KR20220025177A - Ed-71의 고체 분산체 및 유분 분산체를 포함하는 의약 조성물 - Google Patents

Ed-71의 고체 분산체 및 유분 분산체를 포함하는 의약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명에 의해, (5Z,7E)-(1R,2R,3R)-2-(3-하이드록시프로폭시)-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19)-트라이엔-1,3,25-트라이올(ED-71)과 수용성 고분자 또는 염기성 화합물을 용매 중에 포함하는 혼합 용액을 조제하는 공정, 및 얻어진 혼합 용액으로부터 용매를 제거하는 공정을 포함하는, ED-71의 산화를 억제하는 방법, 및 ED-71의 유지 용액과 수용성 고분자의 수용액으로 이루어지는 수중유형 유화액을 조제하는 공정을 포함하고, 여기에서 상기 수용성 고분자는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스로부터 선택되는, ED-71의 분해를 억제하는 방법이 제공된다.

Description

ED-71의 고체 분산체 및 유분 분산체를 포함하는 의약 조성물{MEDICINAL COMPOSITION COMPRISING ED-71 SOLID DISPERSION AND OIL DISPERSION}
본 발명은 (5Z,7E)-(1R,2R,3R)-2-(3-하이드록시프로폭시)-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19)-트라이엔-1,3,25-트라이올(이하, ED-71이라고도 칭함)을 포함하는 의약 조성물 및 그의 제조 방법, ED-71의 산화 또는 분해를 억제하는 방법 등에 관한 것이다.
ED-71(일반명: 엘데칼시톨)은 골 형성 작용을 갖는 활성형 비타민 D3의 합성 유도체이고, 경구 투여에 의한 골다공증 치료제로서 제조 판매되고 있다.
ED-71은, 다른 비타민 D 유도체와 마찬가지로, 소프트 캡슐제로서 제제화할 수 있다. 특허문헌 1에는, ED-71의 중쇄 지방산 트라이글라이세라이드(이하, MCT라고도 칭함) 용액을 젤라틴제 피(皮) 내에 봉입한 심리스 소프트 캡슐이 개시되어 있다. 또한 특허문헌 1에는, 당해 용액에 dl-α-토코페롤 등의 항산화제를 첨가하는 것에 의해, ED-71의 분해물인 타키스테롤체 및 트랜스체의 생성이 억제되는 것도 개시되어 있다.
현재로서는, 소프트 캡슐 이외의 ED-71 제제로서 시판되고 있는 것은 알려져 있지 않다. 특허문헌 2에는, 골다공증에 적용할 수 있는 스트론튬염과 비타민 D 유도체의 합제가 개시되어 있고, 비타민 D 유도체의 일례로서 엘데칼시톨이 들어져 있다. 또한 특허문헌 2에는, 당해 합제를 정제로 할 수 있는 것이 기재되어 있다. 그러나, 그 기재는 일반적인 정제로서의 기재에 지나지 않고, 스트론튬염 이외의 특정한 첨가제를 ED-71 제제에 배합한 경우의 효과에 대해서는 개시되어 있지 않다.
특허문헌 3에는, 예를 들면, 1α-(OH)-D3 및 폴리바이닐피롤리돈을 에탄올에 용해 후, 무수 유당을 첨가하고, 교반 후, 에탄올을 감압 증류 제거하여 얻어지는 반응 생성물을 추가로 분쇄함으로써 얻어진 1α-(OH)-D3 조성물이 기재되어 있다.
WO2005/074943A1 CN102688249A WO90/09796A
골다공증 치료제로서 시판되고 있는 에디롤(등록상표) 캡슐 0.5μg 및 동 0.75μg은 구형의 소프트 캡슐제뿐이어서, 새로운 제제에 의한 기능적으로 우수한 ED-71 제제의 개발이 요구되고 있었다. 또한, 구형의 소프트 캡슐제를 비구형으로 함으로써, 보다 집기 쉬워지고, 또한 굴러가기 어려워지는 것과 같은 사용성에 관한 수요가 존재했다. ED-71의 투여가 필요한 환자의 편리성을 위해, 소프트 캡슐 이외의 제형의 비구형 ED-71 제제의 개발이 요구되고 있었다.
본 발명자들은, 그와 같은 제제로서, 고체의 ED-71과 고체의 첨가제를 혼화시킨 고체 분산체(solid dispersion)로부터 제조한 제제 및 ED-71의 유지 용액의 입자를 부형제 중에 분산시킨 유분 분산체(oil dispersion)로부터 제조한 제제의 개발을 진행시킨 바, 이하의 과제가 발견되었다.
우선 고체 분산체로부터 제조하는 제제의 개발에 있어서는, 고체의 ED-71의 안정성이 낮아, 그 안정성을 높일 필요가 있다는 과제가 발견되었다.
또한 유분 분산체로부터 제조하는 제제의 개발에 있어서는, ED-71의 유지 용액을 그대로 이용하여 조제한 유분 분산체를 이용하면, 충분한 품질의 제제를 제조할 수 없다는 과제가 발견되었다. 더욱이 이 과제를 해결하기 위해서 연구를 거듭한 결과, ED-71의 유지 용액의 입자를 특정한 첨가제에 의해 피복한다는 착상을 얻었지만, 이용하는 첨가제의 대부분에 의해, ED-71의 안정성이 저하된다는 새로운 과제가 발견되었다.
본 발명은 이와 같은 상황에 비추어 이루어진 것으로, 그 목적은, 소프트 캡슐 이외의 여러 가지 제형의 ED-71 제제에 있어서, ED-71의 분해를 억제하는 수단을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 목적을 해결하기 위해서 예의 연구한 결과, 고체 분산체에 관해서는, 고체인 ED-71의 분해가 산화에 의한 것인 것을 발견하고, 더욱이 이 산화가, 항산화 작용을 가지지 않는다고 여겨지고 있는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 등의 수용성 고분자 또는 메글루민, L-아르기닌, 및 피로인산 사칼륨 등의 염기성 화합물을 첨가제로서 이용하는 것에 의해 현저히 억제되는 것을 발견했다.
또한 유분 분산체에 관해서는, 첨가제로서 수용성 고분자인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필 셀룰로스를 이용하는 것에 의해, 충분한 품질의 제제(특히 정제)를 제조하는 것이 가능해지고, 더욱이 ED-71의 안정성의 저하가 일어나지 않는 것을 발견했다.
본 발명자들은, 이들 발견에 기초하여 연구를 더 거듭하여, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 보다 구체적으로는 이하의 [1]∼[12]를 제공하는 것이다.
[1] (5Z,7E)-(1R,2R,3R)-2-(3-하이드록시프로폭시)-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19)-트라이엔-1,3,25-트라이올(ED-71)과 수용성 고분자 또는 염기성 화합물을 용매 중에 포함하는 혼합 용액을 조제하는 공정, 및
얻어진 혼합 용액으로부터 용매를 제거하는 공정
을 포함하는, ED-71의 산화를 억제하는 방법.
[2] ED-71과 첨가제의 중량비가 1:50∼1:5000인, [1]에 기재된 방법.
[3] 수용성 고분자가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글라이콜, 설포뷰틸 에터-β-사이클로덱스트린, 폴리바이닐 카프로락탐-폴리바이닐 아세트산-폴리에틸렌 글라이콜 그래프트 코폴리머, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 하이드록시프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 자당 지방산 에스터, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리바이닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 석신산, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 덱스트린, 아라비아 검, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스-아세테이트 석시네이트, 알칼리 처리 젤라틴, 메틸셀룰로스, 폴리바이닐 알코올, 폴리바이닐 알코올·아크릴산·메타크릴산 메틸 코폴리머, α화 전분, 하이드록시에틸 셀룰로스, 및 레시틴 분말로부터 선택되고, 염기성 화합물이 메글루민, L-아르기닌, 및 피로인산 사칼륨으로부터 선택되는, [1] 또는 [2]에 기재된 방법.
[4] ED-71을 포함하는 의약 조성물로서,
ED-71과 수용성 고분자 또는 염기성 화합물을 용매 중에 포함하는 혼합 용액을 조제하고, 당해 혼합 용액으로부터 용매를 제거하는 것에 의해 제조되며, 수용성 고분자가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글라이콜, 설포뷰틸 에터-β-사이클로덱스트린, 폴리바이닐 카프로락탐-폴리바이닐 아세트산-폴리에틸렌 글라이콜 그래프트 코폴리머, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 하이드록시프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 자당 지방산 에스터, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리바이닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 석신산, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 덱스트린, 아라비아 검, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스-아세테이트 석시네이트, 알칼리 처리 젤라틴, 메틸셀룰로스, 폴리바이닐 알코올, 폴리바이닐 알코올·아크릴산·메타크릴산 메틸 코폴리머, α화 전분, 하이드록시에틸 셀룰로스, 및 레시틴 분말로부터 선택되고, 염기성 화합물이 메글루민, L-아르기닌, 및 피로인산 사칼륨으로부터 선택되는, 상기 의약 조성물.
[5] ED-71과 첨가제의 중량비가 1:50∼1:5000인, [4]에 기재된 의약 조성물.
[6] ED-71을 포함하는 의약 조성물의 제조 방법으로서,
ED-71의 유지 용액과 수용성 고분자의 수용액을 포함하는 수중유형 유화액을 조제하는 공정,
수중유형 유화액을 부형제에 부착 또는 흡착시키는 공정, 및
수중유형 유화액을 건조시키는 공정
을 포함하고,
여기에서 상기 수용성 고분자는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스로부터 선택되는, 상기 방법.
[7] 수중유형 유화액과 부형제의 중량비가 1:4∼1:20인, [6]에 기재된 방법.
[8] 부형제가 당 또는 당 알코올류로부터 선택되는, [6] 또는 [7]에 기재된 방법.
[9] ED-71을 포함하는 의약 조성물로서,
부형제 중 또는 부형제의 표면에, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스로부터 선택되는 수용성 고분자를 포함하는 피복제로 피복된 입자를 포함하고,
당해 입자는 ED-71의 유지 용액을 포함하는, 상기 의약 조성물.
[10] HPMC 필름으로 코팅된 코팅정인, [9]에 기재된 의약 조성물.
[11] ED-71의 유지 용액과 수용성 고분자의 수용액으로 이루어지는 수중유형 유화액을 조제하는 공정을 포함하고,
여기에서 상기 수용성 고분자는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스로부터 선택되는,
ED-71의 분해를 억제하는 방법.
[12] 얻어진 수중유형 유화액을 건조하는 공정을 추가로 포함하는, [11]에 기재된 방법.
본 발명에 의하면, 고체 분산체 및 유분 분산체에 있어서 ED-71의 분해를 억제할 수 있다. 또한 고체 분산체 및 유분 분산체를 이용하여 소프트 캡슐 이외의 여러 가지 제형의 ED-71 제제를 제조할 수 있다.
도 1은 ED-71의 유분 분산체를 포함하는 정제를 제조하는 제조 플로의 개략도이다.
도 2는 수용성 고분자의 2% 수용액을 중쇄 지방산 트라이글라이세라이드와 혼합했을 때의 유화 상태를 나타내는 사진이다. 왼쪽으로부터 HPMC, HPC, PVP, 및 POVA-COAT이다.
