TWI307279B - Oral administration of calcitonin - Google Patents
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1307279 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於以 、其投藥方式，及 治療。 D服方式投藥有效之降鈣素醫藥組合物 在人體中對降鈣素作用可起反應之病症 【先前技術】 美國專利號N〇 5,773，647和No 5,866,53 6及國㉟專利申請 號WO 00/59863揭π以π服方式投用降妈素之醫藥組合物 ’其係以修飾胺基酸為口服傳送製劑，該等申請案以引用 的方式併人本專利說明書參考。已揭示之口服傳送製劑包 括N (5-氯鄰羥苯曱醯基）_8_胺基辛酸（5_cnac)、n_(h[2_ 、土本曱醯基])胺基餐烧酸（SNAD)及N-(8-[2-經基苯甲酉| 基]胺基）辛酸（SNAC)、其二鈉鹽和水合物及溶劑合物。 【發明内容】 本發明係指一種亦即在人體進食前，以口服方式投用包 括與一或多種口服傳送藥劑結合之降鈣素之醫藥組合物， 及一種治療對應用此給藥方法之降鈣素作用有反應之疾病 之方法；本發明還揭示口服傳送藥劑含量與降鈣素含量具 有特定比例之口服固體醫藥組合物，其中的口服傳送藥劑 含量減少。 【實施方式】 特定言之’本發明係揭示對降鈣素作用有反應之病症之 /α療’其包括以口服方式投與人類受體一種包括降詞素和 口服傳送藥劑之醫藥組合物，該口服投藥方式是在空腹情 86908 1307279 兄下進仃，車父佳疋在進食前有短暫間隔，例如 短暫間隔，以提高降鈣辛經口服方—+ & 赘奴珂有 服方式之生物價值性。 對Μ素作用有反應之病症包括（例如）帕 血症和骨質疏鬆症。 $、尚鈣 —本專，說明書所使用之”約”―詞料利用值之實 子及洛在所引用數值上下1〇%變化之數值範圍。 本專利說明書所使用之”降益弓素”係指一群用以 帕哲氏病、高鈣血症和骨質疏鬆症之醫學藥 括 的、合成性或重組性人類、娃魚、豬或續魚之降=天然 絲魚降转素（sCT)。降料可商業購得或藉 知方法&成。當以注射方式給藥時，典型们之人類 100國際單位（0·0 1 8毫克）。 為 人類口服降料之適當劑量依諸如受體年齡、口服 病徵之特性和嚴重性而不同。典型sCT的人類— 服劑里、.’勺0.05-5毫克範圍’當結合口服傳送製、 佳約0.1-2.5毫克。 策吟較 口服劑量亦依傳送藥劑和有關實際調配物而有所變化。 。美國專利#bN。5,773,647和N。5,866,536及國際專利申言夫 號WOOG/59863#不合適的口服傳送藥劑，其内容以引 方式併入本專利說明查夹上 u 、 u曰參考。其特定具體實施例是5_cn ^ SNAD和SNAC ’以及其二鈉鹽和其水合物及溶劑合物， 着如乙醇+ y σ物。國際專利中請號⑽/59863揭示二 鹽：單水合物和乙醇溶劑合物，包括其製備法。〜 車乂仏之口服傳达樂劑爲5-Cnac，尤其是其二鈉鹽或水合 86908 1307279 物或溶劑合物’諸如乙醇溶劑合物。 二i地例如，5-CNAC二鈉鹽之水合物或乙醇溶劑合物 η每刀子口服傳送藥劑包括約一分子水或乙醇，因此是為 單水合物或單乙醇溶劑合物。 、者為5 CNAC 一鈉鹽，更佳者是其單水合物形式。 本專利說明書所用"5-CNAC"表示Ν-(5-氣鄰羥笨曱醯基） 8胺基辛酸。除非另有.所指，連同5-CNAC所用之”二鈉鹽" 一詞係指任何形式之二鈉鹽。 