JP2005501068A - 特に眼科分野における適用のための外傷および損傷の治癒および／または修復のための治療に適したアミノ酸組成物 - Google Patents
特に眼科分野における適用のための外傷および損傷の治癒および／または修復のための治療に適したアミノ酸組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005501068A JP2005501068A JP2003518497A JP2003518497A JP2005501068A JP 2005501068 A JP2005501068 A JP 2005501068A JP 2003518497 A JP2003518497 A JP 2003518497A JP 2003518497 A JP2003518497 A JP 2003518497A JP 2005501068 A JP2005501068 A JP 2005501068A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acids
- weight
- less
- total
- threonine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 76
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 57
- 208000014674 injury Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 230000035876 healing Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 230000006378 damage Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 230000008733 trauma Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims abstract description 56
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims abstract description 56
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 26
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims abstract description 15
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 14
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims abstract description 13
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 12
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 10
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 8
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 7
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 26
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 17
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 16
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 9
- OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N (2s)-2-amino-3-methylbutanoic acid;(2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O.CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N 0.000 claims description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 8
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 2
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglutaric acid Natural products OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009533 alpha-ketoglutaric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 210000003239 corneal fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003683 corneal stroma Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
特に眼科分野における適用のための、以下を含有する、外傷および損傷の治癒のための治療に適したアミノ酸を基礎とする組成物：想定される全てのアミノ酸または活性成分の８０重量％未満の量のプロリン、グリシンおよびリジン；全体の量が、想定される全アミノ酸または活性成分の合計に対して２重量％〜６０重量％である、ロイシン、イソロイシンおよびトレオニンからなる群から選択される１以上のアミノ酸。好ましくは、他の必須アミノ酸、特にメチオニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、および非必須アミノ酸、特にチロシンおよびシスチン（システイン）（即ち、シスチンおよびシステイン）も想定される。他のアミノ酸は添加することができるが、但し、その合計は、その他の活性成分の合計に対し２０重量％未満、個々のアミノ酸の各々に対して１０重量％未満の百分率である。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に眼科分野における適用のための、外傷および損傷の治癒および／または修復のための治療に適した、アミノ酸を基礎とする組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロリン、グリシンおよびリジンを基礎とし、さらにメチオニン、シスチン、システイン、α−ケトグルタル酸およびビタミンＣを含有することもある組成物は、米国特許第5,198, 465号により公知であり、該組成物は、コラーゲンの生合成を欠いている状況においてこの合成を誘導または促進することが可能である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記の公知技術から出発して、本発明の目的は、具体的には眼科の分野における適用において、外傷および損傷の治癒および／または修復のための治療に特に有効である、新規のアミノ酸を基礎とする組成物を示すことである。
