KR20040020077A - 특히 안과 용도로 상처와 병소의 회복 및/또는 개선요법에 적합한 아미노산 기초한 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 특히 안과 용도로 상처와 병소의 회복 및/또는 개선 요법에 적합한 아미노산 기초한 조성물에 관하는데, 상기 조성물은 제시된 전체 아미노산이나 활성 성분에서 최대 80wt% 글리신, 프롤린, 리신; 제시된 전체 아미노산이나 활성 성분에서 2wt% 내지 60wt% 함량으로 루이신, 이소루이신, 트레오닌에서 선택되는 한가지이상의 아미노산을 함유한다. 적절하게는, 상기 조성물은 다른 필수 아미노산, 특히 페닐알라닌, 히스티딘, 트립토판; 비-필수 아미노산, 특히 티로신, 시스틴(테인)(즉, 시스테인과 시스틴)을 추가로 함유한다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 하나이상의 추가 아미노산을 추가로 함유할 수 있는데, 이들의 총합은 다른 활성 성분의 총합과 비교하여 20% 미만이고, 각 개별 추가 아미노산에 대하여 10% 미만이다.
Description
US-A- 5,198,465에서는 프롤린, 글리신, 리신의 염기를 함유하고, 또는 메티오닌, 시스틴, 시스테인, α-케토글루탐산, 비타민 C를 선택적으로 함유하는 조성물을 제시하는데, 상기 조성물은 콜라겐 합성이 부재하는 상황에서 콜라겐의 생물학적 합성을 유도하거나 촉진할 수 있다.
앞서 밝힌 기술로부터 출발하여, 본 발명의 목적은 특히 안과 용도로 상처와 병소의 회복 및/또는 개선 요법에 효과적인 신규한 아미노산 기초한 조성물을 제시하는 것이다.
본 발명은 특히 안과 용도로 상처와 병소의 회복 및/또는 개선 요법에 적합한 아미노산 기초한 조성물에 관한다.
이런 관점에서, 본 발명자들은 본원의 특허청구범위에 따른 아미노산 기초한 조성물 제제를 수득하였는데, 이들 조성물은 상기 목적에 특히 효과적인 것으로 입증되었다.
상기 조성물은 글리신, 프롤린, 리신을 활성 성분으로 함유하는데, 이들 성분의 총합은 제시된 전체 아미노산이나 활성 성분에서 최대 80wt%이다.
본 발명에 따른 조성물은 제시된 전체 아미노산이나 활성 성분에서 2wt% 내지 60wt%의 함량으로 루이신, 이소루이신, 트레오닌에서 선택되는 한가지이상의 아미노산을 추가 활성 성분으로 함유한다.
적절하게는, 상기 조성물은 발린을 추가 활성 성분으로 함유한다; 이런 경우에, 루이신, 이소루이신, 발린, 트레오닌의 중량 총합은 제시된 전체 아미노산이나 활성 성분에서 최대 75wt%이다.
상기 조성물은 다른 필수 아미노산, 특히 페닐알라닌, 히스티딘, 트립토판 및/또는 메티오닌; 비-필수 아미노산, 특히 티로신 및/또는 시스틴(테인)(즉, 시스테인과 시스틴)을 추가 활성 성분으로 함유할 수 있다.
적절하게는, 트레오닌과 리신의 분자량 기초한 함량의 총합은 조성물에 존재하는 다른 필수 아미노산의 개별 함량의 총합보다는 크지만, 글리신과 프롤린의 개별 함량의 총합 또는 루이신, 이소루이신, 발린의 개별 함량의 총합보다는 작다.
이에 더하여, 트레오닌과 리신의 분자량 기초한 함량은 제시된 다른 필수 아미노산의 개별 함량보다는 크지만, 트레오닌의 함량은 글리신, 프롤린, 루이신, 이소루이신, 발린의 개별 함량보다 작고, 리신의 함량은 글리신, 프롤린, 루이신의 개별 함량보다 작고, 트레오닌의 함량은 리신의 함량보다 작다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 하나이상의 추가 아미노산을 함유할 수 있는데, 이들의 분자량 총합은 다른 활성 성분의 총합과 비교하여 20% 미만이고, 각 개별 추가 아미노산에 대하여 10% 미만이다.