본 발명에 있어서, ED-71은 하기 식(I)로 표시되는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
ED-71은, 예를 들면 일본 특허공개 평10-72432호에 기재된 방법에 따라, (1R,2R,3R)-2-(3-하이드록시프로폭시)콜레스타-5,7-다이엔-1,3,25-트라이올을 출발 물질로 해서, 자외선 조사 및 열 이성화 반응 후, 역상 HPLC로 정제하고, 농축 후, 아세트산 에틸로 결정화시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
I. ED-71의 고체 분산체
I-1. ED-71의 산화를 억제하는 방법
본 발명의 제 1 태양은 ED-71의 고체 분산체에 관한 것이다. 본 명세서 중, ED-71의 고체 분산체란, 고체의 ED-71과 고체의 첨가제를 혼화시킨 조성물을 말한다. 후술하는 실시예에 나타내는 대로, ED-71은 보존 중에 산화에 의해 분해되는 것이 분명해졌다. 본 발명은 그와 같은 ED-71의 산화에 의한 분해를 억제하는 방법을 제공한다. 본 방법은, ED-71을 수용성 고분자 및 염기성 화합물로부터 선택되는 첨가제와 혼화하는 공정으로서, ED-71과 수용성 고분자 또는 염기성 화합물을 용매 중에 포함하는 혼합 용액을 조제하고, 당해 혼합 용액으로부터 용매를 제거하는 공정을 포함한다. ED-71을 첨가제와 혼화하는 것에 의해, ED-71의 산화가 억제된다.
ED-71의 산화의 억제는, 본 발명의 방법의 실시에 의해 얻어지는 ED-71의 고체 분산체를 차광해서 7일 또는 14일간 60℃에서 보존한 후의, ED-71의 잔존율을 조사하는 것에 의해 확인된다. 첨가제를 포함하지 않는 ED-71의 표준품과 비교해서, 당해 고체 분산체에 있어서의 ED-71의 잔존율이 높으면, ED-71의 산화가 억제되었다고 판단된다. ED-71의 잔존율은, 보존 시료와 초기 시료에 대하여, 고속 액체 크로마토그래피법(측정 파장 265nm)에 의해 ED-71과 그의 이성체인 프리체(화학명: 6Z-(1R,2R,3R)-2-(3-하이드록시프로폭시)-9,10-세코콜레스타-5(10),6,8(9)-트라이엔-1,3,25-트라이올; 본 명세서 중, pre ED-71이라고도 칭함)의 피크 면적을 측정하여, 이하의 계산식에 의해 산출된다.
ED-71의 잔존율(%) = 보존 시료 중의 ED-71 피크 면적 합계/초기 시료 중의 ED-71 피크 면적 합계×100
(ED-71 피크 면적 합계 = ED-71 피크 면적+1.98×pre ED-71의 피크 면적)
본 발명에 이용하는 수용성 고분자는, 항산화 작용을 갖는 것이 종래 알려져 있지 않은 것이어도 되고, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글라이콜, 설포뷰틸 에터-β-사이클로덱스트린, 폴리바이닐 카프로락탐-폴리바이닐 아세트산-폴리에틸렌 글라이콜 그래프트 코폴리머, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 하이드록시프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 자당 지방산 에스터, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리바이닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 석신산, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 덱스트린, 아라비아 검, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스-아세테이트 석시네이트, 알칼리 처리 젤라틴, 메틸셀룰로스, 폴리바이닐 알코올, 폴리바이닐 알코올·아크릴산·메타크릴산 메틸 코폴리머, α화 전분, 하이드록시에틸 셀룰로스, 및 레시틴 분말 등의 제제상 허용되는 수용성 고분자를 들 수 있다. 바람직한 태양에 있어서, 수용성 고분자는 설포뷰틸 에터-β-사이클로덱스트린, 폴리에틸렌 글라이콜, 자당 지방산 에스터(F-160), 폴리바이닐 카프로락탐-폴리바이닐 아세트산-폴리에틸렌 글라이콜 그래프트 코폴리머, D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 석신산, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스-아세테이트 석시네이트, 폴리바이닐 알코올, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 덱스트린, 폴리바이닐피롤리돈 K90, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글라이콜, 코포비돈, 에틸 셀룰로스, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 메틸셀룰로스, 및 폴리바이닐피롤리돈 K30으로부터 선택된다. 보다 바람직한 태양에 있어서, 수용성 고분자는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스-아세테이트 석시네이트, 폴리바이닐 알코올, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40, 덱스트린, 폴리바이닐피롤리돈 K90, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글라이콜 101, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글라이콜 F68, 코포비돈, 에틸 셀룰로스, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E100, 메틸셀룰로스, 및 폴리바이닐피롤리돈 K30으로부터 선택된다. 이들을 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 이용해도 된다.
본 발명에 이용하는 염기성 화합물은, 항산화 작용을 갖는 것이 종래 알려져 있지 않은 것이어도 되고, 예를 들면, 메글루민, L-아르기닌, 및 피로인산 사칼륨 등의 제제상 허용되는 염기성 화합물을 들 수 있다. 바람직한 태양에 있어서, 염기성 화합물은 메글루민 또는 L-아르기닌이다. 이들을 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 이용해도 된다.
상기 태양에 있어서 사용하는 첨가제로서는, 수용성 고분자가 바람직하다.
ED-71과 첨가제의 혼화는 제제 분야에 있어서 일반적으로 이용되는 방법으로 행할 수 있다. 그와 같은 방법으로서는, 예를 들면, 물 또는 유기 용매 등의 용매에 ED-71 및 첨가제를 용해시키거나 또는 현탁시킨 후, 용매를 제거하는 방법, 용융 혼련법 등을 들 수 있다. 이들의 혼화에 의해, 많은 경우, ED-71 중에 첨가제가 균일하게 존재하거나, 또는 첨가제 중에 ED-71이 균일하게 존재하는 고체 분산체를 형성한다. 바람직하게는, 첨가제 중에 ED-71이 균일하게 존재하는 고체 분산체가 본 발명에 이용된다.
용매를 이용하는 방법에 있어서, ED-71 및 첨가제 중 적어도 1종이 당해 용매에 용해되지 않고서 현탁된 상태여도 되지만, ED-71 및 첨가제의 양방을 당해 용매에 용해시키는 것이 바람직하다. 즉, 바람직한 태양에 있어서, 혼화는 ED-71과 수용성 고분자 또는 염기성 화합물을 용매에 용해시킨 혼합 용액을 조제하고, 당해 혼합 용액으로부터 용매를 제거하는 것에 의해 이루어진다.
본 발명에 이용하는 용매는 제제상 허용되는 것이면 되고, 예를 들면 아세트산, 아세톤, 아세토나이트릴, 아니솔, 벤젠, 1-뷰탄올, 2-뷰탄올, 아세트산 뷰틸, t-뷰틸 메틸 에터, 사염화 탄소, 클로로벤젠, 클로로폼, 큐멘, 사이클로헥세인, 1,2-다이클로로에테인, 1,2-다이클로로에텐, 다이클로로메테인, 1,2-다이메톡시에테인, N,N-다이메틸아세트아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 1,4-다이옥세인, 에탄올, 2-에톡시에탄올, 아세트산 에틸, 에틸렌 글라이콜, 에틸 에터, 폼산 에틸, 폼아마이드, 폼산, 헵테인, 헥세인, 아세트산 아이소뷰틸, 아세트산 아이소프로필, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 아세트산 메틸, 아이소펜탄올, 메틸 뷰틸 케톤, 메틸사이클로헥세인, 헥산-2-온, 아세트산 아이소펜틸, 메틸 에틸 케톤, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, N-메틸피롤리돈, 나이트로메테인, 펜테인, 펜탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 아세트산 프로필, 피리딘, 설폴레인, 테트라하이드로퓨란, 테트랄린, 톨루엔, 1,1,1-트라이클로로에테인, 1,1,2-트라이클로로에텐, 및 자일렌을 들 수 있다. 바람직한 태양에 있어서, 용매는 1-뷰탄올, 2-뷰탄올, 에탄올, 2-에톡시에탄올, 에틸렌 글라이콜, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 아이소펜탄올, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄올, 프로판올, 및 아이소프로판올 등의 알코올이고, 보다 바람직하게는 에탄올이다. 이들을 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 이용해도 된다. 또한, 알코올은 물과 혼합된 함수 알코올(예를 들면 함수 에탄올)이어도 된다.
용매의 제거는 제제 분야에 있어서 일반적으로 이용되는 방법으로 행할 수 있다. 그와 같은 방법으로서는, 예를 들면, 감압 증류 제거, 동결 건조, 분무 건조, 유동층 건조, 가열 건조, 빈용매 중으로의 침전법, 송풍 건조, 자연 건조 등을 들 수 있고, 바람직하게는 감압 증류 제거이다.
이와 같이 해서 얻어지는 혼화물 중에서는, 많은 경우, ED-71이 고체의 첨가제 중에 분산된 상태나, 고체의 첨가제가 ED-71 중에 분산된 상태가 되어 있다. 여기에서 분산된 상태란, 모재가 되는 성분 중에 다른 성분이 거의 균일하게 존재하는 상태를 말한다. 일 태양에 있어서, 혼화물 중의 ED-71과 첨가제의 중량비는 1:0.01∼1:100000이고, 바람직하게는 1:0.1∼1:10000이고, 보다 바람직하게는 1:1∼1:8000이며, 보다 더 바람직하게는 1:50∼1:5000이다. 다른 태양에 있어서, 혼화물 중의 ED-71과 첨가제의 중량비는 1:1∼1:10000, 예를 들면, 1:10∼1:10000, 1:100∼1:10000 또는 1:1000∼1:10000이다. 혼화물 중의 ED-71과 첨가제의 중량비의 구체예로서는, 예를 들면 1:1, 1:10, 1:100, 1:1000, 1:4000 및 1:10000을 들 수 있고, 바람직하게는 1:1000 및 1:4000이다. 다른 바람직한 구체예로서는 1:10000을 들 수 있다. ED-71의 중량이 첨가제의 중량보다도 적은 태양에 있어서는, 많은 경우, ED-71이 고체의 첨가제 중에 분산된 상태가 되어 있다.
I-2. ED-71을 포함하는 의약 조성물
상기 방법에 의해 ED-71을 첨가제와 혼화하는 것에 의해 ED-71의 산화가 억제된 혼화물(즉 고체 분산체)을 이용하여, ED-71을 포함하는 의약 조성물을 제조할 수 있다. 따라서 본 발명은, ED-71을 포함하는 의약 조성물로서, ED-71과 수용성 고분자 또는 염기성 화합물을 용매 중에 포함하는 혼합 용액을 조제하고, 당해 혼합 용액으로부터 용매를 제거하는 것에 의해 제조되는 의약 조성물을 제공한다. 본 발명의 일 태양에 있어서, ED-71은 수용성 고분자 및 염기성 화합물로부터 선택되는 첨가제 중에 분산되어 있다. 본 발명의 의약 조성물에 있어서는, ED-71을 첨가제와 혼화하는 것에 의해, ED-71의 산화가 억제되어 있다.
본 발명의 의약 조성물 중의 ED-71의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 일 태양에 있어서, 단위 제제당 ED-71량으로서 0.05∼5μg이고, 바람직하게는 0.5∼0.75μg이다.
ED-71과 첨가제의 혼화물(ED-71의 고체 분산체)은 상기 I-1에 기재한 방법에 의해 조제된다. 본 발명에 있어서의 수용성 고분자 및 염기성 화합물은 I-1에 기재한 대로이다. 또한, 본 발명의 의약 조성물 중의 ED-71과 첨가제의 중량비는 일 태양에 있어서 1:0.01∼1:100000이고, 바람직하게는 1:0.1∼1:10000이고, 보다 바람직하게는 1:1∼1:8000이며, 보다 더 바람직하게는 1:50∼1:5000이다. 다른 태양에 있어서, 혼화물 중의 ED-71과 첨가제의 중량비는 1:1∼1:10000, 예를 들면, 1:10∼1:10000, 1:100∼1:10000 또는 1:1000∼1:10000이다. 혼화물 중의 ED-71과 첨가제의 중량비의 구체예로서는, 예를 들면 1:1, 1:10, 1:100, 1:1000, 1:4000 및 1:10000을 들 수 있고, 바람직하게는 1:1000 및 1:4000이다. 다른 바람직한 구체예로서는 1:10000을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제로 할 수 있다. 이들 경구제는 제제 분야에 있어서 이용되는 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면 정제의 제조 방법으로서는, 이하의 i), ii) 및 iii) 방법을 들 수 있다.
i) ED-71과 첨가제의 혼화물을 부형제, 붕괴제, 활택제 등의 추가의 첨가제와 함께 혼합한 후, 압축 성형하는 것에 의해, 정제를 제조한다.
ii) ED-71과 첨가제의 혼화물을 부형제, 결합제 등의 추가의 첨가제와 혼합한 후, 용매(예를 들면, 정제수, 에탄올, 또는 그의 혼합액)를 첨가 또는 분무하면서 조립(造粒)한다. 얻어진 조립물에 적량의 활택제, 필요에 따라서 붕괴제 등을 가하고 혼합 후, 압축 성형하는 것에 의해, 정제를 제조한다.
iii) ED-71과 첨가제의 혼화물을 부형제와 혼합한 후, 결합제 및 필요에 따라서 다른 첨가제를 용매(예를 들면, 정제수, 에탄올, 또는 그의 혼합액)에 분산 또는 용해시켜 얻어지는 액을 첨가 또는 분무하면서 조립한다. 얻어진 조립물에 적량의 활택제, 필요에 따라서 붕괴제 등을 가하고 혼합한 후, 압축 성형하는 것에 의해, 정제를 제조한다.
