ES2341120T3 - Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para tratar encefalopatia hepatica. - Google Patents
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Abstract
Uso de ornitina en la preparación de un medicamento para uso junto con al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato para prevenir o tratar descompensación hepática o encefalopatía hepática.
Description
Composiciones que comprenden ornitina y
fenilacetato o fenilbutirato para tratar encefalopatía hepática.
La presente invención se refiere a la prevención
o tratamiento de descompensación hepática o encefalopatía
hepática.
La hepatopatía crónica se caracteriza por la
destrucción gradual del tejido hepático a lo largo del tiempo, con
lo que el tejido hepático sano y que se regenera es sustituido
lentamente por tejido cicatricial y necrótico. Esto se conoce como
cirrosis hepática. La función hepática normal es alterada y el
tejido cicatricial reduce progresivamente el flujo sanguíneo a
través del hígado. A medida que el tejido hepático regenerante
normal se pierde, los nutrientes, hormonas, fármacos y toxinas ya no
se procesan de forma eficaz.
Esto puede dar como resultado síntomas
incluyendo eliminación anormal de proteínas absorbidas a través del
tracto intestinal, que conduce a la acumulación de amoniaco;
excreción anormal, que conduce a una acumulación de bilirrubina en
la sangre, produciendo ictericia; un aumento de la presión
sinusoidal, que conduce a la acumulación de fluido en el abdomen
(ascitis); e hipertensión portal (y derivación portosistémica) en la
que el tejido hepático cicatricial actúa como barrera para el flujo
sanguíneo, lo que conduce a un aumento de la presión sanguínea
portal y a varices esofágicas.
Los pacientes con hepatopatía crónica pueden
estar en un estado clínico bastante estable y mostrar pocos o
ningún síntoma. Sin embargo, dichos pacientes corren el riesgo de un
brusco deterioro de su estado que puede conducir a fallo hepático
de agudo a crónico. Esta transición desde un estado
"compensado", donde el hígado es capaz de funcionar, aunque a
un nivel reducido, hasta un estado "descompensado", donde la
función hepática falla, implica el efecto de eventos
desencadenantes. Los eventos desencadenantes asociados con la
hepatopatía crónica incluyen hemorragia gastrointestinal, infección
(sepsis), trombosis de la vena porta y deshidratación.
Por ejemplo, el 50% de los pacientes con
cirrosis hepática tienen varices esofágicas y, en un tercio de estos
pacientes, las varices esofágicas estallarán y causarán hemorragia
gastrointestinal en un plazo de dos años desde el diagnóstico
(Grace ND (1992) Gastroenterol Clin North Am 21:
149-161). Se sabe que una hemorragia
gastrointestinal superior aumenta la susceptibilidad a
complicaciones potencialmente letales tales como peritonitis
bacteriana, sepsis, fallo renal y encefalopatía hepática (Teran
et al. (1997) Gastroenterology 112: 473-482;
Garden et al. (1985) Br J Surg 72: 91-95;
Pauwels et al. (1996) Hepatology 24: 802-806;
Bleichner et al. (1986) Br J Surg 73:
724-726) dando como resultado la muerte de
aproximadamente el 30% de los pacientes a pesar del adecuado
control de la hemorragia (Grace 1992 supra).
La encefalopatía hepática (HE) es un trastorno
neuropsiquiátrico complejo que se produce en diversas situaciones
clínicas tales como hepatopatía aguda o crónica y derivación venosa
portosistémica espontánea. En las fases tempranas de la
encefalopatía hepática se producen sutiles cambios mentales tales
como mala concentración, confusión y desorientación. En casos
graves, la encefalopatía hepática puede conducir a estupor, coma,
hinchazón cerebral (edema cerebral) y muerte. En el caso de
pacientes que desarrollan HE como resultado de hepatopatía crónica,
el inicio de HE es a menudo el resultado de un evento desencadenante
clínico tal como hemorragia gastrointestinal, sepsis (infección),
trombosis de la vena porta o deshidratación.
La hemorragia gastrointestinal y la derivación
portosistémica permiten que las sustancias tóxicas, que
habitualmente son metabolizadas por el hígado, eviten el hígado,
entren en la circulación sistémica y crucen la barrera
hematoencefálica para ejercer efectos neurotóxicos directos o
indirectos sobre el sistema nervioso central. Se piensa que la
acumulación de amoniaco desempeña un papel importante en el avance
de la encefalopatía hepática y el fallo multiorgánico (fallo
respiratorio, fallo cardiovascular, fallo renal). Además del
amoniaco, también es probable que la septicemia (o peritonitis
bacteriana) que se desarrolla muy pronto después de una hemorragia
gastrointestinal sea un factor que contribuya a la encefalopatía
hepática.
La descompensación hepática puede conducir a
continuación a fallo multiorgánico y encefalopatía hepática. En las
fases tempranas de la encefalopatía hepática, se producen sutiles
cambios mentales tales como mala capacidad de concentración o la
incapacidad de construir objetos sencillos. En los casos graves, la
encefalopatía hepática puede conducir a estupor, coma, edema
cerebral y muerte.
El pronóstico para pacientes con hepatopatía
crónica es difícil de estimar puesto que la afección tiene muchas
causas. Las medidas preventivas para minimizar el avance del estado
compensado al estado descompensado incluyen evitar agentes
causantes adicionales que empeorarán la afección, tales como la
completa abstinencia del alcohol y la vacunación contra hepatitis A
y B.
Sin embargo, una vez que se produce la
descompensación hepática, las posibilidades de supervivencia son
reducidas y el transplante de hígado es el único tratamiento que
puede prolongar la vida. Puesto que es la descompensación hepática
la que conduce a una esperanza de vida reducida, es altamente
deseable evitar que se produzca la descompensación hepática.
Una terapia común para pacientes con
encefalopatía hepática implica estrategias para reducir la
concentración de amoniaco. Éstas incluyen restricción de la ingesta
de proteínas en la dieta; administración de lactulosa, neomicina,
L-aspartato de L-ornitina (LOLA), o
benzoato sódico; y enemas limpiadores.
El documento
CN-A-1383815 presenta composiciones
que comprenden ornitina o sus sales y ácido asparágico o sus sales.
Estas composiciones se proponen para su uso en el tratamiento de
hepatitis aguda, hepatitis crónica y encefalopatía hepática.
El documento US 4.228.099 presenta compuestos
preparados haciendo reaccionar ornitina o arginina con alfa ceto
análogos de aminoácidos esenciales de cadena ramificada,
concretamente valina, leucina e isoleucina. Estos compuestos están
propuestos para su uso en el tratamiento de trastornos hepáticos
caracterizados por hiperamonemia y encefalopatía sistémica
portal.
El documento US 2005/0182064 presenta
composiciones que comprenden riboflavina, un componente del ciclo de
la urea y uno o más aminoácidos. Estas composiciones están
propuestas para su uso en la reducción de los efectos secundarios
de fatiga y debilidad asociados con cáncer o quimioterapia del
cáncer.
La presente invención se refiere al uso de
ornitina y al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato para
prevenir o tratar descompensación hepática o encefalopatía hepática
(HE) en pacientes. También puede administrarse isoleucina a
aquellos pacientes que tienen además una deficiencia de isoleucina
atribuible, por ejemplo a hemorragia gastrointestinal. Por
consiguiente, la invención proporciona:
- -
- el uso de ornitina en la preparación de un medicamento para su uso junto con al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato para prevenir o tratar descompensación hepática o encefalopatía hepática;
- -
- el uso de al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato en la preparación de un medicamento para su uso junto con ornitina para prevenir o tratar descompensación hepática o encefalopatía hepática;
- -
- el uso de ornitina y al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato en la preparación de un medicamento para prevenir o tratar descompensación hepática o encefalopatía hepática;
- -
- productos que contienen ornitina y al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato para su uso en la prevención o el tratamiento de descompensación hepática o encefalopatía hepática, donde dichos productos son para uso simultáneo, separado o secuencial.
- -
- una composición farmacéutica que comprende ornitina y al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato para su uso en un método de prevención o tratamiento de descompensación hepática o encefalopatía hepática;
- -
- ornitina para su uso en la prevención o el tratamiento de descompensación hepática o encefalopatía hepática, donde dicha ornitina se usa junto con al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato.
- -
- al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato para su uso en la prevención o el tratamiento de descompensación hepática o encefalopatía hepática, donde dicho fenilacetato y/o fenilbutirato se usa junto con ornitina.
La Figura 1 muestra que la función de
neutrófilos está alterada en pacientes con cirrosis y empeora al
aumentar la gravedad de la hepatopatía.
La Figura 2 muestra que el amoniaco reduce la
fagocitosis de neutrófilos.
La Figura 3 muestra que el amoniaco reduce la
quimiotaxis de neutrófilos.
La Figura 4 muestra que el efecto de amoniaco
sobre la fagocitosis de neutrófilos puede invertirse mediante
intervenciones.
La Figura 5 muestra que una hemorragia
gastrointestinal simulada reduce la quimiotaxis de neutrófilos que
puede invertirse parcialmente mediante administración de
isoleucina.
La Figura 6 muestra que una hemorragia simulada
reduce la síntesis de proteínas y estimula la oxidación de
isoleucina de forma inapropiada.
La Figura 7 muestra que la administración de
isoleucina durante una hemorragia simulada potencia la síntesis de
proteínas pero no reduce la concentración de amoniaco.
La Figura 8 muestra que la administración con
LOLA reduce la concentración de amoniaco pero permite que el
amoniaco se regenere.
La Figura 9 muestra que la retirada activa de
glutamina previene un aumento secundario de la concentración de
amoniaco.
La Figura 10 muestra que el fenilacetato se une
a glutamina para formar un compuesto excretable y previene el
aumento secundario de amoniaco.
La Figura 11 muestra el efecto de ornitina y
fenilbutirato sobre los niveles de amoniaco en pacientes con
cirrosis avanzada.
La Figura 12 muestra el efecto de ornitina y
fenilbutirato sobre los niveles de glutamina en pacientes con
cirrosis avanzada.
La Figura 13 muestra los cambios del estado
mental de pacientes tratados con placebo, O, P u O+P.
La Figura 14 muestra el efecto de ornitina,
fenilbutirato e isoleucina sobre los niveles de amoniaco en
pacientes con cirrosis avanzada.
La Figura 15 muestra el efecto de ornitina,
fenilbutirato e isoleucina sobre los niveles de glutamina en
pacientes con cirrosis avanzada.
La Figura 16 muestra el efecto de ornitina,
fenilbutirato e isoleucina sobre los niveles de glicina en pacientes
con cirrosis avanzada.
La Figura 17 muestra el efecto de ornitina,
fenilbutirato e isoleucina sobre los niveles de isoleucina en
pacientes con cirrosis avanzada.