5.CNAC揭不於美國專利號Ν〇 5,773,647，且可以其中所 :述之方法而製得，其内容以引用的方式併入本專利說明 >考鈉鹽和乙醇溶劑合物及水合物，連同製備該等 之方去揭不於WO GG/59863(其内容也以引用的方式併入本 ^利。兒明書參考）。WO 〇。/59863中之實例2和實例7分別係 ^ 5 CNAC —鈉鹽單水合物和5_cnac二鈉鹽單乙醇溶劍合 驚冴的疋，頃發現口服投用降鈣素調配物（較佳為包 s降舞素和口服傳送藥劑之固態降料調配物），在飯前間 ，小段時間給藥與進食時同時給藥相比，可大大提高降 、，丐素之口服吸收性和全身生物價值性。 :前給藥之短暫間隔最長可達2小時，較佳為約5分錯 較佳為約5至3〇分鐘，最佳為約5至15分鐘，及 5分鐘或剛好在餐飲之前。 所謂餐飲特別係指標準餐飲 .^ , 丁 +食飲，即早餐、午餐或晚餐 在4飲前各種時間間隔給筚 条及進食時給藥後，測定 86908 1307279 到之濃度可求出所增加之降…服吸收 —血W值性。典型地的是在給藥後預定的期間測 二二：f求出最大血漿濃度(Cmax)，並由曲線下面積 (AUC)求出總吸收量。 一月舉例D兄明’在餐w 5至6()分鐘前的範圍内給予受體 一種匕括！毫克SCT和5_CNAC二納鹽（含量相當毫克 KNAC)之錠劑調配物，而非在用餐時給藥，可使口服吸 收性增加約5倍（Cmax和AuC)。 因此’本發明獨特方面是—種增強和最大化降飼素人體 口服吸收性和全身生物價值性之方法，其係在進食前短暫 間_圭在|前約5分鐘至2小時，較佳如本專利說明書前 斤丁）、。予有此需要之人類受體包括降舞素及口服傳送 藥劑之調配物。 考慮到增加之生物價值性，本發明另—方面係關於減少 口服給予有此需要人類受體之調配物(包括降約素和口服 傳送藥劑)中降鈣素含量之方法’該方法包括在進食前短暫 時間間隔給予調配物’較佳為餐前約5分鐘至2小時，且較 佳為此專利說明書前文所指。
/配物中㈣降㉝素含量之口服傳送藥劑含量端視傳送 藥劑之特點而定，而—般為約10至約1000: i範圍内，較佳 為、为10至、.々5 〇0 . 1,最佳為約丨〇至約25㈦卜例如，當5 _CN 一鈉鹽作為口服傳送藥劑時，5_CNAC二鈉鹽含量(以對應 CNAC之游離酸表示）與sCT之重量比約至約_·工範圍 内’較佳約2 5至1 〇 〇 : 1範圍。 86908 UU7279 本發明獨特方面#關於猫 a) —種口服傳、、/L 種口服醫藥組合物，其包括： 二鈉鹽，或該_、匕藥劑，其為5-CNAC、SNAD或SNAC之 b) 約鈉鹽之水合物或溶劑合物；及 應游離酸之含旦 牛’巧素；其中口服傳送藥劑含量（以對 :1重量比範圍里表不）與降鈣素含量之比例為約10至約250 其為:::體醫藥組合物’其包括5-，二鈉鹽或 降鈣素含s、.1-2.5^克SCT，其中口服傳送藥劑含量與 之比例如前說明，約丨〇至約2〇〇 : i重量比範圍。 日日另—種較佳者為口服固體醫藥組合物，#中比例如前說 明’約25至約1〇〇: !重量比。 本發明獨特方面係關於一種套組，其包括： 一口服醫藥組合物，其包括降鈣素和一為N-(5-氯鄰羥 苯甲醯基）-8-胺基辛酸、N_(10_[2_羥基苯甲醯基])胺基葵 烧酸、N-(8-[2-羥基苯曱醯基]胺基）辛酸二鈉鹽，或該二 鈉鹽之水合物或溶劑合物之口服傳送藥劑；和 b)說明書’說明在消耗食物前服用該口服醫藥組合物。 較佳之套組，除了前述說明書外’其包括約O.i—2.5毫克 降1弓素；其中口服傳送藥劑含量（以對應游離酸之含量表示） 與降鈣素含量之比例約1 0至約250 : 1重量比範圍。