成物は当技術分野において知られた任意の形態であってよい。特に、それはゲルカプセル剤、錠剤(場合によりフィルムコーティングされたもの)、ピルまたはロゼンジ剤の形態をしている。別の実施態様では、それはシロップの形態をしている。当該シロップは、単位用量当たりに少なくとももしくは約もしくはちょうど20mg、好ましくは少なくとももしくは約もしくはちょうど40mg、または一層少なくとももしくは約もしくはちょうど50mg、少なくとももしくは約もしくはちょうど75mg、または少なくとももしくは約もしくはちょうど100mgのビオチンを含有している。このシロップ中のビオチンの濃度は、患者に投与されることが望まれている単位用量に依存する。
当業者によって使用することができる賦形剤は当技術分野において公知である。タルク(E553b)、微結晶性セルロース、ラクトース、マンノース、デンプン(特にコーンスターチ)、ステアリン酸マグネシウム(E572)、およびステアリン酸(E570)を選択することができる。このリストは包括的ではない。
この組成物がゲルカプセル剤の形態で調整されている場合、好ましい賦形剤は微結晶性セルロースである。
組成物がフィルムコーティング錠の形態である場合、当該フィルムコーティング錠はヒプロメロース(E464)、エチルセルロース、マクロゴール、タルク(E553b)二酸化チタン(E171)、または酸化鉄(E172)などの当技術分野において知られた任意の物質から形成されてもよい。
また有効成分は着色(コチニールなどの任意の許容可能な着色剤によって)させてもよく、それによってビオチンが賦形剤中によく分散されていることを確認することが可能になる。
ビオチンの血漿半減期が短い(約2時間)という事実を前提として、徐放(または持続放出(slow sustained))の形態を想定してもよい。
当該持続放出組成物は当技術分野において知られていて、特にWO2011/077239に記載されている。特に、当該持続放出組成物はビオチンを単独でまたは1種以上の有効成分と一緒に含む持続放出マトリックスを含んでいてもよい。
特定の実施態様において、持続放出組成物は、即時放出を可能にするマトリックスを含み、当該マトリックスは、ビオチンを単独でまたは1種以上の他の有効成分と一緒に含み、持続放出は放出修飾マトリックスまたはコーティングによって達成される。
したがって、持続放出組成物は、ビオチンの即時放出および異なった(持続)放出を提供し得る。
特定の実施態様において、持続放出は浸透圧により動く(osmotically driven)放出システムによって達成してもよい。
別の実施態様では、持続放出組成物は、ビオチン、場合により1種以上の有効成分、および場合により医薬賦形剤を含むコア、ならびに1つ以上の外側層を含み、外側層は、1種以上の持続放出剤を含む。
別の実施態様では、ビオチンは、注射による投与を可能にする形態であってもよく:これには単位用量当たりに少なくとももしくは約もしくはちょうど20mg、好ましくは少なくとももしくは約もしくはちょうど40mg、または一層少なくとももしくは約もしくはちょうど50mg、少なくとももしくは約もしくはちょうど75mg、少なくとももしくは約もしくはちょうど100mg、少なくとももしくは約もしくはちょうど150mg、または少なくとももしくは約もしくはちょうど250mgのビオチンを含有している注射可能な組成物を含んでいる。
この注射可能な組成物は、ビオチン、ならびに許容可能な賦形剤を含有しているバイアルの形態でもよい。ビオチンの濃度は想定されているバイアルの容量によって調節される。ビオチン溶解度を改善するための特定の添加剤を使用することができる。
注射可能な組成物の製造に使用することができる賦形剤は当技術分野において公知である。具体的にはリン酸二水素ナトリウム、重炭酸ナトリウム(E550i)、para−ヒドロキシ安息香酸メチル(E218)およびpara‐ヒドロキシ安息香酸プロピル(E216)を言及してもよく、これらは当業者が決定できる割合で一緒に使用することができる。使用される水は注射用水である。注射は好ましくは筋肉内に実施される。また静脈内で実施することもできる。
実施例1−ラット胆管結紮モデルと高アンモニア血症性(NH3富化)水の研究
−胆管結紮(BDL)を有するラットは、関連する酸化ストレスおよび繊維成長を伴う胆汁うっ滞性肝疾患のモデルである。
−これらのラットは、2週間以内の繊維症の発症および4〜6週間以内の胆汁性肝硬変の進行を伴う進行性の肝損傷を発現する。