La Figura 18 muestra el efecto de ornitina,
fenilbutirato e isoleucina sobre los niveles de ornitina en
pacientes con cirrosis avanzada.
La Figura 19 muestra el efecto de ornitina y
fenilbutirato sobre el amoniaco arterial en el modelo de rata con
el conducto biliar ligado.
La Figura 20 muestra el efecto de ornitina y
fenilbutirato sobre la ornitina en plasma en el modelo de rata con
el conducto biliar ligado.
La Figura 21 muestra el efecto de ornitina,
fenilbutirato e isoleucina sobre los niveles de amoniaco en plasma
arterial en un el modelo de rata con fallo hepático agudo
hiperamoniémico.
La Figura 22 muestra el leve aumento de amoniaco
arterial en el modelo en cerdo desvascularizado de fallo hepático
agudo con tratamiento con OP.
La Figura 23 muestra que el amoniaco está siendo
captado desde la sangre por el músculo en los animales tratados con
O y OP (se tomaron muestras de la vena-arteria
femoral). Por el contrario, los animales tratados con placebo y P
en solitario muestran un aumento de la producción de amoniaco por el
músculo.
La Figura 24 muestra que el amoniaco es
producido por el intestino en todos los animales excepto el animal
tratado con OP (se tomaron muestras de la víscera drenada por la
vena porta-arteria).
La Figura 25 muestra que la liberación de
glutamina por el músculo es aumentada por O pero no por P usado de
forma aislada. OP causaba una liberación marcadamente mayor de
glutamina del músculo (atrapando de este modo amoniaco en forma de
glutamina en el músculo).
La Figura 26 muestra que la captación de
glutamina en el intestino es potenciada por O, pero reducida por OP
(reduciendo de este modo la generación de amoniaco en el
intestino).
La Figura 27 muestra que los niveles de ornitina
arterial aumentan en los dos animales (grupos de O en solitario y
OP) a lo que ésta se administra.
La Figura 28 muestra que los niveles de
glutamina arterial aumentan con O, pero menos con OP.
La Figura 29 muestra que la combinación de OP
previene el aumento del aminoácido amoniogénico glicina.
La Figura 30 muestra que la ornitina en
solitario causaba un aumento del agua cerebral, el fenilacetato
inducía una pequeño reducción del agua cerebral, mientras que, en
combinación, estos agentes producen una reducción sustancial del
agua cerebral (% de control).
En toda la presente memoria descriptiva y las
reivindicaciones adjuntas las palabras "comprenden" e
"incluyen" y variaciones tales como "comprende", "que
comprende", "incluye" y "que incluye" deben
interpretarse de forma inclusiva. Esto es, estas palabras pretenden
conllevar la posible inclusión de otros elementos o números enteros
no mencionados específicamente, donde el contexto lo permita.
La presente invención se refiere al tratamiento
temprano de pacientes con hepatopatía, antes del desarrollo de
descompensación hepática y, por lo tanto, antes de que se haya
producido la encefalopatía hepática, para prevenir o retrasar el
inicio de la descompensación hepática. Como alternativa, la presente
invención se refiere al tratamiento de encefalopatía hepática
reduciendo de forma eficaz la concentración de amoniaco y
manteniendo la función de neutrófilos.
La presente invención se refiere a la prevención
o tratamiento de descompensación hepática o encefalopatía hepática.
El hígado del sujeto puede estar, por lo tanto, en el estado
compensado. El sujeto puede tener hepatopatía crónica. El sujeto
puede tener cirrosis hepática. El sujeto puede tener fallo hepático
agudo. El sujeto a tratar puede tener encefalopatía hepática.
El inicio de hepatopatía tanto aguda como
crónica puede deberse a una causa xenobiótica. Por ejemplo, el
sujeto puede haber estado expuesto a un producto químico, fármaco o
algún otro agente que causa daño hepático. El sujeto puede tener
una reacción a un fármaco sin receta, preceptivo o "recreativo"
que causa daño hepático. El sujeto puede haber estado tomando
Rezulin^{TM} (troglitazona; Parke-Davis),
Serzone^{TM} (nefazodona; Bristol-Myers Squibb) u
otros fármacos que se piensa que causan daño hepático. El sujeto
puede ser uno que ha sufrido una sobredosis de un fármaco
particular o ha superado la dosificación recomendada de un fármaco
capaz de causar daño hepático. Por ejemplo, el sujeto puede haber
tomado una sobredosis de paracetamol. El sujeto puede haber estado
expuesto a productos químicos que pueden causar daño hepático tales
como, por ejemplo, en su lugar de trabajo. Por ejemplo, el sujeto
puede haber estado expuesto a dichos productos químicos en un
contexto industrial o agrícola. El sujeto puede haber consumido
plantas que contienen compuestos que pueden causar daño hepático,
en particular éste puede ser el caso cuando el sujeto es un animal,
tal como un herbívoro. Por ejemplo, el sujeto puede haber consumido
una planta que contiene alcaloide de pirrolizidina tal como senecio.
El sujeto puede haber estado expuesto a toxinas ambientales que se
piensa que causan hepatopatía.
La toxicidad hepática relacionada con fármacos
comprende más del 50% de todos los casos con hepatopatía aguda
(fallo hepático agudo). La toxicidad por acetaminofeno (también
conocido como paracetamol y
N-acetil-p-aminofenol)
es la causa más común de fallo hepático agudo en los Estados Unidos
y Gran Bretaña. Los consumidores a largo plazo de cantidades
moderadas a abusivas de alcohol que toman acetaminofeno en dosis
terapéuticas o modestamente excesivas corren el riesgo de lesión
hepática aguda y posiblemente fallo hepático agudo. El consumo de
alcohol potencia los efectos tóxicos de acetaminofeno. La toxicidad
idiosincrática del fármaco también contribuye al fallo hepático
agudo. Se piensa que la toxicidad idiosincrática del fármaco es una
respuesta de hipersensibilidad en la que el sujeto responde a un
fármaco de una manera farmacológicamente anormal. Esta respuesta
anormal puede conducir a fallo hepático agudo.
El fallo hepático agudo o hepatopatía crónica
puede estar causado por infección por un organismo patógeno. Por
ejemplo, la hepatopatía puede deberse a infección vírica. En
particular, el sujeto puede estar infectado, o haber estado
infectado, por un virus que causa hepatitis. El sujeto puede tener
hepatitis vírica crónica. El virus puede ser, por ejemplo, virus de
la hepatitis B, C o D. En algunos casos, y en particular cuando el
sujeto tiene hepatitis vírica, el sujeto también puede estar
infectado con VIH-I o II. El sujeto puede tener
SIDA. Es posible que el sujeto pueda haber estado, o esté, infectado
por otros organismos que causan hepatopatía y en particular
aquellos que están presentes en el hígado durante alguna fase de su
ciclo vital. Por ejemplo, el sujeto puede tener, o haber tenido,
fasciola
hepática.
hepática.
El sujeto puede tener una enfermedad heredada
que causa, o aumenta el riesgo de, hepatopatía crónica. Por
ejemplo, el sujeto puede tener una o más de hemocromatosis hepática,
enfermedad de Wilson o una deficiencia de
\alpha-1-antitripsina. El sujeto
puede tener un trastorno heredado que causa algún tipo de
anormalidad estructural o funcional en el hígado que aumenta la
probabilidad de fibrosis hepática. El sujeto puede estar
predispuesto genéticamente a desarrollar un trastorno autoinmune que
daña al hígado y, por lo tanto, que puede contribuir a la fibrosis
hepática.
La hepatopatía crónica puede estar inducida por
el alcohol. Un hombre o mujer a tratar puede ser, o haber sido, un
alcohólico/a. El o ella puede consumir, o haber estado consumiendo
de media 50 o más unidades de alcohol a la semana, 60 o más
unidades de alcohol a la semana, 75 o más unidades de alcohol a la
semana e incluso 100 o más unidades de alcohol a la semana. El
hombre o mujer puede consumir, o haber estado consumiendo de media
hasta 100 unidades de alcohol a la semana, hasta 150 unidades de
alcohol a la semana e incluso hasta 200 unidades de alcohol a la
semana. La medición de una unidad de alcohol difiere de un país a
otro país. En este documento, una unidad equivale a 8 gramos de
etanol de acuerdo con el patrón del Reino Unido.
El hombre o mujer puede haber estado consumiendo
dichos niveles de alcohol durante 5 o más años, 10 o más años, 15 o
más años o 20 o más años. El sujeto puede haber estado consumiendo
dichos niveles de alcohol durante hasta 10 años, hasta 20 años,
hasta 30 años e incluso hasta 40 años. En casos de cirrosis hepática
inducida por alcohol, el sujeto puede ser adulto, por ejemplo, de
25 años o más, 35 años o más, 45 años o más e incluso por encima de
60 años.
El sujeto puede ser hombre o mujer. Las mujeres
pueden ser más susceptibles a los efectos adversos del alcohol que
los hombres. Las mujeres pueden desarrollar hepatopatía crónica
alcohólica en un marco temporal más corto y a partir de cantidades
más pequeñas de alcohol que los hombres. No parece haber un único
factor que explique la mayor susceptibilidad al daño hepático
alcohólico en las mujeres, pero el efecto de las hormonas sobre el
metabolismo del alcohol puede desempeñar un importante papel.
En otras realizaciones de la invención, el
sujeto puede tener una o más de viarias otras afecciones que se
sabe que dan como resultado daño hepático tales como, por ejemplo,
cirrosis biliar primaria, hepatitis activa crónica autoinmune, y/o
esquistosomiasis (infección parasitaria). El sujeto puede tener o
haber tenido un bloqueo del conducto biliar. En algunos casos, la
causa subyacente de la hepatopatía crónica puede ser desconocida.
Por ejemplo al sujeto se le puede haber diagnosticado que tiene
cirrosis criptogénica. En una realización, el sujeto puede ser
sospechoso de tener cualquiera de las afecciones enumeradas en este
documento.
Los métodos para diagnosticar hepatopatía
crónica, fallo hepático agudo y encefalopatía hepática se conocen
bien en la técnica y, en particular, por facultativos y veterinarios
en este campo. Preferiblemente, al sujeto se le habrá diagnosticado
que tiene una hepatopatía y encefalopatía hepática, por ejemplo por
un profesional médico o veterinario. El sujeto puede presentar uno
o más síntomas asociados con hepatopatía tales como uno o más de
ictericia, ascitis, cambios cutáneos, retención de líquidos, cambios
en las uñas, facilidad para la aparición de hematomas, hemorragias
nasales, varices esofágicas y, en sujetos masculinos, pueden tener
aumento del tamaño de las mamas. El sujeto puede presentar
cansancio, fatiga, pérdida de apetito, nauseas, debilidad y/o
pérdida de peso. El sujeto puede presentar además uno o más síntomas
asociados con encefalopatía hepática tales como uno o más de
confusión, desorientación, demencia, estupor, coma, edema cerebral,
fallo multiorgánico (fallo respiratorio, fallo cardiovascular o
fallo renal), rigidez muscular, ataques o alteración del habla. El
sujeto a tratar puede, o no, estar tomando otros fármacos para
tratar la hepatopatía. El sujeto a tratar puede correr el riesgo de
desarrollar encefalopatía hepática.