【０００４】
この観点において、発明者は、本明細書の不可欠な部分を構成するものとして意図し、提案した目的に照らして特に有効であると明らかである、添付の請求の範囲に記載のアミノ酸を基礎とする組成物の製剤を得ることに成功した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記組成物は、主な活性成分であるグリシン、プロリンおよびリジンを含有し、その合計は、想定される全てのアミノ酸または活性成分の合計の８０重量％未満である。
【０００６】
さらに、本発明の組成物は、更なる活性成分として、その全体量が想定される全てのアミノ酸または活性成分の合計の２重量％〜６０重量％である、ロイシン、イソロイシンおよびトレオニンからなる群から選択される１以上のアミノ酸を意図することにおいて特徴付けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
好ましくは、本組成物は、更なる活性成分として、バリンを含有し、この場合、ロイシン、イソロイシン、バリンおよびトレオニンの合計が、好ましくは、想定されるすべてのアミノ酸または活性成分の合計の７５重量％未満である。
【０００８】
本組成物は、更なる活性成分として、その他の必須アミノ酸、具体的にはフェニルアラニンおよび／またはヒスチジンおよび／またはトリプトファンおよび／またはメチオニン、および非必須アミノ酸、具体的にはチロシンおよび／またはシスチン（システイン）(即ち、シスチンおよびシステイン)を想定してもよい。
【０００９】
好ましくは、トレオニンおよびリジンの分子量として示される量の合計は、存在している他の必須アミノ酸の個々の量の合計よりも大きいが、グリシンおよびプロリンの個々の量の合計またはロイシン、イソロイシンおよびバリンの個々の量の合計よりも小さい。
【００１０】
さらに、トレオニンおよびリジンの分子量で示される量は、想定される他の必須アミノ酸の個々の量よりもそれぞれ大きくてもよいが、好ましくはトレオニンの量がグリシン、プロリン、ロイシン、イソロイシンおよびバリンの個々の量よりも小さいおよび／またはリジンの量が、グリシン、プロリンおよびロイシンの個々の量よりも小さいおよび／またはトレオニンの量がリジンの量よりも小さい。
【００１１】
本発明の組成物は、さらに、記述したアミノ酸に対して、１以上の更なるアミノ酸を含有するこができ、分子量として表されるその合計は、好ましくは、その他の活性成分の合計の２０％未満であり、個々の更なるアミノ酸各々について１０％未満である。
【００１２】
必須および非必須アミノ酸 (グリシン、プロリン、リジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、トレオニン、メチオニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシンおよびシスチン（システイン）)を含有する本発明の組成物の好ましい製剤は、以下の範囲内である（以下において、特記しない限り、種々のアミノ酸のその全体に対する重量％を示す）：
−グリシン（８〜４０重量％）、プロリン（７〜４０重量％）、リジン（３〜３５重量％）でアミノ酸の全組成の１８〜８０重量％を占める
−ロイシン（４〜４０重量％）、イソロイシン（２〜２０重量％）、バリン（２〜２０重量％）、トレオニン（２０重量％未満）でアミノ酸の全組成の８〜７０重量％を占め、ロイシン、イソロイシンおよびバリンは、好ましくは、化学量論比２：１：１であり、トレオニン＋リジンは、好ましくは、ロイシン、イソロイシンおよびバリンに対して互いに２０〜７０％のモル比であり、好ましくは、トレオニンとリジンの比はリジンがトレオニンよりも多い比である；および
−以下のアミノ酸の５０％未満のモル比で存在するヒスチジン：
−ヒスチジンの５０％未満の、シスチン（システイン）（即ち、シスチンおよびシステイン）およびメチオニンであり、シスチン（システイン）とメチオニンの比は好ましくは、モル比でシスチン（システイン）よりも５０〜２００％大きい非である；
−モル比でヒスチジンの６０％未満のフェニルアラニンおよびチロシン（チロシンは好ましくはフェニルアラニンの分子量の５０％未満として表される）；
−分子量で全ての他のアミノ酸の重量の５％未満のトリプトファン。
【００１３】
上記したように、上記の製剤に、任意の他のアミノ酸をその製剤に期待される効果を変えることなしに添加することができる。但し、そのさらなるアミノ酸の合計は、他の活性成分の合計に対し２０重量％未満である（各アミノ酸の１０重量％未満）。
【００１４】
外傷および損傷の治癒のための治療を目的とした本発明の混合物の効果を実証するために、２種類の細胞ストック（角膜繊維芽細胞および結膜細胞）の細胞増殖活性に対する刺激作用を試験する目的で、２つのアミノ酸混合物によって実験を行なった。
【００１５】
第１の混合物は、ＵＳ−Ａ−５，１９８，４６５の教示にしたがって得、グリシン、プロリン、リジンおよびビタミンＣのみを含有した。
【００１６】
本発明にしたがって得られたもうひとつの混合物は、以下の組成であった：
【００１７】
この２種類の混合物の活性を in vitro および in vivo で試験し、比較分析に付した。
【実施例】
【００１８】
In vitro 試験
実験モデルの開発のために選択した細胞系は以下のものであった：ウサギ角膜繊維芽細胞（ＳＩＲＣ）およびヒト結膜細胞（１−５Ｃ−４）。使用した細胞系を、０．１〜１ｍｇ／ｍＬの２種類のアミノ酸混合物、即ち、ＵＳ−Ａ５，１９８，４６５にしたがって得られた混合物および本発明に従って得られた混合物、の濃度範囲で作成した用量応答曲線に暴露させた。
【００１９】
生成品を可溶化した後、血清成分不含培地を用いて実験に用いる濃度に希釈した。暴露に対する細胞の応答を、ＭＴＴ比色試験法を用いて測定した。この方法は、ミトコンドリアの代謝機能を数値化し、生成品に暴露された細胞の残存活力を明示することが可能である。この試験は３、６および８日目に行なった。
【００２０】
用量応答曲線の実験した各点について、８個のウェルで細胞応答を評価した。吸光度の値を統計解析に付し、平均値、標準誤差および有意性を求めた（スチューデントｔ）。
【００２１】
以下の表に個々の記録から得られたデータをまとめ、数値は、生成品に暴露しなかった対照（細胞活力を１００％とした）に対する、細胞活力の百分率で示す。
【００２２】
以下の表１および表２において、US-A-5 198 465の教示にしたがって得られた混合物と本発明の混合物それぞれについての、繊維芽細胞のウシ胎児血清の不在下での用量応答曲線を示す。
【００２３】
【表１】
【表２】
表１からわかるように、周知技術の混合物は、繊維芽細胞の増殖に対して刺激効果を示し、試験した全ての濃度について３日目で既に統計的に有意であり、６日目および８日目には、ほぼ用量依存的な増大がさらに顕著になった。それよりもむしろ、表２からは、本発明の混合物が如何に早い時点で刺激することができるかをみとめることができ、従来技術の混合物と比較して増大しており、３日目には既に有意である。表１と表２の比較により、本発明の混合物が、繊維芽細胞の増殖に対して如何により効果的であり、応答時間の減少およびさらには細胞数の増加につながるかが明確に示されている。
【００２４】
