TW201834661A - 包含ed-71的固體分散體與油分散體的醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

根據本發明，提供抑制ED-71氧化的方法，包含調製於溶劑中含有(5Z, 7E)-(1R, 2R, 3R)-2-(3-羥基丙氧基)-9, 10-開環膽甾5, 7, 10(19)-三烯-1, 3, 25-三醇(ED-71)與水溶性高分子或鹼性化合物的混合溶液的步驟，及由所得混合溶液去除溶劑的步驟，以及提供抑制ED-71分解的方法，包含調製由ED-71的油脂溶液與水溶性高分子的水溶液所形成之水中油型乳化液的步驟，此處前述水溶性高分子選擇自羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素。

Description

包含ED-71的固體分散體與油分散體的醫藥組合物
本發明係關於包含(5Z, 7E)-(1R, 2R, 3R)-2-(3-羥基丙氧基)-9, 10-開環膽甾5, 7, 10(19)-三烯-1, 3, 25-三醇((5Z, 7E)-(1R, 2R, 3R)-2-(3-hydroxypropyloxy)-9, 10-secocholesta-5, 7, 10(19)-trien-1, 3, 25-triol)(以下，亦稱為ED-71)的醫藥組合物及其製造方法、抑制ED-71的氧化或分解的方法等。
ED-71(一般名: 艾地骨化醇(eldecalcitol))為具有骨形成作用的活性型維生素D3 的合成衍生物，作為經由經口投藥的骨質疏鬆症治療劑被製造販賣。
ED-71與其他的維生素D衍生物同樣地，可製劑化作為軟膠囊劑。專利文獻1中揭示，將ED-71的中鏈脂肪酸三酸甘油酯(以下亦稱為MCT)溶液封入明膠劑皮內的無縫軟膠囊。再者，專利文獻1亦揭示藉由於該溶液添加dl-α-生育酚等抗氧化劑，能抑制ED-71的分解物之速甾醇(tachysterol)及反式體的生成。
目前，未知有軟膠囊以外的ED-71製劑市售商品。專利文獻2中揭示，可適用於骨質疏鬆症的鍶鹽與維生素D衍生物的合劑，作為維生素D衍生物的一例列舉艾地骨化醇。再者，專利文獻2中，揭示該合劑可做成錠劑。然而，其記載僅為作為一般性錠劑的記載，未揭示於ED-71製劑中調配鍶鹽以外的特定添加劑的效果。 專利文獻3中，揭示例如，將1α-(OH)-D3 及聚乙烯基吡咯烷酮溶解於乙醇後，添加無水乳糖，攪拌後將乙醇減壓餾除所得反應生成物，進一步粉碎可得1α-(OH)-D3 組合物。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] WO2005/074943A1 [專利文獻2] CN102688249A [專利文獻3] WO90/09796A
[發明欲解決的課題]
作為骨質疏鬆症治療劑之市售EDIROL(註冊商標)膠囊0.5μg及同藥品的0.75μg，僅為球形軟膠囊劑，冀求藉由新的製劑之功能性優異的ED-71製劑的開發。再者，將球形的軟膠囊製成非球形時，具有更容易捏取，或者不易轉動之關於使用性的需要存在。為了必須投藥ED-71的患者的便利性，冀求軟膠囊以外的劑型的非球形ED-71製劑的開發。 本發明者們，對於該等製劑，進行由使固體的ED-71與固體的添加劑混合的固體分散體(solid dispersion)所製造的製劑，以及由使ED-71的油脂溶液的粒子分散於賦形劑中的油分散體(oil dispersion)所製造的製劑的開發時，發現以下的課題。 首先，由固體分散體製造製劑的開發中，發現固體的ED-71的安定性低，因此提高其安定性為必要的課題。 再者，由油分散體製造製劑的開發中，發現使用將ED-71的油脂溶液直接使用所調製的油分散體時，無法製造充分品質的製劑的課題。進一步地，為了解決該課題重複調查的結果，雖可考慮將ED-71的油脂溶液藉由特定的添加劑被覆，而由於使用添加劑多，發現ED-71的安定性降低的新課題。
本發明有鑑於該等狀況，其目的係提供於軟膠囊以外的各種劑型的ED-71製劑中，抑制ED-71分解的手段。 [用於解決課題的手段]
本發明者們，為了解決上述課題而致力調查的結果，發現關於固體分散體，ED-71的分解為氧化所導致者，進一步地，發現該氧化藉由使用不具抗氧化作用的羥丙基甲基纖維素等水溶性高分子或美洛明(Meglumine)、L-精胺酸、及焦磷酸四鉀等鹼性化合物作為添加劑，而顯著地受到抑制。 再者關於油分散體，發現藉由使用水溶性高分子之羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素作為添加劑，能夠製造充分品質的製劑(特別是錠劑)，進一步地發現不引起ED-71的安定性降低。 本發明者們基於上述發現進一步地重複調查，完成本發明。
亦即，本發明係更具體地提供以下的[1]～[12]者。 [1] 一種抑制ED-71氧化的方法，包含調製於溶劑中含有(5Z, 7E)-(1R, 2R, 3R)-2-(3-羥基丙氧基)-9, 10-開環膽甾5, 7, 10(19)-三烯-1, 3, 25-三醇(ED-71)及水溶性高分子或鹼性化合物的混合溶液的步驟，以及 由所得混合溶液去除溶劑的步驟。 [2] 如[1]記載的方法，ED-71與添加劑的重量比係1:50～1:5000。 [3] 如[1]或[2]記載的方法，水溶性高分子選擇自羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、磺基丁基醚-β-環糊精、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、羥丙基纖維素、乙基纖維素、蔗糖脂肪酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、聚維酮(copovidone)、聚氧乙烯硬化蓖麻油、2-羥基丙基-β-環糊精、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸、聚氧乙烯硬化蓖麻油糊精、阿拉伯膠、羥丙基甲基纖維素-乙酸琥珀酸酯、鹼處理明膠、甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯•丙烯酸•甲基丙烯酸共聚物、α化澱粉、羥乙基纖維素、及卵磷脂粉末，鹼性化合物選擇自美洛明、L-精胺酸、及焦磷酸四鉀。 [4] 一種包含ED-71的醫藥組合物，係藉由調製於溶劑中含有ED-71及水溶性高分子或鹼性化合物的混合溶液，由該混合溶液去除溶劑所製造者，其中，水溶性高分子選擇自羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、磺基丁基醚-β-環糊精、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、羥丙基纖維素、乙基纖維素、蔗糖脂肪酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、聚維酮(copovidone)、聚氧乙烯硬化蓖麻油、2-羥基丙基-β-環糊精、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸、聚氧乙烯硬化蓖麻油糊精、阿拉伯膠、羥丙基甲基纖維素-乙酸琥珀酸酯、鹼處理明膠、甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯•丙烯酸•甲基丙烯酸共聚物、α化澱粉、羥乙基纖維素、及卵磷脂粉末，鹼性化合物選擇自美洛明、L-精胺酸、及焦磷酸四鉀。 [5] 如[4]記載的醫藥組合物，ED-71與添加劑的重量比係1:50～1:5000。 [6] 一種包含ED-71的醫藥組合物的製造方法，該方包含調製包含ED-71的油脂溶液與水溶性高分子的水溶液之水中油型乳化液的步驟， 使水中油型乳化液附著或吸附於賦形劑的步驟，以及 使水中油型乳化液乾燥的步驟， 其中，前述水溶性高分子選擇自羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素。 [7] 如[6]記載的方法，水中油型乳化液與賦形劑的重量比為1:4～1:20。 [8] 如[6]或[7]記載的方法，賦形劑係選自糖或糖醇類。 [9] 一種包含ED-71的醫藥組合物，其於賦形劑中或賦形劑表面包含以含有選擇自羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素之水溶性高分子的被覆劑所被覆的粒子，該粒子包含ED-71的油脂溶液。 [10] 如[9]記載的醫藥組合物，其為以HPMC膜所包覆的包覆錠。 [11] 一種抑制ED-71分解的方法，包含調製包含ED-71的油脂溶液及水溶性高分子的水溶液所形成之水中油型乳化液的步驟， 其中，前述水溶性高分子選擇自羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素。 [12] 如[11]記載的方法，進一步包含將所得之水中油型乳化液進行乾燥的步驟。 [發明的效果]
根據本發明，能夠於固體分散體及油分散體中抑制ED-71的分解。再者可製造使用固體分散體及油分散體之軟膠囊以外的種種劑型的ED-71製劑。
[用於實施本發明的態樣]
本發明中，ED-71為下述式(I)所示化合物。
ED-71，例如可根據日本特開平10-72432號所記載的方法，以(1R, 2R, 3R)-2-(3-羥基丙氧基)膽甾醇-5,7-二烯-1, 3, 25-三醇作為起始物質，經紫外線照射及熱異構化反應後，以逆相HPLC精製、濃縮後，以乙酸乙酯使其結晶化而可製得。