La hepatopatía puede haber sido, o ser,
confirmada mediante examen físico incluyendo técnicas tales como
ultrasonido. Pueden haberse tomado biopsias de hígado para buscar
la aparición de fibrosis, células necróticas, degeneración celular
y/o inflamación y otros elementos característicos de la hepatopatía.
La función hepática puede haberse evaluado en el sujeto para
determinar si ésta está comprometida en el sujeto. La naturaleza y
la causa subyacente de la hepatopatía pueden estar caracterizadas.
Puede determinarse cualquier historial de exposición a agentes
causantes de hepatopatía.
El sujeto a tratar puede correr el riesgo de
episodios de encefalopatía hepática, por ejemplo pacientes que
están esperando transplantes de hígado, pacientes de hipertensión
quirúrgica y/o portal. Una persona que corre el riesgo de episodios
de encefalopatía hepática es una persona que no ha sufrido ningún
episodio de encefalopatía hepática o que no ha sufrido ningún
episodio de encefalopatía hepática durante un periodo de tiempo
prolongado (aproximadamente 12 semanas o más), pero tiene un
trastorno o afección médica que crea un riesgo de episodios de
encefalopatía hepática. Un episodio de encefalopatía hepática es una
afección clínica caracterizada por la presencia de disfunción
cerebral en pacientes con hepatopatía o disfunción hepática. Existe
un amplio espectro de alteraciones mentales en encefalopatía
hepática que varían entre mínimas en las que los efectos principales
son una reducción de la calidad de vida, hasta manifiestas que
conducen a coma y finalmente a la muerte.
Pueden usarse sistemas de valoración para
evaluar la gravedad de la hepatopatía y encefalopatía hepática y
también el pronóstico de los sujetos. Pueden usarse los criterios de
Child-Pugh, West Haven, Escala de Coma de Glasgow o
el sistema de valoración de Child-Pugh modificado.
Como alternativa, puede usarse el sistema de valoración (APACHE)
II. Se asignan puntos a parámetros incluyendo niveles de bilirrubina
en suero, niveles de albúmina en suero y a signos incluyendo la
presencia de ascitis o encefalopatía. Los sujetos a tratar pueden
clasificarse en Child-Pugh de clase A, B o C.
Generalmente los sujetos a tratar se clasifican en
Child-Pugh de clase C.
Un hombre o mujer a tratar puede ser adulto, por
ejemplo de 25 a 80 años. En una realización, el hombre o mujer
tiene una edad de 45 a 70 años. En otra realización, el hombre o
mujer tiene una edad de 25 a 44 años. En una realización más, el
hombre o mujer tiene una edad por encima de 65 años.
La invención tiene uso veterinario, sin embargo.
El sujeto a tratar puede ser un animal de granja por ejemplo, una
vaca o toro, oveja, cerdo, buey, cabra o caballo o puede ser un
animal doméstico tal como un perro o gato. El sujeto puede ser o no
un modelo animal para hepatopatía. El animal puede tener cualquier
edad, pero a menudo será un sujeto adulto maduro.
Los aminoácidos usados en la presente invención
pueden ser aminoácidos cristalinos puros. En general, los
aminoácidos están en la forma L, en lugar de la forma D, o una
mezcla de D y L. Típicamente se usan las formas aisladas de los
aminoácidos. Cualquier forma activa del aminoácido puede usarse para
prevenir o tratar la descompensación hepática o encefalopatía
hepática. Puede usarse una forma farmacéuticamente aceptable del
aminoácido. Los aminoácidos pueden emplearse como aminoácidos libres
o sales o derivados de aminoácidos.
La ornitina puede estar en forma de aminoácido
cristalino puro. En general, la ornitina está en la forma L, en
lugar de la forma D, o una mezcla de D y L. Típicamente se usan
formas aisladas de ornitina. Puede usarse cualquier forma activa de
ornitina o puede usarse una forma farmacéuticamente aceptable de
ornitina. La ornitina puede emplearse como un aminoácido libre o
una sal o derivado de aminoácido.
Típicamente, la ornitina se usa como un único
aminoácido monomérico. La ornitina puede usarse en forma de sal,
por ejemplo puede usarse clorhidrato de ornitina. La ornitina puede
estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable en forma
libre. Por lo tanto, la ornitina o la sal de ornitina típicamente no
están unidas químicamente, o enlazadas covalentemente a cualquier
otro agente.
Pueden usarse derivados de ornitina. Por
ejemplo, pueden administrarse ceto o hidroxi análogos de ornitina
como sales de sodio o de calcio. Los ceto ácidos de ornitina
incluyen cetoglutarato de ornitina, ornitina cetoleucina y ornitina
cetovalina. Pueden usarse sales o derivados de ornitina en lugar de
o además de ornitina libre.
Puede usarse al menos uno de fenilacetato y
fenilbutirato. El fenilacetato y/o fenilbutirato pueden estar en
forma de sal farmacéuticamente aceptable, tal como una sal de metal
alcalino o metal alcalinotérreo. La sal puede ser fenilacetato
sódico fenilbutirato sódico. La forma de sal de fenilacetato y
fenilbutirato puede estar en forma libre. Por lo tanto, el
fenilacetato y fenilbutirato o sal de fenilacetato y sal de
fenilbutirato típicamente no están unidas químicamente, o enlazadas
covalentemente a cualquier otro agente.
Opcionalmente se usa isoleucina. La isoleucina
puede estar en forma de aminoácido cristalino puro. En general, la
isoleucina está en la forma L, en lugar de en la forma D, o una
mezcla de D y L. Típicamente se usan formas aisladas de isoleucina.
Puede usarse cualquier forma activa de isoleucina o puede usarse una
forma farmacéuticamente aceptable de isoleucina. La isoleucina
puede emplearse como un aminoácido libre o una sal o derivado de
aminoácido.
Típicamente, la isoleucina se usa como un único
aminoácido monomérico. La isoleucina puede usarse en forma de sal,
por ejemplo puede usarse clorhidrato de isoleucina. La isoleucina
puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable en
forma libre. Por lo tanto, la isoleucina o la sal de isoleucina
típicamente no están químicamente unidas, enlazadas covalentemente
a ningún otro agente.
\vskip1.000000\baselineskip
La ornitina y el fenilacetato y/o fenilbutirato
se formulan típicamente para administración con un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable. La ornitina y el fenilacetato
y/o fenilbutirato pueden formularse, por lo tanto, como un
medicamento con un vehículo(s) y/o excipiente(s)
farmacéuticamente aceptable(s) convencional como es
rutinario en la técnica farmacéutica. La naturaleza exacta de la
formulación dependerá de varios factores incluyendo la vía de
administración deseada. Típicamente, la ornitina y el fenilacetato
y/o fenilbutirato se formulan para administración oral,
intravenosa, intragástrica, intravascular o intraperitoneal.
El vehículo o diluyente farmacéutico puede ser,
por ejemplo, una solución isotónica tal como solución salina
fisiológica. Las formas orales sólidas pueden contener, junto con el
compuesto activo, diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa,
sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata;
lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, magnesio o
estearato cálcico, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes; por
ejemplo almidones, goma arábica, gelatina, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes desagregantes,
por ejemplo almidón, ácido algínico, alginatos o almidón glicolato
sódico; mezclas efervescentes; tintes; edulcorantes; agentes
humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y,
en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas
usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones
farmacéuticas puede fabricarse de manera conocida, por ejemplo, por
medio de procesos de mezclado, granulado, formación de comprimidos,
recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película.
Las dispersiones líquidas para administración
oral pueden ser jarabes, emulsiones o suspensiones. Los jarabes
pueden contener como vehículos, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con
glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener
como vehículo, por ejemplo una goma natural, goma de agar, alginato
sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol
polivinílico. Las suspensiones o soluciones para inyecciones
intramusculares pueden contener, junto con ornitina y al menos uno
de fenilacetato y fenilbutirato, un vehículo farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de
etilo, glicoles, por ejemplo propilenglicol y, si se desea, una
cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.
Los medicamentos de la invención pueden
comprender ornitina como el único componente de aminoácido. Los
medicamentos de la invención pueden comprender ornitina e
isoleucina como los únicos componentes de aminoácido. El medicamento
puede estar constituido esencialmente por ornitina y al menos uno
de fenilacetato y fenilbutirato. El medicamento puede estar
constituido esencialmente por ornitina, isoleucina y al menos uno de
fenilacetato y fenilbutirato.
El medicamento puede estar constituido
esencialmente por ornitina, fenilacetato y/o fenilbutirato y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. Dicho medicamento, por lo
tanto, no contiene sustancialmente ningún otro aminoácido además de
ornitina. El medicamento puede estar constituido esencialmente por
ornitina, isoleucina, fenilacetato y/o fenilbutirato y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Dicho medicamento no contiene, por lo
tanto, sustancialmente ningún otro aminoácido además de ornitina e
isoleucina.
El fenilacetato puede estar presente en una
cantidad de aproximadamente el 5 al 100%, por ejemplo del 10 al
50%, o del 20 al 40%, en peso del peso de ornitina. El fenilbutirato
puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 5 al
100%, por ejemplo del 10 al 50%, o del 20 al 40%, en peso del peso
de ornitina.
Sin embargo, el medicamento puede comprender
aspartato, glutamato o arginina libre en forma no peptídica,
típicamente en una cantidad insustancial. Generalmente, la cantidad
en peso de aspartato, glutamato o arginina no supera la cantidad en
peso de ornitina. Por una cantidad insustancial, se entiende que la
cantidad en peso de aspartato, glutamato o arginina, o una
combinación de estos aminoácidos, no supera el 20% en peso de
ornitina. Por lo tanto, el medicamento puede no comprender
sustancialmente aspartato. En una realización, la composición no
comprende aspartato, glutamato o arginina. En la composición pueden
estar presentes cantidades mínimas de aspartato, glutamato o
arginina. Por cantidad mínima, se entiende que la cantidad en peso
de aspartato, glutamato o arginina, o una combinación de estos
aminoácidos, no supera el 1% en peso de ornitina. Preferiblemente,
la cantidad en peso de aspartato, glutamato o arginina no supera el
0,5% en peso de ornitina.