필수와 비-필수 아미노산(글리신, 프롤린, 리신, 루이신, 이소루이신, 발린, 트레오닌, 메티오닌, 페닐알라닌, 히스티딘, 트립토판, 티로신, 시스틴(테인))을 함유하는 본 발명에 따른 조성물의 바람직한 제제는 아래와 같이 구성된다(달리 명시하지 않는 경우에, 전체에서 다양한 아미노산의 중량 비율로 표시한다):
- 아미노산 전체 조성물의 18-80wt%를 차지하는 글리신(8-40wt%), 프롤린(7-40wt%), 리신(3-35wt%);
- 아미노산 전체 조성물의 8-70wt%를 차지하는 루이신(4-40%), 이소루이신(2-20wt%), 발린(2-20wt%), 여기서 루이신, 이소루이신, 발린은 2:1:1 화학량 비율로 존재하고, 트레오닌 + 리신은 루이신, 이소루이신, 발린과 서로 20% 내지 70% 몰 비율로 존재하고, 적절하게는 리신이 트레오닌보다 많이 존재한다.
- 아래 아미노산의 최대 50% 몰 분율(molar fraction)로 존재하는 히스티딘:
- 히스티딘의 최대 50% 몰 비율의 시스틴(테인)(시스틴과 시스테인)
및 메티오닌[여기서, 시스틴(테인)과 메티오닌간 비율은
몰 비율에서 시스틴(테인)보다 50 내지 200% 더 높다];
- 히스티딘의 최대 60% 몰 비율의 페닐알라닌과 티로신[여기서,
티로신은 페닐알라닌 분자량의 최대 50%로 존재한다];
- 몰중량에 기초하여 모든 다른 아미노산 중량의 최대 5%의
트립토판.
앞서 밝힌 바와 같이, 소요의 효과를 변화시키지 않으면서 임의의 다른 아미노산을 전술한 제제에 추가할 수 있는데, 추가 아미노산의 총합은 다른 활성 성분의 총합과 비교하여 20% 미만(개별 아미노산에 대하여 10% 미만)이다.
상처와 병소를 치료하는 요법에서 본 발명에 따른 혼합물의 효능을 입증하기 하기 위하여, 2가지 세포(각막 섬유아세포와 결막 세포)의 세포-증식 활성에서 2가지 아미노산 혼합물에 의한 촉진 작용을 검사하였다.
첫 번째 혼합물은 US-A-5,198,465의 교시에 따라 수득하였는데, 글리신, 프롤린, 리신, 비타민 C만을 함유하였다.
본 발명에 따른 두 번째 혼합물은 아래의 조성을 보유하였다:
| 아미노산 | 함량(㎎)(혼합물 g당) | 중량 비율(전체 아미노산에서) |
| 글리신 | 250,0 | 25.00% |
| 프롤린 | 218,8 | 21.88% |
| 리신 | 112,5 | 11.25% |
| 루이신 | 156,3 | 15.63% |
| 이소루이신 | 78,1 | 7.81% |
| 발린 | 78,1 | 7.81% |
| 트레오닌 | 43,8 | 4.38% |
| 메티오닌 | 6,3 | 0.63% |
| 페닐알라닌 | 12,5 | 1.25% |
| 히스티딘 | 18,8 | 1.88% |
| 트립토판 | 2,5 | 0.25% |
| 티로신 | 3,8 | 0.38% |
| 시스틴(테인) | 18,8 | 1.88% |
비교 분석되는 이들 두 혼합물의 활성은 시험관내와 생체내에서 검사하였다.
시험관내 검사
발달 모델의 개발에 선택된 세포주는 토끼 각막 섬유아세포(SIRC)와 인간 결막 세포(1-5C-4)이다. 사용된 세포주는 0.1 ㎎/㎖ 내지 1 ㎎/㎖ 농도 범위의 2가지 아미노산 혼합물, 다시 말하면 US-A- 5,198,465의 교시에 따른 혼합물 및 본 발명에 따른 혼합물에서 확인된 용량-반응 곡선에 노출시켰다.