更佳套 組包括5-CNAC二鈉鹽或其水合物’及約〇.1-2_5毫克SCT， 其中口服傳送藥劑含量與降鈣素含量之比例如前說明，約 1〇至約200 : 1重量比範圍。 口服給藥之固體醫藥組合物可為膠囊（包括軟膠膠囊）、 86908 10- 1307279 錠劑、糖衣錠或其他固體口服劑量形態，可藉由技術中熟 知之方法來製備這些所有的型態。 較仏地’ β玄固體醫藥組合物也包含交聯聚維酮 (crospovidone)和/或聚維酮（povidone)，較佳者為交聯聚維 交聯聚維酮可以為任何的交聯聚維酮。交聯聚維_為合 成性的N-乙烯基-2-吼咯烷酮交聯共聚物，也稱為卜次乙基 -2-吡咯烷酮，分子量為ι，〇〇〇,〇〇〇或更大。可商業購得之交 聯聚維酮包括購自國際專業產品公司（Isp)之p〇lyplasd〇ne XL、Polyplasdone XL-10、Polyplasdone INF-10、巴斯夫公 司科技合作部（BASF)之Kollidon CL。較佳之交聯聚維酮為 Polyplasdone XL ° 聚維酮是一種合成聚合物’其由線性丨_乙烯基_2_吡咯烧 酉同聚合體構成’一般分子量在2,5〇〇到3,〇〇〇,〇〇〇之間。可商 業購得之聚維酮包括購自BASF之Kollidon K-30、Kollidon K-90F和購自 isP之 Piasd〇ne K-30和 Plasdone K-29/32。 父聯聚維酮和聚維酮可商業購得。另一種選擇是以已知 程序合成。 父聯聚維酮和聚維酮或其結合物存在該醫藥組合物中之 3里通常為相對醫藥組合物總量之〇.5_5〇%重量比，較佳者 3星相對於醫藥組合物總量之2 - 2 5 %重量比，更佳為5 - 2 0 % 重量比。
本發明獨特方面為以口服方式投與人類之sCT醫藥組合 物其包括5-CNAC二鈉鹽、降鈣素和交聯聚維酮，5-CNAC 86908 1307279 游離酸與SCT重量比約10至約2⑽：m圍内。 另種、擇疋及固體醫藥組合物包括交聯經^纖維素納 (ACSOL，及/或膠體二氧切（cab_a々l@)。
另外，亦可使用降約素和口服傳送藥劑（如sCT與5-CNAC 二鈉鹽）之共同冷凍乾燥混合物之形態。 該組合物可另外肖紅，睹田β 匕括償用I之添加劑，包括（但不限於） .pH值調節劑、防腐劑、 说土十， 助"^ #、繞味劑、香味劑、保濕劑 、助張劑、者色制、表面活性劑、增塑劑、潤滑劑(如硬脂 酸鎂）、助流動劑、助壓旋劑 _纖維素，如由美國二
A ]知供的 Avicel PH τ物。其他添加劑包括錢鹽緩衝液、桿樣酸 、丙一醇和其他分散劑。 該組合物典型地為每日經口 便全身性傳送治療有效量之降料例如早餐前’以 ^明之固體醫藥組合物可以傳統方法製備， :性樂劑或多種活性藥劑、傳送藥劑和其公 起，然後裂進膠囊，或不裝進膠囊而是壓模製成錠在一 外’利用已知的方法形成固體分散劑，後由進二。此 成錠劑或膠囊。 V私序製 典型的醫藥調配物示於實例中。 每 卿-氯讓甲卿_胺基辛酸:;二 =時，實際使用的是其對應的二鈉鹽單水合物2其 貫例中所不含量為無水二鈉鹽之含量。 蒽。 86908 •12· 1307279 實例1 預先經4〇網孔篩網篩選之0·52克sCT '預先經3S網孔篩選 之120克5-CNAC二鈉鹽及20克p〇lyplasd〇ne XL(交聯聚維 酮’ NF)混合在500毫升廣口瓶中，然後用Turbu]La混合器以一 母分鐘4 6轉的轉速混合2分鐘。再於該廣口瓶中加入預先經 35網孔篩選之125.4克5-CNAC二鈉鹽和32_5克Avicel PH 102 ’然後再以每分鐘46轉的轉速混合8分鐘。