수용성 고분자 및 염기성 화합물 이외의 추가의 첨가제로서는, 부형제, 붕괴제, 결합제 및 활택제 외, 예를 들면, 약물의 방출성을 향상시킬 목적으로 계면활성제나 pH 조정제를, 공정 중의 유동성을 좋게 할 목적으로 유동화제를, 안정성을 올릴 목적으로 안정화제를, 맛이나 향을 더할 목적으로 교미교취제를, 색을 더할 목적으로 착색제를, 각각 이용할 수 있다. 이들의 사용량은, 제제 100중량부에 대해서, 통상 0∼99.999중량부이고, 바람직하게는 50∼99.5중량부, 보다 바람직하게는 90∼99중량부이다.
부형제로서는, 예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀가루 전분, 쌀 전분, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 유공 전분 등의 전분류, 유당 수화물, 과당, 포도당, 만니톨, 소비톨 등의 당 또는 당 알코올류, 무수 인산 수소 칼슘, 결정 셀룰로스, 침강 탄산 칼슘, 규산 칼슘 등을 들 수 있다. 바람직한 태양에 있어서, 부형제는 전분류, 유당 수화물, 결정 셀룰로스 또는 무수 인산 수소 칼슘이다.
붕괴제로서는, 예를 들면, 전분 글라이콜산 나트륨, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 카복시메틸 스타치 나트륨, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 스타치 등을 들 수 있다. 붕괴제의 사용량은, 제제 100중량부에 대해서, 바람직하게는 0.5∼25중량부, 더 바람직하게는 1∼15중량부이다.
결합제로서는, 예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 포비돈(폴리바이닐피롤리돈), 아라비아 고무 분말 등을 들 수 있다. 결합제의 사용량은, 제제 100중량부에 대해서, 바람직하게는 0.1∼50중량부, 더 바람직하게는 0.5∼40중량부이다.
활택제로서는, 예를 들면, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탤크, 자당 지방산 에스터, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 경질 무수 규산 등을 들 수 있다.
계면활성제로서는, 예를 들면, 폴리소베이트 80, 스테아르산 폴리옥실 40, 라우로매크로골 등을 들 수 있다.
pH 조정제로서는, 예를 들면, 아세트산, 락트산, 시트르산, 말산, 석신산, 푸마르산, 타타르산, 인산, 및 그들 중 어느 것의 염을 들 수 있다.
유동화제로서는, 예를 들면, 경질 무수 규산, 함수 이산화 규소 등의 이산화 규소, 탤크 등을 들 수 있다. 여기에서, 경질 무수 규산의 구체예로서는, 예를 들면 사일리시아 320(상품명, 후지실리시아화학(주)), 아에로질 200(상품명, 닛폰아에로질(주)) 등을 들 수 있다.
안정화제로서는, 예를 들면 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 등의 파라옥시벤조산 에스터; 클로로뷰탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올 등의 알코올; 염화 벤잘코늄; 페놀, 크레졸 등의 페놀류; 티메로살; 데하이드로아세트산; 및 소르브산을 들 수 있다.
교미교취제로서는, 예를 들면, 제제 분야에 있어서 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.
착색제로서는, 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이면, 어떠한 것이어도 되고, 예를 들면 식용 황색 5호(선셋 옐로, 미국의 식용 황색 6호), 식용 적색 2호, 식용 청색 2호 등의 식용 색소, 식용 레이크 색소, 삼이산화 철 등을 들 수 있다.
또한 정제는, 추가의 첨가제로서 항산화제를 추가로 포함하고 있어도 된다. 항산화제는 i), ii) 및 iii)의 제조법에 있어서의 임의의 공정에서 첨가할 수 있다. 예를 들면, i)의 제조법의 경우, 항산화제를 다른 첨가제와 함께 혼화물과 혼합한 후, 압축 성형하는 것에 의해, 정제를 제조할 수 있다.
항산화제로서는, 예를 들면, 아질산염(예를 들면 아질산 나트륨), 아황산염(예를 들면 아황산 나트륨, 건조 아황산 나트륨, 아황산 수소 나트륨, 피로아황산 나트륨), 싸이오황산염(예를 들면 싸이오황산 나트륨), 알파 싸이오글리세린, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 싸이오글라이콜산 및 그의 염(예를 들면 싸이오글라이콜산 나트륨), 싸이오말산염(예를 들면 싸이오말산 나트륨), 싸이오요소, 싸이오락트산, 에데트산염(예를 들면 에데트산 나트륨), 다이클로로아이소사이아누르산염(예를 들면 다이클로로아이소사이아누르산 칼륨), 시트르산, 시스테인 및 그의 염(예를 들면 염산 시스테인), 벤조트라이아졸, 2-머캅토벤즈이미다졸, 에리소르브산 및 그의 염(예를 들면 에리소르브산 나트륨), 아스코르브산 및 그의 에스터 화합물(예를 들면 L-아스코르브산 스테아르산 에스터, 팔미트산 아스코르브산), 인지질(예를 들면 대두 레시틴), 금속 킬레이트제 및 그의 염(예를 들면, 에틸렌다이아민 사아세트산, 에틸렌다이아민 사아세트산 칼슘 이나트륨, 에틸렌다이아민 사아세트산 이나트륨), 타타르산 및 그의 염(예를 들면 로셸염), 폴리페놀류(예를 들면 카테킨), 글루타티온, 다이뷰틸하이드록시톨루엔, 뷰틸하이드록시아니솔, 갈산 프로필, 천연 비타민 E, 아세트산 토코페롤, 농축 혼합 토코페롤, 토코페롤 동족체(예를 들면 d-α-토코페롤, dl-α-토코페롤, 5,8-다이메틸토콜, 7,8-다이메틸토콜, δ-메틸토콜, 5,7,8-트라이메틸토코트라이엔올, 5,8-다이메틸토코트라이엔올, 7,8-다이메틸토코트라이엔올, 8-메틸토코트라이엔올) 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 아세트산 토코페롤, 다이뷰틸하이드록시톨루엔, 천연 비타민 E, dl-α-토코페롤, d-α-토코페롤, 농축 혼합 토코페롤, 팔미트산 아스코르브산, L-아스코르브산 스테아르산 에스터, 뷰틸하이드록시아니솔, 갈산 프로필이 바람직하고, dl-α-토코페롤, 다이뷰틸하이드록시톨루엔, 뷰틸하이드록시아니솔, 갈산이 보다 바람직하며, dl-α-토코페롤이 보다 더 바람직하다.
항산화제의 사용량은, 제제 100중량부에 대해서, 바람직하게는 0.001∼10중량부, 더 바람직하게는 0.01∼1중량부이다.
상기 추가의 첨가제는 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 이용해도 된다.
정제로부터, 적당한 코팅용 첨가제를 추가로 이용하여, 당의 코팅정 혹은 필름 코팅정을 얻을 수도 있다. 코팅용 첨가제로서는, 당의 기제, 코팅제, 장용성 필름 코팅 기제, 서방성 필름 코팅 기제 등을 들 수 있다.
당의 기제로서는, 예를 들면 백당, 에리트리톨 등의 당 혹은 당 알코올을 들 수 있고, 더욱이 탤크, 침강 탄산 칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 풀루란, 카르나우바 납 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 병용해도 된다.
코팅제로서는, 예를 들면, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 셸락, 탤크, 카르나우바 납, 파라핀 등을 들 수 있다.
장용성 필름 코팅 기제로서는, 예를 들면 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 카복시메틸에틸 셀룰로스, 아세트산 프탈산 셀룰로스 등의 셀룰로스계 고분자; 메타크릴산 코폴리머 L〔유드라기트 L(상품명), 에보닉데구사사〕, 메타크릴산 코폴리머 LD〔유드라기트 L-30D55(상품명), 에보닉데구사사〕, 메타크릴산 코폴리머 S〔유드라기트 S(상품명), 에보닉데구사사〕 등의 아크릴산계 고분자; 셸락 등의 천연물 등을 들 수 있다.
서방성 필름 코팅 기제로서는, 예를 들면 에틸 셀룰로스 등의 셀룰로스계 고분자; 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머 RS〔유드라기트 RS(상품명), 에보닉데구사사〕, 아크릴산 에틸·메타크릴산 메틸 공중합체 현탁액〔유드라기트 NE(상품명), 에보닉데구사사〕 등의 아크릴산계 고분자; 아세트산 셀룰로스 등을 들 수 있다.
상기한 코팅용 첨가제는 그의 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 이용해도 된다.
코팅용 첨가제에는, 용출 속도 조절을 위해서, 수용성 물질, 가소제 등을 필요에 따라서 가해도 된다. 수용성 물질에는, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 등의 수용성 고분자류, 만니톨 등의 당 알코올류, 백당이나 무수 말토스 등의 당류, 자당 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글라이콜, 폴리소베이트, 라우릴 황산 나트륨 등의 계면활성제 등으로부터 선택되는 1종 이상을 이용할 수 있다. 가소제에는, 아세틸화 모노글라이세라이드, 시트르산 트라이에틸, 트라이아세틴, 세바스산 다이뷰틸, 세바스산 다이메틸, 중쇄 지방산 트라이글라이세라이드, 시트르산 아세틸 트라이에틸, 시트르산 트라이뷰틸, 시트르산 아세틸 트라이뷰틸, 아디프산 다이뷰틸, 올레산, 올레인올 등으로부터 선택되는 1종 이상을 이용할 수 있다.
또한, 정제를 상기 코팅용 첨가제로 코팅하여 코팅층을 형성하는 방법으로서는, 제제 분야에 있어서 일반적인 방법을 이용할 수 있고, 예를 들면, 팬 코팅법, 유동 코팅법, 전동 코팅법, 유동 전동 코팅법을 들 수 있다. 이들 방법에 이용하는 코팅액은, 상기 코팅용 첨가제와, 탤크와, 용매(바람직하게는 에탄올, 또는 에탄올과 물의 혼합물)를 혼합하는 것에 의해 얻어진다. 이와 같은 코팅액의 고형분 농도는 코팅액 전체의 중량에 대해서 5∼15중량%의 범위인 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물의 제제화에 있어서, 조립은, 실시예에 기재한 원리·장치에 더하여, 압출 조립, 해쇄·정립, 회전 조립, 건식 조립, 습식 고전단 조립 및 유동층 조립의 각 원리에 의해 행할 수 있다.
압출 조립을 원리로 하는 조립 장치로서는, 예를 들면 트윈 돔 그랜, 바스켓 류저, 반건식/저수분 조립기 디스크 펠리터, 반건식/소경 조립기 파인·디스크 펠리터, 펠리터 더블, 바스켓 류저 및 멀티 그랜(이상, 달튼제), 및 KEX 익스트루더 및 KRC 니더(이상, 구리모토철공소)를 들 수 있다.
