JPH03258722A - ビタミンｄ↓３類含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の 本発明は結晶セルロースまたは結晶セルロース・カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびジブチルヒドロ
キシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソールを使用
することを特徴とする安定なビタミンＤ３類含有製剤に
関する。

の　　およびその問題 ビタミンＤ３類は小腸でのカルシウム吸収促進作用、く
る病あるいは骨軟化症に対して効果があることが知られ
ている。

これらのビタミンＤ３類は生理活性が極めて高く、シか
も投与量が微量であるため、その製剤特に散剤、顆粒剤
１錠剤又はカプセル剤のごとき固形製剤においては、製
剤化工程中における均一な分散性の確保が要求される。

また、ビタミンＤ、類はいずれも熱や光に対して不安定
でありさらに空気中の酸素によって酸化され易いという
欠点を有している。そのため、これらの製剤においては
十分な安定性の確保も同時に要求される。

以上の事情からビタミンＤ３類の製剤化には従来から種
々の試みがなされている。

例えば、安定性を確保する目的ではビタミンＤ、類と胆
汁酸類で包接化合物を形成させる方法（特開昭５５−８
９５６２号）、ビタミンＤ、類をポリビニルピロリドン
に分散せしめた組成物（特開昭５８２０６５３３号）、
ビタミンＤ、類にカロチノイド類を含有させた組成物（
特開昭６３−１６５３２２号）などが知られているが、
いずれも満足すべき結果は得られていないのが実情であ
る。

また、ビタミンＤ３類を結晶セルロースまたは結晶セル
ロース・カルボキシメチルセルロースナトリウムにジブ
チルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソ
ールを用いて分散させ１分散性が良くかつ安定な製剤を
得る方法に関しては何ら知られていない。

ｊ［朋）１１滅− 本発明者らは、このようなビタミンＤ３類製剤の均一な
分散性の確保と安定性を高めることを目的として鋭意研
究を重ねた結果、従来の製剤と比較して簡便で効率的な
方法により得られる均一で分散性が優れ、かつ安定なビ
タミンＤ、類製剤を得ることに成功し１本発明を完成さ
せるに至った。

すなわち６本発明は結晶セルロース（または結晶セルロ
ース・カルボキシメチルセルロースナトリウム）および
ジブチルヒドロキシトルエン（またはブチルヒドロキシ
アニソール）を製剤成分とするビタミンＤ、類製剤に関
するものである。

さらに、詳しくはビタミンＤ３類とジブチルヒドロキシ
トルエンオたはブチルヒドロキシアニソールを有機溶剤
に溶解し７これに、結晶セルロースまたは結晶セルロー
ス・カルボキシメチルセルロースナトリウムを添加し攪
拌混合することにより、ビタミンＤ、類を吸着せしめて
なる組成物を成分とする安定なビタミンＤ３類製剤に関
するものである。

上記ビタミンＤ３類としては、ビタミンＤ３：ｌα−ヒ
ドロキシビタミンＤ、、１．２４−ジヒドロキシビタミ
ンＤ、、１２５−ジヒドロキシビタミンＤ３゜１α、２
４．２５−トリヒドロキシビタミンＤ３，１αヒドロキ
シ−２４−オキソビタミンＤ１，１α−ヒドロキシ−２
６，２６，２６，２７，２７，２７−へキサフルオロビ
タミンＤ３．１α−ヒドロキシビタミンＤ　、−２６，
２３−ラクトン等の１α位に水酸基を有する活性型ビタ
ミンＤ、類、　２４．２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
２５−ヒドロキシビタミンＤ３．ビタミンＤ３−２６゜
２３−ラクトン等の１α位に水酸基を有しないビタミン
Ｄ３類が挙げられる。なかでもビタミンＤ３１α−ヒド
ロキシビタミンＤ、が好ましいものとして用いられる。