以下の表３および４は、それぞれUS-A5,198,465の教示にしたがって得られた混合物および本発明の混合物についての、結膜細胞系のウシ胎児血清の不在下での用量応答曲線を示している。
【００２５】
【表３】
【表４】
表３から、結膜細胞が、培地における従来技術の混合物の添加に対して如何に弱い応答を示しているか、そして６日目および８日目で１ｍg／ｍLの用量でのみ中程度の有意の増大を示していることがみとめられる。
【００２６】
それに対し、表４から、本発明の混合物は、３日目では有意の増大を示さなかったが、６日目および８日目には細胞増殖が顕著に増大し、対照および従来技術の混合物の両方に対して有意であることがみとめられる。
【００２７】
上記の結果から、本発明の混合物は、基底膜の角膜実質の迅速な形成およびしたがって粘膜の早い再上皮化を保証する角膜損傷の修復のために、２つの基本的な細胞ストックを如何に刺激することが可能であるかが明らかである。
【００２８】
In vivo 試験
US-A-5,198,465の混合物と比較した、本発明のアミノ酸の混合物の有効性を試験するために、通常の治療法が効かない角膜潰瘍を１８月間患っており、処置開始前の３ヶ月間観察してきた２０人の患者を選抜した。
【００２９】
この群は、男性１２人、女性８人からなり、平均年齢は５８歳であった。うち６人はＩＩ型糖尿病であり、血糖値を下げる薬物によって治療中であり、良好な代謝補償（metabolic compensation）状態であった。
【００３０】
症例を、各群に３人の糖尿病患者を含む１０人ずつの群に無作為に分けた。
【００３１】
試験期間中は、局所用薬物も一般的な経路で投与する薬物も、薬物は変更せず、本発明にしたがって２種類の混合物のみを添加した。従来技術の混合物は経口で１２ｇの用量を１日３回に分けて投与した。本発明の混合物も１２ｇの用量で、１日３回に分けて経口投与した。処置は１ヶ月間継続した。
【００３２】
治療活性の評価は、２つの可能性をだけを想定する：損傷の完全な治癒；および１ヶ月の処置では治癒されず。
【００３３】
本発明の混合物で処置された１０人の患者のうち、９人の患者に完全な治癒が認められたのに対し、US-A5,198,465の混合物を用いた場合、治癒が認められたのは１人だけで、改善（損傷の直径の減少）が認められたのは４人であった。
【００３４】
上記の知見から、本発明の混合物による処置が、如何にその混合物自身がUS-A-5,198,465の混合物による処置よりも明らかに優れているかを、この症例における９０％の治癒（ｐ＜0.05）でもって明らかにしていることが、みとめられる。
【００３５】
本発明の組成物は、経口（丸剤、錠剤、粉末剤等）、局所的投与（洗眼液、クリーム、ゲル等）および非経口経路、例えば局所的な注射、での投与に用いることができる。後者の使用の可能性については、予め凍結乾燥された形態に製造された本発明の組成物を生物学的に適する水性液体（蒸留水、生理学的溶液またはその他の水性溶液）中で溶解し、その場で準備する、注射可能な溶液を想定することができる。
【００３６】
必要であれば、混合物の投与は、多くの異なった調製物の形態、例えば、想定されるいくつかのアミノ酸および／またはその画分（例えば、グリシン、プロリン、リジン)を含有する錠剤（またはその他の任意の医薬製剤）およびその他の想定されるアミノ酸および／またはその画分（例えば、ロイシン、イソロイシン、トレオニンおよび場合によりリジンおよび／またはメチオニンおよび／またはフェニルアラニンおよび／またはヒスチジンおよび／またはトリプトファンおよび／またはチロシンおよび／またはシスチン（システイン））を含有する錠剤（またはその他の任意の医薬製剤）であってよい。
【００３７】
勿論、本発明の組成物の製造を目的として、希釈剤や賦形剤を、選択された用途に適した任意の薬学的形態において用いることが可能である。
【００３８】
上記の記載から、本発明の特徴は、主として、特に基質の細胞増殖の増大によって、外傷、損傷および潰瘍の治癒および／または修復の治療における高い有効性によって示される、その特徴によって得られる利点と同様、明らかである。本発明の混合物は、角膜潰瘍の処置および屈折矯正手術の分野において効果が高いことが分かるが、本発明の範囲が眼科の分野に限定されると理解してはならない。このような観点に立てば、本発明は、それゆえに、骨折や内臓への外傷を含む任意の種類の損傷の迅速な治癒または修復が好ましい全ての適用にわたるものと理解されねばならない。
【００３９】
本発明の組成物は、全重量の２０重量％未満のα−ケトグルタル酸、および全重量の１０重量％〜５０重量％のビタミンＣを想定することができ、後者は、特に、コラーゲンの生合成の触媒において特定の水酸化酵素の補酵素として機能する。
【０００１】
本発明は、特に眼科分野における適用のための、外傷および損傷の治癒および／または修復のための治療に適した、アミノ酸を基礎とする組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロリン、グリシンおよびリジンを基礎とし、さらにメチオニン、シスチン、システイン、α−ケトグルタル酸およびビタミンＣを含有することもある組成物は、米国特許第5,198, 465号により公知であり、該組成物は、コラーゲンの生合成を欠いている状況においてこの合成を誘導または促進することが可能である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記の公知技術から出発して、本発明の目的は、具体的には眼科の分野における適用において、外傷および損傷の治癒および／または修復のための治療に特に有効である、新規のアミノ酸を基礎とする組成物を示すことである。
【０００４】
この観点において、発明者は、本明細書の不可欠な部分を構成するものとして意図し、提案した目的に照らして特に有効であると明らかである、添付の請求の範囲に記載のアミノ酸を基礎とする組成物の製剤を得ることに成功した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記組成物は、主な活性成分であるグリシン、プロリンおよびリジンを含有し、その合計は、想定される全てのアミノ酸または活性成分の合計の８０重量％未満である。
【０００６】
さらに、本発明の組成物は、更なる活性成分として、その全体量が想定される全てのアミノ酸または活性成分の合計の２重量％〜６０重量％である、ロイシン、イソロイシンおよびトレオニンからなる群から選択される１以上のアミノ酸を意図することにおいて特徴付けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
好ましくは、本組成物は、更なる活性成分として、バリンを含有し、この場合、ロイシン、イソロイシン、バリンおよびトレオニンの合計が、好ましくは、想定されるすべてのアミノ酸または活性成分の合計の７５重量％未満である。
【０００８】
本組成物は、更なる活性成分として、その他の必須アミノ酸、具体的にはフェニルアラニンおよび／またはヒスチジンおよび／またはトリプトファンおよび／またはメチオニン、および非必須アミノ酸、具体的にはチロシンおよび／またはシスチン（システイン）(即ち、シスチンおよびシステイン)を想定してもよい。
【０００９】
好ましくは、トレオニンおよびリジンの分子量として示される量の合計は、存在している他の必須アミノ酸の個々の量の合計よりも大きいが、グリシンおよびプロリンの個々の量の合計またはロイシン、イソロイシンおよびバリンの個々の量の合計よりも小さい。
【００１０】