I. ED-71的固體分散體 I-1. 抑制ED-71氧化的方法 本發明的第一態樣係關於ED-71的固體分散體。本說明書中，ED-71固體分散體意指使固體的ED-71與固體的添加劑混合的組合物。如後述的實施例所示，可知ED-71於保存中因氧化而分解。本發明係提供抑制該等方式之ED-71的因氧化而分解的方法。本方法包含將ED-71與選擇自水溶性高分子及鹼性化合物的添加劑混合的步驟，調製於溶劑中包含ED-71與水溶性高分子或鹼性化合物的混合溶液，自該混合溶液去除溶劑的步驟。藉由將ED-71與添加劑混合，使ED-71的氧化受到抑制。
ED-71氧化的抑制，藉由將本發明的方法實施所得之ED-71的固體分散體以遮光7日或14日保存於60℃後，調查ED-71的殘存率而予以確認。與不含添加劑的ED-71的標準品比較，該固體分散體中的ED-71的殘存率高，則判斷ED-71氧化受到抑制。ED-71的殘存率，關於保存樣品及初期樣品，係測定藉由高速液體層析法(測定波長265)之ED-71與其異構物之前體(化學名: 6Z-(1R, 2R, 3R)-2-(3-羥基丙氧基)-9, 10-開環膽甾-5(10), 6, 8(9)-三烯-1, 3, 25-三醇；本說明書中亦稱為 pre ED-71)的峰面積，藉由以下的計算式算出。 ED-71的殘存率 (%) = 保存樣品中的ED-71的峰面積合計/初期樣品中的ED-71峰面積合計 × 100 (ED-71峰面積合計 = ED-71峰面積+1.98 × pre ED-71的峰面積)
本發明所使用的水溶性高分子，亦可為以往未知具有抗氧化作用者，例如，可列舉羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(polyoxyethylene polyoxypropylene glycol)、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、磺基丁基醚-β-環糊精、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、羥丙基纖維素、乙基纖維素、蔗糖脂肪酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、聚維酮(copovidone)、聚氧乙烯硬化蓖麻油、2-羥基丙基-β-環糊精、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸、聚氧乙烯硬化蓖麻油糊精、阿拉伯膠、羥丙基甲基纖維素-乙酸琥珀酸酯、鹼處理明膠、甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯•丙烯酸•甲基丙烯酸共聚物、α化澱粉、羥乙基纖維素、及卵磷脂粉末等製劑上容許的水溶性高分子。較佳態樣中，水溶性高分子，係選自磺基丁基醚-β-環糊精、聚乙二醇、蔗糖脂肪酸酯(F-160)、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸、羥丙基甲基纖維素-乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、糊精、聚乙烯基吡咯烷酮K90、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、2-羥基丙基-β-環糊精、羥丙基纖維素、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚維酮、乙基纖維素、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、甲基纖維素、及聚乙烯基吡咯烷酮K30。更佳態樣中，水溶性高分子係選自羥丙基甲基纖維素-乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、糊精、聚乙烯基吡咯烷酮K90、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、2-羥丙基-β-環糊精、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇101、羥丙基纖維素、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇F68、聚維酮、乙基纖維素、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E100、甲基纖維素、及聚乙烯基吡咯烷酮K30。 該等可單獨或組合2種以上使用。
本發明所使用的鹼性化合物，亦可為以往未知具有抗氧化作用者，例如，可列舉美洛明、L-精胺酸、及焦磷酸四鉀等製劑上容許的鹼性化合物。較佳態樣中，鹼性化合物為美洛明或L-精胺酸。該等可單獨或組合2種以上使用。
作為上述態樣中使用的添加劑，較佳為水溶性高分子。
ED-71與添加劑的混合，能夠以製劑領域中一般使用的方法進行。作為該等方法，例如，可列舉於水或有機溶劑等溶劑中使ED-71及添加劑溶解或懸濁後，去除溶劑的方法，溶融混練法等。藉由該等的混合，多數的情況，形成添加劑均勻地存在於ED-71中，或ED-71均勻地存在於添加劑中的固體分散體。較佳地，本發明使用ED-71均勻地存在於添加劑中的固體分散體。 使用溶劑的方法中，亦可為ED-71及添加劑之至少1種係不溶解於該溶劑之懸濁狀態，但較佳為ED-71及添加劑二者皆溶解於該溶劑。亦即，較佳態樣中，混合係藉由調製使ED-71與水溶性高分子或鹼性化合物溶解於溶劑之混合溶液，自該混合溶液去除溶劑。
本發明所使用的溶劑，只要為製劑上容許者即可，例如，可列舉乙酸、丙酮、乙腈、苯甲醚、苯、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、t-丁基甲基醚、四氯化碳、氯苯、氯仿、異丙苯、環己烷、1, 2-二氯乙烷、1, 2-二氯乙烯、二氯甲烷、1, 2-二甲氧基乙烷、N, N-二甲基乙醯胺、N, N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、1, 4-二噁烷、乙醇、2-乙氧基乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、乙醚、甲酸乙酯、甲醯胺、甲酸、庚烷、己烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、甲醇、2-甲氧基乙醇、乙酸甲酯、異戊醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、己烷-2-酮、乙酸異戊酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、戊烷、戊醇、丙醇、異丙醇、乙酸丙酯、吡啶、環丁碸、四氫呋喃、四氫萘、甲苯、1, 1, 1-三氯乙烷、1, 1, 2-三氯乙烯、及二甲苯。較佳態樣中，溶劑為1-丁醇、2-丁醇、乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲醇、2-甲氧基乙醇、異戊醇、2-甲基-1-丙醇、戊醇、丙醇、及異丙醇等醇，更佳為乙醇。該等可單獨或組合2種以上使用。再者，醇亦可為與水混和之含水醇(例如含水乙醇)。
溶劑的去除，能夠以製劑領域中一般使用的方法進行。做為該等方法，例如，可列舉減壓餾除、凍結乾燥、噴霧乾燥、流動層乾燥、加熱乾燥、對不良溶劑中的沉澱法、送風乾燥、自然乾燥等，較佳為減壓餾除。
該等方式所得之混合物中，多數的情況成為ED-71分散於固體的添加劑中的狀態，或固體的添加劑分散於ED-71中的狀態。此處的分散狀態，意指其他成分幾乎均勻地存在於成為母材的成分中。一態樣中，混合物中的ED-71與添加劑的重量比為1:0.01～1:100000，較佳為1:0.1～1:10000，更佳為1:1～1:8000，進一步更佳為1:50～1:5000。別的態樣中，混合物中的ED-71與添加劑的重量比為1:1～1:0000，例如，1:10～1:0000、1:100～1:0000、或1:1000～1:10000。作為混合物中的ED-71與添加劑的重量比的具體例，例如，可列舉1:1、1:10、1:100、1:1000、1:4000及1:10000，較佳為1:1000及1:4000。作為別的較佳具體例，可列舉1:10000。ED-71的重量比添加劑的重量更少的態樣中，多數的情況是成為ED-71分散於固體的添加劑中的狀態。
I-2. 包含ED-71的醫藥組合物 使用根據上述方法、藉由將ED-71與添加劑混合使ED-71的氧化受到抑制的混合物(亦即固體分散體)，能夠製造包含ED-71的醫藥組合物。因此，本發明為提供包含ED-71的醫藥組合物，係藉由調製於溶劑中包含ED-71與水溶性高分子或鹼性化合物的混合溶液，自該混合溶液去除溶劑所製造之醫藥組合物。本發明之一態樣中，ED-71分散於選擇自水溶性高分子及鹼性化合物的添加劑中。本發明的醫藥組合物中，藉由將ED-71與添加劑混合，使ED-71的氧化受到抑制。
本發明的醫藥組合物中的ED-71的含量雖無特別限定，一態樣中，作為每單位製劑的ED-71的量為0.05～5μg，較佳為0.5～0.75μg。
ED-71與添加劑的混合物(ED-71的固體分散體)，係藉由上述I-1所記載的方法調製。本發明之水溶性高分子及鹼性化合物，係如I-1所記載。再者，本發明的醫藥組合物中的ED-71與添加劑的重量比，一態樣中為1:0.01～1:100000，較佳為1:0.1～1:10000，更佳為1:1～1:8000，進一步更佳為1:50～1:5000。別的態樣中，混合物中的ED-71與添加劑的重量比為1:1～1:10000，例如，1:10～1:10000，1:100～1:10000，或1:1000～1:10000。作為混合物中的ED-71與添加劑的重量比的具體例，例如，可列舉1:1、1:10、1:100、1:1000、1:4000及1:10000，較佳為1:1000及1:4000。作為別的較佳具體例，可列舉1:10000。