−高アンモニア血症性のサプリメントを与えると、より多くの胆管結紮ラットが脳障害を発現する。
−胆管結紮(BDL)を有するラットは、関連する酸化ストレスおよび繊維成長を伴う胆汁うっ滞性肝疾患のモデルである。
−これらのラットは、2週間以内の繊維症の発症および4〜6週間以内の胆汁性肝硬変の進行を伴う進行性の肝損傷を発現する。
−高アンモニア血症性のサプリメントを与えると、より多くの胆管結紮ラットが脳障害を発現する。
ビオチンの効果は、臨床効果に関して高アンモニア血症性水で処理した胆管結紮ラットにおいてオープンフィールドでの配向性および体重増加量の点から評価した。
「臨床」評価:
−5個体ずつのラット4グループ:1)対照食、対照水のいずれか;2)対照食、高アンモニア血症性(NH3富化)水のいずれか;3)ビオチン補給食、対照水のいずれか;および4)ビオチン補給食、高アンモニア血症性水のいずれかで処理した偽手術ラット。
−10個体のラット4グループ:1)対照食、水のいずれか;2)対照食、高アンモニア血症性水のいずれか;3)ビオチン補給食、対照水のいずれか;および4)ビオチン補給食、高アンモニア血症性水のいずれかで処理した胆管結紮ラット。
−使用されるビオチンの用量は、ヒトの用量の300mg/日と同等である体重1kg/1日当たりに30mgである。
−ビオチンはドライフード中に混合させて送達する。
−「臨床」検証:
○体重
○オープンフィールド(配向)
−治療開始:手術から3日目
−ラットが肝硬変である場合、治療を6週間継続する。
−血液脳関門透過性は研究の終了時に評価する。
−5個体ずつのラット4グループ:1)対照食、対照水のいずれか;2)対照食、高アンモニア血症性(NH3富化)水のいずれか;3)ビオチン補給食、対照水のいずれか;および4)ビオチン補給食、高アンモニア血症性水のいずれかで処理した偽手術ラット。
−10個体のラット4グループ:1)対照食、水のいずれか;2)対照食、高アンモニア血症性水のいずれか;3)ビオチン補給食、対照水のいずれか;および4)ビオチン補給食、高アンモニア血症性水のいずれかで処理した胆管結紮ラット。
−使用されるビオチンの用量は、ヒトの用量の300mg/日と同等である体重1kg/1日当たりに30mgである。
−ビオチンはドライフード中に混合させて送達する。
−「臨床」検証:
○体重
○オープンフィールド(配向)
−治療開始:手術から3日目
−ラットが肝硬変である場合、治療を6週間継続する。
−血液脳関門透過性は研究の終了時に評価する。
この実験は、慢性HEのモデルにおいて、臨床的改善、血液脳関門の弱体化および代謝正常化の点から高用量のビオチン治療の効果を評価することを可能にする。
実施例2−ラットの肝性脳症の別のモデルは肝臓繊維症により引き起こされたCCl 4 と高アンモニア血症性水のモデルである
−CCl4を投与されたラットは、遊離基産生により媒介される肝毒性を有する。
−これらのラットは、8週間以内に肝硬変の進行を伴う進行性の肝損傷を発現する。
−高アンモニア血症サプリメントが与えられると、より多くのCCl4で処理されたラットが脳障害になる。
−CCl4を投与されたラットは、遊離基産生により媒介される肝毒性を有する。
−これらのラットは、8週間以内に肝硬変の進行を伴う進行性の肝損傷を発現する。
−高アンモニア血症サプリメントが与えられると、より多くのCCl4で処理されたラットが脳障害になる。
実施例1に記載されているようなものと同一の臨床試験計画がこれらの動物にも適用された。
実施例3−詳細な資料および方法
動物
成体雄ウィスターラット(外科手術の開始時には体重175〜200g)をJanvier Labs(ル・ジュネスト=サン=ティスル)から得て全ての実験に使用した。
動物
成体雄ウィスターラット(外科手術の開始時には体重175〜200g)をJanvier Labs(ル・ジュネスト=サン=ティスル)から得て全ての実験に使用した。
胆管結紮
胆管結紮(BDL)を胆汁性肝硬変モデルとして使用した。このグループのラットは全て手術を受けた。それらは、ランダムに2つのグループに分離させた:BDLまたは単純な開腹術(偽手術、対照群)。以前に記載したように(Kountouras J, Prolonged bile duct obstruction : a new experimental model for cirrhosis in the rat ; Br J Exp Pathol 1984)BDL手順を行い、我々の研究室で管理した。