En otra realización, la composición puede
comprender otros aminoácidos más en forma no peptídica, típicamente
como el aminoácido libre o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo en forma libre. La cantidad de estos otros aminoácidos
generalmente no supera la cantidad en peso de ornitina. Por ejemplo,
los otros aminoácidos pueden estar presentes en una cantidad en
peso de hasta el 20%, por ejemplo del 5 al 20%, del peso de
ornitina. Dichos otros aminoácidos que pueden estar presentes en la
composición incluyen aminoácidos esenciales y no esenciales. La
composición puede comprender otros aminoácidos de cadena ramificada
(BCAA). Los BCAA incluyen isoleucina, valina y leucina. Por lo
tanto, una composición de la invención puede comprender además
isoleucina y/o valina y/o leucina.
La ornitina y al menos uno de fenilacetato y
fenilbutirato se administran en combinación a un sujeto para
prevenir o retrasar el inicio de descompensación hepática o
encefalopatía hepática. La ornitina y al menos uno de fenilacetato
y fenilbutirato pueden administrarse por lo tanto en combinación
para mejorar el estado de un sujeto, por ejemplo un sujeto que
padece hepatopatía crónica después de un evento desencadenante. La
ornitina y al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato pueden
administrarse en combinación para aliviar los síntomas de un
sujeto, por ejemplo los síntomas asociados con hepatopatía crónica
en un sujeto después de un evento desencadenante. La ornitina y al
menos uno de fenilacetato y fenilbutirato pueden administrarse en
combinación para combatir o retrasar el inicio de descompensación
hepática o encefalopatía hepática.
La ornitina y al menos uno de fenilacetato y
fenilbutirato pueden administrarse en combinación a un sujeto para
el tratamiento de encefalopatía hepática. La ornitina y al menos uno
de fenilacetato y fenilbutirato pueden administrarse en combinación
para mejorar el estado de un paciente que padece encefalopatía
hepática. La ornitina y al menos uno de fenilacetato y
fenilbutirato pueden administrarse en combinación para aliviar los
síntomas asociados con encefalopatía hepática. La ornitina y al
menos uno de fenilacetato y fenilbutirato pueden administrarse en
combinación para combatir encefalopatía hepática. La ornitina y al
menos uno de fenilacetato y fenilbutirato pueden administrarse en
combinación para prevenir un episodio de encefalopatía hepática
inicial en una persona que corre el riesgo de episodios de
encefalopatía hepática. La ornitina y al menos uno de fenilacetato
y fenilbutirato pueden administrarse en combinación para reducir la
gravedad de un episodio de encefalopatía hepática inicial en una
persona que corre el riesgo de episodios de encefalopatía hepática.
La ornitina y al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato pueden
administrarse en combinación para retrasar un episodio de
encefalopatía hepática inicial en una persona que corre el riesgo de
episodios de encefalopatía hepática.
El desarrollo de descompensación hepática y
encefalopatía hepática implica "eventos desencadenantes" (o
"ataques agudos"). Dichos eventos desencadenantes incluyen
hemorragia gastrointestinal, infección (sepsis), trombosis de la
vena porta y deshidratación. El inicio de dicho ataque agudo es
probable que conduzca a la hospitalización. El paciente puede
padecer uno de estos ataques agudos o una combinación de estos
ataques agudos.
Un sujeto que ha tenido o del que se sospecha
que ha tenido un ataque agudo se trata de acuerdo con la invención
con ornitina y fenilacetato y/o fenilbutirato en combinación para
prevenir el avance del hígado al estado descompensado. La invención
puede prevenir por lo tanto las consecuencias médicas de la
descompensación hepática tales como encefalopatía hepática. La
ornitina y fenilacetato y/o fenilbutirato pueden usarse para
conservar la función hepática. El uso de ornitina y fenilacetato
y/o fenilbutirato puede prolongar, por lo tanto, la vida de un
paciente con hepatopatía. En una realización, se previenen las
consecuencias metabólicas de una hemorragia gastrointestinal tales
como hiperamonemia, hipoisoleucemia y síntesis de proteínas reducida
en el periodo posterior a la hemorragia.
Típicamente, el tratamiento de sujetos puede
comenzar lo antes posible después del inicio o el inicio sospechado
de un evento desencadenante (ataque agudo). Preferiblemente, el
tratamiento del sujeto comienza antes de ataques agudos repetidos.
Más preferiblemente, el tratamiento del sujeto comienza después del
primer ataque agudo.
El tratamiento se administra típicamente
inmediatamente después del comienzo de un ataque agudo. El
tratamiento puede comenzar después de que los síntomas de un ataque
agudo o ataque agudo sospechado hayan sido detectados por ejemplo
por un médico tal como un facultativo, un profesional paramédico o
una enfermera. El tratamiento puede comenzar después de la
hospitalización del sujeto. El tratamiento, por lo tanto, puede
comenzar en 6 horas, en 3 horas, en 2 horas o en 1 hora después de
que los síntomas de un ataque agudo o ataque agudo sospechado hayan
sido detectados. El tratamiento del sujeto puede comenzar, por lo
tanto de 1 a 48 horas, por ejemplo de 1 a 36 horas o de 1 a 24
horas después de que los síntomas de un ataque agudo o ataque agudo
sospechado hayan sido detectados.
El tratamiento se puede prolongar durante hasta
8 semanas, por ejemplo hasta 6 semanas, hasta 4 semanas o hasta 2
semanas después de que los síntomas de un ataque agudo o ataque
agudo sospechado hayan sido detectados. El tratamiento se puede
prolongar, por lo tanto, durante hasta 48 horas, por ejemplo durante
hasta 36 horas o durante hasta 24 horas después de que los síntomas
de un ataque agudo o ataque agudo sospechado hayan sido detectados.
Típicamente, el tratamiento se prolonga hasta el momento en el que
la recuperación del evento desencadenante agudo es evidente.
El sujeto se trata con la ornitina y el
fenilacetato y/o fenilbutirato. La ornitina y al menos uno de
fenilacetato y fenilbutirato pueden administrarse en combinación en
un único medicamento, o por separado en dos o tres medicamentos
diferentes. Cuando ornitina y al menos uno de fenilacetato y
fenilbutirato deben administrarse en un medicamento combinado, la
combinación puede prepararse inmediatamente antes de la
administración, o puede almacenarse como un medicamento
combinado.
Cuando la ornitina y el fenilacetato y/o
fenilbutirato deben administrarse por separado, los medicamentos
pueden administrarse simultánea o secuencialmente durante un periodo
de tiempo. Pueden administrarse dos o más medicamentos diferentes
durante un periodo de tiempo.
Cuando se administran dos medicamentos, la
ornitina puede administrarse en primer lugar, seguida de
administración de fenilacetato y fenilbutirato, fenilacetato o
fenilbutirato. Como alternativa, el fenilacetato y fenilbutirato,
el fenilacetato o el fenilbutirato puede administrarse en primer
lugar, seguido de ornitina. En otra realización, una combinación de
ornitina y fenilacetato puede administrarse en primer lugar, seguida
de la administración de fenilbutirato. Como alternativa, una
combinación de ornitina y fenilbutirato puede administrarse en
primer lugar, seguida de la administración de fenilacetato. En otra
realización, fenilacetato puede administrarse en primer lugar,
seguido de la administración de una combinación de ornitina y
fenilbutirato. Como alternativa, fenilbutirato puede administrarse
en primer lugar, seguido de la administración de una combinación de
ornitina y fenilacetato.
Cuando se administran tres medicamentos,
ornitina, fenilacetato y fenilbutirato se administran en momentos
diferentes. La ornitina puede administrarse en primer, segundo o
tercer lugar. Cuando la ornitina se administra en primer lugar, el
fenilacetato o fenilbutirato puede administrarse en segundo lugar,
seguido de la administración de fenilbutirato o fenilacetato.
Cuando la ornitina se administra en segundo lugar, fenilacetato o
fenilbutirato se administran en primer lugar, y fenilbutirato o
fenilacetato se administran en tercer lugar. Cuando la ornitina se
administra en tercer lugar, fenilacetato o fenilbutirato se
administran en primer lugar, y fenilbutirato o fenilacetato se
administran en segundo lugar.
El segundo medicamento puede administrarse hasta
5 horas, tal como hasta 2 horas o hasta 1 hora, después de la
administración del primer medicamento. El segundo medicamento puede
administrarse por lo tanto de 15 minutos a 5 horas, por ejemplo de
30 minutos a 4 horas o de 1 hora a 3 horas, después de la
administración del primer medicamento.
El tercer medicamento puede administrarse hasta
5 horas, tal como hasta 2 horas o hasta 1 hora, después de la
administración del segundo medicamento. El tercer medicamento puede
administrarse, por lo tanto, de 15 minutos a 5 horas, por ejemplo
de 30 minutos a 4 horas o de 1 hora a 3 horas, después de la
administración del segundo medicamento.
Los medicamentos de la invención pueden
administrarse en el mismo sitio o en sitios diferentes. Los
medicamentos de la invención pueden administrarse mediante la misma
vía o diferentes vías. Un medicamento de la invención puede
administrarse mediante cualquier vía adecuada. Preferiblemente éste
se administra mediante vías oral, intravenosa, intragástrica,
intraperitoneal o intravascular. Por ejemplo, cuando ornitina y al
menos uno de fenilacetato y fenilbutirato se administran por
separado, todos ellos pueden administrarse por vía oral o todos
ellos pueden administrarse por vía intravenosa o la ornitina puede
administrarse por vía oral y el fenilacetato y/o fenilbutirato
puede administrarse por vía intravenosa, o el fenilacetato y/o
fenilbutirato puede administrarse por vía oral y la ornitina puede
administrarse por vía intravenosa.
Se administran cantidades terapéuticamente
eficaces de ornitina, el fenilacetato y/o fenilbutirato y la
isoleucina opcional al sujeto. Las dosis de la ornitina, el
fenilacetato y/o fenilbutirato y la isoleucina pueden determinarse
de acuerdo con diversos parámetros tales como la edad, el peso y el
estado del sujeto a tratar; el tipo y la gravedad de la
hepatopatía; la vía de administración; y el régimen requerido.
Una dosis típica de ornitina, de fenilacetato o
fenilbutirato, o de isoleucina es de 0,02 a 1,25, por ejemplo de
0,1 a 0,5, g por kg de peso corporal, dependiendo de dichos
parámetros. Por consiguiente, una dosificación de ornitina, de
fenilacetato o fenilbutirato, o de isoleucina puede ser de 1 g a 50
g tal como de 5 g a 30 g. La dosificación de ornitina puede ser de
10 a 30 g. La dosis de isoleucina puede ser de 5 a 15 g. La ornitina
y fenilacetato/fenilbutirato pueden administrarse en una proporción
en peso de 10:1 a 1:10 tal como de 5:1 a 1:5 o de 2:1 a 1:2 o
aproximadamente 1:1. Un facultativo médico será capaz de determinar
la dosificación requerida de ornitina y de fenilacetato o
fenilbutirato y de la isoleucina opcional para cualquier sujeto
particular.