さらに、トレオニンおよびリジンの分子量で示される量は、想定される他の必須アミノ酸の個々の量よりもそれぞれ大きくてもよいが、好ましくはトレオニンの量がグリシン、プロリン、ロイシン、イソロイシンおよびバリンの個々の量よりも小さいおよび／またはリジンの量が、グリシン、プロリンおよびロイシンの個々の量よりも小さいおよび／またはトレオニンの量がリジンの量よりも小さい。
【００１１】
本発明の組成物は、さらに、記述したアミノ酸に対して、１以上の更なるアミノ酸を含有するこができ、分子量として表されるその合計は、好ましくは、その他の活性成分の合計の２０％未満であり、個々の更なるアミノ酸各々について１０％未満である。
【００１２】
必須および非必須アミノ酸 (グリシン、プロリン、リジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、トレオニン、メチオニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシンおよびシスチン（システイン）)を含有する本発明の組成物の好ましい製剤は、以下の範囲内である（以下において、特記しない限り、種々のアミノ酸のその全体に対する重量％を示す）：
−グリシン（８〜４０重量％）、プロリン（７〜４０重量％）、リジン（３〜３５重量％）でアミノ酸の全組成の１８〜８０重量％を占める
−ロイシン（４〜４０重量％）、イソロイシン（２〜２０重量％）、バリン（２〜２０重量％）、トレオニン（２０重量％未満）でアミノ酸の全組成の８〜７０重量％を占め、ロイシン、イソロイシンおよびバリンは、好ましくは、化学量論比２：１：１であり、トレオニン＋リジンは、好ましくは、ロイシン、イソロイシンおよびバリンに対して互いに２０〜７０％のモル比であり、好ましくは、トレオニンとリジンの比はリジンがトレオニンよりも多い比である；および
−以下のアミノ酸の５０％未満のモル比で存在するヒスチジン：
−ヒスチジンの５０％未満の、シスチン（システイン）（即ち、シスチンおよびシステイン）およびメチオニンであり、シスチン（システイン）とメチオニンの比は好ましくは、モル比でシスチン（システイン）よりも５０〜２００％大きい非である；
−モル比でヒスチジンの６０％未満のフェニルアラニンおよびチロシン（チロシンは好ましくはフェニルアラニンの分子量の５０％未満として表される）；
−分子量で全ての他のアミノ酸の重量の５％未満のトリプトファン。
【００１３】
上記したように、上記の製剤に、任意の他のアミノ酸をその製剤に期待される効果を変えることなしに添加することができる。但し、そのさらなるアミノ酸の合計は、他の活性成分の合計に対し２０重量％未満である（各アミノ酸の１０重量％未満）。
【００１４】
外傷および損傷の治癒のための治療を目的とした本発明の混合物の効果を実証するために、２種類の細胞ストック（角膜繊維芽細胞および結膜細胞）の細胞増殖活性に対する刺激作用を試験する目的で、２つのアミノ酸混合物によって実験を行なった。
【００１５】
第１の混合物は、ＵＳ−Ａ−５，１９８，４６５の教示にしたがって得、グリシン、プロリン、リジンおよびビタミンＣのみを含有した。
【００１６】
本発明にしたがって得られたもうひとつの混合物は、以下の組成であった：
この２種類の混合物の活性を in vitro および in vivo で試験し、比較分析に付した。
【実施例】
【００１８】
In vitro 試験
実験モデルの開発のために選択した細胞系は以下のものであった：ウサギ角膜繊維芽細胞（ＳＩＲＣ）およびヒト結膜細胞（１−５Ｃ−４）。使用した細胞系を、０．１〜１ｍｇ／ｍＬの２種類のアミノ酸混合物、即ち、ＵＳ−Ａ５，１９８，４６５にしたがって得られた混合物および本発明に従って得られた混合物、の濃度範囲で作成した用量応答曲線に暴露させた。
【００１９】
生成品を可溶化した後、血清成分不含培地を用いて実験に用いる濃度に希釈した。暴露に対する細胞の応答を、ＭＴＴ比色試験法を用いて測定した。この方法は、ミトコンドリアの代謝機能を数値化し、生成品に暴露された細胞の残存活力を明示することが可能である。この試験は３、６および８日目に行なった。
【００２０】
用量応答曲線の実験した各点について、８個のウェルで細胞応答を評価した。吸光度の値を統計解析に付し、平均値、標準誤差および有意性を求めた（スチューデントｔ）。
【００２１】
以下の表に個々の記録から得られたデータをまとめ、数値は、生成品に暴露しなかった対照（細胞活力を１００％とした）に対する、細胞活力の百分率で示す。
【００２２】
以下の表１および表２において、US-A-5 198 465の教示にしたがって得られた混合物と本発明の混合物それぞれについての、繊維芽細胞のウシ胎児血清の不在下での用量応答曲線を示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】
以下の表３および４は、それぞれUS-A5,198,465の教示にしたがって得られた混合物および本発明の混合物についての、結膜細胞系のウシ胎児血清の不在下での用量応答曲線を示している。
【００２５】
【表３】
【００２６】
それに対し、表４から、本発明の混合物は、３日目では有意の増大を示さなかったが、６日目および８日目には細胞増殖が顕著に増大し、対照および従来技術の混合物の両方に対して有意であることがみとめられる。
【００２７】
上記の結果から、本発明の混合物は、基底膜の角膜実質の迅速な形成およびしたがって粘膜の早い再上皮化を保証する角膜損傷の修復のために、２つの基本的な細胞ストックを如何に刺激することが可能であるかが明らかである。
【００２８】
In vivo 試験
US-A-5,198,465の混合物と比較した、本発明のアミノ酸の混合物の有効性を試験するために、通常の治療法が効かない角膜潰瘍を１８月間患っており、処置開始前の３ヶ月間観察してきた２０人の患者を選抜した。
【００２９】
この群は、男性１２人、女性８人からなり、平均年齢は５８歳であった。うち６人はＩＩ型糖尿病であり、血糖値を下げる薬物によって治療中であり、良好な代謝補償（metabolic compensation）状態であった。
【００３０】
症例を、各群に３人の糖尿病患者を含む１０人ずつの群に無作為に分けた。
【００３１】
試験期間中は、局所用薬物も一般的な経路で投与する薬物も、薬物は変更せず、本発明にしたがって２種類の混合物のみを添加した。従来技術の混合物は経口で１２ｇの用量を１日３回に分けて投与した。本発明の混合物も１２ｇの用量で、１日３回に分けて経口投与した。処置は１ヶ月間継続した。
【００３２】
治療活性の評価は、２つの可能性をだけを想定する：損傷の完全な治癒；および１ヶ月の処置では治癒されず。
【００３３】
本発明の混合物で処置された１０人の患者のうち、９人の患者に完全な治癒が認められたのに対し、US-A5,198,465の混合物を用いた場合、治癒が認められたのは１人だけで、改善（損傷の直径の減少）が認められたのは４人であった。
【００３４】
上記の知見から、本発明の混合物による処置が、如何にその混合物自身がUS-A-5,198,465の混合物による処置よりも明らかに優れているかを、この症例における９０％の治癒（ｐ＜0.05）でもって明らかにしていることが、みとめられる。
【００３５】
本発明の組成物は、経口（丸剤、錠剤、粉末剤等）、局所的投与（洗眼液、クリーム、ゲル等）および非経口経路、例えば局所的な注射、での投与に用いることができる。後者の使用の可能性については、予め凍結乾燥された形態に製造された本発明の組成物を生物学的に適する水性液体（蒸留水、生理学的溶液またはその他の水性溶液）中で溶解し、その場で準備する、注射可能な溶液を想定することができる。