本發明的醫藥組合物能夠為錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等經口劑。該等經口劑，可藉由使用製劑領域中所使用的方法製造。例如作為錠劑的製造方法，可列舉以下的i)、ii)及iii)的方法。
i) 將ED-71與添加劑的混合物與賦形劑、崩解劑、潤滑劑等追加的添加劑一起混合後，經由壓縮成型，製造錠劑。 ii) 將ED-71與添加劑的混合物與賦形劑、結合劑等追加的添加劑混合後，邊添加或噴霧溶劑(例如，精製水、乙醇、或其混合液)同時造粒。所得造粒物中，添加適量的潤滑劑、視需要之崩解劑等混合後，經由壓縮成型，製造錠劑。 iii) 將ED-71與添加劑的混合物與賦形劑混合後，添加或噴霧將結合劑及視需要之其他添加劑分散或溶解於溶劑(例如，精製水、乙醇、或其混合液)所得之液，同時造粒。所得造粒物中，添加適量的潤滑劑、視需要之崩解劑等混合後，經由壓縮成型，製造錠劑。
作為水溶性高分子及鹼性化合物以外的追加的添加劑，除了賦形劑、崩解劑、結合劑及潤滑劑之外，例如，可各別使用以使藥物的釋放性提升為目的之界面活性劑、pH調整劑等，以使步驟中的流動性佳為目的之流動化劑，以提升安定性為目的之安定化劑，以加入口味或味道為目的之矯味矯臭劑，以加入顏色為目的之著色劑。該等的使用量，對於製劑100重量份，通常為0～99.999重量份，較佳為50～99.5重量份，更佳為90～99重量份。
作為賦形劑，例如，可列舉玉蜀黍澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部分α化澱粉、α化澱粉、多孔澱粉等澱粉類，乳糖水合物、果糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇等糖或糖醇類，無水磷酸氫化鈣，結晶纖維素，沉降碳酸鈣，矽酸鈣等。較佳態樣中，賦形劑為澱粉類、乳糖水合物、結晶纖維素、或無水磷酸氫鈣。
作為崩解劑，例如，可列舉澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯聚維酮、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基澱粉等。崩解劑的使用量，對於製劑100重量份，較佳為0.5～25重量份，進一步較佳為1～15重量份。
作為結合劑，例如，可列舉羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、阿拉伯膠粉末等。結合劑的使用量，對於製劑100重量份，較佳為0.1～50重量份，進一步較佳為0.5～40重量份。
作為潤滑劑，例如，可列舉硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸酯、富馬酸硬脂醯鈉、輕質無水矽酸等。
作為界面活性劑，例如，可列舉聚山梨醇酯80、硬脂酸聚烴氧酯40、聚桂醇(Lauromacrogol)等。
作為pH調整劑，例如，可列舉乙酸、乳酸、檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、磷酸、以及該等任一者之鹽。
作為流動化劑，例如，可列舉輕質無水矽酸、含水二氧化矽等二氧化矽，滑石等。此處，作為輕質無水矽酸的具體例，例如可列舉Sylysia 320(商品名，富士Silysia化學公司)、Aerosil 200(商品名，日本Aerosil公司)等。
作為安定化劑，例如可列舉羥苯甲酸甲酯(methylparaben)、羥苯甲酸丙酯等對羥苯甲酸(paraoxybenzoic acid)酯；氯丁醇、苯甲醇、苯基乙醇等醇；苯札氯銨(benzalkonium chloride)；酚、 甲酚等酚類；硫柳汞(thimerosal)；去水乙酸；及山梨酸。
作為矯味矯臭劑，例如，可列舉製劑領域中通常使用之甜味料、酸味料、香料等。
作為著色劑，只要為容許添加於醫藥品者，任何者皆可，例如可列舉食用黃色5號(Sunset yellow， 美國的食用黃色6號)、食用紅色2號、食用藍色2號等食用色素，食用沉澱色素，三氧化二鐵等。
再者，錠劑亦可進一步包含作為追加添加劑之抗氧化劑。抗氧化劑於i)、ii)及iii)的製造法中可於任意步驟添加。例如，i)的製造法的情況，抗氧化劑與其他添加劑一起與混合物混合後，經由壓縮成型，可製造錠劑。
作為抗氧化劑，例如，可列舉亞硝酸鹽(例如亞硝酸鈉)、亞硫酸鹽(例如亞硫酸鈉、乾燥亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉)、硫代硫酸鹽(例如硫代硫酸鈉)、α硫甘油、1, 3-丁二醇、硫醇基乙酸及其鹽(例如硫醇基乙酸鈉)、硫基蘋果酸鹽(例如巰基蘋果酸鈉)、硫脲、硫代乳酸、依地酸鹽(例如依地酸鈉)、二氯異三聚氰酸鹽(例如二氯異三聚氰酸鉀)、檸檬酸、半胱胺酸及其鹽(例如鹽酸半胱胺酸)、苯并三唑、2-巰基苯并咪唑、異抗壞血酸及其鹽(例如異抗壞血酸鈉)、抗壞血酸及其酯化合物(例如: L-抗壞血酸硬脂酸酯、棕櫚酸抗壞血酸)、磷脂質(例如大豆卵磷脂)、金屬螯合劑及其鹽(例如乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈣二鈉、乙二胺四乙酸二鈉)、酒石酸及其鹽(例如羅謝爾鹽)、多酚類(例如兒茶素)、穀胱甘肽、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、沒食子酸丙酯、天然維生素E、乙酸生育酚、濃縮混合生育酚、生育酚同系物(例如d-α-生育酚、d1-α-生育酚、5, 8-二甲基母育酚(5, 8-dimethyl tocol)、7, 8-二甲基母育酚、δ-甲基母育酚、5, 7, 8-三甲基參雙鍵生殖酚(5, 7, 8-trimethyl tocotrienol)、5, 8-二甲基參雙鍵生殖酚、7, 8-二甲基參雙鍵生殖酚、8-甲基參雙鍵生殖酚)等。其等之中，較佳為乙酸生育酚、二丁基羥基假苯、天然維生素E、d1-α-生育酚、d-α-生育酚、濃縮混合生育酚、棕櫚酸抗壞血酸、L-抗壞血酸硬脂酸酯、丁基羥基苯甲醚、沒食子酸丙酯，更佳為d1-α-生育酚、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、沒食子酸，進一步更佳為d1-α-生育酚。 抗氧化劑的使用量，對於製劑100重量份，較佳為0.001～10重量份，進一較佳為0.01～1重量份。
上述追加的添加劑，亦可2種以上以適合的比例混合使用。
錠劑進一步使用適當的包覆用添加劑，可製得糖衣包覆錠或膜包覆錠。作為包覆用添加劑，可列舉糖衣基劑、包覆劑、腸溶性膜包覆基劑、緩釋性膜包覆基劑等。
作為糖衣基劑，例如可列舉白糖、赤蘚醇等糖或糖醇，進一步地，亦可併用由滑石、沉降碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚三葡萄糖、卡那巴蠟等所選出1 種或2種以上。
作為膜包覆劑，例如，可列舉乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、蟲膠、滑石、卡那巴蠟、石蠟等。
作為腸溶性膜包覆基劑，例如可列舉酞酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素-乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸酞酸纖維素等纖維素系高分子；甲基丙烯酸共聚物L[EUDRAGIT L(商品名)，Evonik Degussa公司]、甲基丙烯酸共聚物LD[EUDRAGIT L-30 D55(商品名)，Evonik Degussa公司]、甲基丙烯酸共聚物S[EUDRAGIT S(商品名)，Evonik Degussa公司]等丙烯酸系高分子；蟲膠等天然物等。
作為緩釋性膜包覆基劑，例如可列舉乙基纖維素等纖維素系高分子；甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS[EUDRAGIT RS(商品名)，Evonik Degussa公司]、丙烯酸乙酯•甲基丙烯酸甲酯共聚物懸濁液[EUDRAGIT NE(商品名)，Enovik Degussa公司]等丙烯酸系高分子；乙酸纖維素等。
上述包覆用添加劑，亦可將其2種以上以適當的比例混合使用。 包覆用添加劑中，為了溶出速度的調節，根據需要亦可添加水溶性物質、可塑劑等。水溶性物質中，可使用自羥丙基甲基纖維素等水溶性高分子類、甘露醇等糖醇類、白糖或無水麥芽糖等糖類、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚山梨醇酯、月桂基硫酸鈉等界面活性劑中選擇1種以上。可塑劑中，可使用自乙醯化單甘油酯、檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二甲酯、中鏈脂肪酸三酸甘油酯、乙醯檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三丁酯、己二酸二丁酯、油酸、油醇等選擇1種以上。
再者，作為將錠劑以前述包覆用添加劑包覆、形成包覆層的方法，可使用製劑領域中一般的方法，例如，可列舉缽式包覆法、流動包覆法、轉動包覆法、流動轉動包覆法。該等方法中所使用的包覆液，可藉由混合前述包覆用添加劑、滑石及溶劑(較佳為乙醇或乙醇與水的混合物)獲得。該等包覆液的固形分濃度，對於包覆液全體的重量，較佳為5～15重量%的範圍。