再另加32.5 克Avicel至該廣口瓶中’然後以每分鐘46轉的轉速混合$分 鐘。該廣口瓶中再加入經35網孔篩選之4·0克硬脂酸鎂，然 後以每分鐘46轉的轉速混合}分鐘。最終混合物用Manesty B3 B打旋機壓縮成旋劑。該錠劑重量約4〇〇毫克。 實例2 14克5-CNAC二鈉鹽與0.56克膠體二氧化矽（CAB-0-SIL) 之混合物經40網孔篩網篩選。〇 3克5_cnac二鈉鹽/CAB_ O-SILm^合物、預先經4〇網孔篩網篩選之〇 〇28克sCT和預先 經30網孔筛網篩選之ο·%克交聯羥甲纖維素鈉（ac_di_s〇l) 混合加至1夸脫體積之v型攪拌機中。混合物混合2分鐘。約 14.3克之5-CNAC二鈉鹽/〇八8_〇_§1]1混合物按幾何學方式 加至該攪拌機中，且每次加入（依次大約加入〇. 8、1.7、3.2 和8·6克）後混合2分鐘。12.43克Avicel PH 102和預先經40 網孔篩網㈣之〇·42克硬脂酸鎮加至v型攪拌機中混合5分 鐘。最終混合物經4〇網孔篩網篩選，然後用如河扣“” F3 打錠機壓縮成錠劑。該錠劑重量約4〇〇毫克。 86908 1307279 實例3 預先經4〇網孔篩網篩選之0.1224克sCT、預先經35網孔篩 網篩選之30克5-CNAC二鈉鹽和4克AC-DI-SOL加至500毫 升體積Pyrex®廣口瓶中，然後用Turbula混合器以每分鐘46 轉的轉速混合2分鐘。再於該廣口瓶中加入預先經3 5網孔篩 網篩選之31.35克5-CNAC二納鹽和15克Av i c e 1 Ρ Η 1 0 2，然 後以每分鐘46轉的轉速混合8分鐘。2克CAB-0-SIL和16.15 克Avicel混合在一起，然後經18網孔篩網篩選。將CAB-0-SIL/Avicel混合物加至該廣口瓶中，然後以每分鐘46轉的轉 速混合5分鐘。1.5克硬脂酸鎂用35網孔篩網篩選加至該廣 口瓶中，然後以每分鐘4 6轉的轉速混合2分鐘。最終混合 物用Manesty B3B打錠機壓縮成錠劑。該片劑重量約4〇〇毫 克。 貫例4 在一容器中加入18公斤注射用水和〇.16公斤氫氧化鈉， NF，混合直到溶解。容器中加入〇 8〇〇公斤5_cnac游離酸 ，然後以每分鐘400-600轉的轉速攪拌至少1〇分鐘。該容器 中混合物之PH值用1〇 N氫氧化鈉調節至約85。該容器在每 次加入10 N氫氧化鈉後攪拌至少1〇分鐘。1〇 N氫氧化鈉之 製備是將40克氫氧化鈉，NF，加到丨〇〇毫升注射用水中。 加入注射用水將最終混合溶液重量調節至2〇32〇公斤（密度 1.016)。該容器以每分鐘4._轉的轉速搜拌至少分鐘 :用螺動泵、石夕管和〇.45微求孔徑之聚偏氟乙歸膜(D㈣p㈣ 膜）製成之微孔親水（MPHL)薄膜（DuraP〇re 〇45 _ Mg 86908 -14- 1307279 membrane capsule filter)將混合溶液過渡至另一容器中。磷 酸緩衝液之製備是將η·8克碟酸二氫納單水合物，美國藥 /、（USP) ’加到900克主射用水中，然後用1〇 Ν磷酸溶液將 溶液ΡΗ值調至4.〇。4酸溶液之製備是將㈣克石粦酸，nf ’加到25毫升注射用水中。用注射用水將鱗酸緩衝液最終 重量調至1007克（密度丨.007)，並攪拌5分鐘。 、將1 _6克sCT加到660克磷酸緩衝液中以製備緩衝性sCt溶 液。用磷酸緩衝液將該溶液最終重量調至8〇64克（密度 1.008)，並以每分鐘250轉的轉速或低一些的轉速混合至少^ 分鐘。 