胆管結紮(BDL)を胆汁性肝硬変モデルとして使用した。このグループのラットは全て手術を受けた。それらは、ランダムに2つのグループに分離させた:BDLまたは単純な開腹術(偽手術、対照群)。以前に記載したように(Kountouras J, Prolonged bile duct obstruction : a new experimental model for cirrhosis in the rat ; Br J Exp Pathol 1984)BDL手順を行い、我々の研究室で管理した。
外科手術は、空気と3%混合させた吸入イソフラン(Aerrane、Baxter Maurepas)での完全麻酔下で行った。無痛覚症は、手術直前および直後に2%ブプレノルフィン(buprenorphin)の皮下注射(Buprecare 0.3mg/ml、Axience)によって行われた。
動物は週に二回検査し、体重を毎週計測した。動物はすべて6週間維持して外科手術が続いた。
CCl 4
結果の対照を得るために、四塩化炭素(CCl4)による慢性中毒からなる別の肝硬変モデルを使用したによるにあって使用された;ウィスターラットは、鉱油において8週間の間CCl4を1ml/kg体重、週に2度受け取った。対照は、CCl4のない鉱油を受け取った。処理は、鎮静剤の使用をすることなく、ポリエチレン・カテーテルを使用して、強制的に胃内に投与した。
結果の対照を得るために、四塩化炭素(CCl4)による慢性中毒からなる別の肝硬変モデルを使用したによるにあって使用された;ウィスターラットは、鉱油において8週間の間CCl4を1ml/kg体重、週に2度受け取った。対照は、CCl4のない鉱油を受け取った。処理は、鎮静剤の使用をすることなく、ポリエチレン・カテーテルを使用して、強制的に胃内に投与した。
この実験で使用したCCl4の用量は、より急性の肝損傷(A型HE)のモデルであるNagamineで使用された用量を下回る。
現在のモデルでは、より長い時間でより低用量を使用することによって擬態の進行性(pregressive)肝臓損傷をより改善させ、したがってC型HEを改善させることを可能にする。
肝性脳症
肝性脳症罹患率を増加させることを目標に、高タンパク/アンモニア生成(ammoniagenic)食品サプリメント(NH3富化サプリメント)を6〜8週間(肝硬変モデルに従い)添加する診療を行った(Wright et al, Hepatology 2007, Jun;45(6):1517-26)。NH3治療は外科手術またはCCl4手順の3日後に開始した。それは、水と混合させたヘモグロビン分子(4g/kg/g;EFラット高アンモニア血症AA混合物粗製タンパク質、88.9%、SSNIFF)のアミノ酸組成物を模倣する、個々に適した混合物からなるものであった。ラットには2つのボトルが与えられ、1つは水のみが入っていて、もう1つには治療薬(treatment)が入っていた。
肝性脳症罹患率を増加させることを目標に、高タンパク/アンモニア生成(ammoniagenic)食品サプリメント(NH3富化サプリメント)を6〜8週間(肝硬変モデルに従い)添加する診療を行った(Wright et al, Hepatology 2007, Jun;45(6):1517-26)。NH3治療は外科手術またはCCl4手順の3日後に開始した。それは、水と混合させたヘモグロビン分子(4g/kg/g;EFラット高アンモニア血症AA混合物粗製タンパク質、88.9%、SSNIFF)のアミノ酸組成物を模倣する、個々に適した混合物からなるものであった。ラットには2つのボトルが与えられ、1つは水のみが入っていて、もう1つには治療薬(treatment)が入っていた。
この投薬計画の目的は慢性高アンモニア血症を生産することであった。
ラットのグループ4つが、BDL、偽手術、CCl4および油のうち、このNH3富化治療を受けた。
肝性脳症に対する治療
リファキシミンは、ラクツロースと関連したHEの再発を予防するためのヒトに妥当であることが確認された経口の非吸収性抗生物質である。正確な作用機序はよく知られていないが、その腸の微生物群に対しる役割を理由に、高アンモニア血症および細菌転座を減少させることが推定されている。
リファキシミンは、ラクツロースと関連したHEの再発を予防するためのヒトに妥当であることが確認された経口の非吸収性抗生物質である。正確な作用機序はよく知られていないが、その腸の微生物群に対しる役割を理由に、高アンモニア血症および細菌転座を減少させることが推定されている。