本發明的醫藥組合物的製劑化中，除了實施例所記載的原理、裝置以外，造粒可藉由押出造粒、破碎•整粒、迴轉造粒、乾式造粒、濕式高剪斷造粒、及流動層造粒的各原理進行。 作為押出造粒為原理的造粒裝置，例如可列舉雙圓頂造粒(twin dome granulator)、籃式造粒機(basket granulator)、半乾式/低水分造粒機碟式製粒機、半乾式/小徑造粒機精細-碟式製粒機、雙押出製粒機、籃式造粒機、及多功能造粒機(以上為Dalton公司製)，以及KEX擠出機及KRC捏合機(以上為栗本鐵工所製)。 作為破碎•整粒為原理的造粒裝置，例如可列舉Power Mill(Dalton公司製)、整粒機Fiore F及Roundel Mill(以上德壽工作所製)、No-screen整粒機Nebulasizer(奈良機械製作所製)、QUICK MILL QMY(SEISHIN企業製)、Roll Granulator (MATSUBO製)、NEW SPEED MILL (岡田精工製)、以及MF型整粒機Oscillator及破碎整粒機ConiWitt (以上，瑞士福來畢德公司製，Earth Technica販賣)。 作為迴轉造粒為原理的造粒裝置，例如可列舉Marumerizer (Dalton製)、以及離心流動包覆造粒機CF及GRANUREX GX (以上，FREUND產業製)。 作為乾式造粒為原理的造粒裝置，例如可列舉Roller Compactor (FREUND產業製)、Pharmapaktor (HOSOKAWA MICRON製)、RCP Roller Compactor (栗本鐵工所製)、以及Pharma Compactor (MATSUBO製)。 作為濕式高剪斷為原理的造粒裝置，例如可列舉SP Granulator及Spartan Granulator (以上，Dalton製)、Vertical Granulator (Powrex製)、GEA Aeromatic Fielder Multiprocessor調查開發用Pharma Compactor (EUROTECHNO製)、Mixer及Granulator (NMG)(奈良機械製作所製)、破碎轉動式New-Gra Machine SEG (SEISHIN企業製)、New Speed Kneader (岡田精工製)、High Speed Mixer (Advance series)、Dynamic Granulator、 High Flex Granulator、及Microwave Granulator Dryer (以上，深江 Powtech製，Earth Technica販賣)、以及TM型造粒Mixer (日本Coke工業製)。 作為流動層造粒為原理的造粒裝置，例如可列舉New Marumerizer、旋回流動層、微少量流動層、及Swing Processor (以上，Kalton製)、Flow Coater Containment、 Flow Coater Universal、 Flow Coater FL0、及SPIR-A-FLOW SFC (以上，Freund產業製)、Agglomaster (Hosokawa Micron製)、GEA Aeromatic Fielder Flex Stream (Euro Techno製)、以及SPRUDE(大川原製作所)。
除了實施例所記載的原理、裝置之外，混合係藉由對流式(機械攪拌式)、擴散式(容器迴轉式)、以及捏和•揉合的各原理進行。 作為對流式(機械攪拌式)為原理的混合裝置，例如可列舉混合攪拌機NDM型、混合攪拌機XDM型、混和攪拌機DM型、試作•研究用混和攪拌機AM•XDM•DM型、實驗室用混合攪拌機Swing Mix、Pug Mixer、Ribbon Mixer、Spartan Mixer、及Paste Mixer (以上，Dalton製)、Cyclomix、及Nauta Mixer (以上，Hosokawa Micron製)、直立安裝之MAG-NEO Seal Mixer (MAGNEO技研製)、底面型Supermag Mixer、及S Mixer Super Mixer (以上，佐竹化學機械工業製)、Julia Mixer 及Ribbon混合機(以上德壽工作所製)、PX Mixer (SEISHIN企業製)、Loedige Mixer (Matsubo製)、FC Mixer RC型、及MP Mixer (以上，Nippon Coke工業製)、以及RIBOCONE (大川原製作所製)。 作為擴散式(容器迴轉式)為原理的混合裝置，例如可列舉GEA Buck System IBC Blender、及GEA Buck System 附NIR測定裝置IBC Blender (以上，Eurotechno製)、V型混合機、及W型混合機(以上，德壽工作所製)、V型Mixer(奈良機械製作所製)、W型混合機SCM、及V型混合機SVM(以上，SEISHIN企業製)、Capsule Rocking Mixer (愛知電機製)、以及Bohle Container Mixer (壽工業製)。 作為捏和•揉合為原理的混合裝置，例如可列舉Continuous Kneader、及Batch Kneader (以上，Dalton製)、T. K. HIVIS MIX、及T. K. HIVIS DISPER MIX(以上，Primix製)、Leistritz Extruder(奈良機械製作所製)、以及Planetary Mixer (淺田鐵工製)。 作為其他的混合裝置，例如可列舉Conti-TDS (Dalton製)、及Mixing Meter ST-3000II Process Reactor DDL3000、及攪拌Simulation MixSim (以上，佐竹化學機械工業製)。 上述的各原理以外，亦可藉由流動式攪拌、無攪拌式、及高速剪斷式等原理混合。
打錠，雖可藉由單次式打錠及迴轉式打錠的各原理進行，以效率性的觀點而言，較佳為迴轉式打錠。 作為迴轉式打錠為原理的打錠裝置，除了實施例記載者以外，例如可列舉拆裝式高速打錠機Fette(Bosch Packaging Technology製)、高速打錠機COMPRIMA、及高速打錠機SYNTHESIS (以上，Mutual製)、Rotary Press MZ400 (Mori Machinary製)、GEA Courtoy Module型打錠機P型、S型、D型、及GEA Pharma System Performa P(以上，Euro Techno製)、研究開發用小型迴轉式錠劑機、小型高速迴轉式錠劑機、中型高速迴轉式錠劑機、複式高速迴轉式錠劑機、迴轉盤拆裝水洗迴轉式錠劑機、及Containment錠劑機(以上，菊水製作所製)、以及BX型 HX型強押打錠機、CVX型迴轉盤拆裝式打錠機、X型 AP型小型打錠機、X型 AP型中型打錠機、AP型大型打錠機、及X型 AP型大型複式打錠機(以上，畑鐵工所製)。 上述的打錠裝置雖可製得單層錠，例如使用GEA Courtoy Module行二層錠打錠機D型(Euro Techno製)、及多層錠劑機(菊水製作所製)等可製造多層錠，使用有核錠劑機(菊水製作所製)、及AP•MS型C型有核打錠機(畑鐵工所製)等亦可製造有核錠。
除了實施例記載的原理、裝置之外，包覆是藉由缽式包覆(水平缽)、缽式包覆(傾斜缽)、及空氣浮游式(流動層)的各原理進行。 作為缽式包覆(水平缽)為原理的包覆裝置，例如可列舉HICOATER FZ、AQUA COATER AQC Containment、及AQUA COATER AQC (以上，Freund產業製)。 作為盤包覆(傾斜盤)為原理的包覆裝置，例如可列舉Powrex Coater PRC、及Tri Coater DRC (以上，Powrex製)。 作為空氣浮游式(流動層)為原理的包覆裝置，例如可列舉Grant Powder Coater GPCG SPC、Multiplex、及複合型流動層SFP(以上，Powrex製)。 作為其他的包覆裝置，例如可列舉Hybridization System(奈良機械製作所製)、及Mechano Hybrid (以上，Nippon Coke工業製)。
本發明的醫藥組合物，藉由抑制骨代謝轉換而改善骨密度及骨強度，對於可治療或預防的疾病或症狀(例如骨質疏鬆症)的治療或預防是有用的。
本發明中，疾病或症狀的治療或預防，包含該疾病的發病的預防、增惡或進行的抑制或阻礙、罹患該疾病的個體所呈現的一個以上的症狀的減輕或者增惡或進行的抑制、二次性疾病的治療或預防等。
本發明的醫藥組合物所投藥的對象為哺乳動物。哺乳動物較佳為人類。
本發明的醫藥組合物，以治療或預防的有效量投藥於對象。「治療或預防的有效量」意味，關於特定的疾病、投藥形態及投藥途徑顯示治療或預防效果的量，根據對象物種、疾病種類、症狀、性別、年齡、慢性病、其他要素而適宜決定。投藥途徑，通常為經口投藥。
本發明的醫藥組合物的投藥量，根據對象物種、疾病種類、症狀、性別、年齡、慢性病、其他要素而適宜決定，對於人類成人，通常，作為ED-71為每1日可投藥0.01～10μg，較適宜為0.5～0.75μg。
再者，本發明係關於包含將本發明的醫藥組合物的治療或預防有效量，投藥於有其必要的對象之疾病或症狀的治療或預防用的方法。
本發明之「治療或預防有效量」意味，關於特定的疾病或症狀、投藥形態及投藥途徑顯示治療或預防效果的量，根據對象物種、疾病或症狀的種類、症狀、性別、年齡、慢性病、其他要素而適宜決定。
本發明之「對象」，例如為哺乳動物，較佳為人類。
本發明之「投藥」，通常意味經口投藥。
作為本發明之「疾病或症狀」，可列舉經由抑制骨代謝轉換而改善骨密度或骨強度而可治療或預防的疾病或症狀(例如骨質疏鬆症)。
II. ED-71的油分散體 II-1. 包含ED-71的醫藥組合物及其製造方法 本發明的第二態樣，是關於ED-71的油分散體。本說明書中，ED-71的油分散體意指，ED-71的油脂溶液粒子分散於賦形劑中的組合物。 本發明係提供包含該等ED-71的油分散體的醫藥組合物。具體而言，提供包含ED-71的醫藥組合物，該醫藥組合物包含於賦形劑中或賦形劑的表面，包含以含有自羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素選擇之水溶性高分子的被覆劑所被覆的粒子，該粒子包含ED-71的油脂溶液。 再者，本發明提供該等醫藥組合物的製造方法。具體而言，提供包含ED-71的醫藥組合物的製造方法，該方法包含(i) 調製包含ED-71的油脂溶液與水溶性高分子的水溶液之水中油型乳化液的步驟，(ii) 使水中油型乳化液附著或吸附於賦形劑的步驟，及(iii) 使水中油型乳化液乾燥的步驟，此處前述水溶性高分子為選擇自羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素。經由該方法，於賦形劑中成為ED-71的油脂溶液粒子被水溶性高分子被覆的狀態，可製造使用ED-71的油分散體的製劑(特別是錠劑)。製劑領域中，雖已知將包含有效成分的油脂溶液含浸於賦形劑的方法，但不使用油脂溶液而使用水中油型乳化液，再者使經附著或吸附於賦形劑的水中油型乳化液乾燥，以水層中的成分被覆油脂溶液的方法則為以往所未知。
關於步驟(i)，作為本發明使用的油脂，可列舉中鏈脂肪酸三酸甘油酯(以下亦記為「MCT」)、三辛酸甘油酯(tricaprylin)、己酸、辛酸、癸酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、植物油等。此處，作為植物油，可列舉椰子油、橄欖油、菜籽油、落花生油、玉米油、大豆油、棉籽油、葡萄籽油、紅花油等。其等之中，較佳為不含不飽和脂肪酸之MCT、三辛酸甘油酯、己酸、辛酸、或癸酸，特佳為MCT。
步驟(i)之油脂溶液中的ED-71的濃度，可根據成為對象之疾病或症狀、投藥形態、投藥途徑等而適宜決定，例如0.001～0.3重量%，較佳為0.005～0.1重量%，更佳為0.01～0.05重量%。
步驟(i)之油脂溶液，進一步地亦可添加抗氧化劑。作為本發明之抗氧化劑，例如，可列舉亞硝酸鹽(例如亞硝酸鈉)、亞硫酸鹽(例如亞硫酸鈉、乾燥亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉)、硫代硫酸鹽(例如硫代硫酸鈉)、α硫甘油、1, 3-丁二醇、硫醇基乙酸及其鹽(例如硫醇基乙酸鈉)、硫基蘋果酸鹽(例如硫基蘋果酸鈉)、硫脲、硫代乳酸、依地酸鹽(例如依地酸鈉)、二氯異三聚氰酸鹽(例如二氯異三聚氰酸鉀)、檸檬酸、半胱胺酸及其鹽(例如鹽酸半胱胺酸)、苯并三唑、2-巰基苯并咪唑、異抗壞血酸及其鹽(例如異抗壞血酸鈉)、抗壞血酸及其酯化合物(例如: L-抗壞血酸硬脂酸酯、棕櫚酸抗壞血酸)、磷脂質(例如大豆卵磷脂)、金屬螯合劑及其鹽(例如乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈣二鈉、乙二胺四乙酸二鈉)、酒石酸及其鹽(例如羅謝爾鹽)、多酚類(例如兒茶素)、穀胱甘肽、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、沒食子酸丙酯、天然維生素E、乙酸生育酚、濃縮混合生育酚、生育酚同系物(例如d-α-生育酚、d1-α-生育酚、5, 8-二甲基母育酚、7, 8-二甲基母育酚、δ-甲基母育酚、5, 7, 8-三甲基參雙鍵生殖酚、5, 8-二甲基參雙鍵生殖酚、7, 8-二甲基參雙鍵生殖酚、8-甲基參雙鍵生殖酚)等。其等之中，較佳為乙酸生育酚、二丁基羥基假苯、天然維生素E、d1-α-生育酚、d-α-生育酚、濃縮混合生育酚、棕櫚酸抗壞血酸、L-抗壞血酸硬脂酸酯、丁基羥基苯甲醚、沒食子酸丙酯，更佳為d1-α-生育酚、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、沒食子酸，進一步更佳為d1-α-生育酚。
對於油脂溶液的抗氧化劑的添加量，雖無特別限定，通常可使用作為抗氧化劑能夠使用之最大使用量以下的量(例如，醫藥品添加事典(藥事日報社，2000)所記載之承認前例的最大使用量以下，食品添加物公定書(日本食品添加物協會，1999)所記載之使用限制量以下的量等)。
較佳態樣中，d1-α-生育酚於油脂溶液中以0.01重量%以上(例如1重量%以上)、10重量%以下(例如5重量%以下)的濃度添加。關於二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、沒食子酸丙酯等的添加量，皆與上述d1-α-生育酚相同。
本發明使用之被覆劑，包含水溶性高分子。水溶性高分子選擇自羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素。多數的添加劑，添加於ED-71的油脂溶液時使ED-71的安定性降低，但羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素則不使ED-71的安定性降低。再者，使用羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素的情況，可歷經長期維持水中油型乳化液的乳化狀態。
此處本發明的醫藥組合物中ED-71的安定性不降低，係經由將由本發明的醫藥組合物製造錠劑，將其遮光於40℃保存1、3或6個月後，調查ED-71的殘存率而予以確認。ED-71的殘存率，係針對保存樣品及初期樣品，經由高速液體層析法(測定波長 265nm)測定ED-71及其異構物之前體(化學名: 6Z-(1R, 2R, 3R)-2-(3-羥基丙氧基)-9, 10-開環膽甾-5(10), 6, 8(9)-三烯-1, 3, 25-三醇；本說明書中亦稱為 pre ED-71)的峰面積，藉由以下的計算式算出。 對於ED-71的表示量之含量比(%) = (ED-71標準品的秤取量/ED-71標準品中的ED-71峰面積合計) × 初期樣品或保存樣品中的ED-71峰面積合計 × (初期樣品或保存樣品全體的重量/測定時使用的樣品的重量)/表示量 × 100 (ED-71峰面積合計 = ED-71峰面積+1.98 × pre ED-71的峰面積) ED-71的殘存率 (%) = 對於保存樣品中的ED-71的表示量之含量比(%)/對於初期樣品中的ED-71的表示量之含量比(%) × 100 又，上述式中各用語的意義係如下所述。 •「表示量」: 每1錠的理論含量 •「ED-71標準品」: ED-71的原藥 •「ED-71標準品的秤取量/ED-71標準品中的ED-71峰面積合計」: 每單位峰面積之ED-71標準品的重量(由峰面積用於算出測定樣品中的ED-71之含量的值)
羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素，只要為製劑上容許等級者即可。 本發明之羥丙基甲基纖維素，例如，可為商品名TC-5之自信越化學工業購入。 再者，本發明中，羥丙基纖維素(HPC)，意指醫藥品添加物事典2016(編集: 日本醫藥品添加物協會；發行: 藥事日報社股份公司； ISBN978-4-8408-1329-7)中，作為成分編號002303所收錄的羥丙基纖維素，與同事典中作為成分編號002440所收錄的低取代度羥丙基纖維素為不同之物。本發明使用之羥丙基纖維素中，莫耳取代度(MS)(顯示HPC的重複單元(葡萄糖環)的羥基經取代為羥丙氧基的比例)通常為2～3，較佳為2.5～3，更佳為3。另一方面，低取代度羥丙基纖維素中之莫耳取代度為0.2～0.4。本發明之羥丙基纖維素，例如可以商品名Klucel自ISP Japan、以及商品名羥丙基纖維素自日本曹達分別購入。
本發明之被覆劑，亦可包含水溶性高分子以外的添加劑，例如，亦可包含安定化劑或抗氧化劑。
步驟(i)之水溶液中的水溶性高分子的濃度，可根據ED-71的量而適宜決定，例如1～15重量%，較佳為2～10重量%，更佳為3～6重量%，更佳為4～6重量%，進一步更佳為5～6重量%。步驟(i)之水溶液，亦可包含水溶性高分子以外的添加劑，例如，亦可包含安定化劑或抗氧化劑。
水中油型乳化液，可經由製劑領域中一般所使用的方法調製，較佳係經由機械性乳化法調製。機械性乳化法，例如，可列舉使用化學攪拌機、漩渦混合機、均質混合機、均質機、水剪切(hydroshear)、膠體研磨、流體噴射式混合機、超音波產生機、使用玻璃珠粒的濕式粉碎機、使用多孔質膜的膜乳化機、使用電性能量的電乳化裝置的方法。作為均質機，例如可使用T-50 Ultra Turrax (IKA製)。
ED-71的油脂溶液與水溶性高分子的水溶液的比率(重量比，o/w比)，只要為可調製水中油型乳化液的範圍即可，通常1:1.5～1:20，較佳為1:2～1:20，或1:2～1:4。較佳態樣中，水溶性高分子的水溶液中的水溶性高分子的濃度為3～6重量%、4～6重量%、或5～6重量%的情況，ED-71的油脂溶液與水溶性高分子的水溶液的比率為1:1.5～1:20、1:2～1:20、或1:2～1:4。
再者，ED-71的油脂溶液與水溶性高分子的比率(重量比)，只要能夠成為ED-71的油脂溶液的粒子被水溶性高分子所被覆的狀態的範圍即可，通常1:0.05～1:10，較佳為1:0.1～1:1、或1:0.1～1:0.3。較佳態樣中，水溶性高分子的水溶液中的水溶性高分子的濃度為3～6重量%、4～6重量%、或5～6重量%的情況，ED-71的油脂溶液與水溶性高分子的比率(重量比)為1:0.05～1:10、1:0.1～1:1、或1:0.1～1:0.3。 該粒子，較佳為球形。其粒子徑，通常為0.01～100μm，較佳為0.1～10μm。