〇·8〇〇公斤緩衝性sCT溶液逐滴加至2〇公斤5_cnac溶液 中，並以每分鐘250轉的轉速或低一些的轉速持續混合至 少5分鐘。將約〇.75公升sCT/5_CNAC溶液裝入不銹鋼冷束 乾燥托盤中（30.5 X 30.5公分），最終溶液深度達〇8_〇.9公 分。21.75公升sCT/5-CNAC溶液裝滿約29個托盤。這些托 盤放入至Edwards冷凍乾燥機中，按下列程序進行冷 燥： 7礼 1 ·虽載入托盤且封閉該Reeze乾燥機後，以每分鐘1之 速度冷卻擱板架。 2.—旦擱板架溫度達到_45。〇，將搁板架溫度維持在“ye 至少1 2 0分鐘。 3 _冷凝器冷卻至_5 〇它或更低。 4.抽空櫃内空氣，且當櫃内真空度維持在300微米汞柱時 ’將搁板架溫度以每分鐘1之速度升至_3(rc。 ^ 86908 -15- 1307279 5 將擱板架温度維持在_ 3 〇它1 8 〇分鐘。 6_將櫃中壓力降至200微米汞柱，且當櫃内真空度維持在 200微米汞柱時，將擱板架溫度以每分鐘丨乞之速度升至 -20。。。 7.將擱板架溫度維持在_2〇°c 200分鐘。 8 ·將搁板架溫度以每分鐘1 之速度升至_ 1 〇。匸。 9.將擱板架溫度維持在_丨〇艽3 6 〇分鐘。 1 0 ·將搁板架溫度以每分鐘1它之速度升至〇艺。 11. 將搁板架溫度維持在〇t: 720分鐘。 12. 將櫃中壓力降至1〇〇微米，且當櫃内真空度維持在 微米汞柱時’將擱板架溫度以每分鐘rc之速度升至+1〇它。 1 3 .將搁板架溫度維持在+ 1 〇 °c 5 4 0分鐘。 14_將搁板架溫度以每分鐘1 之速度升至+25它。 1 5.將搁板架溫度維持在+25°C 440分鐘。 16.釋放真空，取出托盤。 自托盤中取出冷束乾燥之sCT/5_CNAC，裝入聚乙稀羯袋 冷藏儲存。約400毫克冷凍乾燥之物質裝入膠囊（尺寸作 為給藥用。 86908 16- 1307279 實例5 以下錠劑調配物之製備與實例1相似。 成分 每錠劑sCT含量 0.15毫克 0.4毫克 1毫克 2.5毫克 鮭魚降鈣素 0.15毫克 0.4毫克 1毫克 2.5毫克 5-CNAC 二鈉鹽 * 228毫克 228毫克 228毫克 228毫克 微晶纖維素，NF (Avicel PH-102) 147.85毫克 147.6毫克 147毫克 145.5毫克 交聯聚維酮，NF 20毫克 20毫克 20毫克 20毫克 硬脂酸鎂，NF 4毫克 4毫克 4毫克 4毫克 總量 400毫克 400毫克 400毫克 400毫克 *所用物質為對應228毫克無水5-CNAC二鈉鹽之5-CNAC二 鈉鹽單水合物，相當於200毫克5-CNAC游離酸之含量。 實例6 與實例1之製備相似，錠劑包括0.5毫克或1毫克sCT，及 含量相當於25、50、100、200和400毫克5-CNAC游離酸之 5-CNAC 二鈉鹽。 實例7 檢測在相對用餐之各種不同時間間隔投用與5-CNAC二 鈉鹽結合之sCT錠劑調配物對人類受體之影響。 所採用之錠劑調配物係根據實例5之調配物，其包括1毫 克sCT和含量相當於200毫克5-CNAC之5-CNAC二鈉鹽。 本研究採用7段時間、隨機、公開標記、拉丁方陣平衡、 86908 -17- 1307279 交叉設計。21位年齡介於18到65歲之間的健康成年受試者 (7位男性、7位停經前女性和7位停經後女性）參與。停經前 和停經後女性之身高（土5公分）與體重（±8%)相當。 本研究包含篩選期（給藥前_21到_2天）、基線期（給藥前以 小時，或]天）和治療期（包括每天單次給藥連續7天）。