KR880001095B1 - 활성형 비타민 d₃류의 고형 제제용 조성물의 제조방법 - Google Patents

활성형 비타민 d₃류의 고형 제제용 조성물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

활성형 비타민 D3류의 고형 제제용 조성물의 제조방법
본 발명은 활성형 비타민 D3류의 고형 제제용 조성물 및 제조법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 상술한 활성형 비타민 D3류의 안정성이 현저히 향상된, 활성형 비타민 D3류의 고형 제제용 조성물에 관한 것이며 공업적 관점에서 볼때 매우 유리한 그의 제조법에 관한 것이다.
1α-히드록시콜레칼시페롤, 1α, 25-히드록시콜레칼시페롤, 1α, 24-디히드록시콜레칼시페롤, 등과 같은 활성형 비타민 D3류는 소장내에서의 칼슘의 흡수를 가속시키고 또한 뼈에서의 칼슘의 재흡수를 촉진하는 기능을 가지며 따라서 그들은 골조송증, 골연화증, 구루병 등과 같은 질병치료용 치료제로서 유용하다.
그러나, 이들 활성형 비타민 D3류는 모두 열, 빛 등에 불안정하고 민감하며 또한 산화되기 쉽기 때문에 냉장고, 암소, 또는 불활성 기체 내에 보관하는 세심한 주의가 필요하다.
그러므로 제제를 위해서는 이 일련의 활성형 비타민 D3류의 안정된 조성물을 수득하는 것이 가장 중요한 일이다.
활성형 비타민 D3류의 안정된 제제로서 활성형 비타민 D3류의 야채 오일 용액을 함유하는 연캡슐이 지금까지 공지이다. (일본국 특허출원공개 제130905/77호). 그러나 연캡슐은 그들의 형태에 있어서 제한되어 있으며 제조법이 복잡한점과 같은 그들 특유의 결점을 가진다.
활성형 비타민 D3류를 안정화시키는 또 다른 방법으로 담즙산과 함께 내포 화합물을 형성하는 방법(일본국 특허출원공개 제69562/'80) 및 콜레스테롤과 함께 착물을 형성하는 방법(일본국 특허출원공개 제40461/'82)이 공지이다. 이들 방법에서, 활성형 비타민 D3류 및 담즙산 또는 콜레스테롤을 유기용매에 용해시키고 계속해서 감압하에 용매를 제거함으로써 대표적인 조성물을 수득한다.
그러나 수득된 활성형 비타민 D3류의 조성물이 감압하에서 용매를 제거하는 과정 중에 수지화되어 조작을 복잡하게 만들고, 용매를 제거한 후 분말화시키는 과정에서 균일한 입자 크기의 조성물을 수득하기가 어려운 점에서 이 방법의 단점이 발견된다. 또 다른 단점은 수득된 활성형 비타민 D3류의 조성물 및 다른 첨가제류를 공식화할 때 제조된 약품내의 활성형 비타민 D3류의 함량의 균일성이 불만족스러운 점이다.
한편, 일본국 특허출원공개 제135218/'79호는 안정된 조성물로서 프로스타란딘 E, 및 결정성 셀룰로오즈와 같은 유기용매에 약간 용해되는 약학적 부형제를 폴리비닐 피롤리돈과 같은 유기용매 용해성 화합물 존재하에 유기용매에 혼합하고 계속해서 그 유기용매를 제거함으로써 수득되는 안정된 프로스타그란딘 E 조성물을 기재하였다.
그러나, 1α-히드록시콜레칼시페롤, 1α, 25-디히드록시 콜레칼시페롤, 등과 같은 활성형 비타민 D3류의 안정화에 대해서는 전혀 기재하지 않았다. 그러므로 본 발명의 목적은 활성형 비타민 D3류의 안정성이 현저히 향상된, 활성형 비타민 D3류의 고형 제제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 크기 분포가 균일하고 활성형 비타민 D3류 함량이 균질인 조성물을 수득할 수 있는 간단하고 효과적인 방법에 따라 활성형 비타민 D3류의 고형 제제용 조성물의 제조법을 제공하는 것이다.
나아가서 본 발명의 목적은 상술한 활성형 비타민 D3류의 빛, 열, 산화, 등에 대한 안정성이 현저히 향상된, 활성형 비타민 D3류의 고형 제제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성형 비타민 D3류의 정제, 분말, 과립 등과 같은 고형 제제를 만들기 위한 조성물로서 매우 적합한 활성형 비타민 D3류의 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기의 상세한 설명으로 분명해진다.