關於步驟(ii)，作為本發明使用的賦形劑，例如，玉蜀黍澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部分α化澱粉、α化澱粉、多孔澱粉等澱粉類，無水乳糖、乳糖水合物、果糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、赤蘚醇等糖或糖醇類，無水磷酸氫化鈣，結晶纖維素，沉降碳酸鈣，矽酸鈣等，較佳為糖或糖醇，進一步較佳為甘露醇、無水乳糖、乳糖水合物，進一步較佳為甘露醇。
步驟(ii)中使用的水中油型乳化液與賦形劑的比率(重量比)，可根據賦形劑的種類等而變化，通常為1:1～1:100，較佳為1:4～1:20的範圍。特別地，賦形劑為甘露醇的情況，重量比通常為1:4～1:20的範圍，則能夠得到適用於錠劑等製劑的製造中的造粒末。
水中油型乳化液對於賦形劑的附著或吸附，能夠經由製劑領域中一般所使用的方法進行，例如，可列舉於賦形劑中噴霧乳化液同時造粒的方法、於賦形劑添加乳化液混合攪拌的方法等。該等方法，例如，可使用高速攪拌造粒機(POWREX製VG-600CT)、混合攪拌機(品川工業所製DM型)等進行。又，附著或吸附，亦包含含浸(於多孔質的賦形劑中，使水中油型乳化液浸潤於孔內)。
步驟(iii)中，使附著或吸附於賦形劑的水中油型乳化液乾燥，咸信藉此自水溶性高分子的水溶液去除水，形成使油脂溶液直接以水溶性高分子所被覆的粒子。該等方式所得之油分散體，包含含有ED-71的油脂溶液的粒子，使用於錠劑等製劑的製造的情況，顯示良好的製造性(例如，流動性或壓縮成型性)。
水中油型乳化液的乾燥，可經由製劑領域中一般使用的方法進行，例如，可列舉流動乾燥、凍結乾燥、通氣乾燥、噴霧乾燥、靜置乾燥、攪拌乾燥、氣流乾燥、真空乾燥、微波乾燥、紅外線•遠紅外線乾燥等。再者，乾燥，亦可與加熱或冷卻一起進行。乾燥，例如可使用流動層造粒乾燥機(POWREX製WSG-200pro)、真空乾燥機(日本乾燥機製Conical Dryer)等進行。
本發明的醫藥組合物，可作為錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等經口劑。該等經口劑，可經由製劑領域中使用的方法製造。例如作為錠劑的製造方法，可列舉以下的i)、ii)、及iii)的方法。
i) 將ED-71的油分散體與追加的添加劑(賦形劑、崩解劑、潤滑劑等)一起混合後，經由壓縮成型，製造錠劑。 ii) 將ED-71的油分散體與追加的添加劑(賦形劑、結合劑等)混合後，添加或噴霧溶劑(例如，精製水、乙醇、或其混合液)同時造粒。所得造粒物中，添加適量的潤滑劑、視需要之崩解劑等混合後，經由壓縮成型，製造錠劑。 iii) 將ED-71的油分散體與追加的添加劑(賦形劑等)混合後，將結合劑及視需要之其他添加劑分散或溶解於溶劑(例如，精製水、乙醇、或其混合液)所得之液邊添加或噴霧，同時造粒。所得造粒物中，添加適量的潤滑劑、視需要之崩解劑等混合後，經由壓縮成型，製造錠劑。
作為追加的添加劑，例如，可各別使用以使藥物的釋放性提升為目的之界面活性劑、pH調整劑等，以使步驟中的流動性佳為目的之流動化劑，以提升安定性為目的之安定化劑，以加入口味或味道為目的之矯味矯臭劑，以加入顏色為目的之著色劑。
再者，錠劑，亦可進一步包含抗氧化劑作為追加的添加劑。抗氧化劑於i)、ii)及iii)的製造法中可於任意步驟添加。例如，i)的製造法的情況，抗氧化劑與其他添加劑一起與油分散體混合後，經由壓縮成型，可製造錠劑。再者，使用預先溶解抗氧化劑的ED-71的油脂溶液調製油分散體，將其與其他的添加劑混合物後，經由壓縮成型，亦可製造錠劑。
賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、界面活性劑、pH調整劑、流動化劑、安定化劑、矯味矯臭劑、及著色劑，可使用上述I-2所記載者。再者，抗氧化劑，可使用上述者。
上述追加的添加劑，亦可以適宜的比例混合2種以上使用。
由錠劑，進一步使用適當的包覆用添加劑，可製得糖衣包覆錠或膜包覆錠。包覆用添加劑，可使用上述I-2所記載者。較佳態樣中，本發明的醫藥組合物為以HPMC膜包覆的包覆錠。
本發明的醫藥組合物的製造中，造粒、混合、打錠、及包覆，可經由上述I-2所記載的原理、裝置進行。
本發明的醫藥組合物，經由抑制骨代謝轉換而改善骨密度及骨強度，對於可治療或預防的疾病或症狀(例如骨質疏鬆症)的治療或預防是有用的。
本發明中，疾病或症狀的治療或預防，包含該疾病的發病的預防、增惡或進行的抑制或阻礙、罹患該疾病的個體呈現的一個以上的症狀的減輕或者增惡或進行的抑制、二次性疾病的治療或預防等。
本發明的醫藥組合物所投藥的對象為哺乳動物。哺乳動物較佳為人類。
本發明的醫藥組合物，以治療或預防的有效量投藥於對象。「治療或預防的有效量」意味，關於特定的疾病、投藥形態及投藥途徑顯示治療或預防效果的量，根據對象物種、疾病種類、症狀、性別、年齡、慢性病、其他要素而適宜決定。投藥途徑，通常為經口投藥。
本發明的醫藥組合物的投藥量，根據對象物種、疾病種類、症狀、性別、年齡、慢性病、其他要素而適宜決定，對於人類成人，通常，作為ED-71為每1日可投藥0.01～10μg，較適宜為0.5～0.75μg。
再者，本發明係關於包含將本發明的醫藥組合物的治療或預防有效量，投藥於有其必要的對象之疾病或症狀的治療或預防用的方法。
本發明之「治療或預防有效量」意味，關於特定的疾病或症狀、投藥形態及投藥途徑顯示治療或預防效果的量，根據對象物種、疾病或症狀的種類、症狀、性別、年齡、慢性病、其他要素而適宜決定。
本發明之「對象」，例如為哺乳動物，較佳為人類。
本發明之「投藥」，通常意味經口投藥。
作為本發明之「疾病或症狀」，可列舉經由抑制骨代謝轉換而改善骨密度或骨強度而可治療或預防的疾病或症狀(例如骨質疏鬆症)。
II-2. 抑制ED-71分解的方法 本發明進一步地提供抑制ED-71分解的方法，包含調製包含ED-71的油脂溶液與水溶性高分子的水溶液所形成之水中油型乳化液的步驟，此處前述水溶性高分子選擇自羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素。
本發明之調製包含ED-71的油脂溶液與水溶性高分子的水溶液所形成之水中油型乳化液的步驟，與上述II-1所記載之包含ED-71的醫藥組合物的製造方法中之步驟(i)相同。ED-71的油脂溶液咸信於水中油型乳化液中成為被水溶性高分子覆蓋的狀態。本方法就不使油脂溶液中的ED-71的安定性降低，能夠製造ED-71油分散體或使用其之醫藥組合物之觀點而言，為有用的。
又，本說明書中所引用的全部先前技術文獻，係以參照併入本說明書。
本發明藉由實施例進一步詳細說明。 [實施例]
本實施例中，使用以下簡略符號。 EtOH: 乙醇 HPMC: 羥丙基甲基纖維素 THF: 四氫呋喃 BHT: 二丁基羥基甲苯 MCT: 中鏈脂肪酸三酸甘油酯 HPC: 羥丙基纖維素 PVP: 聚乙烯基吡咯烷酮 PVA copolymer: 聚乙烯基醇•丙烯酸•甲基丙烯酸甲酯共聚物
A. 固體分散體 參考例A1～A3 使ED-71溶解於EtOH(乙醇(99.5)試藥特級，今津藥品工業)，調製EtOH溶液(0.1 mg/mL)。將其分注100μL於玻璃管中，減壓下餾除溶劑，獲得經乾燥的ED-71。將其單獨(對照例A1)、或脫氧劑(Pharmakeep KD-20，三菱氣體化學)存在下(參考例A1)、吸濕劑(Silica Gel (中粒狀，藍色)，和光純藥工業製)存在下(參考例A2)、或脫氧劑及吸濕劑存在下(參考例A3)的條件，於大氣存在下封入鋁袋(Lamizip， AS One)遮光，保存於經調整為60℃的恆溫槽內，7日後及14日後調查ED-71的殘存率(%)。 ED-71的殘存率，係經由以下的方法測定。 在置入ED-71的上述玻璃管中，分注EtOH 100μL及乙腈 400μL，以移液進行攪拌者作為樣本溶液。另外，於空的玻璃管中分注樣本調製中所使用的ED-71 EtOH溶液(0.1 mg/mL)100μL，添加乙腈400μL，以移液進行攪拌者作為標準溶液。將樣本溶液及標準溶液以高速液體層析法(Waters製Alliance，測定波長 265nm)測定，求出樣品溶液的ED-71峰面積及pre ED-71的峰面積。 經由以下的計算式求出ED-71的殘存率。 ED-71的殘存率(%) = 加速樣本溶液中的ED-71面積合計/未加速樣本溶液中的ED-71峰面積合計 (ED-71峰面積合計 = ED-71峰面積 + 1.98 Ípre ED-71的峰面積)
結果示於第A1表。由第A1表可知，ED-71的分解原因為氧，ED-71於脫氧劑存在下顯示安定化。
[表1] 第A1表
實施例A1 將15 mg的ED-71溶解於100 mL的EtOH(HPLC級， 和光純藥工業)。於樣品容器秤量水溶性高分子之HPMC (TC-5R，信越化學工業)375 mg，溶解於10 mL的70v/v%EtOH(水與EtOH為容積比30:70的混合物)，調製添加劑溶液。將ED-71乙醇溶液 20 μL與添加劑溶液80 μL於1 mL玻璃管內混合，然後減壓下餾除溶劑，乾燥，獲得實施例A1的組合物。本組合物每管直立排列96孔管架，於大氣存在下置入鋁袋遮光，保存於經調整為60℃的恆溫槽內，7日後及14日後調查ED-71的殘存率。 除了使用70v/v% EtOH替代添加劑溶液以外，與實施例A1同樣的方式調製對照例A2，與實施例A1同樣的方式調查ED-71的殘存率。 結果示於第A2表。由第A2表明顯可知，ED-71於高溫條件下，HPMC的存在下相較於單獨的情況更為安定。
[表2] 第A2表
實施例A2～A6 使用第A3表記載的水溶性高分子替代實施例A1的HPMC，以與實施例A1同樣的方法，製備ED-71組合物，與實施例A1同樣方式調查於60℃的安定性，與對照例A2比較。結果示於第A3表。實施例A2～A6的組合物之任一者相較於對照例A2於高溫條件下均顯示安定。
[表3] 第A3表
實施例A7～A19 使用EtOH替代實施例A1的70v/v%EOH，且使用第A4表顯示的水溶性高分子替代HPMC，以與實施例A1同樣的方法製得實施例A7～A19的ED-71組合物。再者，與對照例A2同樣方式，調製不含水溶性高分子的對照例A3。該等樣品中的ED-71於60℃的安定性與實施例A1同樣方式調查。結果示於第A4表。實施例A7～A19的組合物之任一者相較於對照，於高溫條件下均顯示安定。
[表4-1] 第A4表
[表4-2]
實施例20～A28 使用50v/v%EtOH(水與EtOH以容積比50:50混和者)替代實施例A1的70v/v%EOH，且使用第A5表顯示的水溶性高分子替代HPMC，以與實施例A1同樣的方法製得實施例A20～A28的ED-71組合物。再者，與對照例A2同樣方式，調製不含水溶性高分子的對照例A4。該等樣品中的ED-71於60℃的安定性與實施例A1同樣方式調查。結果示於第A5表。實施例A7～A19的組合物之任一者相較於對照，於高溫條件下均顯示安定。
[表5]
實施例A29 使用THF(HPLC級，和光純藥工業)替代實施例A1的70v/v%EtOH，且使用卵磷脂粉末(化學用，Nacalai Tesque)替代HPMC，以與實施例A1同樣的方法製得實施例A29的ED-71組合物。再者，與對照例A2同樣方式，調製不含水溶性高分子的對照例A5。該等樣品中的ED-71於60℃的安定性與實施例A1同樣方式調查。結果示於第A6表。實施例A29的組合物相較於對照，於高溫條件下顯示安定。
[表6] 第A6表
實施例A30及A31 使用的A7表顯示的鹼性化合物替代實施例A1的HMPC，以與實施例A1同樣的方法製得實施例A30及A31的ED-71組合物。所調製的ED-71組合物於60℃的安定性與實施例A1同樣方式調查，與對照例A2比較。結果示於第A7表。實施例A30及A31的組合物之任一者相較於對照，於高溫條件下均顯示安定。
[表7] 第A7表
實施例A32 使用50v/v%EtOH替代實施例A1的70v/v%EOH，且使用焦磷酸四鉀(食品添加等級，太平化學產業)作為鹼性化合物替代HPMC，以與實施例A1同樣的方法製得實施例A32的ED-71組合物。所調製的ED-71組合物於60℃的安定性與實施例A1同樣方式調查，與對照例A4比較。結果示於第A8表。實施例A32的組合物相較於對照，於高溫條件下顯示安定。
[表8] 第A8表
實施例A33～A38 使15mg的ED-71溶解於100 mL的EtOH(HPLC級，和光純藥工業)，調製ED-71溶解EtOH溶液。個別於樣品容器秤量750 mg的水溶性高分子之羥丙基甲基纖維素(TC-5R，信越化學工業)、鹼性化合物之美洛明(Merck)，使其溶解於20 mL的70v/v%EtOH(水與EtOH經以容積比30:70混合者)，各自稀釋成為37.5 mg/mL～0.0375 mg/mL的濃度，調製添加劑溶液。ED-71原藥量與添加劑量的比以成為如第A9表所示方式，將ED-71溶解EtOH溶液與添加劑溶液分注於離心管，調製ED-71溶解添加劑溶液。所調製的ED-71溶解添加劑溶液，以ED-71原藥量成為3 μg的方式，各自分注於1 mL玻璃管內，然後減壓下餾除溶劑，獲得真空乾燥組合物(實施例A33～A38)。本組合物每管直立排列96孔管架，於大氣存在下置入鋁袋遮光，保存於經調整為60℃的恆溫槽內，7日後調查ED-71的殘存率。又，經由以下的計算式求出ED-71的殘存率。 ED-71的殘存率(%) = 加速樣本溶液中的ED-71峰面積合計/未加速樣本溶液中的ED-71峰面積合計 (ED-71峰面積合計 = ED-71峰面積 + 1.98 Ípre ED-71的峰面積) 再者，不使用添加劑溶液所調製的ED-71溶解EtOH溶液，以ED-71原藥量成為3 μg的方式各自分注於1 mL玻璃管內，然後減壓下餾除溶劑，獲得真空乾燥組合物(對照例A6)，以與實施例A33～A38同樣的方式調查ED-71的殘存率。
結果示於第A10表。由第A10表清楚可知，ED-71於高溫條件下，即使為任一添加比例，相較於單獨的情況，與羥丙基甲基纖維素或美洛明的共存下為更安定。再者，可觀察到添加劑的添加比例越高，ED-71殘存率越高的傾向。
實施例A39～A41 使用EtOH替代實施例A33～A38的70v/v%EOH，且使用水溶性高分子之聚乙烯基吡咯烷酮(K-30，BASF)替代羥丙基甲基纖維素或美洛明作為添加劑，以與實施例A33～A38同樣的方法製得ED-71組合物(實施例A39～A41)。該等樣品中的ED-71於60℃的安定性與實施例A33～A38同樣方式調查。結果示於第A11表。ED-71於高溫條件下，即使為任一添加比例，相較於單獨的情況，與聚乙烯基吡咯烷酮的共存下為更安定。再者，可觀察到添加劑的添加比例越高，ED-71殘存率越高的傾向。
[表9] 第A9表
[表10] 第A10表
[表11] 第A11表
B. 油分散體 實施例B1: 調配變化1 使50 mg的ED-71溶解於2.5 mL的EtOH，調製ED-71的乙醇溶解液。將BHT(Merck) 1g及dl-α-生育酚(特殊用，和光純藥工業)2g，溶解於97g的MCT(O. D. O. C，日清Oillio)中調製MCT液。所調製的MCT液中加入ED-71的乙醇溶解液0.5 mL，以漩渦混合機攪拌。進一步於減壓下餾除，調製ED-71油脂溶液。所調製的ED-71油脂溶液150 mg中加入羥丙基甲基纖維素300 mg，調製ED-71組合物(實施例B1)。所調製的ED-71組合物於大氣存在下保存於經調整為60℃的恆溫槽內，14日後及28日後調查ED-71殘存率(%)。 作為對照物係使用上述ED-1油脂溶液單獨(對照例B1)。 再者，使用第B1表記載的添加劑(300mg)替代實施例B1的羥丙基甲基纖維素，以與實施例B1同樣的方法製作ED-71組合物，與實施例B1同樣的方式調查60℃的安定性。 結果示於第B1表。由第B1表清楚可知，實施例B1的組合物與對照例B1的油脂液單獨為同等或其以上的安定，再者，相較於對照例B2～B34的組合物，於高溫條件下為安定。
[表12-1] 第B1表
[表12-2]
[表12-3]
實施例B2: 調配變化2 使用第B2表記載的添加劑替代實施例B1的羥丙基甲基纖維素，以與實施例B1同樣的方法，製作實施例B2及對照例B35的ED-71組合物，與實施例B1同樣的方式調查60℃的安定性，與對照例B1比較。結果示於第B2表。實施例B2的組合物與對照例B1為同等或其以上的安定，再者，相較於第B1表所示的對照例B2～B34的組合物於高溫條件下顯示安定。又，雖然對照例35的組合物中未觀察到ED-71的安定性降低，但由於使用美洛明作為添加劑的情況，於後述的油分散體錠劑的製造過程中，無法維持必要的乳化狀態等理由，判定美洛明不適合作為油分散體錠劑製造用添加劑。
[表13] 第B2表
[試驗例] 乳化物安定化試驗 如後述方式，油分散體錠劑的製造過程中，必需維持ED-71的MCT溶液與水溶性高分子的水溶液的乳化狀態。此處，調製MCT與水溶性高分子的乳化液，調查乳化狀態。 將HPMC(TC-5R，信越化學)、HPC(SSL，信越化學)、PVP(K90，BASF)、POVA-COAT(F，大同化成工業製)溶解於精製水，個別調製2%及5%的水溶液。各液20 mL個別加至塑膠製的50 mL離心管。對其加入各10 mL的以0.1 g/L溶解的油紅(Oil red O，Nacalai Tesque)著色為紅色之中鏈脂肪酸三酸甘油酯。 以均質機於約10,000rpm攪拌1分鐘使其乳化後，判定2小時後及24小時後的乳化液的上部的油層分離的有無。 結果示於第B3表。再者，使用水溶性高分子的2%水溶液時之24小時候的離心管內的乳化狀態(照相)示於圖2。相對於HPMC、HPC、及PVA共聚物中不產生水層與油層的分離，PVP則產生分離。
[表14] 第B3表 -: 不分離，+: 分離
實施例B3～B11: 乳化物調製時之ED-71的安定性 將100 mg的ED-71溶解於5.0 mL的EtOH，調製ED-71的乙醇溶解液。將BHT(Merck) 1g及dl-α-生育酚(特殊用，和光純藥工業)2g，溶解於97g的MCT(O. D. O. C，日清Oillio)中，調製MCT液。所調製的MCT液中加入ED-71的乙醇溶解液0.5 mL，以漩渦混合機攪拌，作為ED-71溶解MCT液。分別調製示於第B4表的水溶性高分子溶液。以第B5表記載的比例混合ED-71溶解MCT液及水溶性高分子溶液，使用均質機以5400rpm攪拌1分鐘使其乳化，調製含有ED-71的乳化物。所調製的含有ED-71的乳化物以作為ED-71原藥量成為1 μg的方式秤取，以真空乾燥機減壓餾除，所得樣品使用於殘存率測定(實施例B3～B11)。樣本於大氣存在下保存於經調整為60℃的恆溫槽內，調查調製後即刻的ED-71含量值、14日後及25日後的ED-71含量值及殘存率(%)。又，各含量值係將ED-71溶解MCT液以作為ED-71原藥量成為1 μg的方式秤取，以經真空乾燥機餾除的樣品作為標準品算出。ED-71的含量值及殘存率，係經由以下的計算式求出。 ED-71的含量值(%) = 樣本中的ED-71面積合計/標準品中的ED-71峰面積合計 (ED-71峰面積合計 = ED-71峰面積 + 1.98 Ípre ED-71的峰面積) ED-71的殘存率(%) = 加速樣本中的含量值平均/調製後即刻的樣本的含量值平均