산물은 혈청 성분없는 배양 배지를 이용하여 용해시키고, 이후 실험 농도로 희석하였다. 노출에 대한 세포 반응은 산물에 노출된 세포의 잔류 생존력을 규정하고 미토콘드리아의 대사 기능성을 정량할 수 있는 방법인 MTT 비색 검사로 평가하였다. 이런 평가는 3일, 6일, 8일에 실시하였다.
용량-반응 곡선의 각 실험 시점에서, 8개 웰의 세포 반응을 평가하였다. 흡수도는 평균값, 표준오차, 유의도 측정을 위하여 통계학적 분석(스튜던트 t 검정)을 실시하였다.
개별 기록으로부터 얻은 데이터를 요약한 하기에 제시된 표에서, 수치 값은 산물에 노출되지 않는 대조를 100% 생존력으로 추정한 세포 생존력 비율로 표시한다.
하기 표 1과 2에서는 우 태아 혈청의 부재하에 섬유아세포주에서 US-A-5,198,465의 교시에 따른 혼합물 및 본 발명에 따른 혼합물에 대한 용량-반응 곡선을 보여준다.
표 1(US-A-5,198,465에 따른 혼합물)
| ㎎/㎖ | 3일째 | 6일째 | 8일째 |
| 0 | 100 | 100 | 100 |
| 0.1 | 126.02 * | 131.08 # | 206.6 # |
| 0.25 | 129.27 * | 148.09 # | 219.4 # |
| 0.5 | 127.78 * | 169.65 # | 235.41 # |
| 1 | 125 * | 153.75 # | 229 # |
* = p<0.005 vs. 대조
# = p<0.0001 vs. 대조
표 2(본 발명에 따른 혼합물)
| ㎎/㎖ | 3일째 | 6일째 | 8일째 |
| 0 | 100 | 100 | 100 |
| 0.1 | 140.31 #˚ | 178.70 #˚˚ | 220.53 #˚ |
| 0.25 | 154.01 #˚ | 180.42 #˚˚ | 230.91 #˚ |
| 0.5 | 160.22 #˚ | 193.08 #˚˚ | 260.07 #˚ |
| 1 | 163.04 #˚ | 190.23 #˚˚ | 261.18 #˚˚ |
# = p<0.0001 vs. 대조
˚ = p<0.005 vs. US-A-5,198,465 혼합물
˚˚ = p<0.0001 vs. US-A-5,198,465 혼합물
공지된 기술에 따른 혼합물은 섬유아세포의 증식에서 촉진 활성을 보이는데, 이런 촉진 활성은 3일째에 모든 검사 농도에서 통계학적으로 유의하고 6일째와 8일째 용량-의존한 증가로 좀더 명백하다(표 1). 하지만, 본 발명에 따른 혼합물은 선행 기술에 따른 혼합물과 비교하여 시간의 추이에서 좀더 신속한 촉진을 유도할수 있다(표 2). 표 1과 2의 비교에서, 본원 발명에 따른 혼합물이 섬유아세포의 증식에 좀더 결정적으로 효과적이고, 따라서 반응 속도의 감소 및 세포 수에서 진전된 증가를 결과한다는 것을 알 수 있다.
하기 표 3과 4에서는 우 태아 혈청의 부재하에 결막-세포주에서 US-A-5,198,465의 교시에 따른 혼합물 및 본 발명에 따른 혼합물에 대한 용량-반응 곡선을 보여준다.
표 3(US-A-5,198,465에 따른 혼합물)
| ㎎/㎖ | 3일째 | 6일째 | 8일째 |
| 0 | 100 | 100 | 100 |
| 0.1 | 91.14 | 102.32 | 109.71 |
| 0.25 | 104.3 | 107.91 | 108.08 |
| 0.5 | 111.06 | 109.84 | 110.13 |
| 1 | 101.02 | 113.06 * | 118.77 * |
* = p<0.005 vs. 대조
표 4(본 발명에 따른 혼합물)
| ㎎/㎖ | 3일째 | 6일째 | 8일째 |
| 0 | 100 | 100 | 100 |
| 0.1 | 87.7 | 108.16 *˚ | 138.97 #˚˚ |
| 0.25 | 112.83 | 122.45 *˚ | 178.07 #˚˚ |
| 0.5 | 100.97 | 133.13 *˚ | 193.81 #˚˚ |
| 1 | 113.91 | 126.26 *˚˚ | 201.68 #˚˚ |
* = p<0.005 vs. 대조
# = p<0.0001 vs. 대조
˚ = p<0.005 vs. US-A-5,198,465 혼합물
˚˚ = p<0.0001 vs. US-A-5,198,465 혼합물
결막 세포는 배양 배지에서 선행 기술에 따른 혼합물의 첨가에 불량한 반응을 나타내고, 6일째와 8일째에 1 ㎎/㎖의 용량에서만 어느 정도 유의한 증가를 보였다(표 3).