본 발명의 이들 목적과 장점들은 하기의 활성형 비타민 D3류의 고형 제제용 조성물 및 그의 제조법에 의해 수득된다.
요약하면 본 발명은 유기용매에 약간 용해되는 부형제를 함유하는 내층 주위에 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제 및 활성형 비타민 D3류를 함유하는 외층을 형성시킴으로써 제조되는 활성형 비타민 D3류의 고형 제제용 조성물에 관한 것이며 또한 활성형 비타민 D3류 및 유기용매 용해성 부형제를 유기용매에 용해시키고, 계속해서 유기용매에 약간 용해되는 부형제와 혼합하고, 마지막으로 유기용매를 증발시킴을 특징으로 하는 상술한 활성형 비타민 D3류의 고형 제제용 조성물의 제조법에 관한 것이다.
본 발명에 사용되는 활성형 비타민 D3류의 종류에 관한 특별히 고려해야할 제한은 없으며 임의 선택이 가능하다. 유용한 활성형 비타민 D3류의 예를들면 1α-히드록시콜레칼시페롤(스테로이드, 30, 193(1977)), 1α, 25-디히드록시콜레칼시페롤(J.Org.Chem., 40, 2141 (1975)), 1α, 24(R)-디히드록시콜레칼시페롤(미합중국 특허 제4,022,981호), 1α, 24(S)-디히드록시콜레칼시페롤(미합중국 특허 제4,022,981호), 및 1α, 24, 25-트리히드록시 콜레칼시페롤(Chem. Pharm. Bull., 23, 693(1975)), 과 같은 1α-히드록시 비타민 D3류 : 25-히드록시콜레칼시페롤(테트라헤드론 Lett., 1695(1977)), 24-히드록시콜레칼리페롤(Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 62, No. 2, 485, 1975), 24, 25-디히드록시콜레칼시페롤(테트라헤드론 Lett., 15, (1975)), 25, 26-디히드록시콜레칼시페롤(테트라헤드론 Lett., 1097(1978)), 및 25-히드록시-26,26,26,27,27,27-헥사플루오로콜레칼시페롤(국제공고 번호 WO 83/00335)과 같은 24-또는 25-히드록시 비타민 D3류 : 24-옥소콜레칼시페롤(일본국 특허출원공개 제100055/'76), 1α-히드록시-24-옥소콜레칼시페롤 (미합중국 특허 제939,043), 25-히드록시-24-옥소콜레칼시페롤(미합중국 특허 제121,857), 및 1α, 25-디히드록시-24-옥소콜레칼시페롤(미합중국 특허 제121,857)과 같은 24-옥소비타민 D3류 : 25-히드록시콜레칼시페롤-26, 23-락톤(J. Org. Chem., Vol : 46, No. 17, 3423, 1981), 1α, 25-히드록시콜레칼시페롤-26, 23-락톤(미합중국 특허 제4,307,231), 25-히드록시콜레칼시페럴-26, 23-퍼옥시락톤(일본국 특허출원공개 제131980/'83), 및 1α, 25-디히드록시콜레칼시페롤-26, 23-퍼옥시락톤(25-히드록시콜레칼시페롤-26, 23-퍼옥시락톤과 같은 방법으로 제조)과 같은 비타민 D3-26, 23-락톤류 등이 있다.
본 발명에 사용되는 유기용매에 약간 용해되는 부형제의 예를들면 결정성 셀룰로오즈, 녹말, 카제인, 시클로덱스트린, 락토오즈, 히드록시프로필 녹말, 덱스트린, 젤라틴 등이 있다. 이들 부형제는 하나 이상의 혼합물로써 사용될 수 있다. 상술한 부형제는 유기용매에 약간 용해되며 수용성이거나 또는 불수용성이며 흡수성은 아니다. 유기용매에 약간 용해되는 부형제와 함께 사용되는 유기용매의 예를들면 메탄올, 에탄올, 등과 같은 알코올성 용매류 : 디클로로메탄, 클로로포름, 등과 같은 할로겐화 탄화수소 용매류 : 및 디에틸 에테르, 등과 같은 에테르성 용매류가 있다. 상술한 이들 모든 부형제 중에서 결정성 셀룰로오즈, 녹말, 카제인, 및 시클로덱스트린이 바람직하며 결정성 셀룰로오즈가 특히 본 목적에 적합하다.