受嗲 者被要求在接受筛選評估前需禁食至少8小時，以便採集灰 樣進行生物分析檢測。在基線期，受試者在給藥前至少12 小時進入研究中心，並一直居住在這裏直到研究結束(在給 予所研究藥物之最終劑量的次曰，或研究第8天）。每次治 療之給藥間隔約24小時。受試者按治療分配時間表在荦令 或非禁食條件下隨機接受單次口服給藥。在非禁食條件； ，為了評估進食和給藥間隔的變化對藥物藥學動力學的影 響’進食次數係對應於固定給藥時間而變化。 在治療期間，受試者在給藥前隔夜禁食至少1〇小時，除 非特殊治療情況需要給藥前進食。連續7天上午9點到_ 之間給藥。在7天治療期間進食次數係對應於固定給藥時間 而變化，以便決定出對應進食之求出最佳給藥次數。包括 所研究藥物在禁食條件下給_(將作為評估改變進食和仏 藥間隔時藥物藥學動力學之參考條件)和在進餐同時給、藥 ’以#估食物與藥物相互作用之程度。 々受試者最初給藥之次序在整個研究過程保持不變，因此 弟一期第一個被給藥之受讀去, ’、 °者在正個治療情況中始終保持 作為第-個被給藥者。除了在特殊治療情況下要禁食，受 试者每天在對應給藥時間的時候，會接受標準化之美國食 86908 -18· 1307279 品及藥物管理局(FDA)高脂妨(或相等 中應禁食之受試者，給藥後繼續焚人 、屬>口療/刀配 在特定時間可以接受標準餐飲 此後他們 隼筚μ叙七風▲ 市後在預定間隔時間採 木条學動力學評定所需之樣品 j休 寻之久。如藥學動六與 樣叩之採樣時間與開始進食的 &動力子 。給予所研究藥物之最级劑旦^ σ ^'先進行採樣 罘物之珉、.、w里的次日（第8天）， 女全評估後，受試者被從研究中心遣散。 70 a每天在下列時間點採集藥學動力▲液樣品(除非另有說 給藥前（在每-治療日取5毫^ 進行採樣）： 化縻日取5冤升，以鋰·肝素 ，給藥後5、1〇、15、3〇 產生血水） 鐘（3真升血y 、90、丨2〇、180和240分
.D^Eri T-* s產生血忒）。治療條件B、C E(見下表）在進食開始5 口门立1、 里设另外加採一個血液樣 口口（3毫升）。對於治療條件E，1〇 揭。 分鐘揭口盘& 刀釦樣口口亦可代表進食後5 刀鐘樣〇口。僅治療條件 %〜' %艮開始後1 5分鐘（亦即在給孳 後75为鐘）另加採一血液樣品。 ’、 以直接靜脈穿刺法或是蕤ώ a 飞疋错由則臂靜脈内插管採取所有的 血液樣品。sCT之血、'存详口⑷在丄 — 血液樣QO收集在鋰-肝素試管中。 每取出一試管血後立即輕輕 您 I ?工1工上下顛倒數次，以保證混勻 吕中成为，如抗凝射，同日岑僻&e 士 丨」時避免血樣長時間接觸橡膠塞子 。試管直立放置在試管架中冰浴直至離心。在。分鐘内， 血樣以約3,000重力如Λ ±土 力加逮度之轉速於介於3它及5t間的溫 度下離心1 〇分鐘。所古 刀里所有血樣盡可能儘早冷凍（但不能 脈穿刺後60分鐘）。續、其、击认^ ^ 八s凍灰-70 C下，或低於檢測時溫度。 86908 -19- 1307279 1·(但每一治療曰給藥前 於乾冰上帶螺旋帽之聚 離心後’立即取出至少1.5毫升血 者，則取出2 · 5毫升的血漿）移到—置 丙稀管中。 利用以化學螢光為基礎之免痦 兄；又刀析法來測定SCT之濃度 ;定量極限（LOQ)為2_5皮克/毫升。 每一治療組之結果按每料間點平均讀製曲線。求出 最大平均血漿SCT濃度U和曲線下面積（就），並列於 表I中。 影響 表I·進食對SCT生物利用度之 給樂時間 平均AUC 土標準差 (皮克•小時/毫升） 平均Cmax 土標準差 (皮克•小時/毫升） A 隔夜禁食後 --—~~~.