해쇄·정립을 원리로 하는 조립 장치로서는, 예를 들면 파워 밀(달튼제), 정립기 휘오레 F 및 라운델 밀(이상, 도쿠주공작소제), 노스크린 정립기 네뷸라사이저(나라기계제작소제), 퀵 밀 QMY(세이신기업제), 롤 그래뉼레이터(마쓰보제), 뉴 스피드 밀(오카다정공제), 및 MF형 정립기 오실레이터 및 해쇄 정립기 코니비트(이상, 스위스·프리비트사제, 어스테크니카에서 판매)를 들 수 있다.
회전 조립을 원리로 하는 조립 장치로서는, 예를 들면 마루머라이저(달튼제), 및 원심 유동 코팅 조립기 CF 및 그래뉼렉스 GX(이상, 프로인트산업제)를 들 수 있다.
건식 조립을 원리로 하는 조립 장치로서는, 예를 들면 롤러 콤팩터(프로인트산업제), 파마팩터(호소카와미크론제), RCP 롤러 콤팩터(구리모토철공소제), 및 파마콤팩터(마쓰보제)를 들 수 있다.
습식 고전단 조립을 원리로 하는 조립 장치로서는, 예를 들면 SP 그래뉼레이터 및 스파르탄 류저(이상, 달튼제), 버티컬 그래뉼레이터(파우렉스제), GEA 에어로매틱 필더 멀티프로세서 연구 개발용 파마커넥트(유로테크노제), 믹서&그래뉼레이터(NMG)(나라기계제작소제), 파쇄 전동식 뉴 그라 머신 SEG(세이신기업제), 뉴 스피드 니더(오카다정공제), 하이 스피드 믹서(어드밴스 시리즈), 다이나믹 드라이어, 하이 플렉스 그랄 및 마이크로웨이브 그래뉼레이터 드라이어(이상, 후카에파우테크제, 어스테크니카에서 판매), 및 TM형 조립 믹서(닛폰코크스공업제)를 들 수 있다.
유동층 조립을 원리로 하는 조립 장치로서는, 예를 들면 뉴 마루머라이저, 선회 유동층, 미소량 유동층 및 스윙 프로세서(이상, 달튼제), 플로 코터 컨테인먼트, 플로 코터 Universal, 플로 코터 FLO 및 스파이라플로 SFC(이상, 프로인트산업제), 아글로마스터(호소카와미크론제), GEA 에어로매틱 필더 플렉스스트림(유로테크노제), 및 스프루드(오카와라제작소)를 들 수 있다.
혼합은 실시예에 기재한 원리·장치에 더하여, 대류식(기계 교반식), 확산식(용기 회전식), 및 날화·니더의 각 원리에 의해 행해진다.
대류식(기계 교반식)을 원리로 하는 혼합 장치로서는, 예를 들면 혼합 교반기 NDM 타입, 혼합 교반기 XDM 타입, 혼합 교반기 DM 타입, 시작(試作)·연구용 혼합 교반기 AM·XDM·DM 타입, 래버러토리용 혼합 교반기 트윈 믹스, 퍼그 믹서, 리본 믹서, 스파르탄 믹서 및 페이스트 믹서(이상, 달튼제), 사이클로믹스 및 나우타 믹서(이상, 호소카와미크론제), 세로 설치 MAG-NEO 실(seal) 믹서(마그네오기켄제), 저면형 슈퍼마그 믹서 및 S 믹서 슈퍼믹스(이상, 사타케화학기계공업제), 줄리아 믹서 및 리본 혼합기(이상, 도쿠주공작소제), PX 믹서(세이신기업제), 뢰디게 믹서(마쓰보제), FM 믹서 RC 타입 및 MP 믹서(이상, 닛폰코크스공업제), 및 리보콘(오카와라제작소제)을 들 수 있다.
확산식(용기 회전식)을 원리로 하는 혼합 장치로서는, 예를 들면 GEA 벅시스템 IBC 블렌더 및 GEA 벅시스템 NIR 측정 장치 부착 IBC 블렌더(이상, 유로테크노제), V형 혼합기 및 W형 혼합기(이상, 도쿠주공작소제), V형 믹서(나라기계제작소제), W형 혼합기 SCM 및 V형 혼합기 SVM(이상, 세이신기업제), 캡슐 로킹 믹서(아이치전기제), 및 볼레 컨테이너 믹서 PM(고토부키공업제)를 들 수 있다.
날화·니더를 원리로 하는 혼합 장치로서는, 예를 들면 컨티뉴어스 니더 및 배치 니더(이상, 달튼제), T.K.하이비스 믹스 및 T.K.하이비스 디스퍼 믹스(이상, 프라이믹스제), 라이스트리츠 익스트루더(나라기계제작소제), 및 플래내터리 믹서(아사다철공제)를 들 수 있다.
그 밖의 혼합 장치로서는, 예를 들면 Conti-TDS(달튼제), 및 믹싱 토크 미터 ST-3000II 프로세스 리액터 DDL·3000 및 교반 시뮬레이션 MixSim(이상, 사타케화학기계공업제)을 들 수 있다.
상기의 각 원리 외, 유동 교반식, 무교반식 및 고속 전단식 등의 원리에 의해 혼합할 수도 있다.
타정은 단발식 타정 및 회전식 타정의 각 원리에 의해 행해지지만, 회전식 타정이 효율성의 관점에서 바람직하다.
회전식 타정을 원리로 하는 타정 장치명으로서는, 실시예에 기재된 것에 더하여, 예를 들면 착탈식 고속 타정기 핏테(보쉬패키징테크놀로지제), 고속 타정기 COMPRIMA 및 고속 타정기 SYNTHESIS(이상, 뮤추얼제), 로터리 프레스 MZ400(모리머시너리제), GEA 코르토아 모듈형 타정기 P형, S형, D형 및 GEA 파마 시스템 퍼포마 P(이상, 유로테크노제), 연구 개발용 소형 회전식 정제기, 소형 고속 회전식 정제기, 중형 고속 회전식 정제기, 복식 고속 회전식 정제기, 회전반 탈착 수세 회전식 정제기 및 컨테인먼트 정제기(이상, 기쿠스이제작소제), 및 BX형 HX형 강압 타정기, CVX형 회전반 착탈식 타정기, X형 AP형 소형 타정기, X형 AP형 중형 타정기, AP형 대형 타정기 및 X형 AP형 대형 복식 타정기(이상, 하타철공소제)를 들 수 있다.
상기의 타정 장치에서는 단층 정이 얻어지지만, 예를 들면 GEA 코르토아 모듈형 2층 정 타정기 D형(유로테크노제) 및 다층 정제기(기쿠스이제작소제) 등을 이용하여 다층 정을 제조하는 것이나, 유핵 정제기(기쿠스이제작소제) 및 AP·MS형 C형 유핵 타정기(하타철공소제) 등을 이용하여 유핵 정을 제조할 수도 있다.
코팅은 실시예에 기재한 원리·장치에 더하여, 팬 코팅(수평 팬), 팬 코팅(경사 팬) 및 공기 부유식(유동층)의 각 원리에 의해 행해진다.
팬 코팅(수평 팬)을 원리로 하는 코팅 장치로서는, 예를 들면 하이코터 FZ, 아쿠아 코터 AQC 컨테인먼트 및 아쿠아 코터 AQC(이상, 프로인트산업제)를 들 수 있다.
팬 코팅(경사 팬)을 원리로 하는 코팅 장치로서는, 예를 들면 파우렉스 코터 PRC 및 드리아코터 DRC(이상, 파우렉스제)를 들 수 있다.
공기 부유식(유동층)을 원리로 하는 코팅 장치로서는, 예를 들면 글라트 파우더 코터 GPCG SPC, 멀티플렉스 및 복합형 유동층 SFP(이상, 파우렉스제)를 들 수 있다.
그 밖의 코팅 장치로서는, 예를 들면 하이브리다이제이션 시스템(나라기계제작소제) 및 메카노 하이브리드(닛폰코크스공업제)를 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 골대사 회전을 억제하여 골밀도 및 골강도를 개선하는 것에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 질환 또는 증상(예를 들면 골다공증)의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명에 있어서, 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에는, 해당 질환의 발증의 예방, 증악 또는 진행의 억제 또는 저해, 해당 질환에 이환된 개체가 나타내는 하나 이상의 증상의 경감 또는 증악 혹은 진행의 억제, 이차성 질환의 치료 또는 예방 등이 포함된다.
본 발명의 의약 조성물이 투여되는 대상은 포유동물이다. 포유동물은, 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 의약 조성물은 치료 또는 예방에 유효한 양으로 대상에 투여된다. 「치료 또는 예방에 유효한 양」이란, 특정한 질환, 투여 형태 및 투여 경로에 대해 치료 또는 예방 효과를 나타내는 양을 의미하고, 대상의 종, 질환의 종류, 증상, 성별, 연령, 지병, 그 밖의 요소에 따라서 적절히 결정된다. 투여 경로는, 통상은 경구 투여이다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은 대상의 종, 질환의 종류, 증상, 성별, 연령, 지병, 그 밖의 요소에 따라서 적절히 결정되고, 인간의 성인에 대해서는, 통상, ED-71로서 1일당 0.01∼10μg, 적합하게는 0.5∼0.75μg을 투여할 수 있다.
또한 본 발명은, 본 발명의 의약 조성물의 치료 또는 예방 유효량을, 그것을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서의 「치료 또는 예방 유효량」이란, 특정한 질환 또는 증상, 투여 형태 및 투여 경로에 대해 치료 또는 예방 효과를 나타내는 양을 의미하고, 대상의 종, 질환 또는 증상의 종류, 증상, 성별, 연령, 지병, 그 밖의 요소에 따라서 적절히 결정된다.
본 발명에 있어서의 「대상」은, 예를 들면, 포유동물이고, 바람직하게는 인간이다.
본 발명에 있어서의 「투여하는 것」은, 통상 경구 투여를 의미한다.
본 발명에 있어서의 「질환 또는 증상」으로서는, 골대사 회전을 억제하여 골밀도 및 골강도를 개선하는 것에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 질환 또는 증상(예를 들면 골다공증)을 들 수 있다.
II. ED-71의 유분 분산체
II-1. ED-71을 포함하는 의약 조성물 및 그의 제조 방법
본 발명의 제 2 태양은 ED-71의 유분 분산체에 관한 것이다. 본 명세서 중, ED-71의 유분 분산체란, ED-71의 유지 용액의 입자가 부형제 중에 분산된 조성물을 말한다.
본 발명은 그와 같은 ED-71의 유분 분산체를 포함하는 의약 조성물을 제공한다. 구체적으로는, ED-71을 포함하는 의약 조성물로서, 부형제 중 또는 부형제의 표면에, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스로부터 선택되는 수용성 고분자를 포함하는 피복제로 피복된 입자를 포함하고, 당해 입자는 ED-71의 유지 용액을 포함하는, 상기 의약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 그와 같은 의약 조성물의 제조 방법을 제공한다. 구체적으로는, ED-71을 포함하는 의약 조성물의 제조 방법으로서, (i) ED-71의 유지 용액과 수용성 고분자의 수용액을 포함하는 수중유형 유화액을 조제하는 공정, (ii) 수중유형 유화액을 부형제에 부착 또는 흡착시키는 공정, 및 (iii) 수중유형 유화액을 건조시키는 공정을 포함하고, 여기에서 상기 수용성 고분자는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스로부터 선택되는, 상기 방법을 제공한다. 이 방법에 의해, 부형제 중에서 ED-71의 유지 용액의 입자가 수용성 고분자로 피복된 상태가 되어, ED-71의 유분 분산체를 이용한 제제(특히 정제)의 제조가 가능해진다. 제제 분야에 있어서, 유효 성분을 포함하는 유지 용액을 부형제에 함침시키는 방법은 이미 알려져 있지만, 유지 용액이 아니라 수중유형 유화액을 이용하는 것, 또한 부형제에 부착 또는 흡착시킨 후에 수중유형 유화액을 건조시키고, 수층 중의 성분으로 유지 용액을 피복하는 방법은 종래 알려져 있지 않았다.