본 발명에서 조성물을 위해 사용되는, 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제의 예를들면 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시프로펠메틸 셀룰로오즈, 디옥시콜산, 콜레스테롤 등이 있다. 이들 부형제들은 그들의 둘 또는 그 이상을 함유하는 혼합물로써 역시 사용될 수 있다. 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제용으로 사용되는 유기용매는 상술한 유기용매와 동일한 것을 의마한다. 상술한 이들 부형제 중에서 폴리비닐 피롤리돈 및 히드록시프로밀메틸 셀룰로오즈가 바람직하며 폴리비닐 피롤리돈이 특히 바람직하다. 폴리비닐 피롤리돈에 대해서는, 분자량 250∼1,000,000인 폴리비닐 피롤리돈이 바람직하며 분자량 1,000∼700,000인 폴리비닐 피롤리돈이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은 유기용매에 약간 용해되는 부형제를 함유하는 내층 주위에 활성형 비타민 D3류 및 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제를 함유하는 외층을 형성시키므로써 제조된다. 즉, 유기용매에 약간 용해되는 부형제로 이루어진 미과립 또는 입자로 내층 또는 심층을 형성시키고 활성형 비타민 D3류 및 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제를 함유하는 혼합물로 이루어진 외층 또는 외피층을 형성시키되 상술한 혼합물을 내층에 부착 또는 씌움으로써 조성물을 수득한다. 외층에서, 활성형 비타민 D3류를 용기 용매에 쉽게 용해되는 부형제내에 균일하게 분산시키는 것이 현명하다.
유기용매에 약간 용해되는 부형제를 함유하는 내층은 40∼500 미크논 크기의 입자 또는 미과립이며 본 발명의 조성물의 심을 구성한다. 본 발명의 조성물은 상술한 심으로 이루어진 구조를 갖는 화합물이며 활성형 비타민 D3류 및 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제의 혼합물, 또는 활성형 비타민 D3류가 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제내에 분산된 분산 혼합물이며, 이때 혼합물 또는 분산 혼합물을 상술한 심의 표면에 부착하거나 또는 씌움으로써 외층 또는 외피층을 형성 시킨다.
유기용매에 쉽게 용해되는 부형제의 양은 활성형 비타민 D3류의 중량의 300∼1,000,000배가 바람직하며, 특히 500∼100,000배가 바람직하다. 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제를 활성형 비타민 D3류에 비해 과다량 사용하면, 즉, 과소량의 활성형 비타민 D3류를 사용하면 본 발명에서 활성형 비타민 D3류의 안정성이 향상된다.
유기용매에 약간 용해되는, 내층을 구성하는 부형제 양은 유기용매에 쉽게 용해되고 일성분으로서 외층을 구성하는 부형제의 중량의 1∼5,000,000배가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1∼10,000배이고, 특히 바람직하게는 1∼100배이다.
본 발명에 따라 제조되는 조성물의 경우, 프로스타그란딘, 등과 같은 타약제를 상술한 형태의 조성물로 만들때와 비교하면 약제로서 활성형 비타민 D3류를 사용하여 같은 구조의 조성물을 만들때 활성형 비타민 D3류의 안정성이 더욱 증가한다.
본 발명의 구조를 갖는 조성물은 하기의 방법에 따라 제조된다. 활성형 비타민 D3류 및 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제를 용기용매에 용해시키고, 거기에 유기용매에 약간 용해되는 부형제를 혼합한 후 용매를 증발시켜서 원하는 조성물을 수득한다.
이 방법에 사용되는 용매의 예를들면, 메탄올, 에탄올, 및 프로판올과 같은 알코올성 용매류 : 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매류 : 및 디에틸 에테르, 등과 같은 에테르성 용매류가 있다. 상술한 용매 중에서 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올성 용매가 특히 바람직하다. 이들 유기용매를 하나 이상의 혼합물로써 역시 사용할 수 있다. 활성형 비타민 D3류 및 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제를 상술한 용매와 같은 것에 용해시킨다. 부형제에 대한 활성형 비타민 D3류의 비율은 상술한 비율과 동일하게 사용한다. 사용되는 유기용매의 양은 보통 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제의 중량의 1∼1000배이며, 바람직하게는 1∼100배이다. 유기용매에 약간 용해되는 부형제를 상기의 용액에 가한다. 이때 부형제는 유기용매내에 균질의 현탁 상태로 존재해야 한다.