【００３６】
必要であれば、混合物の投与は、多くの異なった調製物の形態、例えば、想定されるいくつかのアミノ酸および／またはその画分（例えば、グリシン、プロリン、リジン)を含有する錠剤（またはその他の任意の医薬製剤）およびその他の想定されるアミノ酸および／またはその画分（例えば、ロイシン、イソロイシン、トレオニンおよび場合によりリジンおよび／またはメチオニンおよび／またはフェニルアラニンおよび／またはヒスチジンおよび／またはトリプトファンおよび／またはチロシンおよび／またはシスチン（システイン））を含有する錠剤（またはその他の任意の医薬製剤）であってよい。
【００３７】
勿論、本発明の組成物の製造を目的として、希釈剤や賦形剤を、選択された用途に適した任意の薬学的形態において用いることが可能である。
【００３８】
上記の記載から、本発明の特徴は、主として、特に基質の細胞増殖の増大によって、外傷、損傷および潰瘍の治癒および／または修復の治療における高い有効性によって示される、その特徴によって得られる利点と同様、明らかである。本発明の混合物は、角膜潰瘍の処置および屈折矯正手術の分野において効果が高いことが分かるが、本発明の範囲が眼科の分野に限定されると理解してはならない。このような観点に立てば、本発明は、それゆえに、骨折や内臓への外傷を含む任意の種類の損傷の迅速な治癒または修復が好ましい全ての適用にわたるものと理解されねばならない。
【００３９】
本発明の組成物は、全重量の２０重量％未満のα−ケトグルタル酸、および全重量の１０重量％〜５０重量％のビタミンＣを想定することができ、後者は、特に、コラーゲンの生合成の触媒において特定の水酸化酵素の補酵素として機能する。
Claims (21)
- 特に眼科分野における適用のための、外傷および損傷の治癒および／または修復のための治療に適した、アミノ酸を基礎とする組成物であって、合計の量が、想定される全てのアミノ酸または活性成分の８０重量％未満のプロリン、グリシンおよびリジンを含有し、更なる活性成分として、ロイシン、イソロイシンおよびトレオニンからなる群から選択される１以上のアミノ酸を、全体の量として、全てのアミノ酸または想定される活性成分に対して２〜６０重量％で含有することを特徴とする、組成物。
- ロイシン、イソロイシンおよびトレオニンを含有することを特徴とする請求項１記載の組成物。
- 更なる活性成分としてバリンを含有することを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
- ロイシン、イソロイシン、バリンおよびトレオニンの合計が、想定される全てのアミノ酸または活性成分の合計の７５重量％未満である、請求項３記載の組成物。
- 更なる活性成分としてフェニルアラニンおよび／またはヒスチジンおよび／またはトリプトファンを含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
- 更なる活性成分としてメチオニンを含有することを特徴とする、請求項５記載の組成物。
- 更なる活性成分としてチロシンを含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
- 更なる活性成分としてシスチン（シスチンおよびシステイン）を、好ましくはメチオニンに対して等モル〜２：１よりも高い割合で含有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
- トレオニンおよびリジンの分子量として表示される量の合計が、存在するその他の必須アミノ酸の個々の量の合計よりも大きいが、グリシンおよびプロリンの個々の量の合計および／またはロイシン、イソロイシンおよびバリンの個々の量の合計よりも少ないことを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
- トレオニンおよびリジンの分子量として示される量が各々、存在する他の必須アミノ酸の個々の量の合計よりも多いが、
−トレオニンの量がグリシン、プロリン、ロイシン、イソロイシンおよびバリンの個々の量よりも少ない；および／または
−リジンの量が、グリシン、プロリンおよびロイシンの個々の量よりも少ない；および／または
−トレオニンの量がリジンの量よりも少ない
ことを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。 - １以上の更なるアミノ酸を含有し、分子量で表されるその合計が、他の活性成分の合計に対して百分率で２０％未満であり、さらなる個々のアミノ酸のそれぞれに対して１０％未満である、請求項８記載の組成物。
- 以下：
想定されるアミノ酸の合計に対して８重量％〜４０重量％のグリシン；
想定されるアミノ酸の合計に対して７重量％〜４０重量％のプロリン；
想定されるアミノ酸の合計に対して３重量％〜３５重量％のリジン
を含有し、グリシン、プロリンおよびリジンの合計が特に、想定されるアミノ酸の合計に対して１８重量％以上であることを特徴する、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。 - 以下：
想定されるアミノ酸の合計に対して４重量％〜３５重量％のロイシン；
想定されるアミノ酸の合計に対して２重量％〜２０重量％のイソロイシン；
想定されるアミノ酸の合計に対して２重量％〜２０重量％のバリン；
想定されるアミノ酸の合計に対して２０重量％未満のトレオニン
を含有することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。 - 想定されるアミノ酸の合計に対してロイシン、イソロイシン、バリンおよびトレオニンの合計が１０重量％〜５０重量％であることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
- ロイシン、イソロイシンおよびバリンの化学量論的比率が２：１：１であることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
- トレオニン＋リジンが、ロイシン、イソロイシンおよびバリンに対して互いに20％〜70％のモル比であり、好ましくは、トレオニンとリジンの割合が、リジンがトレオニンよりも多い割合であることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
- ヒスチジンが、以下のアミノ酸の５０％未満の割合で存在することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物：
具体的にはヒスチジンの５０％未満のモル比のシスチン（システイン）(即ち、シスチンおよびシステイン)およびメチオニン；
具体的には、ヒスチジンの６０％未満のモル比のフェニルアラニンおよびチロシン;
具体的には、分子量として他のアミノ酸の重量の５％未満のモル比のトリプトファン。 - 全体として、
想定される全てのアミノ酸または活性成分の８０重量％未満のプロリン、グリシンおよびリジン、
全体の量が、想定される全てのアミノ酸または活性成分の２重量％〜６０重量％の、ロイシン、イソロイシンおよびトレオニンからなる群から選択される１以上のアミノ酸
を含有する、特に眼科分野における適用のための、外傷および損傷の治癒および／または修復のための治療に適した、アミノ酸を基礎とする投与。 - 請求項２〜１７のいずれかに記載のアミノ酸を含有する請求項１８記載の投与。