공정(i)에 관해서, 본 발명에 이용하는 유지로서는, 중쇄 지방산 트라이글라이세라이드(이하, 「MCT」라고도 기재함), 트라이카프릴린, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 식물유 등을 들 수 있다. 여기에서, 식물유로서는, 야자유, 올리브유, 채종유, 땅콩유, 옥수수유, 대두유, 면실유, 포도씨유, 홍화유 등을 들 수 있다. 이들 중, 불포화 지방산을 포함하고 있지 않은, MCT, 트라이카프릴린, 카프로산, 카프릴산 또는 카프르산이 바람직하고, MCT가 특히 바람직하다.
공정(i)에 있어서의 유지 용액 중의 ED-71의 농도는, 대상으로 하는 질환 또는 증상, 투여 형태, 투여 경로 등에 따라서 적절히 결정할 수 있지만, 예를 들면 0.001∼0.3중량%이고, 바람직하게는 0.005∼0.1중량%이며, 보다 바람직하게는 0.01∼0.05중량%이다.
공정(i)에 있어서의 유지 용액에는, 추가로 항산화제를 첨가해도 된다. 본 발명에 있어서의 항산화제로서는, 예를 들면, 아질산염(예를 들면 아질산 나트륨), 아황산염(예를 들면 아황산 나트륨, 건조 아황산 나트륨, 아황산 수소 나트륨, 피로아황산 나트륨), 싸이오황산염(예를 들면 싸이오황산 나트륨), 알파 싸이오글리세린, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 싸이오글라이콜산 및 그의 염(예를 들면 싸이오글라이콜산 나트륨), 싸이오말산염(예를 들면 싸이오말산 나트륨), 싸이오요소, 싸이오락트산, 에데트산염(예를 들면 에데트산 나트륨), 다이클로로아이소사이아누르산염(예를 들면 다이클로로아이소사이아누르산 칼륨), 시트르산, 시스테인 및 그의 염(예를 들면 염산 시스테인), 벤조트라이아졸, 2-머캅토벤즈이미다졸, 에리소르브산 및 그의 염(예를 들면 에리소르브산 나트륨), 아스코르브산 및 그의 에스터 화합물(예를 들면 L-아스코르브산 스테아르산 에스터, 팔미트산 아스코르브산), 인지질(예를 들면 대두 레시틴), 금속 킬레이트제 및 그의 염(예를 들면, 에틸렌다이아민 사아세트산, 에틸렌다이아민 사아세트산 칼슘 이나트륨, 에틸렌다이아민 사아세트산 이나트륨), 타타르산 및 그의 염(예를 들면 로셸염), 폴리페놀류(예를 들면 카테킨), 글루타티온, 다이뷰틸하이드록시톨루엔, 뷰틸하이드록시아니솔, 갈산 프로필, 천연 비타민 E, 아세트산 토코페롤, 농축 혼합 토코페롤, 토코페롤 동족체(예를 들면 d-α-토코페롤, dl-α-토코페롤, 5,8-다이메틸토콜, 7,8-다이메틸토콜,δ-메틸토콜, 5,7,8-트라이메틸토코트라이엔올, 5,8-다이메틸토코트라이엔올, 7,8-다이메틸토코트라이엔올, 8-메틸토코트라이엔올) 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 아세트산 토코페롤, 다이뷰틸하이드록시톨루엔, 천연 비타민 E, dl-α-토코페롤, d-α-토코페롤, 농축 혼합 토코페롤, 팔미트산 아스코르브산, L-아스코르브산 스테아르산 에스터, 뷰틸하이드록시아니솔, 갈산 프로필이 바람직하고, dl-α-토코페롤, 다이뷰틸하이드록시톨루엔, 뷰틸하이드록시아니솔 또는 갈산이 보다 바람직하며, dl-α-토코페롤 또는 다이뷰틸하이드록시톨루엔이 보다 더 바람직하다.
유지 용액에의 항산화제의 첨가량은 특별히 한정되지 않지만, 항산화제로서 사용 가능한 최대 사용량 이하의 양(예를 들면, 의약품 첨가물 사전(야쿠지일보사, 2000)에 기재되어 있는 승인 전례의 최대 사용량 이하, 식품 첨가물 공정서(일본식품첨가물협회, 1999)에 기재되어 있는 사용 제한량 이하의 양 등)을 통상 이용할 수 있다.
바람직한 태양에 있어서, dl-α-토코페롤은 유지 용액 중에 0.01중량% 이상(예를 들면 1중량% 이상), 10중량% 이하(예를 들면 5중량% 이하)의 농도로 첨가된다. 다이뷰틸하이드록시톨루엔, 뷰틸하이드록시아니솔, 갈산 프로필 등의 첨가량에 대해서도, 상기의 dl-α-토코페롤과 마찬가지이다.
본 발명에 이용하는 피복제는 수용성 고분자를 포함한다. 수용성 고분자는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스로부터 선택된다. 많은 첨가제는 ED-71의 유지 용액에 첨가하면 ED-71의 안정성을 저하시키지만, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스는 ED-71의 안정성을 저하시키지 않는다. 또한 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 이용한 경우, 수중유형 유화액의 유화 상태를 장기에 걸쳐 유지할 수 있다.
여기에서 본 발명의 의약 조성물에 있어서 ED-71의 안정성이 저하되지 않는 것은, 본 발명의 의약 조성물로부터 정제를 제조하고, 이것을 차광하여 1, 3 또는 6개월간 40℃에서 보존한 후의, ED-71의 잔존율을 조사하는 것에 의해 확인된다. ED-71의 잔존율은, 보존 시료와 초기 시료에 대하여, 고속 액체 크로마토그래피법(측정 파장 265nm)에 의해 ED-71과 그의 이성체인 프리체(화학명: 6Z-(1R,2R,3R)-2-(3-하이드록시프로폭시)-9,10-세코콜레스타-5(10),6,8(9)-트라이엔-1,3,25-트라이올; 본 명세서 중, pre ED-71이라고도 칭함)의 피크 면적을 측정하여, 이하의 계산식에 의해 산출된다.
ED-71의 표시량에 대한 함유량의 비(%) = (ED-71 표준품의 칭취량/ED-71 표준품 중의 ED-71 피크 면적 합계)×초기 시료 또는 보존 시료 중의 ED-71 피크 면적 합계×(초기 시료 또는 보존 시료 전체의 중량/측정에 사용한 시료의 중량)/표시량×100
(ED-71 피크 면적 합계 = ED-71 피크 면적+1.98×pre ED-71의 피크 면적)
ED-71의 잔존율(%) = 보존 시료 중의 ED-71의 표시량에 대한 함유량의 비(%)/초기 시료 중의 ED-71의 표시량에 대한 함유량의 비(%)×100
한편, 상기 식에 있어서의 각 용어의 의미는 이하와 같다.
·「표시량」: 1정당 이론 함량
·「ED-71 표준품」: ED-71의 원약
·「ED-71 표준품의 칭취량/ED-71 표준품 중의 ED-71 피크 면적 합계」: 단위 피크 면적당 ED-71 표준품의 중량(피크 면적으로부터 측정 시료 중의 ED-71의 함유량을 산출하기 위한 값)
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스는 제제상 허용되는 그레이드의 것이면 된다.
본 발명에 있어서의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는, 예를 들면, 상품명 TC-5로서 신에쓰화학공업으로부터 구입할 수 있다.
또한 본 발명에 있어서, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)란, 의약품 첨가물 사전 2016(편집: 일본의약품첨가물협회; 발행: (주)야쿠지일보사; ISBN978-4-8408-1329-7)에 있어서, 성분 번호 002303으로서 수재되어 있는 하이드록시프로필 셀룰로스를 가리키고, 동 사전에 있어서 성분 번호 002440으로서 수재되어 있는 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스와는 상이한 것이다. 본 발명에 이용하는 하이드록시프로필 셀룰로스에서는, 몰 치환도(MS)(HPC의 반복 단위(글루코스환)의 하이드록시기가 하이드록시프로폭시기로 치환된 비율을 나타냄)가 통상 2∼3, 바람직하게는 2.5∼3, 보다 바람직하게는 3이다. 한편, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스에 있어서의 몰 치환도는 0.2∼0.4이다. 본 발명에 있어서의 하이드록시프로필 셀룰로스는, 예를 들면, 상품명 Klucel로서 아이에스피·재팬으로부터, 및 상품명 하이드록시프로필 셀룰로스로서 니혼소다로부터, 각각 구입할 수 있다.
본 발명에 있어서의 피복제는 수용성 고분자 이외의 첨가제를 포함해도 되고, 예를 들면, 안정화제나 항산화제를 포함해도 된다.
공정(i)에 있어서의 수용액 중의 수용성 고분자의 농도는 ED-71의 양에 따라서 적절히 결정되지만, 예를 들면 1∼15중량%이고, 바람직하게는 2∼10중량%이며, 보다 바람직하게는 3∼6중량%, 보다 바람직하게는 4∼6중량%, 보다 더 바람직하게는 5∼6중량%이다. 공정(i)에 있어서의 수용액은 수용성 고분자 이외의 첨가제를 포함해도 되고, 예를 들면, 안정화제나 항산화제를 포함해도 된다.
수중유형 유화액은 제제 분야에 있어서 일반적으로 이용되는 방법에 의해 조제할 수 있지만, 기계적 유화법에 의해 조제하는 것이 바람직하다. 기계적 유화법은, 예를 들면, 케미컬 스터러, 볼텍스 믹서, 호모믹서, 호모지나이저, 하이드로 시어, 콜로이드 밀, 플로 제트 믹서, 초음파 발생기, 유리 비즈를 이용하는 습식 분쇄기, 다공질 막을 이용하는 막 유화기, 전기적 에너지를 이용하는 전기 유화 장치 등을 이용하는 방법을 들 수 있다. 호모지나이저로서는, 예를 들면 T-50 Ultra Turrax(IKA제)를 이용할 수 있다.
ED-71의 유지 용액과 수용성 고분자의 수용액의 비율(중량비, o/w비)은 수중유형 유화액을 조제할 수 있는 범위이면 되고, 통상 1:1.5∼1:20이며, 바람직하게는 1:2∼1:20 또는 1:2∼1:4이다. 바람직한 태양에 있어서, 수용성 고분자의 수용액 중의 수용성 고분자의 농도가 3∼6중량%, 4∼6중량% 또는 5∼6중량%인 경우, ED-71의 유지 용액과 수용성 고분자의 수용액의 비율은 1:1.5∼1:20, 1:2∼1:20 또는 1:2∼1:4이다.
또한 ED-71의 유지 용액과 수용성 고분자의 비율(중량비)은 ED-71의 유지 용액의 입자를 수용성 고분자로 피복된 상태로 할 수 있는 범위이면 되고, 통상 1:0.05∼1:10, 바람직하게는 1:0.1∼1:1 또는 1:0.1∼1:0.3이다. 바람직한 태양에 있어서, 수용성 고분자의 수용액 중의 수용성 고분자의 농도가 3∼6중량%, 4∼6중량% 또는 5∼6중량%인 경우, ED-71의 유지 용액과 수용성 고분자의 비율(중량비)은 1:0.05∼1:10, 1:0.1∼1:1 또는 1:0.1∼1:0.3이다.
당해 입자는 바람직하게는 구형이다. 그 입자경은 통상 0.01∼100μm, 바람직하게는 0.1∼10μm이다.
공정(ii)에 관해서, 본 발명에 이용하는 부형제로서는, 예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀가루 전분, 쌀 전분, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 유공 전분 등의 전분류, 무수 유당, 유당 수화물, 과당, 포도당, 만니톨, 소비톨, 에리트리톨 등의 당 또는 당 알코올류, 무수 인산 수소 칼슘, 결정 셀룰로스, 침강 탄산 칼슘, 규산 칼슘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 당 또는 당 알코올류, 더 바람직하게는 만니톨, 무수 유당, 유당 수화물, 더 바람직하게는 만니톨이다.