상술한대로, 유기용매에 약간 용해되는 부형제의 양은 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제 중량의 1∼5,000,000 배가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1∼10,000배, 가장 바람직하게는, 1∼100배이다. 유기용매에 약간 용해되는 부형제를 용액에 가한 후 혼합물을 충분히 교반시킨다. 활성형 비타민 D3류의 안정성 유지를 고려해서 상술한 일련의 조작을 암소에서 저온 또는 실온하에 수행하는 것이 바람직하다.
상술한 공정에서, 활성형 비타민 D3류 및 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제가 유기용매에 약간 용해되는 부형제를 함유하는 심의 표면에 부착 또는 덮힐만큼 견고하기 때문에 유기용매에 약간 용해되는 부형제를 함유하는 내층, 및 상술한 내층 주위에 형성되는, 활성형 비타민 D3류 및 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제를 함유하는 외층을 가진 본 발명의 조성물을 구성한다.
상술한 공정이 끝난후, 가열시 감압 또는 대기압하에서 수행하는 분무-건조방법과 같은 적당한 방법으로 사용된 유기용매를 제거한다. 본 발명의 활성형 비타민 D3류의 고형 제제용 조성물은 이 방법으로 수득한다.
본 발명이 제시한 상술한 방법은 균일한 크기 분배 및 성분함량을 가진 바람직한 조성물의 수득을 가능케한다. 또한 조성물의 수지화를 방지하고 매우 효율적으로 바람직한 조성물을 제공한다.
수득된 조성물은 그대로 또는 공지의 부형제, 윤활제, 결합체, 착색제, 산화방지제, 고정약 등을 첨가하여 조제약품으로 만든다. 본 발명의 조성물은 조성물을 그대로 또는 다른 첨가제와 혼합한 후 적당한 입자크기로 조정하여 분말 조제약품으로 만들 수 있다. 또한 그대로 또는 다른 첨가제와 혼합한 후 천공, 톨틀 프레스 등을 사용하여 정제로 만들 수도 있다. 또한 일단 슬럭에 압축시킨 후 분쇄하고 사별하여 과립 또는 미과립으로 만들 수 있다. 그리하여 수득된 과립 또는 미과립을 젤라틴 공형 캡슐에 넣어서 캡슐로 만든다.
상술한 것과 다른 공지의 부형제를 하기에 제시한다. 부형제의 예를들면, 녹말, 결정성 셀룰로오즈, 덱스트린, 락토오즈, 만니톨, 소르비톨, 인산 칼슘 무수물 등이 있다. 윤활제의 예를들면, 활석, 스테아르산, 스테아르산염, 왁스 등이 있다. 결합체의 예를들면, 녹말 덱스트린, 트리가칸트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 폴리비닐 알코올 등이 있다. 착색제의 예를들면, 신셋 엘로우와 같은 타르소오스 염료가 있다. 산화방지제의 예를들면, 부틸 히드록시아니졸(BHA), 부틸 히드록시톨루엔(BHT), 프로필겔레이트, 레시틴, α-토코페롤, 히드로퀴논, 아스코르브산, 옥틸 갈레이트 및 도데실 갈레이트가 있다. 교정약의 예를들면, 시트르산, 푸말산, 멘톨 및 감귤류 향료가 있다.
하기 조성물 역시 본 발명에 의해 제공될 수 있다. 상술한 공정에서, 활성형 비타민 D3류 및 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제를 유기용매에 용해시키고, 유기용매에 약간 용해되는 부형제를 가하지 않고 용매를 용액으로부터 제거하면 역시 조성물이 생성된다. 이 조성물에서 활성형 비타민 D3류의 안정성이 충분히 향상되므로 고형 제제를 제조하는데 역시 적합하여 본 발명의 목적을 충족시킨다. 이 경우에 특별히 사용되는, 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제로서 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈가 특히 적합하다.
따라서, 본 발명은 유기용매에 쉽게 용해되고, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈로 이루어진 군(Group)에서 선택된 부형제, 및 활성형 비타민 D3류를 함유하는 활성형 비타민 D3류의 고형 제제용 조성물 및 그의 제조법을 제공한다.