結果示於第B5表。由第B5表可知，水溶性高分子的濃度低的配方(1%)中，ED-71的含量值的偏差大。咸信原因在於水溶性高分子的濃度低的配方中，可觀察到調製後乳化物的分離，取樣的乳化物中的ED-71的秤取量可觀察到偏差。水溶性高分子的濃度為5%或6%的樣品中，結果的偏差小，且25日後的ED-71殘存率為任一者皆顯示95%以上。水溶性高分子的濃度高的配方(10%或15%)中雖然偏差小，但25日後的樣品中ED-71殘存率降低為90%前後。 作為含有1%～15%HPMC或HPC的水溶性高分子溶液的濃度，5～6%於ED-71的乳化物中的安定化之故為較佳。
[表15] 第B4表
[表16] 第B5表 *水溶性高分子添加比例 = 水溶性高分子溶液(g)/ED-71溶解MCT液(g)
[製造例] 油分散體錠劑 將dl-α-生育酚(和光純藥工業)0.142 kg及BHT(Merck)0.284 kg溶解於MCT(日清Oillio)9.025 kg，對其加入艾地骨化醇(Eldecalcitol)(ED-71)1.1813 g之乙醇(99.5%)(今津藥品工業)(0.078kg)溶液後，減壓下餾除乙醇(溶液1)。 將Hypromellose(HPMC)(TC-5R，信越化學工業) 1.134 kg溶解於精製水17.766 kg(溶液2)。 3kg的溶液1中加入6kg的溶液2，以均質機(IKA～T-50 Ultra Turrax；迴轉數 9600 rpm)攪拌10分鐘。此操作重複3次獲得乳化液。 經以篩孔850μm的振動器過篩的甘露醇(Merck)165.6 kg於高速攪拌造粒機(POWREX製VG-600CT)中，以槳葉56rpm、十字螺桿1500rpm的條件，邊攪拌下，邊噴霧添加乳化液，練合15分鐘，獲得造粒末。 所得造粒末，於設置9.5mm(方孔)之篩之濕式整粒機(POWREX製 U-20)以300rpm運轉同時過篩，移～流動層造粒乾燥機(POWREX製WSG-200pro)，乾燥。 對於經乾燥的造粒末，於經設置直徑2mm的篩之乾式整粒機(POWREX製U-20)以800rpm運轉，整粒。 整粒品係各別以篩孔850μm的篩過篩之甘露醇3.0 kg及交聯羧甲基纖維素鈉(DFE pharma)3.6 kg的混合物混合15分鐘，進一步地，各別與以孔徑850μm的篩過篩之甘露醇6.6 kg及硬脂酸鈣(Merck)0.72 kg的混合物混合3分鐘後，以約7.5 kN的壓力，於打錠機(IMA製COMPRIMA)打錠作為錠劑。打錠時，以每1錠的艾地骨化醇含量成為0.75 μg的方式調整錠劑重量。 所得錠劑全部投入包覆機(POWREX製PRC-450)內，於60℃，噴霧HPMC 6.480 kg的水(74.520 kg)溶液後乾燥，進一步地，噴霧Hypromellose 4.950 kg、滑石(Merck)1.350 kg、氧化鈦(石原產業)2.644 kg、及三氧化二鐵(癸巳化成)0.036 kg的水(65.167 kg)懸濁液後乾燥，獲得2層膜包覆的錠劑(每1錠的艾地骨化醇含量為0.75 μg)。 又，調製每1錠的艾地骨化醇含量為0.5 μg的錠劑時，第2層為Hypromellose 4.950 kg、滑石(Merck)1.350 kg、氧化鈦(石原產業)2.502 kg、三氧化二鐵(癸巳化成)0.018 kg、及黃色三氧化二鐵(癸巳化成)0.180 kg的水(65.167 kg)懸濁液噴霧包覆。 製造流程概略圖示於圖1。
[試驗例] 加速安定性試驗 『[製造例]油分散體錠劑』中所得錠劑(每1錠的艾地骨化醇含量為0.5 μg及0.75 μg之2種類)於高密度聚乙烯瓶容器(NC-130，伸晃化學)各投入500錠。以聚丙烯蓋(SK-200B，伸晃化學)將瓶栓閉，保存於經調整為40℃/75%RH的恆溫槽內，1個月後、3個月後、及6個月後調查ED-71殘存率。 ED-71的殘存率，係經由以下的方法測定。 將錠劑5錠投入30 mL的離心管。加入水:乙腈(20:80)7 mL後超音波照射30分鐘。超音波照射中，每10分鐘進行1次攪拌。上清部分以孔徑0.2 μm的聚四氟乙烯(PTFE)膜過濾，廢棄最初的約1 mL，其餘的濾液作為樣本溶液。另外，使用ED-71標準品，以成為約0.6 μg/mL的濃度的方式以水:乙腈(20:80)溶解，與樣品溶液的調製為同樣的方法調製標準溶液。樣本溶液及標準溶液以高速液體層析法(Waters製Alliance，測定波長265nm)測定，求出樣本中ED-71的含量。 經由以下的計算式求出ED-71的殘存率。 ED-71的殘存率(%) = 相對於表示量之加速樣品中的ED-71含量比(%)/相對於表示量之未加速樣品中的ED-71含量比(%)×100 又，表示量意指每一錠中企圖含有的ED-71的重量(0.5 μg或0.75 μg)。
[表17] 油分散體錠劑的加速安定性試驗結果
『[製造例]油分散體錠劑』中所得錠劑，於ICH規範(Q1A)所規定的加速條件中，顯示為安定。 [產業上可利用性]
根據本發明，可使ED-71的分解受到抑制，提供軟膠囊以外的劑型的ED-71製劑。
無。
圖1為製造包含ED-71的油分散體的錠劑的製造流程概略圖。 圖2為顯示水溶性高分子的2%水溶液與中鏈脂肪酸三酸甘油酯混合之際的乳化狀態的影像。由左起為HPMC、HPC、PVP、及POVA-COAT。

Claims (12)

  1. 一種抑制ED-71的氧化的方法，包含調製於溶劑中含有(5Z, 7E)-(1R, 2R, 3R)-2-(3-羥基丙氧基)-9, 10-開環膽甾5, 7, 10(19)-三烯-1, 3, 25-三醇(ED-71)與水溶性高分子或鹼性化合物的混合溶液的步驟，以及 由所得混合溶液去除溶劑的步驟。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，ED-71與添加劑的重量比係1:50～1:5000。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中，水溶性高分子選擇自羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、磺基丁基醚-β-環糊精、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、羥丙基纖維素、乙基纖維素、蔗糖脂肪酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、聚維酮(copovidone)、聚氧乙烯硬化蓖麻油、2-羥丙基-β-環糊精、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸、聚氧乙烯硬化蓖麻油糊精、阿拉伯膠、羥丙基甲基纖維素-乙酸琥珀酸酯、鹼處理明膠、甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯•丙烯酸•甲基丙烯酸共聚物、α化澱粉、羥乙基纖維素、及卵磷脂粉末，鹼性化合物選擇自美洛明、L-精胺酸、及焦磷酸四鉀。
  4. 一種醫藥組合物，其係包含ED-71之醫藥組合物，係藉由調製於溶劑中含有ED-71及水溶性高分子或鹼性化合物的混合溶液，由該混合溶液去除溶劑所製造者，其中，水溶性高分子選擇自羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、磺基丁基醚-β-環糊精、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、羥丙基纖維素、乙基纖維素、蔗糖脂肪酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、聚維酮(copovidone)、聚氧乙烯硬化蓖麻油、2-羥丙基-β-環糊精、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸、聚氧乙烯硬化蓖麻油糊精、阿拉伯膠、羥丙基甲基纖維素-乙酸酯琥珀酸酯、鹼處理明膠、甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯•丙烯酸•甲基丙烯酸共聚物、α化澱粉、羥乙基纖維素、及卵磷脂粉末，鹼性化合物選擇自美洛明、L-精胺酸、及焦磷酸四鉀。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組合物，其中，ED-71與添加劑的重量比係1:50～1:5000。
  6. 一種方法，其係包含ED-71的醫藥組合物之製造方法，該方法包含調製包含ED-71的油脂溶液與水溶性高分子的水溶液之水中油型乳化液的步驟， 使水中油型乳化液附著或吸附於賦形劑的步驟，以及 使水中油型乳化液乾燥的步驟， 其中，前述水溶性高分子選擇自羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中，水中油型乳化液與賦形劑的重量比為1:4～1:20。
  8. 如申請專利範圍第6或7項所述之方法，其中，賦形劑係選自糖或糖醇類。
  9. 一種醫藥組合物，其係包含ED-71之醫藥組合物，其於賦形劑中或賦形劑表面包含以含有選擇自羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素之水溶性高分子的被覆劑所被覆的粒子，該粒子包含ED-71的油脂溶液。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組合物，其為以HPMC膜所包覆的包覆錠。
  11. 一種抑制ED-71分解之方法，包含調製包含ED-71的油脂溶液及水溶性高分子的水溶液所形成之水中油型乳化液的步驟， 其中，前述水溶性高分子選擇自羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之方法，進一步包含將所得之水中油型乳化液進行乾燥的步驟。
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