それによって、HEの2つの主要な要因、高アンモニア血症および全身性炎症に対する役割を果たすことができる。
リファキシミン(Sigma Aldrich)は50mg/kg/日の用量で水と混合し、手術の3日後に開始した。
ラットの4グループはリファキシミン(RFX)を受け取った:BDL、偽手術、BDL+RFX、偽手術+RFX。
また、尿素回路の遺伝性障害において妥当であることが確認された安息香酸ナトリウムを200mg/kg/日の用量で水と混合して手術の3日後に開始した。
ビオチンは、50mg/kgまたは300mg/kgのフードを用量として、アニマルフード中に混合して与えられ、これは動物1個体/1日当たりに5mg/kgまたは動物1個体/1日当たりに30mg/kg、およびヒトにおける50mgまたは300mgの1日用量に相当する。
動物はHEを1回しか発現せずにHEが進行すると胆管結紮が続いた後にすぐに死亡するために、ビオチンは、HEの誘発に先立って動物に提供されたことに注意すべきである。したがって、この動物モデルでは、第二のHE発現を予防するためのビオチンの性能を研究するために手術後にビオチンを提供することができない。血液脳関門透過性を研究するために動物を殺処分(sacrified)したために動物の生存率は研究されなかった。
挙動試験
肝性脳症を評価するために、BDLラットにおいて有効である挙動試験であるオープンフィールド試験(BioSeb)を使用して神経学的欠陥を調査した(Leke, Plos One 2012;7(5))。試験は、標準実験条件(時間、場所、明度、騒音)下で、殺処分の日に行われた。ラットをそれぞれ正方形1m2の箱に入れて、6分間の間領域(arena)を自由に歩き回らせた(explore)。2つの領域、中央および周辺、四角の中に定めた。運動性パラメーターを三次元カメラによって登録した。6分間の実験後に分析されたデータは:移動した総距離(cm)、運動の時間(s)、速度(cm/s)、ゾーン変更の数、中心および周囲ゾーンにおいて移動した距離、中心および周囲ゾーンにおいて費やした時間、飼育数、飼育の合計期間である。
肝性脳症を評価するために、BDLラットにおいて有効である挙動試験であるオープンフィールド試験(BioSeb)を使用して神経学的欠陥を調査した(Leke, Plos One 2012;7(5))。試験は、標準実験条件(時間、場所、明度、騒音)下で、殺処分の日に行われた。ラットをそれぞれ正方形1m2の箱に入れて、6分間の間領域(arena)を自由に歩き回らせた(explore)。2つの領域、中央および周辺、四角の中に定めた。運動性パラメーターを三次元カメラによって登録した。6分間の実験後に分析されたデータは:移動した総距離(cm)、運動の時間(s)、速度(cm/s)、ゾーン変更の数、中心および周囲ゾーンにおいて移動した距離、中心および周囲ゾーンにおいて費やした時間、飼育数、飼育の合計期間である。
デキストランTexas Redを使用したBBB透過性の決定
BBBの整合性は、接合したデキストランTexas Red(Life Technologies)の血管内区画からの管外遊出を測定することによって検証した。
BBBの整合性は、接合したデキストランTexas Red(Life Technologies)の血管内区画からの管外遊出を測定することによって検証した。
手術から6週間後に、すべてのラットに3%の吸入(inhaleted)イソフラン(isofluran)の麻酔をかけた。大腿静脈に0.75mlの螢光色素(Texas Red 10kDa 10mg/ml)を注射し、6分間循環させた。その後、我々は中央開腹術によって下大静脈内の血液サンプル(2ml)を採取した。血管内の局所的染料を除去するために、我々は、大規模な開胸術を行い、300mlの冷PBS(蠕動ポンプで40ml/分)を、左心室を通してかん流させた。
断頭術後、脳を素早く摘出し、小脳から嗅球および脳幹を除去した。
右脳半球を激しく撹拌させて遠心分離することによって粉砕した後に、上澄み中の蛍光性デキストラン(μg/g)の量を、蛍光分析(Tecan Infinite M200)によって588nmの励起で620nmにて測定した。染料の含有量は標準曲線における補間によって評価した。
生化学的分析および組織学的分析
殺処分中に採取した血液サンプルを遠心分離機にかけ、血漿を使用して肝性トランスアミナーゼのレベル、ならびに合計した接合したビリルビンおよびアンモニアのレベルを決定した。血漿サイトカイン(IL6、TNFa、IFNg)は市販の多重キットによって決定した。
殺処分中に採取した血液サンプルを遠心分離機にかけ、血漿を使用して肝性トランスアミナーゼのレベル、ならびに合計した接合したビリルビンおよびアンモニアのレベルを決定した。血漿サイトカイン(IL6、TNFa、IFNg)は市販の多重キットによって決定した。
殺処分後、肝臓を抽出して計量した;その後、我々は器官の生検を行い、繊維症状態を決定し、10%のホルマリンに固定した後にSirius red染色によって肝硬変を確認した。
BDLラットについてMETAVIRスコアがF4でなかった場合、これらの動物は分析から除外した。
統計分析
データはすべて中間+/−標準偏差として提示され、Prism(Graphpad、v5.0c)で分析を行った。グループ間の差異は一元配置分散分析(分散分析(ANOVA))を使用して比較した。ANOVAが有意なグループ間差異を同定した場合、グループ間(integroup)比較にDunnettの試験を使用した。
データはすべて中間+/−標準偏差として提示され、Prism(Graphpad、v5.0c)で分析を行った。グループ間の差異は一元配置分散分析(分散分析(ANOVA))を使用して比較した。ANOVAが有意なグループ間差異を同定した場合、グループ間(integroup)比較にDunnettの試験を使用した。
差異は、pが0.05より劣っていた場合に統計的に有意であると考えられた。
実施例4−結果
−BDLおよびCCl4ラットモデルの両方ともが肝硬変を有していた。METAVIRスコアで分類されたF4には広範な繊維化および破壊された肝実質の構造が観察された。一貫して、2つのモデルにおいて血漿肝性マーカーが変更され、2つのモデル間の差異は、肝臓疾患の原因を反映していた。BDLでは、優勢な変質作用は高ビリルビン血症であった一方で、CCl4では、トランスアミナーゼ(ASATとALAT)上昇(図1および4)であった。BDLおよびCCl4ラットモデルの両方が高アンモニア血症(図3)を発現していた。
−オープンフィールド試験では、BDLラットが神経学的障害を発現したことが示された:偽手術ラットと比較して、移動した総距離が顕著により短く、活動の期間がより短く、速度がより遅く、飼育がより少なく、かつ短かったことが観察された。これらの異常はCCl4ラットには見出されなかった。これは、BDLラットがオープンフィールド試験でHEを呈示したがCCl4ラットは呈示しなかったことを示唆する(図2および5)。
−ビオチン治療(300mg/kgの食物)でBDLラット中の高アンモニア血症を軽減することができた(図6;ANOVA、p=0.01)。
−ビオチンが高用量(300mg/kgの食物)でBDLラットに与えられた場合、オープンフィールド試験で観察された神経学的障害はビオチンがないBDLラットと比較して軽減された。分析したパラメーターのうちのいくつか(移動総距離、活動の平均速度および期間)は、偽手術ラットと比較して、ビオチンで処理したBDLラットにおいてほぼ標準化された。したがって、ビオチンを高用量(図7および8は、50mg/kgの食物用量は効果を有するほどには高くないことを示す)でBDLラットに与えれば、HE発生を予防するだろう。結果はリファキシミンまたは安息香酸ナトリウム(図示せず)で観察されたものに類似している。
−BDLラットは、NH3富化水が与えられなかった場合でさえも、偽手術と比較して大脳内のデキストラン−TexasRedの量が著しく増加していた;この結果は、単に鉱油を受けたものと比較して、CCl4ラットにおいては確認されなかった(図9および10)。これは、BDLラットが溶質に対しても増加した血液脳関門透過性を有するであろうということを示唆する。
−ビオチン(300mg/kgの食物)での治療は、対照食(図11)で処理したBDLラットと比較して、大脳内のデキストランの量を正常化することができたが、50mg/kgの食物の用量では正常に達しなかった。これは、高用量のビオチンが肝硬変におけるHEの間のBBB透過性の変質作用を予防することができることを示唆する。