여기서 사용되는, 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제로서 폴리비닐 피롤리돈이 특히 바람직하다. 분자량 250∼1,000,000인 폴리비닐 피롤리돈이 바람직하며 분자량 1,000∼700,000인 것이 특히 바람직하다.
유기용매에 쉽게 용해되는 부형제의 바람직한 양은 활성형 비타민 D3류의 중량의 300∼1,000,000매이며 500∼100,000배가 특히 바람직하다. 이 사실로 부터 활성형 비타민 D3류에 비해 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제를 과다량 사용하는 것, 즉, 과소량의 활성형 비타민 D3류를 사용하는 것이 바람직하다는 것을 알 수 있다. 상술한 조성물에서 활성형 비타민 D3류의 안전성은 더욱 향상된다. 본 발명에서, 활성형 비타민 D3류가 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제내에 균일하게 분산되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 하기 방법으로 제조된다. 활성형 비타민 D3류 및 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제를 유기용매에 용해시키고, 용액으로 부터 유기용매를 제거함으로써 제조된다.
여기서 사용되는 유기용매의 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 등과 같은 알코올성 용매류 : 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매류, 디에틸 에테르, 등과 같은 에테르성 용매가 있다. 사용되는 유기용매의 양은 대개 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제의 중량의 1∼1000배이며, 바람직하게는 1∼100배이다. 활성형 비타민 D3류 및 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제를 유기용매에 용해시킨 후, 그 용액을 충분히 교반시키고 일련의 그 과정을 암소에서 저온 내지 실온하에 수행하는 것이 바람직하다. 그런 후, 유기용매를 제거함으로써 본 발명의 조성물을 수득한다. 대개 가열시 감압 또는 대기압하에서 수행하는 분무-건조 방법과 같은 방법으로 유기용매를 제거한다.
그리하여, 본 발명이 제시한 활성형 비타민 D3류의 교형 제제용 조성물이 수득되며, 수득된 조성물은 안정성이 현저히 향상된 활성형 비타민 D3류를 함유한다.
상술한 바와 같이 본 발명의 조성물은 그래도 사용하거나 또는 대개 윤활제, 결합제, 착색제 등과 혼합한 후 정제, 과립, 분말, 캡슐 등으로 만들 수 있다.
본 발명은 하기 실시예로써 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
1α-히드록시콜레칼시페롤(1α-OH-D3) 1mg을 에탄올 1ml에 용해시켜서 용액을 만들고, 이것을 폴리비닐피롤리돈(분자량 : 약 40,000) 10g을 용해시킨 에탄올 용액 100ml에 가한 후, 이 혼합물을 10분간 교반시켜서 혼합한다. 수득된 용액에 결정성 셀룰로오즈 30g을 가하고 또다시 10분간 혼합물을 교반시켜서 혼합한다. 그런후, 감압하에 에탄올을 증발시키고 잔류물을 건조시켜 조성물 38.8g을 수득한다. 조성물내 1α-OH-D3의 함량은 0.0025 중량%이다.
이 조성물은 40℃에서 보관하고 1α-OH-D3의 잔류율을 시간 경과에 따라 측정한다. 대조표준으로서 1α-OH-D3의 1000배 옥수수 녹말을 사용한다. 1α-OH-D31mg을 에탄올 10ml에 용해시킨 용액에 옥수수 녹말 1g을 가하고, 계속하여 감압하에 증류하여 에탄올을 제거하고 건조시켜서 이 대조표준을 수득한다.
본 발명 조성물 내 1α-OH-D3의 잔류율의 시간경과에 따른 변화를 대조표준과 비교조사하여 결과를 표 1에 제시한다. 대조표준내 1α-OH-D3가 빠르게 분해되는데 반해 본 발명 조성물내 1α-OH-D3의 잔류율은 오랜 시간경과후에도 거의 감소되지 않음을 표1로 부터 확인할 수 있다.
[표 1]
Figure kpo00001
상기 제법으로 수득된 본 발명의 조성물을 요오드 증기와 접촉시키면 그의 표면이 노란색 내지 갈색으로 착색된다. 폴리비닐 피롤리돈이 요오드와 반응하여 노랑색 내지 갈색의 화합물을 형성함은 공지이다. 한편, 결정성 셀룰로오즈는 요오드와 전혀 반응하지 않는다. 본 발명 조성물의 외층이 폴리비닐 피롤리돈으로 덮혀있음이 상기 사실로 부터 확인된다.