공정(ii)에 있어서 이용하는 수중유형 유화액과 부형제의 비율(중량비)은 부형제의 종류 등에 따라 바뀔 수 있지만, 통상 1:1∼1:100, 바람직하게는 1:4∼1:20의 범위이다. 특히, 부형제가 만니톨인 경우, 중량비가 통상 1:4∼1:20의 범위이면, 정제 등의 제제의 제조에 사용할 수 있는 바람직한 조립 분말을 얻을 수 있다.
수중유형 유화액의 부형제에의 부착 또는 흡착은 제제 분야에 있어서 일반적으로 이용되는 방법에 의해 행할 수 있고, 예를 들면, 부형제에 유화액을 분무하면서 조립하는 방법, 부형제에 유화액을 가하고 혼합 교반하는 방법 등을 들 수 있다. 이와 같은 방법은, 예를 들면, 고속 교반 조립기(POWREX제 VG-600CT), 혼합 교반기(시나가와공업소제 DM형) 등을 이용하여 행할 수 있다. 한편, 부착 또는 흡착에는, 함침(다공질의 부형제에 있어서, 수중유형 유화액을 구멍 내에 침윤시키는 것)도 포함된다.
공정(iii)에 있어서, 부형제에 부착 또는 흡착시킨 수중유형 유화액이 건조되고, 그에 의해 수용성 고분자의 수용액으로부터 물이 제거되어, 유지 용액이 직접 수용성 고분자로 피복된 입자가 형성된다고 생각된다. 이와 같이 해서 얻어지는 유분 분산체는 ED-71의 유지 용액을 포함하는 입자를 포함하여, 정제 등의 제제의 제조에 이용한 경우에 양호한 제조성(예를 들면, 유동성이나 압축 성형성)을 나타낸다.
수중유형 유화액의 건조는 제제 분야에 있어서 일반적으로 이용되는 방법에 의해 행할 수 있고, 예를 들면, 유동 건조, 동결 건조, 통기 건조, 분무 건조, 정치 건조, 교반 건조, 기류 건조, 진공 건조, 마이크로파 건조, 적외선·원적외선 건조 등을 들 수 있다. 또한, 건조는 가열 또는 냉각과 함께 행해도 된다. 건조는, 예를 들면, 유동층 조립 건조기(POWREX제 WSG-200pro), 진공 건조기(니혼건조기제 코니컬 드라이어) 등을 이용하여 행할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제로 할 수 있다. 이들 경구제는 제제 분야에 있어서 이용되는 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면 정제의 제조 방법으로서는, 이하의 i), ii) 및 iii) 방법을 들 수 있다.
i) ED-71의 유분 분산체를 추가의 첨가제(부형제, 붕괴제, 활택제 등)와 함께 혼합한 후, 압축 성형하는 것에 의해, 정제를 제조한다.
ii) ED-71의 유분 분산체를 추가의 첨가제(부형제, 결합제 등)와 혼합한 후, 용매(예를 들면, 정제수, 에탄올, 또는 그의 혼합액)를 첨가 또는 분무하면서 조립한다. 얻어진 조립물에 적량의 활택제, 필요에 따라서 붕괴제 등을 가하고 혼합 후, 압축 성형하는 것에 의해, 정제를 제조한다.
iii) ED-71의 유분 분산체를 추가의 첨가제(부형제 등)와 혼합한 후, 결합제 및 필요에 따라서 다른 첨가제를 용매(예를 들면, 정제수, 에탄올, 또는 그의 혼합액)에 분산 또는 용해시켜 얻어지는 액을 첨가 또는 분무하면서 조립한다. 얻어진 조립물에 적량의 활택제, 필요에 따라서 붕괴제 등을 가하고 혼합한 후, 압축 성형하는 것에 의해, 정제를 제조한다.
추가의 첨가제로서는, 예를 들면, 약물의 방출성을 향상시킬 목적으로 계면활성제나 pH 조정제를, 공정 중의 유동성을 좋게 할 목적으로 유동화제를, 안정성을 올릴 목적으로 안정화제를, 맛이나 향을 더할 목적으로 교미교취제를, 색을 더할 목적으로 착색제를, 각각 이용할 수 있다.
또한 정제는, 추가의 첨가제로서 항산화제를 추가로 포함하고 있어도 된다. 항산화제는 i), ii) 및 iii)의 제조법에 있어서의 임의의 공정에서 첨가할 수 있다. 예를 들면, i)의 제조법의 경우, 항산화제를 다른 첨가제와 함께 유분 분산체와 혼합한 후, 압축 성형하는 것에 의해, 정제를 제조할 수 있다. 또한, 미리 항산화제가 용해된 ED-71의 유지 용액을 이용하여 유분 분산체를 조제하고, 이것을 다른 첨가제와 혼합한 후, 압축 성형하는 것에 의해, 정제를 제조할 수도 있다.
부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 계면활성제, pH 조정제, 유동화제, 안정화제, 교미교취제 및 착색제는 상기 I-2에 기재한 것을 이용할 수 있다. 또한 항산화제는, 상기의 것을 이용할 수 있다.
상기 추가의 첨가제는 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 이용해도 된다.
정제로부터, 적당한 코팅용 첨가제를 추가로 이용하여, 당의 코팅정 혹은 필름 코팅정을 얻을 수도 있다. 코팅용 첨가제는 상기 I-2에 기재한 것을 이용할 수 있다. 바람직한 태양에 있어서, 본 발명의 의약 조성물은 HPMC 필름으로 코팅된 코팅정이다.
본 발명의 의약 조성물의 제조에 있어서의 조립, 혼합, 타정 및 코팅은 상기 I-2에 기재한 원리·장치에 의해 행해진다.
본 발명의 의약 조성물은 골대사 회전을 억제하여 골밀도 및 골강도를 개선하는 것에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 질환 또는 증상(예를 들면 골다공증)의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명에 있어서, 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에는, 해당 질환의 발증의 예방, 증악 또는 진행의 억제 또는 저해, 해당 질환에 이환된 개체가 나타내는 하나 이상의 증상의 경감 또는 증악 혹은 진행의 억제, 이차성 질환의 치료 또는 예방 등이 포함된다.
본 발명의 의약 조성물이 투여되는 대상은 포유동물이다. 포유동물은, 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 의약 조성물은 치료 또는 예방에 유효한 양으로 대상에 투여된다. 「치료 또는 예방에 유효한 양」이란, 특정한 질환, 투여 형태 및 투여 경로에 대해 치료 또는 예방 효과를 나타내는 양을 의미하고, 대상의 종, 질환의 종류, 증상, 성별, 연령, 지병, 그 밖의 요소에 따라서 적절히 결정된다. 투여 경로는, 통상은 경구 투여이다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은 대상의 종, 질환의 종류, 증상, 성별, 연령, 지병, 그 밖의 요소에 따라서 적절히 결정되고, 인간의 성인에 대해서는, 통상, ED-71로서 1일당 0.01∼10μg, 적합하게는 0.5∼0.75μg을 투여할 수 있다.
또한 본 발명은, 본 발명의 의약 조성물의 치료 또는 예방 유효량을, 그것을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서의 「치료 또는 예방 유효량」이란, 특정한 질환 또는 증상, 투여 형태 및 투여 경로에 대해 치료 또는 예방 효과를 나타내는 양을 의미하고, 대상의 종, 질환 또는 증상의 종류, 증상, 성별, 연령, 지병, 그 밖의 요소에 따라서 적절히 결정된다.
본 발명에 있어서의 「대상」은, 예를 들면, 포유동물이고, 바람직하게는 인간이다.
본 발명에 있어서의 「투여하는 것」은, 통상 경구 투여를 의미한다.
본 발명에 있어서의 「질환 또는 증상」으로서는, 골대사 회전을 억제하여 골밀도 및 골강도를 개선하는 것에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 질환 또는 증상(예를 들면 골다공증)을 들 수 있다.
II-2. ED-71의 분해를 억제하는 방법
본 발명은 추가로, ED-71의 유지 용액과 수용성 고분자의 수용액으로 이루어지는 수중유형 유화액을 조제하는 공정을 포함하고, 여기에서 상기 수용성 고분자는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스로부터 선택되는, ED-71의 분해를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서의 ED-71의 유지 용액과 수용성 고분자의 수용액으로 이루어지는 수중유형 유화액을 조제하는 공정은, 상기 II-1에 기재된 ED-71을 포함하는 의약 조성물의 제조 방법에 있어서의 공정(i)과 동일하다. ED-71의 유지 용액은 수중유형 유화액 중에서 수용성 고분자로 덮인 상태가 되어 있다고 생각된다. 본 방법은, 유지 용액 중의 ED-71의 안정성을 저하시킴이 없이, ED-71의 유분 분산체나 그것을 이용한 의약 조성물을 제조하는 것이 가능해지는 점에서 유용하다.
한편, 본 명세서에 있어서 인용된 모든 선행기술문헌은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명을 실시예에 의해 더 상세하게 설명한다.
실시예
본 실시예에서는, 이하의 약호를 이용한다.
EtOH: 에탄올
HPMC: 하이드록시프로필 메틸셀룰로스
THF: 테트라하이드로퓨란
BHT: 다이뷰틸하이드록시톨루엔
MCT: 중쇄 지방산 트라이글라이세라이드
HPC: 하이드록시프로필 셀룰로스
PVP: 폴리바이닐피롤리돈
PVA copolymer: 폴리바이닐 알코올·아크릴산·메타크릴산 메틸 공중합체
A. 고체 분산체
참고예 A1∼A3
ED-71을 EtOH(에탄올(99.5) 시약 특급, 이마즈약품공업)에 용해시켜, EtOH 용액(0.1mg/mL)을 조제했다. 이것을 유리 튜브에 100μL 분주하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 건조시킨 ED-71을 얻었다. 이것을, 단독으로(대조예 A1), 또는 탈산소제(파마킵 KD-20, 미쓰비시가스화학) 존재하(참고예 A1), 흡습제(실리카 겔(중립(中粒)상(청색), 와코준야쿠공업제) 존재하(참고예 A2), 또는 탈산소제 및 흡습제 존재하(참고예 A3)의 조건에서, 대기 존재하에서 알루미늄 파우치(라미 집, 애즈 원)에 넣어 차광하고, 60℃로 조정한 항온조 내에 보존하고, 7일 후 및 14일 후에 ED-71의 잔존율(%)을 조사했다.
ED-71의 잔존율은 이하의 방법에 의해 측정했다.
ED-71이 들어간 상기 유리 튜브에 EtOH 100μL 및 아세토나이트릴 400μL를 분주하고, 피펫팅으로 교반을 행한 것을 샘플 용액으로 했다. 별도로, 샘플 조제에 이용한 ED-71 EtOH 용액(0.1mg/mL) 100μL를 빈 유리 튜브에 분주하고, 아세토나이트릴 400μL를 가하고, 피펫팅으로 교반을 행한 것을 표준 용액으로 했다. 샘플 용액 및 표준 용액을 고속 액체 크로마토그래피법(Waters제 Alliance, 측정 파장 265nm)으로 측정하여, 샘플 용액의 ED-71 피크 면적 및 pre ED-71의 피크 면적을 구했다.
이하의 계산식에 의해 ED-71의 잔존율을 구했다.
ED-71의 잔존율(%) = 가속 샘플 용액 중의 ED-71 피크 면적 합계/미가속 샘플 용액 중의 ED-71 피크 면적 합계
(ED-71 피크 면적 합계 = ED-71 피크 면적+1.98×pre ED-71의 피크 면적)
결과를 제A1표에 나타낸다. 제A1표로부터, ED-71의 분해의 원인은 산소이고, ED-71이 탈산소제 존재하에서 안정화되는 것이 나타났다.
[표 1]
Figure pat00002
실시예 A1
15mg의 ED-71을 100mL의 EtOH(HPLC 그레이드, 와코준야쿠공업)에 용해시켰다. 수용성 고분자인 HPMC(TC-5R, 신에쓰화학공업)를 시료 용기에 375mg 칭량하고, 10mL의 70v/v% EtOH(물과 EtOH를 용적비 30:70으로 혼합한 것)에 용해시켜, 첨가제 용액을 조제했다. ED-71 에탄올 용액 20μL와 첨가제 용액 80μL를 1mL 유리 튜브 내에서 혼합하고, 이어서 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 건조하여 실시예 A1의 조성물을 얻었다. 본 조성물을 튜브째 96웰 튜브 꽂이에 나란히 세우고, 대기 존재하에서 알루미늄 파우치에 넣어 차광하고, 60℃로 조정한 항온조 내에 보존하고, 7일 후 및 14일 후에 ED-71의 잔존율을 조사했다.
첨가제 용액 대신에 70v/v% EtOH를 이용한 것 이외에는 실시예 A1과 마찬가지로 해서 대조예 A2를 조제하고, 실시예 A1과 마찬가지로 해서 ED-71의 잔존율을 조사했다.
결과를 제A2표에 나타낸다. 제A2표로부터 분명한 바와 같이, ED-71은 고온 조건하에서는, 단독의 경우보다도 HPMC의 존재하에 있어서 보다 안정적이었다.
[표 2]
Figure pat00003
실시예 A2∼A6
실시예 A1의 HPMC 대신에 제A3표에 기재된 수용성 고분자를 이용하여, 실시예 A1과 마찬가지의 방법으로 ED-71 조성물을 만들고, 실시예 A1과 마찬가지로 60℃에서의 안정성을 조사하고, 대조예 A2와 비교했다. 결과를 제A3표에 나타낸다. 실시예 A2∼A6의 조성물은 모두 대조예 A2보다도 고온 조건하에서 안정적인 것이 나타났다.
[표 3]
Figure pat00004
실시예 A7∼A19
실시예 A1의 70v/v% EtOH 대신에 EtOH를, 또한 HPMC 대신에 제A4표에 나타낸 수용성 고분자를 이용하여, 실시예 A1과 마찬가지의 방법으로 실시예 A7∼A19의 ED-71 조성물을 얻었다. 또한 대조예 A2와 마찬가지로 해서, 수용성 고분자를 포함하지 않는 대조예 A3을 조제했다. 이들 시료 중의 ED-71의 60℃에서의 안정성을 실시예 A1과 마찬가지로 조사했다. 결과를 제A4표에 나타낸다. 실시예 A7∼A19의 조성물은 모두 대조보다도 고온 조건하에서 안정적인 것이 나타났다.
[표 4-1]
Figure pat00005
[표 4-2]
Figure pat00006
실시예 A20∼A28
실시예 A1의 70v/v% EtOH 대신에 50v/v% EtOH(물과 EtOH를 용적비 50:50으로 섞은 것)를, 또한 HPMC 대신에 제A5표에 나타낸 수용성 고분자를 이용하여, 실시예 A1과 마찬가지의 방법으로 실시예 A20∼A28의 ED-71 조성물을 얻었다. 또한 대조예 A2와 마찬가지로 해서, 수용성 고분자를 포함하지 않는 대조예 A4를 조제했다. 이들 시료 중의 ED-71의 60℃에서의 안정성을 실시예 A1과 마찬가지로 조사했다. 결과를 제A5표에 나타낸다. 실시예 A7∼A19의 조성물은 모두 대조보다도 고온 조건하에서 안정적인 것이 나타났다.
[표 5]
Figure pat00007
실시예 A29
실시예 A1의 70v/v% EtOH 대신에 THF(HPLC 그레이드, 와코준야쿠공업)를, 또한 HPMC 대신에 레시틴 분말(화학용, 나카라이테스크)을 이용하여, 실시예 A1과 마찬가지의 방법으로 실시예 A29의 ED-71 조성물을 얻었다. 또한 대조예 A2와 마찬가지로 해서, 수용성 고분자를 포함하지 않는 대조예 A5를 조제했다. 이들 시료 중의 ED-71의 60℃에서의 안정성을 실시예 A1과 마찬가지로 조사했다. 결과를 제A6표에 나타낸다. 실시예 A29의 조성물은 대조보다도 고온 조건하에서 안정적인 것이 나타났다.
[표 6]
Figure pat00008
실시예 A30 및 A31
실시예 A1의 HPMC 대신에 제A7표에 나타낸 염기성 화합물을 이용하여, 실시예 A1과 마찬가지의 방법으로 실시예 A30 및 A31의 ED-71 조성물을 얻었다. 조제한 ED-71 조성물의 60℃에서의 안정성을 실시예 A1과 마찬가지로 조사하고, 대조예 A2와 비교했다. 결과를 제A7표에 나타낸다. 실시예 A30 및 A31의 조성물은 모두 대조보다도 고온 조건하에서 안정적인 것이 나타났다.
[표 7]
Figure pat00009
실시예 A32
실시예 A1의 70v/v% EtOH 대신에 50v/v% EtOH를, 또한 HPMC 대신에 염기성 화합물로서 피로인산 사칼륨(식첨 그레이드, 다이헤이화학산업)을 이용하여, 실시예 A1과 마찬가지의 방법으로 실시예 A32의 ED-71 조성물을 얻었다. 조제한 ED-71 조성물의 60℃에서의 안정성을 실시예 A1과 마찬가지로 조사하고, 대조예 A4와 비교했다. 결과를 제A8표에 나타낸다. 실시예 A32의 조성물은 대조보다도 고온 조건하에서 안정적인 것이 나타났다.
[표 8]
Figure pat00010
실시예 A33∼A38
15mg의 ED-71을 100mL의 EtOH(HPLC 그레이드, 와코준야쿠공업)에 용해시켜 ED-71 용해 EtOH 용액을 조제했다. 수용성 고분자인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(TC-5R, 신에쓰화학공업), 염기성 화합물인 메글루민(Merck)을 각각 시료 용기에 750mg 칭량하고, 20mL의 70v/v% EtOH(물과 EtOH를 용적비 30:70으로 혼합한 것)에 용해시키고, 37.5mg/mL∼0.0375mg/mL의 농도가 되도록 각각 희석하여, 첨가제 용액을 조제했다. ED-71 원약량과 첨가제량의 비가 제A9표가 되도록 ED-71 용해 EtOH 용액과 첨가제 용액을 원침관에 분주하여, ED-71 용해 첨가제 용액을 조제했다. 조제한 ED-71 용해 첨가제 용액을, ED-71 원약량으로서 3μg이 되도록 각각 1mL 유리 튜브 내에 분주하고, 이어서 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 진공 건조하여 조성물을 얻었다(실시예 A33∼A38). 본 조성물을 튜브째 96웰 튜브 꽂이에 나란히 세우고, 대기 존재하에서 알루미늄 파우치에 넣어 차광하고, 60℃로 조정한 항온조 내에 보존하고, 7일 후에 ED-71의 잔존율을 조사했다. 한편, 이하의 계산식에 의해 ED-71의 잔존율을 구했다.
ED-71의 잔존율(%) = 가속 샘플 중의 ED-71 피크 면적 합계/미가속 샘플 중의 ED-71 피크 면적 합계(ED-71 피크 면적 합계 = ED-71 피크 면적+1.98×pre ED-71의 피크 면적)
또한, 첨가제 용액을 이용하지 않고서 조제한 ED-71 용해 EtOH 용액을, ED-71 원약량으로서 3μg이 되도록 각각 1mL 유리 튜브 내에 분주하고, 이어서 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 진공 건조하여 조성물을 조제하고(대조예 A6), 실시예 A33∼A38과 마찬가지로 ED-71의 잔존율을 조사했다.
결과를 제A10표에 나타낸다. 제A10표로부터 분명한 바와 같이, ED-71은, 고온 조건하에서는 어느 첨가 비율이어도, 단독인 경우보다도 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 메글루민과의 공존하에 있어서 보다 안정적이었다. 또한 첨가제의 첨가 비율이 높을수록, ED-71 잔존율이 높아지는 경향이 보여졌다.
실시예 A39∼A41
실시예 A33∼A38의 70v/v% EtOH 대신에 EtOH를, 또한 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 메글루민 대신에 수용성 고분자인 폴리바이닐피롤리돈(K-30, BASF)을 첨가제로서 이용하여, 실시예 A33∼A38과 마찬가지의 방법으로 ED-71 조성물을 얻었다(실시예 A39∼A41). 이들 시료 중의 ED-71의 60℃에서의 안정성을 실시예 A33∼A38과 마찬가지로 조사했다. 결과를 제A11표에 나타낸다. ED-71은, 고온 조건하에서는 어느 첨가 비율이어도, 단독의 경우보다도 폴리바이닐피롤리돈과의 공존하에 있어서 보다 안정적이었다. 또한 첨가제의 첨가 비율이 높을수록, ED-71 잔존율이 높아지는 경향이 보여졌다.
[표 9]
Figure pat00011
[표 10]
Figure pat00012
[표 11]
Figure pat00013
B. 유분 분산체
실시예 B1: 배합 변화 1
50mg의 ED-71을 2.5mL의 EtOH에 용해시켜 ED-71의 에탄올 용해액을 조제했다. BHT(Merck)를 1g 및 dl-α-tocopherol(특수용, 와코준야쿠공업)을 2g, 97g의 MCT(O.D.O.C, 닛신오일리오) 중에 용해시켜 MCT액을 조제했다. 조제한 MCT액에 ED-71의 에탄올 용해액을 0.5mL 가하고, 볼텍스 믹서로 교반했다. 추가로 감압하에서 증류 제거하여, ED-71 유지 용액을 조제했다. 조제한 ED-71 유지 용액 150mg에 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 300mg 가하여, ED-71 조성물(실시예 B1)을 조제했다. 조제한 ED-71 조성물을 60℃로 조정한 항온조 내에 대기 존재하에서 보존하고, 14일 후 및 28일 후에 ED-71의 잔존율(%)을 조사했다.
대조물로서는 상기의 ED-71 유지 용액 단독(대조예 B1)을 이용했다.
또한 실시예 B1의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 대신에 제B1표에 기재한 첨가제(300mg)를 이용하여, 실시예 B1과 마찬가지의 방법으로 ED-71 조성물을 만들고, 60℃에서의 안정성을 실시예 B1과 마찬가지로 조사했다.
결과를 제B1표에 나타낸다. 제B1표로부터 분명한 바와 같이, 실시예 B1의 조성물은 대조예 B1의 유지액 단독과 동등하거나 또는 그 이상으로 안정적이고, 또한 대조예 B2∼B34의 조성물보다도 고온 조건하에서는 안정적이었다.
[표 12-1]
Figure pat00014
[표 12-2]
Figure pat00015
[표 12-3]
Figure pat00016
실시예 B2: 배합 변화 2
실시예 B1의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 대신에 제B2표에 기재한 첨가제를 이용하여, 실시예 B1과 마찬가지의 방법으로 실시예 B2 및 대조예 B35의 ED-71 조성물을 만들고, 60℃에서의 안정성을 실시예 B1과 마찬가지로 조사하고, 대조예 B1과 비교했다. 결과를 제B2표에 나타낸다. 실시예 B2의 조성물은 대조예 B1과 동등하거나 또는 그 이상으로 안정적이고, 또한 제B1표에 나타낸 대조예 B2∼B34의 조성물보다도 고온 조건하에서는 안정적인 것이 나타났다. 한편, 대조예 B35의 조성물에서는 ED-71의 안정성의 저하는 보이지 않았지만, 메글루민을 첨가제로서 사용한 경우에는 후술하는 유분 분산체 정제의 제조 과정에 있어서 필요해지는 유화 상태를 유지할 수 없는 등의 이유 때문에, 메글루민은 유분 분산체 정제의 제조를 위한 첨가제에는 적합하지 않은 것이 판명되었다.
[표 13]
Figure pat00017
[시험예] 에멀션 안정화 시험
후술하는 바와 같이, 유분 분산체 정제의 제조 과정에 있어서는 ED-71의 MCT 용액과 수용성 고분자의 수용액의 유화 상태를 유지할 필요가 있다. 그래서, MCT와 수용성 고분자의 유화액을 조제하고, 유화 상태를 조사했다.
HPMC(TC-5R, 신에쓰화학), HPC(SSL, 신에쓰화학), PVP(K90, BASF), POVA-COAT(F, 다이도화성공업제)를 정제수에 용해시켜, 각각 2% 및 5%의 수용액을 조제했다. 각 액 20mL를 플라스틱제의 50mL 원침관에 각각 가했다. 거기에 오일 레드(오일 레드 O, 나카라이테스크)를 0.1g/L로 용해시켜 적색으로 착색한 중쇄 지방산 트라이글라이세라이드를 각 10mL 가했다.
호모지나이저로 약 10,000rpm으로 1분간 교반하여 유화시킨 후, 2시간 후 및 24시간 후의 유화액의 상부에의 유층의 분리의 유무를 판정했다.
결과를 제B3표에 나타낸다. 또한 수용성 고분자의 2% 수용액을 이용한 경우의 24시간 후의 원침관 내의 유화 상태(사진)를 도 2에 나타낸다. HPMC, HPC 및 PVA copolymer에서는 수층과 유층의 분리가 생기지 않은 것에 비해, PVP에서는 분리가 생겼다.
[표 14]
Figure pat00018
실시예 B3∼B11: 에멀션 조제 시에 있어서의 ED-71의 안정성
100mg의 ED-71을 5.0mL의 EtOH에 용해시켜 ED-71의 에탄올 용해액을 조제했다. BHT(Merck)를 1g 및 dl-α-tocopherol(특수용, 와코준야쿠공업)을 2g, 97g의 MCT(O.D.O.C, 닛신오일리오) 중에 용해시켜 MCT액을 조제했다. 조제한 MCT액에 ED-71의 에탄올 용해액을 0.5mL 가하고, 볼텍스 믹서로 교반하여, ED-71 용해 MCT액으로 했다. 제B4표에 나타낸 수용성 고분자 용액을 각각 조제했다. 제B5표에 기재된 비율로 ED-71 용해 MCT액 및 수용성 고분자 용액을 혼합하고, 호모지나이저를 이용하여 5400rpm으로 1분간 교반하여 유화시켜, ED-71 함유 에멀션을 조제했다. 조제한 ED-71 함유 에멀션을 ED-71 원약량으로서 대략 1μg이 되도록 칭취하고, 진공 건조기에서 감압 증류 제거하고, 얻어진 샘플을 잔존율 측정에 이용했다(실시예 B3∼B11). 샘플을 60℃로 조정한 항온조 내에 대기 존재하에서 보존하고, 조제 직후의 ED-71 함량값, 14일 후 및 25일 후의 ED-71의 함량값 및 잔존율(%)을 조사했다. 한편, 각 함량값은 ED-71 용해 MCT액을 ED-71 원약량으로서 대략 1μg이 되도록 칭취하고, 진공 건조기에서 감압 증류 제거한 샘플을 표준품으로 해서 산출했다. ED-71의 함량값 및 잔존율은 이하의 계산식에 의해 구했다.
ED-71의 함량값(%) = 샘플 중의 ED-71 피크 면적 합계/표준품 중의 ED-71 피크 면적 합계(ED-71 피크 면적 합계 = ED-71 피크 면적+1.98×pre ED-71의 피크 면적)
ED-71의 잔존율(%) = 가속 샘플의 함량값 평균/조제 직후의 샘플의 함량값 평균
결과를 제B5표에 나타낸다. 제B5표로부터 알 수 있는 바와 같이, 수용성 고분자의 농도가 낮은 처방(1%)에서는 ED-71의 함량값의 격차가 큰 것을 알 수 있었다. 이는, 수용성 고분자의 농도가 낮은 처방에서는 조제 후 에멀션의 분리가 보여지고, 샘플링한 에멀션 중의 ED-71의 칭취량에 격차가 보여진 것이 원인이라고 생각된다. 수용성 고분자의 농도가 5% 또는 6%인 샘플에서는 결과의 격차가 작고, 또한 25일 후의 ED-71 잔존율은 모두 95% 이상을 나타냈다. 수용성 고분자의 농도가 높은 처방(10% 또는 15%)에서는 격차는 작지만 25일 후의 샘플에서는90% 전후까지 ED-71 잔존율이 저하되었다.
1%∼15%의 HPMC 또는 HPC를 함유하는 수용성 고분자 용액의 농도로서는, 5∼6%가 ED-71의 에멀션 중에서의 안정화를 위해서는 바람직하다.
[표 15]
Figure pat00019
[표 16]
Figure pat00020
[제조예] 유분 분산체 정제
dl-α-토코페롤(와코준야쿠공업) 0.142kg 및 BHT(Merck) 0.284kg을 MCT(닛신오일리오) 9.025kg에 용해시키고, 여기에 엘데칼시톨(ED-71) 1.1813g의 에탄올(99.5%)(이마즈약품공업)(0.078kg) 용액을 가한 후, 에탄올을 감압하 증류 제거했다(용액 1).
하이프로멜로스(HPMC)(TC-5R, 신에쓰화학공업) 1.134kg을 정제수 17.766kg에 용해시켰다(용액 2).
3kg의 용액 1에 6kg의 용액 2를 가하고, 호모지나이저(IKA제 T-50 Ultra Turrax; 회전수 9,600rpm)로 10분간 교반했다. 이 조작을 3회 반복하여 유화액을 얻었다.
눈 크기 850μm의 진동 체로 체과(篩過)한 만니톨(Merck) 165.6kg을 고속 교반 조립기(POWREX제 VG-600CT) 중, 블레이드 56rpm, 크로스 스크루 1500rpm의 조건에서 교반하면서, 유화액을 분무 첨가하고, 15분간 연합(練合)하여, 조립 분말을 얻었다.
얻어진 조립 분말을, 9.5mm(스퀘어 홀)의 스크린이 세팅된 습식 정립기(POWREX제 U-20)를 300rpm으로 운전하면서 체과하면서, 유동층 조립 건조기(POWREX제 WSG-200pro)로 옮기고, 건조했다.
건조된 조립 분말에 대해, 직경 2mm의 스크린이 세팅된 건식 정립기(POWREX제 U-20)를 800rpm으로 운전하여, 정립했다.
정립품은, 각각 눈 크기 850μm의 체로 체과한 만니톨 3.0kg 및 크로스카멜로스 나트륨(DFE pharma) 3.6kg의 혼합물과 15분간 혼합하고, 추가로 각각 눈 크기 850μm의 체로 체과한 만니톨 6.6kg 및 스테아르산 칼슘(Merck) 0.72kg의 혼합물과 3분간 혼합 후, 약 7.5kN의 압력으로, 타정기(IMA제 COMPRIMA)로 타정하여 정제로 했다. 타정 시, 1정당 엘데칼시톨 함량이 0.75μg이 되도록 정제 중량을 조정했다.
얻어진 정제 모두를 코팅기(파우렉스제 PRC-450) 내에 투입하고, 60℃에서, HPMC 6.480kg의 물(74.520kg) 용액을 분무하고 건조하고, 추가로 하이프로멜로스 4.950kg, 탤크(Merck) 1.350kg, 산화 타이타늄(이시하라산업) 2.664kg 및 삼이산화 철(기시화성) 0.036kg의 물(65.167kg) 현탁액을 분무하고 건조하여, 2층의 필름으로 코팅된 정제를 얻었다(1정당 엘데칼시톨 함량은 0.75μg).
한편, 1정당 엘데칼시톨 함량이 0.5μg인 정제를 조제할 때는, 2층째는 하이프로멜로스 4.950kg, 탤크(Merck) 1.350kg, 산화 타이타늄(이시하라산업) 2.502kg, 삼이산화 철(기시화성) 0.018kg 및 황색 삼이산화 철(기시화성) 0.180kg의 물(65.167kg) 현탁액을 분무하여 코팅했다.
제조 플로 개략도를 도 1에 나타낸다.
[시험예] 가속 안정성 시험
『[제조예] 유분 분산체 정제』에서 얻어진 정제(1정당 엘데칼시톨 함량이 0.5μg 및 0.75μg인 2종류)를 고밀도 폴리에틸렌 보틀 용기(NC-130, 신코화학)에 500정씩 투입했다. 폴리프로필렌 캡(SK-200B, 신코화학)으로 보틀을 폐전(閉栓)하고, 40℃/75%RH로 조정한 항온조 내에 보존하고, 1개월 후, 3개월 후 및 6개월 후에 ED-71의 잔존율을 조사했다.
ED-71의 잔존율은 이하의 방법에 의해 측정했다.
정제 5정을 30mL 원침관에 투입했다. 물:아세토나이트릴(20:80)을 7mL 가하고 30분간 초음파 조사했다. 초음파 조사 중에는 10분마다 1회 교반을 행했다. 상청을 공경 0.20μm의 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 필터로 여과하고, 최초의 약 1mL를 폐기하고, 나머지 여액을 샘플 용액으로 했다. 별도로, ED-71 표준품을 이용하여 약 0.6μg/mL의 농도가 되도록 물:아세토나이트릴(20:80)로 용해시키고, 샘플 용액의 조제와 마찬가지의 방법으로 표준 용액을 조제했다. 샘플 용액 및 표준 용액을 고속 액체 크로마토그래피법(Waters제 Alliance, 측정 파장 265nm)으로 측정하여, 샘플 중의 ED-71 함유량을 정량했다.
이하의 계산식에 의해 ED-71의 잔존율을 구했다.
ED-71의 잔존율(%) = 표시량에 대한 가속 샘플 중의 ED-71 함유량의 비(%)/표시량에 대한 미가속 샘플 중의 ED-71 함유량의 비(%)×100
한편, 표시량이란, 1정당에 함유하는 것이 의도되어 있는 ED-71의 중량(0.5μg 또는 0.75μg)을 가리킨다.
[표 17]
Figure pat00021
『[제조예] 유분 분산체 정제』에서 얻어진 정제는 ICH 가이드라인(Q1A)에 정해진 가속 조건에 있어서 안정적인 것이 나타났다.
본 발명에 의해, ED-71의 분해가 억제된, 소프트 캡슐 이외의 제형의 ED-71 제제의 제공이 가능해진다.

Claims (7)

  1. ED-71을 포함하는 의약 조성물의 제조 방법으로서,
    ED-71의 유지 용액과 수용성 고분자의 수용액을 포함하는 수중유형 유화액을 조제하는 공정,
    수중유형 유화액을 부형제에 부착 또는 흡착시키는 공정, 및
    수중유형 유화액을 건조시키는 공정
    을 포함하고,
    여기에서 상기 수용성 고분자는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스로부터 선택되는, 상기 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    수중유형 유화액과 부형제의 중량비가 1:4∼1:20인, 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    부형제가 당 또는 당 알코올류로부터 선택되는, 방법.
  4. ED-71을 포함하는 의약 조성물로서,
    부형제 중 또는 부형제의 표면에, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스로부터 선택되는 수용성 고분자를 포함하는 피복제로 피복된 입자를 포함하고,
    당해 입자는 ED-71의 유지 용액을 포함하는, 상기 의약 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    HPMC 필름으로 코팅된 코팅정인, 의약 조성물.
  6. ED-71의 유지 용액과 수용성 고분자의 수용액으로 이루어지는 수중유형 유화액을 조제하는 공정을 포함하고,
    여기에서 상기 수용성 고분자는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스로부터 선택되는,
    ED-71의 분해를 억제하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    얻어진 수중유형 유화액을 건조하는 공정을 추가로 포함하는, 방법.
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