−我々の結果では、BDLおよびCCl4ラットの両方が肝硬変を発現し、両方が高アンモニア血症を発現したことが示された。しかしながら、BDLラットはHEを呈示し、溶質に対する増加したBBBの透過性を有していたが、CCl4ラットは有していなかった。BDLグループとCCl4グループとの間で観察された差異は炎症性サイトカイン(図12および13)による可能性があった。HEを有するBDLラットでは、IFNγおよびTNFαの割合は、他のすべてのラットのグループ(HEを有さないBDL、偽手術、CCl4および油)と比較してより高く観察された。ビオチンで処理したBDLラットでは、血漿中のIFNγレベルが減少した。これらの結果は、高アンモニア血症単独では肝硬変中のHEを発現させるのには十分でなく、HEを誘発させるには高アンモニア血症と共に炎症が必要とされるであろうことを裏付けるように思われる。ビオチンは、高アンモニア血症を軽減させること、および直接または間接的に炎症性サイトカイン生成を縮小させることの両方によって、HEを予防するであろう。
−BDLおよびCCl4ラットモデルの両方ともが肝硬変を有していた。METAVIRスコアで分類されたF4には広範な繊維化および破壊された肝実質の構造が観察された。一貫して、2つのモデルにおいて血漿肝性マーカーが変更され、2つのモデル間の差異は、肝臓疾患の原因を反映していた。BDLでは、優勢な変質作用は高ビリルビン血症であった一方で、CCl4では、トランスアミナーゼ(ASATとALAT)上昇(図1および4)であった。BDLおよびCCl4ラットモデルの両方が高アンモニア血症(図3)を発現していた。
−オープンフィールド試験では、BDLラットが神経学的障害を発現したことが示された:偽手術ラットと比較して、移動した総距離が顕著により短く、活動の期間がより短く、速度がより遅く、飼育がより少なく、かつ短かったことが観察された。これらの異常はCCl4ラットには見出されなかった。これは、BDLラットがオープンフィールド試験でHEを呈示したがCCl4ラットは呈示しなかったことを示唆する(図2および5)。
−ビオチン治療(300mg/kgの食物)でBDLラット中の高アンモニア血症を軽減することができた(図6;ANOVA、p=0.01)。
−ビオチンが高用量(300mg/kgの食物)でBDLラットに与えられた場合、オープンフィールド試験で観察された神経学的障害はビオチンがないBDLラットと比較して軽減された。分析したパラメーターのうちのいくつか(移動総距離、活動の平均速度および期間)は、偽手術ラットと比較して、ビオチンで処理したBDLラットにおいてほぼ標準化された。したがって、ビオチンを高用量(図7および8は、50mg/kgの食物用量は効果を有するほどには高くないことを示す)でBDLラットに与えれば、HE発生を予防するだろう。結果はリファキシミンまたは安息香酸ナトリウム(図示せず)で観察されたものに類似している。
−BDLラットは、NH3富化水が与えられなかった場合でさえも、偽手術と比較して大脳内のデキストラン−TexasRedの量が著しく増加していた;この結果は、単に鉱油を受けたものと比較して、CCl4ラットにおいては確認されなかった(図9および10)。これは、BDLラットが溶質に対しても増加した血液脳関門透過性を有するであろうということを示唆する。
−ビオチン(300mg/kgの食物)での治療は、対照食(図11)で処理したBDLラットと比較して、大脳内のデキストランの量を正常化することができたが、50mg/kgの食物の用量では正常に達しなかった。これは、高用量のビオチンが肝硬変におけるHEの間のBBB透過性の変質作用を予防することができることを示唆する。
−我々の結果では、BDLおよびCCl4ラットの両方が肝硬変を発現し、両方が高アンモニア血症を発現したことが示された。しかしながら、BDLラットはHEを呈示し、溶質に対する増加したBBBの透過性を有していたが、CCl4ラットは有していなかった。BDLグループとCCl4グループとの間で観察された差異は炎症性サイトカイン(図12および13)による可能性があった。HEを有するBDLラットでは、IFNγおよびTNFαの割合は、他のすべてのラットのグループ(HEを有さないBDL、偽手術、CCl4および油)と比較してより高く観察された。ビオチンで処理したBDLラットでは、血漿中のIFNγレベルが減少した。これらの結果は、高アンモニア血症単独では肝硬変中のHEを発現させるのには十分でなく、HEを誘発させるには高アンモニア血症と共に炎症が必要とされるであろうことを裏付けるように思われる。ビオチンは、高アンモニア血症を軽減させること、および直接または間接的に炎症性サイトカイン生成を縮小させることの両方によって、HEを予防するであろう。
要約すると、BDLラットにおいて、トランスアミナーゼ(ALATとASAT)の僅かな増加、ビリルビンの大幅な増加およびアルブミンの僅かな減少を観察することができる(図1)。