上記結晶セルロースとしては、コロイダルグレードから
大粒子グレードまでの種々の結晶セルロースが包含され
る。この結晶セルロースとしては。

粒度分布において通常平均粒径が３０〜１００μ−の大
きさのものが挙げられるが、この中で特に４０〜６０μ
餉の平均粒径を有するものが好ましい。この場合、具体
的な結晶セルロースの好例としては市販品（例、商品名
：アビセル■ＰＨＩＯＩ：　　旭化成工業株式会社製）
が採用される。

結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムとしては、結晶セルロースとカルボキシメチルセルロ
ースとの割合が種々のものが使用できるが、なかでも結
晶セルロース含有量が８０％以上、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムの含有量が９〜１３％の範囲のもの
が好ましい。具体的な結晶セルロース・カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムの好例としては市販品（例、商
品名：アビセル■ＲＣ−５９１８Ｆ：旭化成工業株式会
社製）が採用される。

なお１本製剤においては、上記結晶セルロースおよび結
晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム
の両者を併用しても良い。

上記結晶セルロースまたは結晶セルロース・カルボキシ
メチルセルロースナトリウムの使用量としては、製剤全
体の重量に対して１通常０，１〜９０％（細粒剤、顆粒
剤にあっては１〜３０％）の範囲であり、好ましくは１
〜５０％（細粒剤、顆粒剤にあっては１〜２０％）であ
る。

また、上記結晶セルロースまたは結晶セルロース・カル
ボキシセルロースナトリウムに加えて他の添加物として
白糖粉末やポリビニルピロピロリドンが挙げられる。こ
の場合、白糖粉末としては。

例えば第１１版改正日本薬局方・解説書（１９８６年版
）記載の白糖を用いて１通常の方法で粉砕した方法（例
えばハンマーミル）で得ることにより使用される。この
白糖粉末の使用量としては通常０，１〜９０％（細粒剤
、顆粒剤にあっては１〜３０％）の範囲であり、好まし
くは１〜５０％（細粒剤、顆粒剤にあっては１〜２０％
）である。また、上記ポリビニルピロピロリドンとして
は分子量２５０〜１，０００，０００の範囲のポリビニ
ルピロピロリドンが好ましく、特に好ましいものは分子
量１０００〜ｓｏｏ、ｏｏｏのポリビニルピロピロリド
ンである。

上記ポリビニルピロピロリドンの使用量としては、製剤
全体の重量に対して２通常１〜５０％（細粒剤、顆粒剤
にあっては１〜２０％）である。具体的なポリビニルピ
ロピロリドンの好例としては市販品く例、商品名：　ポ
リプラストンＸＬ−１０：　　旭化成工業株式会社製）
が採用される。

上記ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ：以下ＢＨＴ
と略称する）またはブチルヒドロキシアニソール（Ｂ［
ｌ＾：以下Ｂ）ｌ＾と略称する）の使用量としては。

製剤全体の重量に対して通常ＢＩＴ：　０．１〜２０％
。

Ｂ）Ｉ＾：　０．０１〜１０％（細粒剤、顆粒剤にあっ
てはＢＨＴ：　ｏ、ｏｉ〜１０％、　ＢＨ＾：　０．０
０１〜５％）の範囲であり、好ましくはＢＨＴ：　１〜
１０％、　ＢＦＩ＾：０．１〜５％（細粒剤、顆粒剤に
あってはＢＦＩＴ：　０．１〜５％。

Ｂｌ（＾：　０．０１〜２．５％）である。

有機溶剤としては、メチルアルコール　エチルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールなどの
炭素数１〜４の低級アルコール、アセトン、メチルエチ
ルケトンなどのケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル、プ
ロピオン酸メチルなどのエステル類、その他脂肪酸のト
リグリセライド等やリノール酸等の中鎖のトリグリセラ
イド〔例：中頌脂肪酸のトリグリセライド（０００：以
下ＯＤＯと略称する）〕、ベンゼン、トルエンなどの芳
香族類が挙げられる。なかでも、エチルアルコールが好
ましく用いられる。