Puede administrarse una dosis única de ornitina
y una dosis única de fenilacetato y/o fenilbutirato. Opcionalmente,
puede administrarse una dosis única de isoleucina. Como alternativa
pueden administrarse múltiples dosis, por ejemplo dos, tres, cuatro
o cinco dosis, de ornitina y/o del fenilacetato y/o fenilbutirato
y/o de la isoleucina opcional. Dichas múltiples dosis pueden
administrarse durante un periodo de un mes o dos semanas o una
semana. En otra realización, puede administrarse diariamente una
dosis única o múltiples dosis tales como dos, tres, cuatro o cinco
dosis de ornitina y/o de fenilacetato y/o fenilbutirato.
Pueden administrarse otros aminoácidos a un
sujeto como se ha indicado anteriormente. El o cada uno de dichos
otros aminoácidos puede administrarse en el mismo medicamento que la
ornitina y/o el fenilacetato y/o fenilbutirato, o puede
administrarse por separado. Cuando se administran por separado, el o
cada uno de los otros aminoácidos pueden administrarse
simultáneamente con, o en un momento diferente tal como hasta 5
horas, hasta 2 horas o hasta 1 hora antes o después de, la
administración de ornitina y/o fenilacetato y/o fenilbutirato. El o
cada uno de los otros aminoácidos se administra típicamente por vía
oral o por vía intravenosa.
Una cantidad terapéuticamente eficaz del o de
cada uno de los otros aminoácidos se administra al sujeto. La dosis
dependerá de diversos parámetros tales como aquellos indicados
anteriormente para ornitina, fenilacetato y fenilbutirato. Una
dosis típica del o de cada uno de los otros aminoácidos es de 0,02 a
1,25, por ejemplo de 0,1 a 0,5 g por kg de peso corporal. Una
dosificación del o cada uno de los otros aminoácidos puede ser, por
lo tanto, de 1 g a 50 g tal como de 5 g a 30 g.
Puede administrarse una dosis única del o de
cada uno de los otros aminoácidos. Como alternativa, pueden
administrarse múltiples dosis, por ejemplo dos, tres, cuatro o
cinco dosis. Dichas múltiples dosis pueden administrarse durante un
periodo de un mes o dos semanas o una semana. En otra realización,
puede administrarse diariamente una dosis única o múltiples dosis
tales como dos, tres, cuatro o cinco dosis.
Los siguientes Ejemplos ilustran la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Phagotest Se incubó sangre completa
heparinizada con E coli y CD16 marcados con FITC opsonizado.
Las células se analizaron a continuación mediante citometría de
flujo (FACScan Becton Dickinson), se seleccionaron a través de
dispersión frontal y lateral y posteriormente se evaluaron en base a
la expresión del fluorócromo R-ficoeritrina (PE)
[Immunotech, Marsella, Francia] para identificar células positivas
para CD16. La población seleccionada se evaluó a continuación para
la presencia de bacterias marcadas con FITC.
Phagoburst. Se incubó sangre completa
heparinizada con suspensión de E coli opsonizada para
estimular el estallido respiratorio. Se añadió una solución de
sustrato para determinar la conversión de dihidrorrodamina (DHR) 123
al compuesto fluorogénico Rodamina (R) 123 La reacción se
interrumpió y se fijó antes de la incubación con anticuerpo CD16
para la identificación de neutrófilos positivos. El análisis se
realizó a continuación mediante citometría de flujo.
Quimiotaxis de Neutrófilos: La
quimiotaxis de neutrófilos se midió usando un método de cámara de
Boyden modificada usando interleuquina-8 como
quimioatrayente para estimular la quimioquinesis.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudiamos 30 pacientes con cirrosis (cirrosis
alcohólica; edad media 53,2 (Error Estándar de la Media 4,6) y 20
voluntarios sanos. Los pacientes con cirrosis se clasificaron como
aquellos con hepatitis alcohólica superpuesta (AH+) y aquellos con
hígados descompensados y compensados. Se usó el Phagotest para
determinar la capacidad fagocítica y se usó Phagoburst para
determinar si las células eran capaces de generar estallido
respiratorio cuando se exponían a E coli.
\vskip1.000000\baselineskip
Observamos que los neutrófilos de pacientes
cirróticos tenían una capacidad de fagocitar bacterias
significativamente reducida. También descubrimos que los pacientes
con cirrosis tenían una reducida capacidad para responder a la
estimulación de los neutrófilos por E coli en términos de
aumento de la tasa de generación de estallido respiratorio (Figura
1). Esta reducción de capacidad se correlacionaba con la gravedad de
la hepatopatía indicando que cuanto más avanzada sea la fase de la
hepatopatía, menor será la capacidad de responder a y hacer frente
a la infección.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Como en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogió sangre de voluntarios sanos (n=15) y
se incubó durante 1 hora con concentraciones en aumento de
amoniaco. La capacidad de los neutrófilos para fagocitar bacterias
se midió usando los ensayos Phagotest y de quimiotaxis de
neutrófilos. Se usaron 10 ng/ml de IL-8 en el ensayo
de quimiotaxis de neutrófilos.
\vskip1.000000\baselineskip
Con la incubación de concentraciones en aumento
de amoniaco, existía una reducción significativa de fagocitosis de
neutrófilos (Figura 2) y también de quimiotaxis de neutrófilos
(Figura 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Como en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogió sangre de voluntarios sanos (n=15) y
se incubó durante 1 hora con amoniaco y aminoácidos seleccionados.
La capacidad de los neutrófilos para fagocitar bacterias se midió
usando el ensayo Phagotest.
\vskip1.000000\baselineskip
Observamos que la reducción de fagocitosis de
neutrófilos inducida por amoniaco podía invertirse parcialmente
mediante ornitina y glutamina (Figura 4). Sin embargo, la
fagocitosis de neutrófilos empeoró mediante
co-incubación de amoniaco con aspartato, pero
permanecía sin cambios con L-aspartato de
L-ornitina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Diez pacientes metabólicamente estables, en
ayuno durante una noche con cirrosis del hígado demostrada por
biopsia [9 hombres y 1 mujer; de media 49,6 años (EEM 9,1); valor de
Child-Pugh medio de 7,8 (EEM 1,2)] se estudiaron
antes y dos horas después de una administración oral de 75 gramos de
una mezcla de aminoácidos que imita la molécula de hemoglobina
(Nutricia, Cuijk, Países Bajos). En otros siete pacientes [4 hombres
y 3 mujeres; media 51,4 años (EEM 6,7); valor de
Child-Pugh medio de 8,1 (EEM 1,4)], después de la
administración de la mezcla de aminoácidos, se administró por vía
intravenosa durante un periodo de 2 horas (solución isoosmótica que
contiene 40 mg/l de isoleucina a una tasa de 100 ml/hora). La
quimiotaxis de neutrófilos (véase el Ejemplo 1 para el método) y el
amoniaco en plasma se midieron en muestras de sangre venosa
periférica.
\global\parskip0.930000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La quimiotaxis de neutrófilos era
significativamente más baja en estos pacientes cirróticos en
comparación con controles de la misma edad (53,3 EEM 4,6) y se
reducía significativamente después de hemorragia simulada de 31
(\pm4,2) a 8 (\pm5,4) células/campo de gran aumento
(p<0,0001) (Figura 5). La concentración de amoniaco en plasma
aumentaba significativamente de 75,1 (\pm4,2) a 124 (\pm8,5)
(p<0,001). El cambio de la concentración de amoniaco se
correlacionaba con el cambio de quimiotaxis de neutrófilos (r=0,65 y
p <0,05). La reducción de quimiotaxis de neutrófilos observada
con la hemorragia estimulada se anuló en el grupo de pacientes
tratados con isoleucina 25,4 (\pm6,0) células/campo de gran
aumento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se reclutaron cinco pacientes con cirrosis de
hígado en ayunas durante una noche. Se recogió una muestra de
sangre y el aire expirado se muestreó antes del comienzo de la
infusión de los isótopos estables para la medición del
enriquecimiento en isótopos de fondo. A continuación los pacientes
recibieron una infusión intravenosa continua a tasa constante de
[1-^{13}C]-isoleucina (1 mg/kg
peso corporal/h) hasta el final del experimento (t=480
minutos).
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 6 muestra la tasa media de aparición
de isoleucina en sangre completa (Wb Ra) y la oxidación de
isoleucina durante la última hora de infusión de solución salina
(barras negras) y de aminoácidos (barras grises) (valores en media
+ EEM; # representa p <0,05). Una hemorragia del Gl superior en
pacientes con cirrosis dio como resultado una reducción de
isoleucina y redujo marcadamente la síntesis de proteínas en sangre
completa. La fracción del flujo de isoleucina usada para oxidación
no cambiaba después de la hemorragia simulada a pesar de la marcada
reducción de la concentración de isoleucina, lo que apuntaba a la
aparición de antagonismo de BCAA.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se estudiaron dieciséis pacientes
metabólicamente estables con cirrosis de hígado demostrada por
biopsia. Los pacientes se aleatorizaron a suplementación con
isoleucina (solución de 40 mg/l; 50 ml/hora) o placebo durante una
hemorragia simulada durante un periodo de 4 horas. La síntesis de
proteínas (medida usando infusión continua a tasa constante de
L-[anillo-^{2}H_{s}]fenilalanina),
L-[anillo-^{2}H_{4}]tirosina y
L-[anillo-^{2}H_{2}]tirosina) y
amoniaco.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados mostraban que la infusión de
isoleucina durante una hemorragia simulada en pacientes con cirrosis
de hígado restaura la síntesis de proteínas alterada del hígado y
músculo conduciendo un estado anabólico neto en estos órganos
(Tabla 1). La concentración de amoniaco aumentaba significativamente
en ambos grupos pero no era significativamente diferente entre
aquellos a los que se administraba isoleucina o placebo (Figura
7).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
5 pacientes con cirrosis avanzada que estaban
esperando un transplante de hígado (edad: 59; 3 hombres, enfermedad
de Child de Clase C, ascitis grave, creatinina 102 \mumol/l)
estaban sometidos a tratamiento con 40 g/día de
L-aspartato de L-ornitina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Durante un periodo de 3 días se producía un
aumento significativo y progresivo de la concentración de aspartato
aumentando hasta 5 veces el valor basal (Tabla 2).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
8
Ocho pacientes con cirrosis (edad 56 (5,6), 5M,
ALD-6; Grado 2 HE: 4; Grado 3-4 HE:
4) se trataron con una infusión de LOLA (40 g durante 8 horas). La
sangre se muestreó para la medición de amoniaco y glutamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados mostraban que la administración
de LOLA dio como resultado una reducción significativa de la
concentración de amoniaco con un aumento concomitante de la
concentración de glutamina (Figura 8). Esta reducción de amoniaco
tenía efectos beneficiosos sobre la gravedad de HE. Sin embargo,
cuando se interrumpió la administración de LOLA, se producía un
aumento de rebote de los niveles de amoniaco circulante, dando como
resultado la recurrencia de HE en 3 de los 6 pacientes que habían
mejorado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
3 pacientes (edad 45 (4,1) 2M, ALD, todos HE de
grado 3, HRS los 3) que estaban sometidos a hemofiltración (CVVH)
se trataron con una infusión de LOLA (40 g durante 8 horas). La
sangre se muestreó para la medición de amoniaco y glutamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados mostraban que LOLA daba como
resultado una reducción de la concentración de amoniaco pero la
adición de diálisis prevenía el aumento concomitante de la
concentración de glutamina (Figura 9). Por lo tanto, creemos que
había una reducción sostenida de la concentración de amoniaco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
6 pacientes con fallo hepático agudo (5 sin
Hepatitis A, sin hepatitis B) y encefalopatía grave (Grado
3-4) se trataron con LOLA y fenilacetato (40 g/día
durante 8 horas).