하지만, 본원 발명에 따른 혼합물은 3일째에 유의한 증가를 보이지는 않지만, 6일째와 8일째 대조 및 선행 기술에 따른 혼합물과 비교하여 세포 증식의 증가가 눈에 띄게 현저하고 유의하였다(표 4).
상기 결과로부터, 본 발명에 따른 혼합물이 2가지 세포주에서 각막 병소 회복을 촉진하여, 기저판(basal lamina)의 각막 간질의 신속한 형성 및 점막의 신속한 상피화(epithelization)를 담보할 수 있다는 것은 명백하다.
생체내 검사
US-A-5,198,465에 따른 혼합물과 본원 발명에 따른 아미노산 혼합물의 효능을 비교 검사하기 위하여, 18개월 이상동안 각막 궤양(corneal ulcer)으로 고생하고 통상적인 치료에 불응하는 20명의 환자가 선별되었는데, 이들은 치료 개시에 앞서 3개월동안 관찰되었다.
이들 환자 군은 12명의 남성과 8명의 여성으로 구성되었고, 평균 연령은 58세이었다. 이들 중에서 6명은 혈당 강하제 치료를 받고 있고 대사 보정(metabolic compensation)이 우수한 2형 당뇨병 환자이었다.
이들 환자들은 각각 10명으로 구성된 두 군으로 무작위로 나누었는데, 각 군에서 당뇨병 환자는 3명이었다.
전체 실험 기간동안, 국소 약물 또는 전신 루트로 투여되는 약물인 지에 상관없이 약물은 변화가 없었고, 본 발명에서 앞서 밝힌 2가지 혼합물만 추가되었다. 선행 기술에 따른 혼합물은 일일 3회 투여로 분할되는 12g 용량으로 경구 루트를 통하여 투여되었다. 본 발명에 따른 혼합물 역시 일일 3회 투여로 분할되는 12g 용량으로 경구 루트를 통하여 투여되었다. 치료는 1개월동안 지속되었다.
치료 활성의 평가에서 2가지 가능성이 예상되었다: 병소의 완전한 회복; 1개월의 치료동안 회복 없음.
본 발명에 따른 혼합물 치료를 받은 10명의 피험자에서는 완전한 회복이 9명에서 관찰된 반면, US-A-5,198,465에 따른 혼합물 치료를 받은 피험자에서는 1명에서만 회복이 관찰되었고 다른 4명의 개체에서는 증세가 완화(병소 직경의 감소)되었다.
상기 결과로부터, 본 발명에 따른 혼합물 치료가 90% 환자에서 병소의 회복으로, US-A-5,198,465에 따른 혼합물 치료보다 훨씬 우월하다는 것은 명백하다(p<0.05).
본 발명에 따른 조성물은 경구 루트를 통한 투여(알약, 정제, 분말 등); 국소 투여(세안제, 크림, 겔 등); 장관외 루트, 예를 들면 국소 주사를 통한 투여에 사용될 수 있다. 국소 주사제로서의 사용 가능성과 관련하여, 주사가능 수용액은 동결된 형태로 미리 준비된 본 발명에 따른 조성물을 생물학적으로 적합한 수용액(증류수, 생리 용액 또는 다른 수용액)에 용해시켜 즉석으로 만들 수 있다.
필요한 경우, 혼합물은 제시된 아미노산의 일부 및/또는 이들의 분취물(예, 글리신, 프롤린, 리신)을 함유하는 정제(또는 임의의 다른 제약학적 제제), 제시된 다른 아미노산 및/또는 이들의 분취물(예, 루이신, 이소루이신, 트레오닌 및 선택적으로 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 히스티딘, 트립토판, 티로신 및/또는 시스틴(테인))을 함유하는 정제(또는 임의의 다른 제약학적 제제)와 같은 다수의 개별적인 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 제조에, 선택된 용도에 적합한 임의의 약리학적 형태로 희석제와 부형제를 사용하는 것은 당연하다.
전술한 상세한 설명으로부터, 본 발명은 특히 간질 세포의 증가된 증식으로 인한 상처, 병소, 궤양을 회복하거나 개선하는 요법에서 현저한 효능으로 특성화된다. 본 발명에 따른 혼합물은 각막 궤양의 치료 및 시력교정수술 분야에 특히 효과적이긴 하지만, 본 발명의 적용 분야는 안과 분야에 한정되지 않는다. 이런 관점에서, 본 발명은 골절과 내부 장기 손상을 비롯한 임의 유형의 병소에서 신속한 회복 및/또는 개선을 요하는 모든 분야로 확대될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 전체 중량에서 최대 20wt%의 α-케토글루탐산 및 전체 중량에서 10wt% 내지 50wt%의 비타민 C를 추가로 함유할 수 있는데, 후자는 특히 콜라겐의 생물학적 합성의 촉매 작용에서 특정 수산화효소의 보조-효소로서 기능한다.
Claims (22)
- 안과 용도로 상처와 병소의 회복 또는 개선 요법에 적합한 아미노산 기초한 조성물에 있어서, 상기 조성물은- 제시된 전체 아미노산이나 활성 성분에서 최대 80wt% 함량의 프롤린, 글리신, 리신;- 제시된 전체 아미노산이나 활성 성분에서 2wt% 내지 60wt% 함량의 루이신, 이소루이신, 트레오닌;- 발린;- 다른 필수 아미노산: 페닐알라닌, 히스티딘, 트립토판, 메티오닌중 한가지이상을 함유하고, 여기서분자량으로 표시된 트레오닌과 리신의 함량은 조성물에 존재하는 다른 필수 아미노산의 개별 함량의 총합보다 크지만,트레오닌의 함량은 글리신, 프롤린, 리신, 루이신, 이소루이신, 발린의 개별 함량보다 작고,리신의 함량은 글리신, 프롤린, 루이신의 개별 함량보다 작은 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 분자량으로 표시된 트레오닌과 리신의 총합은 글리신과 프롤린의 개별 함량의 총합보다 작고, 루이신, 이소루이신, 발린의 개별 함량의 총합보다 작은 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 루이신, 이소루이신, 발린, 트레오닌의 총합은 제시된 전체 아미노산이나 활성 성분에서 최대 75wt%인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 메티오닌과 티로신중 적어도 한가지를 추가 활성 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 가급적 메티오닌과 2:1 이상의 몰 비율로 시스틴과 시스테인을 추가 활성 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 한가지이상의 추가 아미노산을 함유하고, 분자량에 기초한 이들의 총합은 다른 활성 성분의 총합과 비교하여 20% 미만이고, 각 개별 추가 아미노산에 대하여 10% 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 아래 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물:- 제시된 전체 아미노산에서 8wt% 내지 40wt% 글리신;- 제시된 전체 아미노산에서 7wt% 내지 40wt% 프롤린;- 제시된 전체 아미노산에서 3wt% 내지 35wt% 리신,여기서, 글리신, 프롤린, 리신의 총합은 제시된 전체 아미노산의 18wt% 이상이다.
- 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 아래의 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물:- 제시된 전체 아미노산에서 4wt% 내지 35wt% 루이신;- 제시된 전체 아미노산에서 2wt% 내지 20wt% 이소루이신;- 제시된 전체 아미노산에서 2wt% 내지 20wt% 발린;- 제시된 전체 아미노산에서 최대 20wt% 트레오닌.