본 발명 조성물을 에탄올로 추출하고 잔류물로 부터 분리된 추출물에서 용매를 증발시키면 폴리비닐 피롤리돈이 회수된다. 그리고 고압 액체 크로마토그래프할 경 우 회수물내에 1α-OH-D3가 함유되어 있음이 확인된다.
본 발명 조성물이 내층으로서 결정성 셀룰로오즈를 그리고 1α-OH-D3를 함유하는 외층으로 폴리비닐 피롤리돈을 가짐이 상술한 사실로 부터 확인된다.
[실시예 2∼9]
본 발명 조성물을 여러가지 활성형 비타민 D3류 및 유기용매에 약간 용해되는 여러가지 부형제류의 각 1mg을 사용하는 실시예 1에서와 같은 방법으로 수득된다. 이들 조성물을 40℃에서 보관하면서 활성형 비타민 D3류의 안정성을 조사하고 부형제로서 옥수수 녹말을 제조하여 거기에 함유된 비타민 D3의 안정성을 역시 조사한다. 조사의 결과를 표2에 제시한다.
[표 2]
Figure kpo00002
[실시예 10∼24]
활성형 비타민 D3류류 1mg, 여러가지 폴리비닐 피롤리돈(외층) 각 10g 및 유기용매에 약간 용해되는 여러가지 무형제(내층) 각 30g을 함유하는 조성물을 실시예1과 같이 제조한다. 이들 조성물을 40℃에서 보관하면서 각 대표 조성물의 활성형 비타민 D3류의 잔류율을 1개월 및 2개월 후에 측정한다. 결과는 표3에 제시한다.
[표 3]
Figure kpo00003
[실시예 25]
1α-히드록시콜레칼시페롤(1α-OH-D3)1mg을 에탄올에 용해시켜 용액을 만든다. 이 용액을 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈(분자량 : 약 15,000) 10g을 함유하는 에탄올 및 디클로로메탄 혼합용매(부피비1 : 1) 100ml에 가한다. 이것을 10분간 교반시키면서 충분히 혼합한다. 또, 결정성 셀룰로오즈 30g을 그 용액에 가하고, 또 다시 10분간 교반시키면서 혼합한다. 그런후, 감압하에 에탄올 및 디클로로메탄을 증발시키고 건조시켜서 조성물 38.9g을 수득한다. 조성물내 1α-OH-D3의 함량은 0.0025 중량 %이다.
이 조성물을 40℃에서 보관하고 1α-히드록시콜레칼시페롤의 잔류율을 1개월 및 2개월 후에 각각 측정한다. 결과는 표4에 제시한다. 대조표준으로 실시예 1에서 수득된 조성물을 사용한다.
[표 4]
Figure kpo00004
[실시예 25∼29]
1α-히드록시콜레칼시페롤(1α-OH-D3) 1mg, 유기용매에 쉽게 용해되는 여러가지 부형제(외층) 각 10g 및 결정성 셀룰로오즈(내층) 30g을 함유하는 조성물을 실시예 25에서와 같이 제조한다. 이들 조성물을 40℃에서 보관하고 1α-OH-D3의 잔류율을 1개월 및 2개월 후에 각각 측정한다.
결과는 표5에 제시한다.
[표 5]
Figure kpo00005
[비교예 1]
실시예 1에서와 같이, 프로스타그란딘 E11mg을 에탄올 1ml에 용해시켜서 용액을 만든다. 이 용액을 폴리비닐 피롤리돈(분자량 : 약 40,000) 10g을 함유하는 에탄올 용액 100ml에 가한다. 혼합 용액을 10분간 교반시킨 후, 결정성 셀룰로오즈 30g을 거기에 가하고 혼합물을 10분간 교반시킨다. 감압하에 에탄올을 증발시키고 잔류물을 건조시켜서 반응 생성물 38.7g을 수득한다. 반응 생성물내 프로스타그란딘 E1의 열 안정성을 본 발명의 실시예 1의 반응 생성물내 1α-OH-D3의 열 안정성과 비교하고 그 결과를 표6에 제시한다. 같은 방법으로 제조된 반응 생성물내 프로스타그란딘 E1이 충분히 안정화되지 못하는 반면 본 발명 조성물내에 함유된 1α-OH-D3는 안정화됨이 표6으로 부터 확인된다.