\vskip1.000000\baselineskip
No había aumento significativo en la
concentración de glutamina y los niveles de amoniaco se redujeron
con el tratamiento combinado (Figura 10). No se observó aumento
rebote de amoniaco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
1. Grupos de 3 pacientes por grupo. Total
12.
2. Criterios de inclusión
- -
- pacientes adultos de 18-80 años de edad, - cirrosis hepática documentada mediante histología o criterios clínicos
- -
- HE de tipo C, - concentración de amoniaco de > 80 \mumol/l, consentimiento/aprobación informada
3. Criterios de exclusión
- -
- otro trastorno neurológico concomitante, - uso de otro fármaco que rebaja el amoniaco específico, - fallo respiratorio que requiere ventilación mecánica y sedación, - hemorragia gastrointestinal no controlada, - hipotensión que requiere inotropos, fallo renal manifiesto (creatinina >2 mg/dl), hemodiálisis, - soporte hepático extracorpóreo, hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, - embarazo.
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\vskip1.000000\baselineskip
En un estudio de etiqueta abierta, incluimos 8
pacientes con cirrosis e hiperamonemia. Se emparejaron para la
gravedad de la hepatopatía (véase la Tabla 3). Se trataron con uno
de los siguientes regímenes durante un periodo de 3 días y se
realizaron observaciones durante 5 días. Los grupos de estudio
eran:
- (i)
- Placebo: Dextrosa al 5% durante 4 horas;
- (ii)
- Ornitina en solitario: 20 g en 500 ml, dextrosa al 5% entre las 08:00 y las 12:00;
- (iii)
- Fenilbutirato: 10 g dos veces al día, por vía oral (08:00 y 16:00); y
- (iv)
- Ornitina + Fenilbutirato: 20 g en 500 ml, dextrosa al 5% entre las 08:00 y las 12:00 + 10 g dos veces al día, por vía oral (08:00 y 16:00).
Los pacientes se mantuvieron en ayunas durante
una noche entre las 00:00 medianoche y las 08:00 am. Se les
alimentó por vía intragástrica con una dieta de 25 KCal/kg que
incluía 1 g/kg de dieta de proteína comenzando a las 08:00 y
finalizando a medianoche. Se muestreó la sangre a las 07:30 am y a
continuación a las 18:00 h para la medición de amoniaco y
glutamina. Los pacientes se supervisaron estrechamente para detectar
efectos secundarios. El fármaco era bien tolerado en cada uno de
los grupos y no se observaron eventos adversos.
\newpage
La Figura 11 muestra que los niveles medios de
amoniaco permanecieron en gran medida sin cambios durante el
periodo de tratamiento en el grupo de placebo. En el grupo de
L-ornitina y el de fenilbutirato, la concentración
de amoniaco aumentaba desde niveles iniciales. En el grupo tratado
con L-ornitina y fenilbutirato, había una reducción
sustancial de amoniaco. El aumento postprandial de amoniaco se
redujo en los animales tratados con OP, además de la reducción de
concentraciones de amoniaco. Ambos pacientes en el grupo de OP
habían mejorado su valor de encefalopatía en 2 grados el día 3, lo
que no se observó en ninguno de los otros 6 pacientes.
La Figura 12 muestra que los niveles medios de
glutamina permanecieron en gran medida sin cambios durante el
periodo de tratamiento en el grupo de OP a pesar de una reducción de
amoniaco. Había una reducción de glutamina en el grupo de
fenilbutirato, que bien puede ser perjudicial. En los grupos de
L-ornitina y placebo había un aumento de las
concentraciones de glutamina que se acentuaba marcadamente en el
estado postprandial.
La Figura 13 muestra los cambios del estado
mental en los grupos tratados con Placebo, O, P y OP.
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Ejemplo
12
1. Grupos 2 pacientes por grupo. Total 6
2. Criterios de inclusión
- -
- Pacientes adultos de 18-80 años de edad, cirrosis hepática documentada mediante histología o criterios clínicos, Child B o C, hemorragia gastrointestinal reciente de varices (< 6 horas después de la presentación), consentimiento/aprobación informada.
3. Criterios de exclusión
- -
- otro trastorno neurológico concomitante, uso de otro fármaco que rebaja el amoniaco específico, fallo respiratorio que requiere ventilación mecánica y sedación, hemorragia gastrointestinal no controlada, hipotensión que requiere inotropos, fallo renal manifiesto (creatinina >2 mg/dl), hemodiálisis, soporte hepático extracorpóreo, hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, embarazo/lactancia.
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En un estudio de etiqueta abierta, incluimos 6
pacientes con cirrosis y que fueron admitidos para el tratamiento
de hemorragia de varices. Se emparejaron por la gravedad de la
hepatopatía (véase la Tabla 4). Se trataron con uno de los
siguientes regímenes durante un periodo de 3 días y se realizaron
observaciones durante 5 días. Los grupos del estudio eran:
- i.
- Placebo: dextrosa al 5% durante 4 horas (250 ml)
- ii.
- Isoleucina en solitario: 10 gm IV en 250 ml de dextrosa al 5% durante 2 horas en dos dosis divididas.
- iii.
- Isoleucina + Ornitina + Fenilbutirato: isoleucina: 10 gm IV en 250 ml de dextrosa al 5% durante 2 horas en dos dosis divididas; Ornitina: 20 g en 250 ml, dextrosa al 5% (t = 0; 24, 48 horas); Fenilbutirato: 10 g dos veces al día, por vía oral (t = 0, 12, 24, 36, 48 horas).
Los pacientes se mantuvieron en ayunas durante
una noche entre las 00:00 medianoche y las 08:00 am. Se alimentaron
por vía intragástrica con una dieta de 25 KCal/kg que incluía 1 g/kg
de dieta de proteínas comenzando a las 08:00 y finalizando a
medianoche. La sangre se muestreó a las 07:30 am y a continuación a
las 18:00 h para la medición de amoniaco y glutamina. Los pacientes
se supervisaron estrechamente para detectar efectos secundarios. El
fármaco era bien tolerado en cada uno de los grupos y no se
observaron eventos adversos. Dado que los pacientes recibieron
sedación para su endoscopia inicial, la evaluación del estado mental
era imposible de interpretar. Un paciente en cada uno de los grupos
de Placebo e Isoleucina murió de fallo multiorgánico en el hospital.
El resto de los pacientes sobrevivió.
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La Figura 14 muestra que no había cambios
significativos en las concentraciones de amoniaco en los grupos de
placebo e isoleucina. En el grupo tratado con OIP, había una
reducción sustancial de la concentración de amoniaco.
La Figura 15 muestra que los niveles de
glutamina no se alteran significativamente por la administración de
isoleucina, placebo u OIP. Solamente en el grupo de OIP, el amoniaco
se redujo sustancialmente.
La figura 16 muestra una alternativa mediante la
cual OIP puede actuar, que es a través de una reducción del
aminoácido amoniogénico, glicina. La reducción sustancial de glicina
se observa solamente en el grupo de OIP.
La Figura 17 muestra que los niveles de
isoleucina son muy bajos para comenzar en cada uno de los grupos
pero aumenta hasta dos veces los valores normales en los grupos
tratados con isoleucina. La concentración en el grupo de placebo
sigue siendo baja y permanece sin cambios.
La Figura 18 muestra los cambios en los niveles
de ornitina en los pacientes a lo largo del tratamiento mostrando
un marcado aumento sostenido en las concentraciones de ornitina que
se reducen significativamente a valores basales al interrumpir el
fármaco, lo que indica captación en los diferentes tejidos.
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Ejemplo
13
Para este procedimiento se usaron ratas
Sprague-Dawley macho (200-250 g).
Después de la anestesia, se realizó una laparotomía de la línea
media, el conducto biliar se dejó expuesto, se ligó por triplicado
con sutura de seda 4.0, y se cortó entre la segunda y la tercera
ligadura. La herida se cerró en capas con sutura absorbible y se
dejó que el animal se recuperara en una habitación tranquila antes
de devolverlo a la instalación de almacenamiento de animales. Los
animales se mantuvieron a temperatura constante (20ºC) en un ciclo
de 12 horas de luz/oscuridad con acceso a agua y pienso para
roedores convencional ad libitum.
Después de cinco semanas después de la BDL (o
procedimiento simulado) se cambió a los animales de pienso para
roedores a una dieta líquida completa (Liquidiet,
Bio-Serv, Frenchtown NJ, Estados Unidos) a la que se
añadió una mezcla de aminoácidos que imitaba la composición de
hemoglobina (2,8 g/kg/día, Nutricia Cuijk, Países Bajos, Nº de
Producto 24143). A las seis semanas, con anestesia, se insertó un
catéter en la arteria carótida derecha y se uso para recoger
muestras de sangre repetidas. Siguiendo este procedimiento, se
recogió una muestra inicial de sangre antes de la administración de
las formulaciones del estudio mediante inyección IP. Los grupos del
estudio eran:
BDL control + Solución salina (n=5), BDL +
ornitina (0,22 g/kg, n=6) en solución salina IP, BDL + fenilbutirato
(0,3 g/kg, n=7) en solución salina IP, BDL + OP (0,22 g/kg/0,3
g/kg, n=7) en solución salina IP.
Se recogieron muestras de sangre en tubos
heparinizados enfriados previamente y se almacenaron en hielo antes
del procesamiento. Se recogió plasma después del centrifugado (3.000
rpm, 10 minutos) y se almacenaron a -80ºC antes de los
análisis.