- 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 루이신, 이소루이신, 발린, 트레오닌의 총합은 제시된 전체 아미노산에서 10wt% 내지 50wt%인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 루이신, 이소루이신, 발린은 2:1:1의 화학량 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 트레오닌 + 리신은 루이신, 이소루이신, 발린과 서로 20% 내지 70% 몰 비율로 존재하고, 리신은 트레오닌보다 많이 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 히스티딘은 아래 아미노산의 최대 50% 몰 비율로 존재하는 하는 것을 특징으로 하는 조성물:- 시스틴(테인)(즉, 시스틴과 시스테인)과 메티오닌;- 페닐알라닌과 티로신;- 분자량에 기초하여 모든 다른 아미노산 중량의 최대 5% 몰 비율의 트립토판.
- 안과 용도로 상처와 병소의 회복 또는 개선 요법에 적합한 아미노산 기초한 조성물의 제조 방법에 있어서, 상기 방법은- 제시된 전체 아미노산이나 활성 성분에서 최대 80wt% 함량의 프롤린, 글리신, 리신;- 제시된 전체 아미노산이나 활성 성분에서 2wt% 내지 60wt% 함량의 루이신, 이소루이신, 트레오닌;- 발린;- 다른 필수 아미노산: 페닐알라닌, 히스티딘, 트립토판, 메티오닌중 한가지이상을 사용하는 단계로 구성되고, 여기서분자량으로 표시된 트레오닌과 리신의 함량은 조성물에 존재하는 다른 필수 아미노산의 개별 함량의 총합보다 크지만,트레오닌의 함량은 글리신, 프롤린, 리신, 루이신, 이소루이신, 발린의 개별 함량보다 작고,리신의 함량은 글리신, 프롤린, 루이신의 개별 함량보다 작은 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 분자량으로 표시된 트레오닌과 리신의 총합은 글리신과 프롤린의 개별 함량의 총합보다 작고, 루이신, 이소루이신, 발린의 개별 함량의 총합보다 작은 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 메티오닌과 티로신중 적어도 한가지가 추가 활성 성분으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 가급적 메티오닌과 2:1 이상의 몰 비율로 시스틴과 시스테인이 추가 활성 성분으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 한가지이상의 추가 아미노산이 사용되고, 분자량에 기초한 이들의 총합은 다른 활성 성분의 총합과 비교하여 20% 미만이고, 각 개별 추가 아미노산에 대하여 10% 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
- 구조와 간질 콜라겐의 상처와 병소의 회복 또는 개선을 위한 조성물의 제조에서 활성 성분으로- 루이신, 이소루이신, 트레오닌;- 발린;- 다른 필수 아미노산: 페닐알라닌, 히스티딘, 트립토판, 메티오닌중 적어도 한가지와 병용되는 아미노산 프롤린, 글리신, 리신의 용도에 있어서,프롤린, 글리신, 리신은 제시된 전체 아미노산이나 활성 성분에서 최대 80wt% 함량으로 존재하고, 루이신, 이소루이신, 트레오닌은 제시된 전체 아미노산이나 활성 성분에서 2wt% 내지 60wt% 함량으로 존재하고, 여기서분자량으로 표시된 트레오닌과 리신의 함량은 조성물에 존재하는 다른 필수 아미노산의 개별 함량의 총합보다 크지만,트레오닌의 함량은 글리신, 프롤린, 리신, 루이신, 이소루이신, 발린의 개별 함량보다 작고,리신의 함량은 글리신, 프롤린, 루이신의 개별 함량보다 작은 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 18 항에 있어서, 분자량으로 표시된 트레오닌과 리신의 총합은 글리신과 프롤린의 개별 함량의 총합보다 작고, 루이신, 이소루이신, 발린의 개별 함량의 총합보다 작은 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 18 항에 있어서, 메티오닌과 티로신중 적어도 한가지가 추가 활성 성분으로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 가급적 메티오닌과 2:1 이상의 몰 비율로 시스틴과 시스테인이 추가 활성 성분으로 제공되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 21 항에 있어서, 한가지이상의 추가 아미노산이 제공되고, 분자량에 기초한 이들의 총합은 다른 활성 성분의 총합과 비교하여 20% 미만이고, 각 개별 추가 아미노산에 대하여 10% 미만인 것을 특징으로 하는 용도.
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