__ 66.3 ± 42,2 139.3 ±74.3 B 進食前1小時 63.4 + 37.9 135.9 ±64.7 C 進食前30分鐘 79_0 ± 79.3 161.7± 141.8 D 進食前15分鐘 72.1 ±45.1 161.9 ±67.9 E 進食前5分鐘 60.4 土 67.4 149_5± 150.7 F 進食時 12.6 ± 18.5 24.0 ± 26.7 G 進食後2.5小時 ''''-- 61.1 ± 114.2 79.8 土 133.5 、、σ果‘”、員示進食時同時給藥（F組）在血漿中產生幾可乎略 之sCT含量。在c組及D組則獲得最高之血漿含量，在這 兩、’且中sCT/5-CNAC錠劑調配物係在進食前丨5或3〇分鐘給 藥。 86908 -20- 1307279 實例8 測定人類受試者投用1毫克sCT及不同含量5-CNAC二鈉 鹽（相當於25、50、100、200或400毫克之5-CNAC游離酸） 後之s C T 口服生物價值性。 受試者每天如下給藥： 治療組 '每錠劑成分 sCT(毫克） *5-CNAC(毫克） A 1 1 25 B 1 1 50 C 1 1 100 D 1 1 200 E 2 0.5 200 *錠劑調配物中所使用的成分含量係使用對應5-CNAC二鈉 鹽單水合物含量 根據實例1和實例6製備錠劑。錠劑調配物如下所示： 成分 治療組 A B C D E 缝魚降鈣素 1毫克 1毫克 1毫克 1毫克 0.5毫克 5-CNAC 二鈉鹽 * 28.5毫克 57毫克 114毫克 228毫克 228毫克 微晶纖維素，NF (Avicel PH-102) Π.5毫克 36毫克 73毫克 147毫克 147.5毫克 交聯聚維酮，NF 2.5毫克 5毫克 10毫克 20毫克 20毫克 硬脂酸鎂，NF 0.5毫克 1毫克 2毫克 4毫克 4毫克 總量 50毫克 100毫克 200毫克 400毫克 400毫克 86908 -21 - 1307279 *所用物質為相對所示 二納鹽單水合物，5_CNAC二納鹽含量之5-CNAC UCNAC游離酸厂重分別相當於25、5。，和_毫 本研究運用2階段、7调如 1ς, ^ 週期、隨機、公開標記、交又設叶 。15位年齡介於18到5〇 ,^ 叹之間的健康成年受試者參盥。 本研九包括篩選期（认鏟此 小時，$ 1U Α 、σ '、刖到_21天）、基線期（給藥前24 J ’或-1天）和治療如h心— .,,（匕括母天單次給藥連續7天）。受試 者被要求在接受篩選評估 又忒 斗此八1 不艮至乂 8小日寸，以便採血進行 生物刀析檢測。在基線期，a 、，士 ’又试者在給藥前至少12小時進 八研九中心，亚一直层/±古 ^ 直到研究結束，即給予所研究華 物之最終劑量的次日（第8天、— 樂 小時。 ）母久治療之給藥間隔約為24 在母一治療期間，受試者 a 可仕，Ό樂刖隔夜禁食至少1〇小 ，及給藥後禁食5小時。連續7 才 與β & 竭1、只7天上午§點到9點之間給藥。 又5式者最初給藥之次序在整個 一 > 吁隹·"•個研究過程保持不變，如此第 期弟一個被給藥之受試者在整么 正们療情況中始終保持筮 一個被給藥者。替代受試者指定 寸弗 給藥次序。 為對應相同之編號和相同 採血和sCT濃度的測定與實例7相似。 每—治療組之結果按每個時間點 t间點平均並繪製曲線，求 敢大平均血漿sCT濃度（(：_χ)和曲绐γ 印 於表n中。 