Se midieron el amoniaco, glucosa, lactato y urea
usando un analizador COBAS Mira S de acuerdo con las instrucciones
del fabricante. Los aminoácidos se cuantificaron mediante HPLC con
detección de fluorescencia.
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En el modelo de rata con el conducto biliar
cirrótico ligado, existe un aumento sustancial en el nivel de
amoniaco en plasma arterial (205 \pm 11 \mumoles/l, media \pm
EEM) en comparación con controles sanos (25,6 \pm 2 \mumoles/l,
p<0,001 no se muestran los datos). En este modelo descubrimos que
no había cambios en los niveles de amoniaco arterial durante tres
horas en el grupo de placebo tratado con solución salina.
La Figura 19 muestra el cambio en los niveles de
amoniaco en plasma arterial en ratas cirróticas con BDL después de
inyecciones IP de solución salina (BDL control, n=5), ornitina (Orn,
0,22 g/kg, n=6), fenilbutirato (PB, 0,3 g/kg, n=7) y ornitina
fenilbutirato (OP, 0,22 g/kg + 0,3 g/kg, n=7). * significa p<0,05
para OP frente a Orn a las 3 horas (ANOVA de 2 vías).
Esta figura muestra que en los animales tratados
con ornitina se detectó un ligero descenso de la concentración de
amoniaco, aunque no se descubrió que esto fuera diferente de
placebo. En el grupo tratado con fenilbutirato se descubrió un
aumento significativo del amoniaco en plasma después de 1 hora
(p<0,01 frente a todos los demás grupos), aunque se descubrió
que esta diferencia era más pequeña en el punto temporal de tres
horas. Este descubrimiento encaja con la hipótesis de que
fenilbutirato (fenilacetato) solamente es eficaz en sujetos con
concentraciones de glutamina aumentadas. En los animales sin
suplementación con ornitina que puede metabolizarse para formar
glutamina, los efectos de P en solitario son indeseables y son
potencialmente dañinos. Un nivel de amoniaco significativamente más
bajo se observó en el grupo tratado con ornitina más fenilbutirato
(OP). En estos animales, se midió una reducción sostenida de
amoniaco a lo largo de la duración de tres horas del estudio, cuyos
niveles se descubrió que eran significativamente más bajos que los
del grupo de ornitina solamente al final del estudio
(p<0,05).
(p<0,05).
Esto demuestra claramente que la combinación de
OP tiene una mayor eficacia en la reducción del amoniaco en plasma
que O o P en solitario. Además, los niveles aumentados de amoniaco
en plasma pueden ser perjudiciales en los animales tratados con P
en solitario.
En un subconjunto de muestras, examinamos la
captación de ornitina en el torrente sanguíneo después de la
inyección IP de O u OP. La Figura 20 muestra la concentración de
ornitina arterial en los grupos suplementados. Puede verse
claramente que en ambos grupos la concentración de ornitina en
plasma ha aumentado marcadamente a 1 hora después de la inyección
IP, que posteriormente se reduce a las 3 horas a medida que esta
ornitina es metabolizada en el cuerpo. No se encontró ninguna
diferencia significativa en la concentración de ornitina en plasma
entre estos grupos en ningún punto temporal.
Este descubrimiento es importante, ya que
demuestra que el método de administración elegido es eficaz para
administrar ornitina en estos animales. Además, la rápida captación
y la reducción observada en los niveles en plasma indican que el
metabolismo activo de este aminoácido se está produciendo.
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Ejemplo
14
Para este procedimiento se usaron ratas
Sprague-Dawley macho (200-250 g).
Durante las 48 horas antes del sacrificio, los animales se
cambiaron de pienso para roedores convencional a una dieta líquida
completa (Liquidiet, Bio-Serv, Frenchtown NJ,
Estados unidos) a la que se añadió una mezcla de aminoácidos que
imitaba la composición de hemoglobina (2,8 g/kg, Nutricia Cuijk,
Países Bajos, Nº de Producto 24143). Se indujo el fallo hepático
agudo (ALF) 24 horas antes del sacrificio mediante inyección IP de
galactosamina (1 g/kg, Sigma, Poole Reino Unido) en solución salina
(n=5 en cada grupo). Tres horas antes del sacrificio, se trataron
los animales con una formulación de OIP (ornitina 0,22 g/kg,
isoleucina 0,25 g/kg, fenilbutirato 0,3 g/kg, en solución salina IP)
o control con solución salina. Al finalizar el experimento se
recogió sangre arterial en tubos heparinizados enfriados
previamente y se almacenaron en hielo hasta el procesamiento. Se
recogió plasma y se almacenó como anteriormente. Se determinó el
amoniaco como anteriormente.
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Se descubrió que los niveles de amoniaco
arterial estaban significativamente reducidos en ratas con fallo
hepático agudo tratadas con OIP en comparación con controles con
placebo (Fig. 21). Este estudio se diseñó para ensayar si
isoleucina junto con ornitina y fenilbutirato (fenilacetato) sería
capaz de rebajar de forma eficaz el amoniaco en plasma. Se ha
demostrado previamente que la isoleucina en solitario no afecta a
los niveles de amoniaco en estudios humanos, aunque su eficacia
junto con O y P no se ha ensayado previamente.
La Figura 21 muestra niveles de amoniaco en
plasma arterial en un modelo de fallo hepático agudo
hiperamoniaménico para grupos tratados con placebo de solución
salina (ALF) y OIP (ALF + OIP). Se descubrió un nivel de
significación de p<0,01 entre estos dos grupos (Test T).
Este descubrimiento apoya la hipótesis de que
isoleucina junto con ornitina y fenilbutirato es eficaz en la
reducción de los niveles de amoniaco. Esto además de los efectos
beneficiosos de descritos anteriormente para la síntesis de
proteínas.
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Ejemplo
15
Se aleatorizaron cinco cerdos en cuatro grupos:
fallo hepático agudo (ALF)+placebo+placebo (n=2);
ALF+ornitina
+placebo; ALF+fenilbutirato +placebo; ALF+ornitina y fenilbutirato. Los cerdos tenían catéteres insertados en la arteria y vena femoral, vena porta, vena renal y arteria pulmonar. El experimento comenzó a tiempo = -1 h, cuando se iniciaron las infusiones de placebo o tratamiento.
+placebo; ALF+fenilbutirato +placebo; ALF+ornitina y fenilbutirato. Los cerdos tenían catéteres insertados en la arteria y vena femoral, vena porta, vena renal y arteria pulmonar. El experimento comenzó a tiempo = -1 h, cuando se iniciaron las infusiones de placebo o tratamiento.
1. Placebo: dextrosa al 5% durante 3 horas, agua
placebo oral
2. Ornitina en solitario: 0,3 g/kg, dextrosa al
5% tres horas 3 horas goteo intravascular
3. Fenilbutirato: 0,3 g/kg, dextrosa al 5%
durante 3 horas alimentación intragástrica Ornitina + Fenilbutirato:
0,3 g/kg, dextrosa al 5% durante 3 horas goteo intravascular, 0,3
g/kg, dextrosa al 5% durante 3 horas alimentación
intragástrica.
Se indujo el ALF mediante anastomosis de la vena
porta a la vena cava inferior y la posterior ligadura de la arteria
hepática (desvascularización) a tiempo = 0 horas, las infusiones se
interrumpieron a t = +2 horas y el experimento finalizó a tiempo =
8 horas. Se recogieron muestras de sangre y orina a tiempo = 0, 1,
3, 5, 7 y 9 horas para la medición de los cambios regionales de
amoniaco y aminoácidos. Al final del experimento se retiró una
sección de corteza frontal para las mediciones del agua
cerebral.
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Después de la infusión de ornitina que genera
glutamato intracelular, los resultados del suministro intragástrico
de fenilacetato en conjugación sugieren una profunda alteración de
los niveles de amoniaco globales y la utilización de glutamina en
este modelo catastrófico de fallo hepático.
Existe un aumento consecuente de la
concentración de amoniaco arterial con el tiempo desde la
desvascularización en el animal tratado con placebo (Figura 22),
con alguna producción del músculo (Figura 23) y una gran cantidad
de amoniaco procedente del intestino (Figura 24). Este animal
muestra una modesta liberación de glutamina en músculo (Figura 25)
y una apreciable captación de glutamina en el intestino (Figura
26).
En el caso de el animal tratado con ornitina en
solitario, el temprano aumento de amoniaco es inicialmente leve,
pero aumenta en adelante para ser el más alto al finalizar el
experimento (Figura 22). Existe una clara captación de amoniaco por
el músculo en este animal (Figura 24), con una cantidad comparable
de glutamina siendo liberada desde el músculo - en comparación con
el animal tratado con placebo (Figura 25) con una captación de
glutamina en el intestino aumentada (Figura 26).
El fenilbutirato en solitario muestra además una
mitigación inicial de los niveles de amoniaco arterial, que
rápidamente aumenta hasta niveles comparables con ornitina en
solitario en la finalización del experimento (Figura 22) con pocos
cambios en la captación de amoniaco por el músculo (Figura 23), pero
una apreciable producción de amoniaco en el intestino (Figura 24).
Curiosamente, existe una clara retirada de glutamina por el músculo
con tratamiento con fenilbutirato en solitario (Figura 25) con poco
efecto manifiesto sobre la captación de glutamina en el intestino,
en comparación con el animal tratado con placebo (Figura 26).
La combinación de ornitina y fenilbutirato tiene
el mayor impacto sobre los niveles de amoniaco arterial con una
impresionante reducción de los niveles circulantes al final del
experimento en comparación con todos los demás animales (Figura
22). El amoniaco es retirado de forma activa de la sangre por el
músculo en este animal (Figura 23) con una producción de amoniaco
en el intestino reducida enormemente (Figura 24). Es interesante
observar que la liberación de glutamina en el músculo aumenta en
comparación con los animales tratados con placebo y ornitina en
solitario (Figura 25). A pesar de esta producción de glutamina
aumentada en el músculo, la captación de glutamina en el intestino
se reduce sustancialmente (Figura 26).
Una demostración de los niveles circulantes
aumentados de ornitina en los animales tratados con ornitina se
muestra en la Figura 27.
El impacto de la desvascularización y las
intervenciones de tratamiento sobre la glutamina arterial se muestra
en la Figura 28. Existe un aumento del nivel circulante de
glutamina en el animal tratado con ornitina, que mejora mediante la
co-administración de fenilacetato. Un descubrimiento
interesante era la mejora sustancial de los niveles de glicina
arterial que se descubrió en el animal tratado con ornitina y
fenilbutirato (Figura 29).
Al final del experimento la corteza frontal del
cerebro se retiró y se midió el contenido de agua en el cerebro
(Figura 30).
Un patólogo independiente describió la anatomía
celular del cerebro en estos animales experimentales. Su informe se
resume a continuación.