[표 6]
Figure kpo00006
[참고예 1]
실시예 1에서 수득된 본 발명의 조성물을 함유하는, 하기 첨가제로 이루어진 분말을 제조하고 에르웨카 단천공 정제기를 사용하여 직경 7mm 및 두께 2mm인 정제로 만든다.
본 발명 조성물 40.0 중량부
결정성 셀룰로오즈 58.0 중량부
스테아르산 마그네슘 1.0 중량부
활석 1.0 중량부
수득되는 정제는 정제당 약 1.0μg의 1α-OH-D3를 함유한다.
[참고예 2]
실시예 1에서 수득된 본 발명의 조성물을 정제한 설탕과 혼합하고 체형 과립기를 사용하여 결합체인 옥수수 녹말과 혼합하여 과립으로 만든다. 이것은 하기 성분으로 이루어진 시럽 제조용 과립이다.
본 발명의 조성물 40.0 중량부
옥수수 녹말 2.0 중량부
정제한 설탕 958.0 중량부
이 과립은 그램당 1.0μg의 1α-OH-D3를 함유한다.
[실시예 30]
1α-OH-D31mg을 에탄올 1ml에 용해시켜 용액을 제조한다.
이 용액을 폴리비닐 피롤리돈(분자량 : 약 40,000) 1g을 함유하는 에탄올 용액 100ml에 가하고 10분간 교반시킨다. 감압하에서 에탄올을 용액으로 부터 제거하고 잔류물을 건조시켜 반응 생성물 990mg을 수득한다. 이 반응 생성물의 1α-OH-D3함량은 0.1 중량%이다.
수득된 본 발명 조성물을 40℃에서 보관하고 시간의 경과에 따라 1α-OH-D3의 잔류율을 조사한다. 대조표준으로서 1α-OH-D3의 1000배 옥수수 녹말 분말을 사용한다. 이 대조표준은 1α-OH-D31mg을 함유하는 에탄올 용액 10ml에 옥수수 녹말 1g을 가하고, 감압하에 그들로 부터 에탄올을 증발시키고, 건조시킴으로써 수득된다. 조사결과, 시간 경과에 따른 본 발명 조성물에 함유된 1α-OH-D3의 잔류율울 대조표준과 비교하여 표7에 제시한 바와 같이 확인 할 수 있다. 대조표준 내의 1α-OH-D3가 빠르게 분해하는 반면에 본 발명 조성물 내의 1α-OH-D3의 잔류율은 오랜기간에 걸쳐서 거의 감소하지 않음이 표7로 부터 확인된다.
또한, 본 발명 조성물 내 1α-OH-D3의 빛에 대한 안정성을 표7에 기재한다. 이 조성물과 상술한 대조표본을 각각 다른 투명 유리병에 넣고 방창문 옆에 방치한다. 각 물질내의 1α-OH-D3잔류율을 시간 경과에 따라 조사한다. 본 발명 조성물이 대조표준에 비해 빛에 대해 더욱 안정함을 알 수 있다.
또한, 본 발명 조성물에 함유된 1α-OH-D3가 산소에 대해 얼마나 안정한가를 표7에 제시한다.
상술한 조성물 및 대조표준을 각각 유리관에 넣고 유리관 양끝을 글래스울(glass wool)로 막는다. 그리고 각 유리관에 산소를 15ml/분의 유출비로 통과시키고 시간 경과에 따른 1α-OH-D3의 잔류율을 측정한다. 본 발명 조성물이 대조표준에 비해 산소에 비해 더욱 안정함이 확인된다.
[표 7]
Figure kpo00007
[실시예 31∼33]
실시예 30과 같이 여러가지 종류의 활성형 비타민 D3류를 사용하여 몇가지 조성물을 제조한다. 열, 빛 및 산소에 대한 그들의 안정성을 조사하고 결과는 표8에 제시한다.
[표 8]
Figure kpo00008
[실시예 34∼35]
여러가지 종류 중에서 선택한 활성 비타민 D3및 폴리비닐 피롤리돈을 각각 1mg 및 1g 씩 함유하는 각 조성물을 실시예30과 같이 제조한다. 이들 조성물들을 40℃에서 보관하고 1개월후 및 2개월후에 활성형 비타민 D3류의 잔류율을 측정한다.