曲線下面積（AUC)，所得列 86908 -22- 1307279 表II. 5-CNAC比例對sCT生物價值性之影響 治療組 5-CNAC/sCT 比例* 平均AUC 土標準差 (皮克•小時/毫升） 平均cmax 土標準差 (皮克•小時/毫升） A 25 ： 1 62.4 ±35.2 178.3 ±93.6 B 50 ： 1 83.7 ±67.9 224.4 ± 150.1 C 100 : 1 42.1 ±29.8 113.6 ±67.1 D 200 ： 1 116.9 ± 155.3 211.5±210.4 E 400 ： 1 91.6 ±45.9 177.3 ±62.8 *為5-CNAC游離酸與sCT之重量比；錠劑調配物中實際使用 的是對應5-CNAC二鈉鹽單水合物之含量。 資料顯示包括sCT和5-CNAC二鈉鹽之錠劑調配物（其中 5-CNAC與sCT之比例範圍為25 : 1至400 : 1)會在血漿中產 生相當sCT含量。 86908 -23 -
Claims (1)
1301胃120855號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(97年8月）|----- 拾、申請專利範圍： 9寺』月』|修正本 1_ 一種醫藥組合物之用途，其係用以生産可治療對降鈣素 作用有反應之病症之藥物，該組合物包含降鈣素，、' 一或多種選自N-(5-氯鄰羥笨曱醯基）_8_胺基辛2及 N-(10-[2-羥基苯曱醯基])胺基葵烷酸或羥基苯 甲醯基]胺基）辛酸之二納鹽，或該二㈣之水^ 2 劑合物之口服傳送藥劑，且其中該組合物係在消耗食物 前最長2小時以口服方式投予人類受體。 2. 如申請專利範圍第旧之用途，其中係在 至卜i、時之範圍内以口服方式投藥。 3. 如申响專利範圍第丨或2項之用途，其中該醫藥組合物包 含： 3)種口服傳送藥劑’其為N-(5-氣鄰羥苯甲醯基 )胺基辛@夂、N_(1〇_[2_經基苯甲酿基])胺基蔡院酸或 N-(8-[2-經基苯曱酿基]胺基）辛酸之^鹽，或該4 鹽之水合物或溶劑合物；及 b)約0.1-2.5毫克之降鈣素。 4· 一種口服固體醫藥組合物，其包含： a) ~種口服傳送藥劑，其為小（5_氣鄰羥苯甲醯基） 胺土辛馱' N气1〇_[2_羥基苯甲醯基])胺基葵烷酸或 ([&基笨甲醯基]胺基）辛酸之二鈉鹽，或該二鈉 鹽之水合物或溶劑合物；及 b) 約 0· 1 -2 S 象士 ^ 克之降飼素；其中以對應游離酸含量表 不口服傳送藥劑含量與降妈素含量之比例約200 : 1 86908-970812.doc 1307279 重量比。 如申凊專利範圍第4項之口服因科殺—4人 χτ 服固體醫藥組合物，复句合 Ν-(5-氣鄰羥苯甲醯基）_8 "匕各 Τ馼之一鈉鹽或龙水合 物及約0.1-2.5毫克降鈣夸，1^ " 毛凡々素，其中口服傳送藥劑含量與降 舞素含量之比例如該項申 〆、 哨甲印專利把圍中所述，為約200 • 1重量比。 .如申请專利範圍第4或5項之口服固體醫藥組合物，其另 外包括父聯聚維酮和聚維酮其中之一或兩者。 1 · 一種套組，其包括： a) —種口服固體醫藥組合物，其包含降鈣素及為 N_(5-氣鄰羥苯甲醯基）_8_胺基辛酸、n-(i〇-[2-羥基笨甲 醜基])胺基葵烷酸或泳（8_[2_羥基苯曱醯基]胺基）辛酸 之一鈉鹽’或該二鈉鹽之水合物或溶劑合物之口服傳送 藥劑；及 b)說明書’該說明書說明該固體口服醫藥組合物必 須於消耗食物前不超過2小時投用。 86908-970812.doc
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