本明細書で開示されたCCl4モデルは、単一の高用量ショットでの急性高アンモニア血症のモデルである、NagamineらまたはJPH01226814Aで開示されたCCl4モデルとは異なる。本モデルでは、より綿密に慢性疾患を模倣するために数日にわたり少ない用量のCCl4を動物に投与した。トランスアミナーゼの非常に大幅な増加、ビリルビンの僅かな増加、アルブミンの無変異を観察することができる(図4)。
モデルにおける両方の動物はアンモニア血症を増加させたが、コンパートメント(comportmental)変質作用を考慮すると、BDL動物のみがHEを表示し、一方で、そのような変質作用はCCl4動物において観察されなかった。
BDLラットは増加したBBB透過性を有するがCCl4ラットは有さないこともさらに観察することができる。
動物1個体/1日当たりに30mg/kg(ヒトにおける300mgの1日用量に相当)で提供されたビオチンは、コンパートメント(comportmental)な改善およびBBB透過性の正常化の点から動物の病態を改善し、したがってHEの発現を予防するが、動物1個体/1日当たり5mg/kg(ヒトにおける50mgの1日用量に相当)で提供されたビオチンでは改善しない。
本明細書および図で報告した日付から、ビオチンがアンモニア血症を軽減させることおよび炎症性プロファイルを調節することによって作用することが仮定される。
Claims (20)
- 患者に投与される1日当たりのビオチンの量が少なくとも100mgである、肝性脳症の治療または予防に使用するためのビオチン。
- 前記肝性脳症がC型肝性脳症である、請求項1に記載のビオチン。
- 前記肝性脳症が持続性C型肝性脳症である、請求項2に記載のビオチン。
- 前記肝性脳症が一過性C型肝性脳症である、請求項2に記載のビオチン。
- 前記肝性脳症が潜在性C型肝性脳症である、請求項2に記載のビオチン。
- 肝硬変を有する患者における肝性脳症の予防に使用するためのビオチンであって、患者に投与される1日当たりのビオチンの量が少なくとも100mgである、前記ビオチン。
- 前記患者に投与される1日当たりのビオチンが100〜700mgの間の量で含まれてなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載のビオチン。
- 前記患者に投与される1日当たりのビオチンが少なくとも300mgの量である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のビオチン。
- 前記患者に投与される1日当たりのビオチンが100mg〜300mgの間の量で含まれてなる、請求項1〜5のいずれか一項に記載のビオチン。
- 経口投与に好適な形態である、請求項1〜7のいずれか一項に記載のビオチン。
- ゲルカプセル剤、錠剤(任意にフィルムコーティングされたもの)、ロゼンジ剤またはピル剤の形態である、請求項1〜8のいずれか一項に記載のビオチン。
- ビオチンおよび賦形剤を含んでなり、かつ他の任意の有効成分を含まない組成物の形態である、請求項1〜9のいずれか一項に記載のビオチン。
- 前記賦形剤が、タルク、微結晶性セルロース、ラクトースおよびマンノースからなる群から選択される、請求項10に記載のビオチン。
- 注射投与に好適な形態である、請求項1〜7のいずれか一項に記載のビオチン。
- 持続放出組成物の形態である、請求項1〜12のいずれか一項に記載のビオチン。
- 前記ビオチンによる治療が少なくとも3か月の期間を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載のビオチン。
- 前記ビオチンによる治療が少なくとも6か月の期間を有する、請求項1〜14のいずれか一項に記載のビオチン。
- 前記ビオチンによる治療が少なくとも1年の期間を有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載のビオチン。
- 肝性脳症の治療において同時に、別々に、または連続的に(長期間にわたって)使用するための、ビオチンと、肝性脳症に対する少なくとも1種の別の薬物との組成物。
- 前記別の薬物が、ラクツロース、ラクチトール、ネオマイシン、メトロニダゾール、リファキシミン、およびL−オルニチンとL−アスパルテートとの組み合わせ(LOLA)からなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
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