결과는 표9에 제시한다.
[표 9]
Figure kpo00009
[실시예 46]
1α-히드록시콜레칼시페롤(1α-OH-D3) 1mg을 에탄올 1ml에 용해시켜서 용액을 만들고, 이 용액을 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈(분자량 : 약 15,000) 1g을 함유하는 에탄올과 디클로로메탄의 혼합 용액(부피비1 : 1) 100ml에 가하고 이 혼합물을 10분간 충분히 교반한다. 감압하에 용액으로 부터 용매를 증발시키고 잔류물을 건조시켜서 반응 생성물 970mg을 수득한다. 이 반응 생성물 내 1α-OH-D3의 함량은 0.1 중량%이다.
열, 빛 및 산소에 대한 이 조성물의 안정성을 실시예30과 같이 조사하고 결과를 표10에 제시한다. 실시예 1에서 대조표준용으로 제조된 것과 비슷한 조성물을 대조표준으로 사용한다.
[표 10]
Figure kpo00010
[실시예 47∼49]
1α-히드록시콜레칼시페롤(1α-OH-D3) 1mg 및 유기용매에 쉽게 용해되는 여러 종류의 부형제 각 1g을 각각 함유하는 조성물들을 실시예 46과 같이 제조한다. 열, 빛 및 산소에 대한 조성물들의 안정성을 조사한다.
그 결과는 표11에 제시한다.
[표 11]
Figure kpo00011

Claims (9)

  1. 먼저 활성형 비타민 D3류 및 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제를 유기용매에 용해시키고, 그 용액에 유기용매에 약간 용해되는 부형제를 가하고 교반시키며 혼합하고, 그런 후 용액으로 부터 유기용매를 제거시킴을 특징으로 하는 활성형 비타민 D3류의 고형 제제용 조성물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상술한 유기용매가 알코올성 용매류, 할로겐화 탄화수소 용매류, 또는 에테르성 용매류 임을 특징으로 하는 활성형 비타민 D3류의 고형 제제용조성물의 제조방법.
  3. 먼저 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오즈로 구성된 군으로 부터 선택된 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제 및 활성형 비타민 D3류를 유기용매에 용해시키고, 그리고 용액으로 부터 유기용매를 제거시킴을 특징으로 하는 활성형 비타민 D3류의 고형 제제용 조성물의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상술한 유기용매가 알코올성 용매류, 할로겐화 탄화수소 용매류, 또는 에테르성 용매류 임을 특징으로 하는 활성형 비타민 D3류의 고형 제제용 조성물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 유기용매에 쉽게 용해되는 상술한 부형제의 양이 활성형 비타민 D3류의 중량의 300∼100,000 배임을 특징으로 하는 활성형 비타민 D3류의 고형 제제용 조성물의 제조방법.
  6. 제1, 2 또는 5항 중 어느 한항에 있어서, 유기용매에 쉽게 용해되는 상술한 부형제가 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시시프로필 메틸 셀룰로오즈, 데옥시콜산 또는 콜레스테롤 임을 특징으로 하는 활성형 비타민 D3류의 고형 제제용 조성물의 제조방법.
  7. 제1, 2 또는 5항 중 어느 한항에 있어서, 유기용매에 약간 용해되는 상술한 부형제가 결정성 셀룰로오즈, 녹말, 카제인, 시클로덱스트린, 락토오즈, 히드록시프로필녹말, 덱스트린 또는 젤라틴 임을 특징으로 하는 활성형 비타민 D3류의 고형제제용 조성물의 제조방법.
  8. 제1, 2 또는 5항 중 어느 한항에 있어서, 유기용매에 약간 용해되는 상술한 부형제의 양이 유기용매에 쉽게 용해되는 부형제의 중량의 1∼5,000,000 배임을 특징으로 하는 활성형 비타민 D3류의 고형 제제용 조성물의 제조방법.
  9. 제1, 2 또는 5항 중 어느 한항에 있어서, 상술한 활성형 비타민 D3류가 1α-히드록시비타민 D3류, 24-또는 25-히드록시비타민 D3류, 24-옥소비타민 D3류, 또는 비타민 D3-26,23-락톤류 임을 특징으로 하는 활성형 비타민 D3류의 고형 제제용 조성물의 제조방법.
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