- 想定される全てのアミノ酸または活性成分の８０重量％未満の量のプロリン、グリシンおよびリジンを含有する、特に眼科分野における、外傷および損傷の治癒および／または修復のための治療に適したアミノ酸を基礎とする組成物または投与の製造方法であって、さらなる活性成分として、全体の量が、想定される全てのアミノ酸および活性成分の合計の２重量％〜６０重量％の、ロイシン、イソロイシンおよびトレオニンからなる群から選択される１以上のアミノ酸の使用を想定することによって特徴づけられる方法。
- 構造性および間質コラーゲンの外傷および損傷の治癒および／または修復のための治療に適した、アミノ酸を基礎とする組成物または投与の製造方法であって、活性成分として、請求項２〜１７のいずれかに記載の必須アミノ酸および／または非必須アミノ酸の使用を想定することによって特徴付けられる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001TO000804A ITTO20010804A1 (it) | 2001-08-08 | 2001-08-08 | Composizioni a base di aminoacidi, idonee alla terapia per la cicatrizzazione e/o riparazione di ferite e lesioni, in particolare per l'appl |
| PCT/IB2002/002147 WO2003013487A2 (en) | 2001-08-08 | 2002-06-10 | Amino-acid-based compositions, suitable in therapy for the healing and/or mending of wounds and lesions, in particular for application in the ophthalmic field |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005501068A true JP2005501068A (ja) | 2005-01-13 |
| JP2005501068A5 JP2005501068A5 (ja) | 2006-01-05 |
| JP4366527B2 JP4366527B2 (ja) | 2009-11-18 |
Family
ID=11459143
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003518497A Expired - Fee Related JP4366527B2 (ja) | 2001-08-08 | 2002-06-10 | 特に眼科分野における適用のための外傷および損傷の治癒および／または修復のための治療に適したアミノ酸組成物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040192756A1 (ja) |
| EP (1) | EP1414431B1 (ja) |
| JP (1) | JP4366527B2 (ja) |
| KR (1) | KR100894364B1 (ja) |
| AT (1) | ATE401070T1 (ja) |
| AU (1) | AU2002309121A1 (ja) |
| CA (1) | CA2455776C (ja) |
| DE (1) | DE60227670D1 (ja) |
| IT (1) | ITTO20010804A1 (ja) |
| WO (1) | WO2003013487A2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009513587A (ja) * | 2005-10-26 | 2009-04-02 | ソーラーティウム エンタープライゼズ リミテッド | アミノ酸とヒアルロン酸ナトリウムを基にした滅菌粉末の形態の創傷治癒医薬組成物 |
| JP2009513585A (ja) * | 2005-10-26 | 2009-04-02 | ソーラーティウム エンタープライゼズ リミテッド | アミノ酸とヒアルロン酸ナトリウムを基にしたクリーム剤の形態の創傷治癒医薬組成物 |
| JP2020528400A (ja) * | 2017-07-28 | 2020-09-24 | プロフェッショナル ダイエテティクス インターナショナル エス．アール．エル． | ミトコンドリア機能障害関連疾患の治療に使用するための、アミノ酸を備える組成物 |
| US11452702B2 (en) | 2017-07-28 | 2022-09-27 | Professional Dietetics International S.R.L. | Compositions comprising amino acids for use in the treatment of mitochondrial dysfunction-related diseases |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITTO20030789A1 (it) | 2003-10-07 | 2005-04-08 | Professional Dietetics Srl | Composizione a base di amino acidi per il trattamento |
| DK1543735T3 (en) * | 2003-12-20 | 2015-11-02 | Nestec Sa | FOOD COMPOSITION FOR HEALTH CARE |
| US7707541B2 (en) * | 2005-09-13 | 2010-04-27 | Luminescent Technologies, Inc. | Systems, masks, and methods for photolithography |
| ITMI20052036A1 (it) * | 2005-10-26 | 2007-04-27 | Professional Dietetics Srl | Composizioni farmaceutiche oftalmiche a base di amminoacidi e sodio ialuronato |
| ITTO20080443A1 (it) | 2008-06-06 | 2009-12-07 | Professional Dietetics Srl | Composizioni comprendenti amminoacidi, con attivita' pro-angiogenica |
| CH699182B1 (fr) * | 2008-07-17 | 2012-03-15 | Care Cosmeceuticals Sarl | Mélanges de miel d'abeilles pour le traitement dermatologique des plaies chroniques. |
| IT1397446B1 (it) * | 2010-01-12 | 2013-01-10 | Professional Dietetics Srl | Compositions comprising amino acids for prevention and/or treatment of renal disorders. |