ALF: Microvasos con edema perivascular con
vesículas circundantes. Neurona con cambios necróticos rodeada de
vesículas.
ALF + O + P: Microvasos con edema perivascular
con vesículas circundantes (menos que de ALF sin ningún
tratamiento). Edema intracelular.
Simulado: Tejido cerebral con cambios
ultraestructurales mínimos = tejido cerebral normal.
Los inventores han descubierto que la simulación
de algunos de los síntomas de un ataque agudo asociado con
hepatopatía crónica, tales como aumentar la concentración de
amoniaco o simular una hemorragia gastrointestinal, da como
resultado la reducción de la función de neutrófilos y esta reducción
puede invertirse parcialmente mediante ornitina o isoleucina. El
rescate de la función de neutrófilos mediante ornitina e isoleucina
desempeña un papel importante en la prevención de sepsis que es un
factor desencadenante común en el avance de la descompensación
hepática.
Además, los inventores han descubierto que la
isoleucina no afecta al aumento de la concentración de amoniaco
después de una hemorragia gastrointestinal simulada. Por lo tanto,
al contrario que la hipótesis de que los niveles de amoniaco
disminuirán después de la administración de isoleucina debido a la
estimulación de la síntesis de proteínas, los niveles de amoniaco
no resultan afectados. Por lo tanto, el uso de isoleucina junto con
ornitina, que se sabe que rebaja los niveles de amoniaco, es
particularmente ventajoso.
Por lo tanto, la administración de ornitina e
isoleucina previene las consecuencias metabólicas de una hemorragia
gastrointestinal. El aumento de los niveles de amoniaco se mitiga,
la deficiencia de isoleucina se corrige y la función de neutrófilos
es rescatada. El uso combinado de ornitina e isoleucina proporciona,
por lo tanto, un nuevo tratamiento para pacientes después de un
evento desencadenante para prevenir que se produzca la
descompensación hepática.
Los inventores han descubierto, además, que
L-aspartato de L-ornitina (LOLA),
que se usa para reducir el amoniaco en pacientes con encefalopatía
hepática, no invierte el efecto de amoniaco sobre la función de
neutrófilos. Por lo tanto, el uso de ornitina en solitario es más
ventajoso que el uso de LOLA, puesto que la ornitina puede reducir
el amoniaco y rescatar la función de neutrófilos. Además, el
componente de aspartato de LOLA se acumula en el cuerpo. Esta
acumulación de aspartato puede ser verdaderamente perjudicial para
los pacientes, dado que el aspartato empeora el efecto del amoniaco
sobre la función de neutrófilos, reduciendo además la función de
neutrófilos. Por consiguiente, la prevención o el retraso del inicio
de descompensación hepática puede conseguirse usando ornitina junto
con isoleucina, preferiblemente en ausencia de aspartato.
Además, los inventores han descubierto que el
tratamiento de pacientes con encefalopatía hepática (HE) con
L-aspartato de L-ornitina (LOLA)
reduce los niveles de amoniaco y, como consecuencia, aumenta los
niveles de glutamina. Sin embargo, la glutamina es solamente un
amortiguador del amoniaco temporal, dado que puede reciclar y
regenerar amoniaco en el riñón y el intestino delgado. Por lo tanto,
el tratamiento con LOLA en solitario puede conducir a un aumento
secundario de los niveles de amoniaco, contribuyendo adicionalmente
a la patología de encefalopatía hepática.
El uso de fenilacetato o fenilbutirato en niños
con trastornos del ciclo de la urea reduce los niveles anormalmente
altos de glutamina. Por el contrario, los pacientes que padecen HE
tienen niveles normales de glutamina a menos que, como se muestra
en el Ejemplo 1, estén siendo tratados con LOLA que reduce los
niveles de amoniaco pero aumenta los niveles de glutamina. Por lo
tanto, el uso de fenilacetato y/o fenilbutirato permite la retirada
de glutamina para prevenir el aumento secundario de los niveles de
amoniaco en pacientes con HE.
Por consiguiente, un tratamiento mejorado para
encefalopatía hepática puede conseguirse mediante administración de
ornitina junto con al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato,
preferiblemente en ausencia de aspartato.
Nuestras exhaustivas investigaciones en modelos
animales y también en seres humanos con cirrosis apoyan el punto de
vista de que el principal órgano que retira amoniaco en pacientes
con cirrosis es el músculo, convirtiendo el amoniaco en glutamina,
una reacción en la que se utiliza glutamato. En el fallo hepático,
la enzima responsable de esta reacción, la glutamina sintetasa, se
induce y la provisión de glutamato aumentaría la destoxificación de
amoniaco.
La ornitina, un precursor de glutamato,
destoxifica el amoniaco mediante la transformación en glutamina. Sin
embargo, nuestros estudios preliminares han demostrado que esta
glutamina, recircula y regenera el amoniaco. Nuestra investigación
proporciona un nuevo método para, no solamente, destoxificar
amoniaco en glutamina sino también para eliminar el exceso de
glutamina que se genera. Por lo tanto, OP reduce la concentración de
amoniaco en pacientes con cirrosis e hiperamonemia de forma
significativamente más marcada que cualquiera de ellos en
solitario. El efecto es claramente sinérgico en lugar de aditivo.
Además, el aumento postprandial de amoniaco es suprimido por la
administración de OP. Esto puede permitir la alimentación de
pacientes con cirrosis descompensada con dietas ricas en proteínas
sin riesgo de hiperamonemia. La reducción de amoniaco estaba
asociada con una mejoría en el estado mental. Esto consigue la
reducción de la concentración de amoniaco previniendo un aumento de
glutamina. Esto es coherente con la hipótesis de que la ornitina
está impulsando la producción de glutamina en el músculo (atrapando
de este modo 1 molécula de amoniaco) pero esta glutamina se excreta
(posiblemente como un aducto de fenilacetato) previniendo un
aumento de glutamina sistémica, previniendo de este modo una
hiperamonemia de rebote.
El conocimiento establecido de que fenilacetato
reduce el amoniaco en el lactante hiperamoniémico que se presenta
con trastornos del ciclo de la urea es que el amoniaco queda
atrapado en glutamina y que la glutamina es transportada a los
riñones para la excreción como el aducto fenilacetatoglutamina.
Estos lactantes presentan amoniaco alto y, de forma importante,
alta glutamina. A la inversa, el paciente cirrótico presenta alto
amoniaco y glutamina de normal a baja. El modelo en cerdo descrito
anteriormente no tiene una glutamina elevada y los niveles de
amoniaco aumentan drásticamente después de que se aísla el
hígado.
El tratamiento con ornitina en solitario aumenta
la glutamina en sangre mientras que los niveles de amoniaco no
resultan afectados. El fenilbutirato en solitario aumenta
marginalmente la glutamina y de nuevo tiene efectos insignificantes
sobre los niveles de amoniaco. Muy al contrario, en este modelo
catastrófico de aumento a escala de hiperamonemia, la combinación
de ornitina y fenilbutirato (OP) produce una apreciable reducción
en el amoniaco circulante y mejora el aumento de glutamina observado
con ornitina en solitario. La glicina, un aminoácido que genera
amoniaco aumentó en todos los animales, sin embargo, el aumento de
este aminoácido se mitigó sustancialmente solamente en el animal
tratado con OP, sugiriendo un beneficio adicional para esta forma
de intervención. Una consecuencia establecida del amoniaco elevado
es el edema cerebral a medida que el contenido de agua del cerebro
aumenta. El cerebro de cerdos tratados con ornitina en solitario
muestra un considerable aumento del contenido de agua mientras que
ornitina y fenilbutirato combinados reducen el contenido de agua en
el cerebro. Histológicamente, existe una lesión menos evidente en la
microestructura del cerebro del animal con tratamiento de ornitina
y fenilbutirato combinados en comparación con el animal tratado con
placebo.
Claims (14)
1. Uso de ornitina en la preparación de un
medicamento para uso junto con al menos uno de fenilacetato y
fenilbutirato para prevenir o tratar descompensación hepática o
encefalopatía hepática.
2. Uso de al menos uno de fenilacetato y
fenilbutirato en la preparación de un medicamento para uso junto
con ornitina para prevenir o tratar descompensación hepática o
encefalopatía hepática.
3. Uso de ornitina y al menos uno de
fenilacetato y fenilbutirato en la preparación de un medicamento
para prevenir o tratar descompensación hepática o encefalopatía
hepática.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que
- (a)
- dicha descompensación hepática es en un paciente con hepatopatía crónica; y/o
- (b)
- dicha prevención o tratamiento implica retrasar el inicio de la descompensación hepática; y/o
- (c)
- el paciente ha tenido o se sospecha que ha tenido un evento desencadenante; y/o
- (d)
- la encefalopatía hepática se trata en un paciente con hepatopatía crónica o fallo hepático agudo.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el
que dicho evento desencadenante es hemorragia gastrointestinal,
infección, trombosis de la vena porta o deshidratación; y/o el
medicamento se administra en 6 horas después de que los síntomas de
dicho evento desencadenante o evento sospechoso de ser
desencadenante hayan sido detectados.
6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que dicho medicamento
- (a)
- comprende además isoleucina; y/o
- (b)
- no contiene sustancialmente ningún otro aminoácido.
7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que
- (a)
- dicha ornitina está presente como un aminoácido monomérico libre o sal fisiológicamente aceptable; y/o
- (b)
- el al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato está presente como fenilacetato sódico o fenilbutirato sódico; y/o
- (c)
- dicha isoleucina está presente como un aminoácido monomérico libre o sal fisiológicamente aceptable.
8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento está formulado
para administración intravenosa, intraperitoneal, intragástrica,
intravascular u oral.
9. Productos que contienen ornitina y al menos
uno de fenilacetato y fenilbutirato para uso en la prevención o el
tratamiento de descompensación hepática o encefalopatía hepática,
donde dichos productos se usan como una preparación combinada para
uso simultáneo, separado o secuencial.
10. Productos de acuerdo con la reivindicación 9
que
- (a)
- comprenden además isoleucina; y/o
- (b)
- no comprenden sustancialmente ningún otro aminoácido.
11. Una composición farmacéutica que comprende
ornitina y al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato para su uso
en un método de prevención o tratamiento de descompensación hepática
o encefalopatía hepática.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 11, que
- (a)
- comprende además isoleucina; y/o
- (b)
- no comprende sustancialmente ningún otro aminoácido.
13. Ornitina para uso en la prevención o el
tratamiento de descompensación hepática o encefalopatía hepática,
donde dicha ornitina se usa junto con al menos uno de fenilacetato y
fenilbutirato.
14. Al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato
para uso en la prevención o el tratamiento de descompensación
hepática o encefalopatía hepática, donde dicho fenilacetato y/o
fenilbutirato se usa junto con ornitina.
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