上記溶剤の使用量としては２通常ビタミンＤ。

類の１０〜ｌＸｌ０’倍量（重量）の範囲であり、好ま
しくは１×１０２〜５Ｘ　１０’倍量（重量）が良い。

次に本発明製剤の製造について述べる。

■まず２ビタミンＤ３類とジブチルヒドロキシトルエン
またはブチルヒドロキシアニソールを低級アルコールな
どの溶媒に溶解させる。この場合、溶解させる温度とし
ては一般に室温で十分である。

■上記で得た溶液を結晶セルロースまたは結晶セルロー
ス・カルボキシメチルセルロースに加えてビタミンＤ３
類を吸着させる。

この場合、均一に吸着させるために攪拌しながら行うの
が良く、また温度は室温で十分である。

０次に２上記■の混合物より溶剤を留去することにより
ビタミンＤ、類と上記賦形剤との組成物（吸着物）が得
られる。

このようにして得られた吸着物を製剤成分として、必要
に応じて他の成分２例えば自体公知の他の賦形剤（例、
デンプン類、結晶セルロース、乳糖、マンニトール等）
、結合剤（例、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス類　ポリビニルピロリドン類、ヒドロキシメチルセル
ロース類、ポリビニルアルコール等）、崩壊剤（例、カ
ルボキシメチルセルロース類、カンテン末等）、抗酸化
剤〈例。

ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＩＴ）　、アスコルビ
ン酸、α−トコフェロール等）、矯味矯臭剤（例。

！−メントール、クエン酸等）、滑沢剤（例、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム等）、
乳化剤、懸濁化剤（例、アラビアゴム。

アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース類
等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８゜マクロゴー
ル）等を混合し必要に応じて造粒、成形、溶媒溶解また
は懸濁等を施し最終の製剤とすることができる。これら
の他成分の配合にあたっては、公知の製造法〔例えば２
日本薬局方第１１版（Ｂ局方ＸＩ）製剤総則記載の方法
〕ないしこれに適当なモデイフィケーションを加えた方
法を採用することができる。

このようにして得られた本発明製剤は１錠剤。

カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドライシロップ等
の経口投与製剤として利用することができる。

本発明製剤は骨粗鬆症、骨軟化症、くる病などのヒトに
おける種々の骨疾患に対して有効に使用され、その経口
投与量はビタミンＤ、類として通常は１日０．１μｇ〜
２Ｂ程度である。

またはブチルヒドロキシアニソールと共に有機溶剤中で
均一に分散混合させ、有機溶剤を留去することによって
安定な吸着組成物を得ることができる。当該組成物を製
剤成分として用いることにより一般的に用いられる経口
投与製剤（経口剤）を容易に製造することが可能である
。

さらに２本発明製剤は従来の製剤と比較して有効成分で
あるビタミンＤ、類が熱や光、および空気酸化に対して
、より安定な製剤であることが認められたものである。

以下、実施例により、さらに本発明の詳細な説明する。

なお、参考例は比較対照品の製造例である。

ｊ［明！と党逮− 本発明の効果は、簡単な製剤化工程により得られる安定
な製剤を提供することにある。具体的には　室温で不安
定なビタミンＤ、類を結晶セルロースなどの賦形剤にジ
ブチルヒドロキシトルエン−犬［１ ビタミンＤ３〔国際単位（ＩＵ）４００００）０．５　
ｇと　Ｂ）ＩＴ（和光純薬工業株式会社製）　０．２５
ｇをエタノール５０１１に溶解して溶液とした。この溶
液１ｍｌを分取し。

これにアビセル■ＰＨＩＯ１１００ｇを加えて、１０分
間撹拌混合した。次いで、エタノールを減圧下に留去し
乾燥して組成物１００ｇを得た。

この組成物１．０ｇはビタミンＤ　：＋　０．１１Ｆｉ
を含有。

」Ａ発ゴ引」Ｌ ビタミンＤ３〔国際単位（Ｉｌｌ）４００００）１．０
ｇと　ＢＩＴｏ、５ｇを温湯にて暖めた０ＤＯ（日清製
油株式会社製）に溶解させ全量を１００Ｉｌｌとする。

上記溶液６ｍｌを分取し、これにアビセル＠　ＰＨＩＯ
１９，４ｇを加えて１０分間攪拌混合し１組成物１５．
０ｇを得た。

この生成物１．０ｇはビタミンＤ、４．ＯｌＩｇを含有
。

」（遣」ｔ」し ビタミンＤ、［国際単位（ＩＵ）４００００）０．５　
ｇと　ＢＩＴｏ、２５ｇをエタノール５０ｍ　ｌに溶解
して溶液とした。

この溶液１ｍｌを分取し、これにアビセル■ＲＣ−５９
１８Ｆ　１００ｇを加えて１０分間攪拌混合した。次い
で。

エタノールを減圧下に留去し乾燥して組成物１００ｇを
得た。

この組成物１．０ｇはビタミンＤ　３０．１ｍｇ１）含
有。

」（馳」引！し １α−ヒドロキシビタミンＤ３１０ｍｇと　Ｂｌｌ＾（
和光純薬工業株式会社製）　０．２５Ｂをエタノール５
０ｍ　ｌに溶解して溶液とした。上記の溶液１．０ｍｌ
を分取し、これに前述のアビセル■ＲＣ−５９１ＮＦ　
８．０ｇを加え、さらにエタノール２０…１を加えて１
０分間攪拌混合した。次いで、エタノールを減圧下に留
去し乾燥して組成ｅＩ８．０ｇを得た。

この組成物１．Ｏｇは１α−ヒドロキシビタミンＤ３０
．０２５ｍＨを含有。

」（鵠」１ｊ二」Ｌ 実施例３と同様にビタミンＤ、類と各種の製剤成分を使
用し、目的の組成物を製した。

第１表 約１．０ｇｇを含有。

実施例４で得た組成物を含む下記の組成物を用いて粉体
を調製し１錠剤を製造した。

実施例４で得た組成物 結晶セルロース ４０．０重量部 ４３．５重量部 」（１Ｊ九−■Ｌ 実施例９と同様の方法により、実施例４で得た組成物の
代わりに実施例８で得た組成物を用いて錠剤を製造した
。

本則１錠は、１α−ヒドロキシビタミンＤ３約１．０ｇ
ｇを含有。

」（族３二よＬ 実施例４で得た組成物を含む下記の組成物を用いて粉体
を調製し、カプセル剤を製造した。

この場合１錠剤は直径６．０１平型隅角杵を使用するこ
とにより、１錠あたりの重量を８４．０ｍｇに設定して
打錠を行なった。

本則１錠中は、１α−ヒドロキシビタミンＤ。

実施例４で得た組成物 乳　　　　　　　　　　　　　糖 結晶セルロース ステアリン酸マグネシウム 計 ４０．０重量部 ２０．０重量部 ２３．５重量部 ０．５重量部 ８４．０重量部 この場合、カプセル剤としては４号カプセルを使用して
、１カプセル当たり８４．ＯＢの粉体を手詰にて充填し
た。

このカプセル剤１カプセルは、１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ３約１．０ｇｇを含有。

」（１１殊−Ｕじ 実施例１１と同様にして、実施例４で得た組成物の代わ
りに実施例８で得た組成物を用いてカプセル剤を製造し
た。

ｊ１綴！Ｌ土り 実施例４で得た組成物を含む下記の組成物を用い粉体を
調製し、顆粒剤を製造した。

実施例４で得た組成物 ４０．０重量部 セルロースナトリウム マ ン ド ール ６００．０重量部 この場合、水−エタノールの混合溶媒を用いて。

練合、押し出し造粒し、減圧乾燥で顆粒剤を得た。

本則１ｇ中には、１α−ヒドロキシビタミンＤ。

約１．０ｇｇを含有。

ｊ（旌ｆｉ−上（ 実施例１３と同様の方法により、実施例４で得な組成物
の代わりに実施例８で得た組成物を用いて顆粒剤を製造
した。

本則１ｇ中には、１α−ヒドロキシビタミンＤ３約１．
０ｇｇを含有。

Ｊｌ皇ヨ」− ビタミンＤ３（国際単位（１０）４００００〕０．５　
ｇを無水エタノール５０ｍ　ｌに溶解して溶液とした。

この溶液１ｍｌを分取し、これにヒドロキシプロピルセ
ルロース（ＬＨ−１１）１００ｇを加えて１０分間攪拌
混合し１次いでエタノールを減圧下に留去し乾燥して組
成物９９．９ｇを得た。

計 １０００．０重量部 この組成物１．０ｇはビタミンＤｓ　Ｏ，１ｍｇを含有
。

ゴＩｉｆ殊−λ− ビタミンＤ３［国際単位（１０）４００００）１．０ｇ
を無水エタノール１００ｍ１に溶解して溶液とした。こ
の溶液１０ｍ１ニホリビ＝　ルｔ：’　ｏ　ヒロ！Ｊ　
Ｆ’　ン（ＰＶＰＰ−ＸＬ−１０）Ｌｏｇを加えて１０
分間攪拌混合した。次いで、エタノールを減圧下に留去
し、乾燥して組成物１０．１ｇを得た。

この組成物１．ＯｇはビタミンＤ　３９．９　ｍｇを含
有。

ＪＥ考」１」し 特公昭６３−４６７２８号の実施例１の方法にて、ビタ
ミンＤ、Ｃ国際単位（１０）４００００）とポリビニル
ピロリドン（ＰＶＰ）を用いて組成物１０．０ｇ得な。

この組成物１．０ｇはビタミンＤ　、　１．ＯＢを含有
。

」Ｌ考」１ノし 特公昭６３−４６７２８号の実施例１の方法（対照物）
にて、ビタミンＤ、〔国際単位（ＩＩＪ）４００００’
ｌとトウモロコシデンプンを用いて組成物ｔｏ、ｏｇを
得た。この組成物１．ＯｇはビタミンＤ３１．０ＩＩ１
ｇを含有。

−試」１例− 実施例１〜２および参考例１〜４で得たビタミンＤ３含
有組成物を４０℃で１力月間放置後、その組成物５０ｍ
　ｇをとり、無水エタノールを３０ｍ　ｌ加え。

遠心分離（３０００ｒｐｍ、　５分間）を行なった。次
に。

上澄液１０μ！を以下の分離条件にて高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）法に付し、あらかじめ得た検量
線からビタミンＤ、含量を測定した。結果を第１表に記
載した。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定条件力
　ラム　：リクロソルブ５ｉ−６０．内径４．６ｍｍ×
長さ２５ｃｍ　（関東化学（株）製）郡動相：ｎ−ヘキ
サン−イソプロパツール（１００：　１５Ｖ／Ｖ） 検出波長：　ＵＶ　２６５ｎｍ 流　　速　：　１．Ｏｍｌ／分 この条件下におけるビタミンＤ、の保持時間は約１１分
である。

第２表 以上のことから２例えば第２表に示したように本発明の
組成物（実施例）では、製剤中におけるビタミンＤ、の
含量は長時間にわたり殆んど低下しないのに対し、比較
対照品（参考例）では急激にビタミンＤ３が分解される
ことが判明した。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）製剤成分として結晶セルロース（または結晶セル
   ロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム）およ
   びジブチルヒドロキシトルエン（またはブチルヒドロキ
   シアニソール）を使用することを特徴とする安定なビタ
   ミンＤ＿３類含有製剤。
2. （２）ビタミンＤ＿３類がビタミンＤ＿３または１α−
   ヒドロキシビタミンＤ＿３である請求項第１項記載のビ
   タミンＤ＿３類含有製剤。