| CN113164425A (zh) * | 2018-10-30 | 2021-07-23 | 佛罗里达大学研究基金会公司 | 用于治疗囊性纤维化的氨基酸组合物和方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1050756A (ja) * | 1964-09-10 | 1900-01-01 | ||
| DE2531204A1 (de) * | 1975-07-12 | 1977-01-13 | Fresenius Chem Pharm Ind | L-aminosaeuregemische fuer parenterale oder orale anwendung |
| JPS5536457A (en) * | 1978-09-08 | 1980-03-14 | Ajinomoto Co Inc | Amino acid infusion |
| CA1165243A (en) * | 1980-02-19 | 1984-04-10 | Anthony N. Silvetti | Method and composition for treatment of wounds |
| WO1982000411A1 (en) * | 1980-07-31 | 1982-02-18 | G Blackburn | Novel amino acid preparation and therapy for treatment of stress and injury |
| JPS59137422A (ja) * | 1983-01-26 | 1984-08-07 | Kenko Igakushiya:Kk | 創傷の治癒促進液剤 |
| US5198465A (en) * | 1991-06-19 | 1993-03-30 | Dioguardi Francesco S | Compositions based on amino acids for preventing and treating precursor deficiencies in the synthesis of collagen |
| IT1304191B1 (it) * | 1998-12-18 | 2001-03-08 | Solartium Establishment | Composizione farmaceutica a base di prolina, glicina e lisina utilenella terapia odontoiatrica sia sotto forma iniettabile che in |
-
2001
- 2001-08-08 IT IT2001TO000804A patent/ITTO20010804A1/it unknown
-
2002
- 2002-06-10 AU AU2002309121A patent/AU2002309121A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-10 AT AT02735772T patent/ATE401070T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-10 US US10/486,141 patent/US20040192756A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-10 WO PCT/IB2002/002147 patent/WO2003013487A2/en active IP Right Grant
- 2002-06-10 DE DE60227670T patent/DE60227670D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 KR KR1020047001591A patent/KR100894364B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-10 JP JP2003518497A patent/JP4366527B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-10 CA CA2455776A patent/CA2455776C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-10 EP EP02735772A patent/EP1414431B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009513587A (ja) * | 2005-10-26 | 2009-04-02 | ソーラーティウム エンタープライゼズ リミテッド | アミノ酸とヒアルロン酸ナトリウムを基にした滅菌粉末の形態の創傷治癒医薬組成物 |
| JP2009513585A (ja) * | 2005-10-26 | 2009-04-02 | ソーラーティウム エンタープライゼズ リミテッド | アミノ酸とヒアルロン酸ナトリウムを基にしたクリーム剤の形態の創傷治癒医薬組成物 |
| JP2020528400A (ja) * | 2017-07-28 | 2020-09-24 | プロフェッショナル ダイエテティクス インターナショナル エス．アール．エル． | ミトコンドリア機能障害関連疾患の治療に使用するための、アミノ酸を備える組成物 |
| US11337946B2 (en) | 2017-07-28 | 2022-05-24 | Professional Dietetics International S.R.L. | Compositions comprising amino acids for use in the treatment of mitochondrial dysfunction-related diseases |
| US11452702B2 (en) | 2017-07-28 | 2022-09-27 | Professional Dietetics International S.R.L. | Compositions comprising amino acids for use in the treatment of mitochondrial dysfunction-related diseases |
| US11957651B2 (en) | 2017-07-28 | 2024-04-16 | Professional Dietetics S.P.A. | Compositions comprising amino acids for use in the treatment of mitochondrial dysfunction-related diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60227670D1 (de) | 2008-08-28 |
| ATE401070T1 (de) | 2008-08-15 |
| ITTO20010804A1 (it) | 2003-02-08 |
| EP1414431A2 (en) | 2004-05-06 |
| KR20040020077A (ko) | 2004-03-06 |
| CA2455776A1 (en) | 2003-02-20 |
| WO2003013487A2 (en) | 2003-02-20 |
| JP4366527B2 (ja) | 2009-11-18 |
| WO2003013487A3 (en) | 2003-05-30 |
| AU2002309121A1 (en) | 2003-02-24 |
| KR100894364B1 (ko) | 2009-04-22 |
| EP1414431B1 (en) | 2008-07-16 |
| US20040192756A1 (en) | 2004-09-30 |
| CA2455776C (en) | 2012-08-28 |
| ITTO20010804A0 (it) | 2001-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5118633B2 (ja) | 医療用デバイスおよび医薬製剤において有用な粘膜付着性キシログルカン含有製剤 | |
| RU2493868C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ чГР, ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ | |
| TW201100093A (en) | Preparation comprising insulin, nicotinamide and an amino acid | |
| JPH10504835A (ja) | 胆汁酸塩および活性化合物の生物学的利用能を向上させる緩衝液を含む薬剤組成物 | |
| JP4366527B2 (ja) | 特に眼科分野における適用のための外傷および損傷の治癒および／または修復のための治療に適したアミノ酸組成物 | |
| JPH02101022A (ja) | 糖尿病治療用医薬組成物 | |
| ES2932498T3 (es) | Composiciones que comprenden el péptido WKDEAGKPLVK | |
| US20230144845A1 (en) | Alpha-Ketobutyrate, 2-Hydroxybutyrate, and Alpha-Ketoglutarate for Stimulating Hair Growth | |
| JP2007500678A (ja) | 皮膚の老化に対する食事用、医療用若しくは美容用組成物へのスペルミン及び／又はスペルミジンの使用 | |
| JPWO2005027893A1 (ja) | ヒトβディフェンシン分泌促進剤 | |
| CN102066402B (zh) | 肽衍生物以及含有肽衍生物的用于促进泪液分泌的组合物 | |
| US20060275505A1 (en) | Method and composition for increasing the alkalinity of the body | |
| JP2003146895A (ja) | 卵殻膜含有錠剤 | |
| CA2487678A1 (en) | Compositions for therapeutic use comprising a vitamin, a metal salt and insulin or a growth hormone | |
| US11564958B2 (en) | Compositions and methods of treatment of Ehlers-Danlos syndromes | |
| EP1750770B1 (fr) | Utilisation de composes organo-silicies pour contraindre des tissus conjonctifs leses | |
| JP2000256196A (ja) | 抗炎症，抗アレルギー剤 | |
| JP2003055205A (ja) | 抗真菌病組成物 | |
| RU2703530C2 (ru) | Стоматологический гель для лечения и профилактики пародонтита | |
| IL101441A (en) | Pharmaceutical preparations for the treatment and prevention of diseases or irregularities in the eye | |
| JP2002504517A (ja) | 低用量の細胞傷害性タンパク質の経口組成物 | |
| CA3071096A1 (en) | Co-administration of minocycline and colistin to reduce acute kidney injury | |
| JPS6045161B2 (ja) | 熱傷の治療剤 | |
| CN115400203A (zh) | 肾干细胞生长因子在制备改善或修复肾功能的产品中的用途 | |
| JP2022525935A (ja) | 糖尿病性足部潰瘍の治療における上皮細胞増殖因子の使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050610 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050610 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20080911 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081216 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090316 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090324 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090416 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090423 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090518 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090525 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090611 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090707 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090805 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090806 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090805 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120904 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130904 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |