ES2364011A1 - Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. - Google Patents

Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica en forma de cápsula que contiene ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) y principios activos farmacéuticos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares.

Description

Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de cápsula que comprende una suspensión de microcápsulas poliméricas suspendidas en un aceite que contiene ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), donde las microcápsulas contienen al menos un polímero y un principio activo farmacéutico, y su uso para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares.
Antecedentes de la invención
Entre los principios activos farmacéuticos más utilizados para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, en concreto para el tratamiento de la hipertensión, se encuentran los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores ACE) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARB, antagonistas de los receptores de angiotensina II). Los inhibidores ACE y los ARB actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Los inhibidores ACE inhiben la enzima convertidora de angiotensina, impidiendo la conversión de la angiotensina I en angiotensina II. Son agentes antihipertensivos muy efectivos, que se emplean además para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y el infarto de miocardio. La mayoría de los inhibidores ACE se administran con el grupo carboxilato en posición alfa respecto al grupo amino secundario en forma de éster etílico, aunque sus ácidos son la forma biológicamente activa.
Los ARB actúan bloqueando el receptor de angiotensina II en las arterias, impidiendo su actuación. Por tanto, los ARB son también tratamiento de primera línea para la hipertensión, particularmente en el caso de pacientes que desarrollan tos con los inhibidores ACE. Los ARB se utilizan también para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y de la nefropatía diabética.
También los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) poseen un conocido efecto beneficioso en la prevención de eventos cardiovasculares y es frecuente su uso en una terapia combinada en pacientes que han sufrido algún tipo de episodio cardiovascular. Hay numerosos estudios sobre los efectos antihipertensivo, de reducción del colesterol sérico, antihipertrigliceridémico, antiarrítmico, antiagregante plaquetario y antiinflamatorio de los PUFA [Bucher H.C. et al. Am. J. Med. 112: 298-304 (2002); Benatti P. et al. J. Am. Coll. Nutr. 23: 281-302 (2004); Lee J.H. et al. Mayo Clin. Proc. 83: 324-332 (2008); Heinz R. Adv. Ther. 26: 675-690 (2009)].
Los PUFA son ácidos grasos esenciales y deben obtenerse de la dieta. Se dividen en ácidos grasos omega-3 y omega-6 dependiendo de la posición de la primera insaturación (n-3 y n-6 respectivamente). Los principales ácidos grasos omega-3 se encuentran en los aceites de pescado, como el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA). Los PUFA pueden encontrarse en forma de triglicéridos o de ésteres alquílicos. Las composiciones comerciales de ésteres alquílicos de ácidos grasos omega-3 varían en pureza y contenido de ácidos grasos y normalmente se expresan en relación al contenido en EPA y DHA.
Los PUFA, en cualquiera de sus formas, se oxidan fácilmente y deben almacenarse bajo atmósfera inerte y protegidos de la luz. Las composiciones comerciales contienen antioxidantes para minimizar su degradación.
También es conocida la gran inestabilidad de los principios activos farmacéuticos antihipertensivos antes mencionados, especialmente de los inhibidores ACE. Los inhibidores ACE pueden sufrir tres tipos de degradación: a) ciclación interna para formar dicetopiperazinas, b) hidrólisis del grupo éster de la cadena lateral para dar el diácido, y c) oxidación que produce productos de coloración no deseada. La degradación ocurre, además, tanto en estado líquido como sólido.
Según WO 2006/050533 A2, EP 0317878 B1, US 5442008 A, US 5151433 A, WO 2004/064809 A1 y EP 1429748 B1, la inestabilidad de las formulaciones conocidas de ramipril está influida por diferentes factores, como el estrés mecánico (la compresión), el procedimiento de manufactura, los excipientes, las condiciones de almacenaje, el calor y la humedad. Como consecuencia, el ramipril necesita unas condiciones de formulación muy controladas para minimizar la descomposición y evitar la formación de los productos de degradación antes mencionados (dicetopiperazina y diácido). Según WO 2008/000040 A1 y WO 2008/001184 A2, la elección de los diferentes excipientes puede afectar la estabilidad del ramipril y de otros inhibidores ACE como el quinapril, enalapril o espirapril, acelerando su degradación; además, una causa de descomposición significativa es el estrés mecánico asociado al proceso de manufactura.
Según US 2007281000 A1, para mejorar la estabilidad de los principios activos farmacéuticos sensibles a la humedad, se pueden incorporar compuestos captadores de agua en la formulación, como la copovidona en el caso del cilazapril. El fosinopril es inestable por ser susceptible de degradación hidrolítica en los grupos éster y fosfoéster, e igual ocurre con el grupo éster del trandolapril; en EP 1906931 B1 se estabilizan las composiciones de estos dos principios activos con dimeticona, de forma que se inhiben la ciclación, la hidrólisis y/o la oxidación.
Existen numerosos ejemplos en la literatura que confirman que diversos inhibidores ACE descomponen durante la formulación del principio activo farmacéutico, incluso durante el proceso de preparación de la tableta o comprimido. Este problema se intenta solucionar, por ejemplo, mediante la adición de estabilizantes ácidos [EP 0264888 B1; EP 0468929 B1; US 4830853 A], la formación de sales de enalapril [WO 01/32689], con meglumina [WO 2005/041940 A1], por mezcla del inhibidor ACE con una dispersión de metal en alcohol [WO 04/071526 A1], mediante el empleo de carbonatas alcalinos o alcalinotérreos para inhibir la ciclación y cambios de color y un sacárido para inhibir la hidrólisis [US 4743450 A], o con óxido de magnesio como estabilizante frente a la ciclación y medios de control de la humedad [EP 1083931 B1; WO 2008/000040 A1].
Las aproximaciones a la estabilización de composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores ACE que no utilizan la adición de excipientes estabilizantes serían las que utilizan recubrimientos poliméricos, como por ejemplo el recubrimiento polimérico de aglomerados [US 5151433 A] o de partículas individuales de ramipril en la formulación final sólida [WO 2006/050533 A2], o los recubrimientos de un núcleo inerte con el propio principio activo [US 2005202081 A1] que evitarían tanto la degradación inducida por el estrés mecánico de la compresión como el contacto del principio activo con los excipientes potencialmente incompatibles.
Algunos ARB también presentan problemas de formulación, siendo necesario evitar la presencia de agua según se deduce de las formulaciones descritas en la literatura para el valsartán [EP 1674080 A1].
El irbesartán, el valsartán (ambos muy voluminosos) y el candesartán cilexetilo (pegajoso), por ejemplo, resultan muy difíciles de formular en comprimidos o en cápsulas debido a las propiedades físicas de los sólidos [EP 0747050 B1, EP 1774967 A1, WO 2008/012372 A1].
Las formulaciones en forma de suspensión de la sal potásica del losartán degradan en presencia de luz, dando como resultado la destrucción del anillo de imidazol [Seburg R.A. et al. J. Pharm. Biomed. Anal. 42: 411-422 (2006)]. La sal potásica del losartán, además, no es estable en la forma amorfa y tiende a convertirse en las menos solubles y menos bioactivas formas cristalinas. Dicha forma amorfa se puede estabilizar mediante el empleo de polímeros para su posterior formulación en comprimidos [WO 2004/064834 A1, US 2006160871 A1]. Éste es también el caso del valsartán [US 2007166372 A1, US 2008152717 A1].
El candesartán cilexetilo es estable frente a la temperatura, humedad y luz cuando está aislado, pero degrada con el tiempo cuando se formula con excipientes en comprimidos. El principal producto de degradación es el derivado O-desetilo. Esta degradación por presión, abrasión y calor aplicados durante el proceso de granulación o moldeo a presión elevada puede reducirse mediante la incorporación en la formulación previa a la compresión de sustancias oleosas de punto de fusión bajo [EP 0546358 B1], de lípidos o fosfolípidos [WO 2005/079751 A2], de diferentes co-solventes [WO 2005/070398 A2], de carbohidratos para la formación de adsorbatos del principio activo [EP 1952806 A1], de polímeros solubles en agua [WO 2005/084648 A1] o de polímeros de tipo metacrilato con el principio activo amorfo [EP 1997479 A1].
Las fuerzas de compresión que propician la degradación son inevitables en la preparación de formulaciones orales sólidas de tipo comprimido. Una alternativa a este tipo de formulaciones orales sólidas son las cápsulas de gelatina.
Las cápsulas de gelatina, ya sean duras o blandas, permiten incorporar los principios activos farmacéuticos en su interior, pero la protección del principio activo no es satisfactoria en el caso de que la sustancia sea degradable o inestable en presencia de humedad o de agentes oxidantes.
Las cápsulas de gelatina convencionales poseen una capa externa cuyo ingrediente básico es gelatina, y en general dicha cápsula puede presentarse como dura o blanda, esta última conteniendo plastificantes. La cubierta de las cápsulas de gelatina convencionales consiste en una única capa externa, de grosor y composición uniforme, que envuelve el interior, el cual contiene el principio activo farmacéutico mezclado con los excipientes adecuados. El contenido de las cápsulas de gelatina blanda es normalmente líquido o semi-líquido: aceites, líquidos polares, microemulsiones, suspensiones, ceras o coloides. El contenido en agua del líquido interior no puede superar el 20% para no disolver la capa de gelatina.
La capa externa de la cápsula contiene cierta cantidad de agua como ingrediente. Sin embargo, la presencia de agua en la cubierta de las cápsulas de gelatina convencionales constituye un serio problema, en el caso de que se deseen formular principios activos farmacéuticos o sus sales solubles en agua, degradables en presencia de humedad o inestables al contacto con el agua. De hecho, utilizando los ingredientes y las técnicas habituales para la producción de las cápsulas de gelatina blanda, es imposible evitar el contacto del principio activo farmacéutico contenido en la cápsula con la humedad de la masa de gelatina del estrato exterior, ya sea durante el proceso de producción o durante el proceso de almacenamiento de las cápsulas terminadas, debido a la difusión parcial del agua de la cubierta hacia el interior de la cápsula o al contacto de una parte del principio activo con las paredes de la cápsula. Por otra parte, puesto que la cubierta exterior de la cápsula contiene, además de agua, una notable cantidad de aditivos convencionales como plastificantes, colorantes, opacificantes y conservantes, es también muy difícil prevenir o controlar de manera satisfactoria las posibles incompatibilidades entre éstos y el principio activo. Dichos aditivos pueden facilitar los procesos de oxidación, degradación o hidrólisis, causando una pérdida de actividad del principio activo formulado [EP 0769938 B1]. Otro factor a tener en cuenta es la posible interacción química entre el contenido y la gelatina de la cápsula, que puede favorecer el cross-linking y disminuir así la solubilidad en medio acuoso de la cápsula (retardando la velocidad de desintegración de ésta).
Así pues, aunque las cápsulas de gelatina blanda son ampliamente utilizadas en la industria farmacéutica, su uso no está recomendado en el caso de principios activos que son inestables en presencia de cantidades moderadas de agua.
En un intento de superar esta dificultad para formular principios activos susceptibles de hidrólisis en cápsulas de gelatina blanda, en EP 0769938 B1 bajo la capa de gelatina hay una o más capas de polímero hidrófobo, así como resinas de silicona en el interior de la cápsula. El principio activo, que puede ser un inhibidor ACE, o un agente anticolesterol tales como los ácidos grasos omega-3 ácido eicosapentaenoico (EPA) o ácido docosahexaenoico (DHA), entre otros, se encuentra en el interior mezclado, disuelto, suspendido o aglomerado en la resina de silicona. Sin embargo, los procesos y equipos de manufactura requieren importantes modificaciones respecto a los
habituales.
Es conocido, además, que las formulaciones basadas en lípidos aumentan la biodisponibilidad de ciertos principios activos farmacéuticos. En la literatura se describen ejemplos de formulaciones que aumentan la biodisponibilidad de los principios activos mediante el empleo de PUFA, generalmente por formación de emulsiones. Así, en US 5447729 A se propone un sistema de liberación que consiste en una emulsión o dispersión de partículas de un principio activo, que puede ser un inhibidor ACE, entre otros, que alternan diversas capas hidrófobas e hidrófilas; la emulsión puede incorporarse a cápsulas o comprimidos, y para su formación se utilizan como agentes hidrófobos ácidos grasos de cadena larga como los ácidos linolénico, linoleico o araquidónico. En WO 2006/135415 A2 se describe la preparación de microemulsiones formadas por nanopartículas de aceites biocompatibles tales como el ácido eicosapentaenoico (EPA), que contienen principios activos farmacéuticos tales como inhibidores ACE o ARB, entre otros. En todos estos casos no se evitaría el contacto con agua o con excipientes de la formulación, que es una causa de degradación para muchos de los principios activos.
Además de los ejemplos comentados de formulaciones específicamente destinadas a minimizar la degradación de los inhibidores ACE y los ARB, existen otros ejemplos en la literatura de formulaciones con el mismo objetivo y que además pueden incorporar PUFA.
Como se ha comentado anteriormente, en WO 2005/079751 A2 se estabiliza candesartán cilexetil en comprimidos mediante la adición a la composición de lípidos o fosfolípidos. Los lípidos pueden ser ácidos grasos como el ácido linoleico y/o el araquidónico, o sus ésteres de glicerilo.
En WO 2007/103557 A2 se propone, como solución a los problemas de incompatibilidades químicas en las composiciones con dos o más principios activos farmacéuticos, la separación física de los componentes en una cápsula de gelatina, dura o blanda, que contiene un primer principio activo como los ácidos grasos omega- 3, con uno o más recubrimientos de la cápsula donde al menos uno de ellos consiste en un polímero combinado con otro principio activo como el enalapril, y el recubrimiento que contiene este principio activo está aislado de la cápsula y opcionalmente del exterior mediante recubrimientos adicionales. El proceso de manufactura es complejo por la fragilidad y solubilidad en agua de las cubiertas de gelatina y requiere un riguroso control de la temperatura y velocidad de deposición durante el recubrimiento.
En WO 2006/081518 A2, con el objetivo de conseguir una liberación modificada de múltiples principios activos, entre ellos agentes antihipertensivos, se preparan complejos de los principios activos con resinas de intercambio iónico, recubiertos poliméricamente o no, suspendidos en un vehículo no iónico y no acuoso (vehículo "NINA") como alcoholes, polioles, poliéteres, aceites, triglicéridos o ceras, entre ellos omega-3. El principio activo farmacéutico debe contener necesariamente un grupo funcional ácido o básico para poder formar el complejo. En los ejemplos de este documento, además, la aplicación de estas formulaciones es únicamente por vía tópica. El uso de resinatos para administración oral es controvertido, ya que la administración de cantidades grandes de resinas de intercambio iónico o su uso prolongado en tratamientos crónicos puede alterar la fuerza iónica de los fluidos gastrointestinales y provocar desequilibrios electrolíticos.
Aunque muchas de las referencias descritas representan un intento de solventar los problemas de inestabilidad asociados a las composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores ACE y/o ARB, el problema que presenta la técnica es la necesidad de mejorar la estabilidad de dichas composiciones farmacéuticas, especialmente en presencia de humedad. La solución que propone la presente invención es una cápsula farmacéutica que incorpora ésteres alquílicos de PUFA y microcápsulas del principio activo que se desea aislado por medio de un polímero.
El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica en forma de cápsula, que proporcione una mayor protección de los principios activos farmacéuticos frente a la humedad, los agentes oxidantes y/o las posibles interacciones químicas con los aditivos de la cubierta exterior. La cápsula farmacéutica de la invención permite formular convenientemente principios activos farmacéuticos conocidos por su inestabilidad, tales como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores ACE) y/o los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB), evitando su degradación mediante el aislamiento proporcionado por la combinación de un recubrimiento polimérico del principio activo farmacéutico y su suspensión en ésteres alquílicos de PUFA.
Descripción de la invención
Así pues, la presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica que evita los problemas de degradación de principios activos farmacéuticos tales como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores ACE) y/o los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB) cuando éstos son formulados en cápsulas farmacéuticas para su administración oral.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una cápsula farmacéutica que comprende una suspensión de microcápsulas poliméricas que comprenden al menos un polímero y un principio activo farmacéutico seleccionado del grupo formado por los inhibidores ACE y los ARB, estando dichas microcápsulas suspendidas en un aceite que contiene ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados. El polímero de las microcápsulas constituye la parte externa de las mismas y proporciona un recubrimiento completo del principio activo farmacéutico encapsulado.
En la cápsula farmacéutica de la invención, los principios activos farmacéuticos se encuentran en el interior de las microcápsulas poliméricas en suspensión en un aceite que contiene ésteres alquílicos de PUFA. Los principios activos farmacéuticos se encuentran aislados tanto del medio exterior como de los ésteres alquílicos de PUFA mediante el polímero, que se desintegra fácilmente en el medio gastrointestinal. La cápsula farmacéutica de la invención permite, además de la administración conjunta de principios activos farmacéuticos en una terapia combinada, aislar el principio activo farmacéutico de la humedad y aditivos de la cubierta de la cápsula, así como de la humedad y oxígeno del exterior. El recubrimiento polimérico proporciona estabilidad a los principios activos farmacéuticos, evitando la formación de productos de degradación originados por la humedad, la compresión y las temperaturas elevadas durante el proceso de preparación de la composición final en forma de cápsulas farmacéuticas.
De manera preferida, los ácidos grasos de los ésteres alquílicos de PUFA pertenecen a la serie omega-3. Preferentemente, los PUFA se seleccionan del grupo formado por el ácido (all-cis)-5,8,11,14,17-eicosapentaenoico o eicosapentaenoico (EPA) o timnodónico o icosapento (C20:5 n-3), el ácido (all-cis)-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico o docosahexaenoico (DHA) o cervónico o doconexento (C22:6 n-3), y/o sus mezclas, tales como Omacor®, Lovaza® o Zodin®, entre otras. En una realización preferida, la relación EPA:DHA puede oscilar entre 100:0 y 0:100, preferentemente entre 4:1 y 1:4, y más preferentemente entre 1:2 y 2:1. Los PUFA pueden comprender únicamente EPA o sólo DHA.
De manera preferida, el radical alquilo de los ésteres alquílicos de PUFA se selecciona del grupo formado por radicales alquilo de cadena corta, con de 1 a 8 átomos de carbono. Preferentemente, el radical alquilo se selecciona del grupo formado por etilo, metilo, propilo, butilo y/o sus mezclas. Más preferentemente, el radical alquilo es un grupo etilo.
De manera preferida, el aceite que contiene ésteres alquílicos de PUFA es un aceite enriquecido en ésteres alquílicos de PUFA, preferentemente, el aceite contiene más de un 50% de ésteres alquílicos de PUFA, más preferentemente más de un 60% de ésteres alquílicos de PUFA y todavía más preferentemente, más de un 85% de ésteres alquílicos de PUFA.
En una realización preferida, la cantidad de ésteres alquílicos de PUFA contenidos en la cápsula farmacéutica de la invención está comprendida entre 0,01 y 4 g, preferentemente entre 0,1 y 2 g.
En una realización particular, el principio activo farmacéutico es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, seleccionado, sin sentido limitativo, del grupo formado por captopril, enalapril, enalaprilat, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazepril, fosinopril, espirapril, trandolapril, moexipril, cilazapril, imidapril, rentiapril, temocapril, alacepril, delapril, moveltipril, zofenopril, pentopril, libenzapril, pivopril, ceronapril, indolapril, teprotida, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ácidos.
En otra realización particular, el principio activo farmacéutico es un bloqueador de los receptores de angiotensina II, seleccionado, sin sentido limitativo, del grupo formado por candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán, valsartán, tasosartán, pratosartán, azilsartán, saralasina, ripisartán, elisartán, milfasartán, embusartán, fonsartán, saprisartán, zolasartán, forasartán, pomisartán, abitesartán, fimasartán, N-bencil-losartán, enoltasosartán, glicil-losartán, opomisartán, tritil-losartán, sarmesina, isoteolina y sus sales farmacéuticamente aceptables.
El polímero de las microcápsulas de la cápsula farmacéutica de la presente invención se selecciona, sin sentido limitativo, del grupo formado por proteínas, polisacáridos, poliésteres, poliacrilatos, policianoacrilatos, polietilenglicol y/o sus mezclas. Preferentemente, el polímero de las microcápsulas se selecciona del grupo formado por gelatina, albúmina, alginatos, carragenanos, pectinas, goma arábiga, quitosano, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), nitrato de celulosa, acetobutirato de celulosa, acetoftalato de celulosa, hidroxipropilmetil ftalato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetil celulosa, acetoftalato de polivinilo, poli(\varepsilon-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(\delta-valerolactona), poli(\beta-hidroxibutirato), copolímeros de poli(\beta-hidroxibutirato) y \beta-hidroxivalerato, poli(\beta-hidroxipropionato), copolímeros del ácido metilacrílico (Eudragit® L y S), copolímeros de dimetilaminoetilmetacrilato (Eudragit® E), copolímeros de trimetilamonioetilmetacrilato (Eudragit® RL y RS), polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico, polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico y polietilenglicol y/o sus mezclas. Más preferentemente, el polímero está formado por copolímeros del ácido metilacrílico (Eudragit® L y S), polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico, polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico y polietilenglicol, y/o sus mezclas.
Opcionalmente, el polímero de las microcápsulas de la cápsula farmacéutica de la presente invención puede comprender un aditivo plastificante. El aditivo plastificante se selecciona, sin sentido limitativo, del grupo formado por ésteres alquílicos del ácido cítrico tales como el trietilcitrato, tributilcitrato, acetiltributilcitrato y acetiltrietilcitrato, ftalatos tales como ftalato de butilo y ftalato de dietilo, glicerina, sorbitol, maltitol, propilenglicol, polietilenglicol, glucosa, sacarosa, lanolina, ácido palmítico, ácido oleico, ácido esteárico, sales metálicas de ácidos grasos tales como el ácido esteárico o el ácido palmítico, estearato sódico, estearato potásico, monoestearato de propilenglicol, monoglicéridos acetilados tales como glicerina monoacetilada y triacetato de glicerilo o triacetina, gliceril lecitina, monoestearato de glicerilo, sebacatos de alquilo tales como el sebacato de dibutilo o el sebacato de dietilo, fumaratos de alquilo, succinatos de alquilo, triglicéridos de cadena media (MCT), aceite de ricino, aceites vegetales hidrogenados, ceras y/o sus mezclas.
Opcionalmente pueden incorporarse otros aditivos técnicos del polímero que mejoren o faciliten el proceso de encapsulación como, por ejemplo, fluidificantes, tales como talco, dióxido de silicio coloidal, glicerina, polietilenglicol, monoestearato de glicerina y/o sales metálicas de estearatos.
Opcionalmente, la cápsula farmacéutica de la presente invención comprende al menos un antioxidante, como por ejemplo y sin sentido limitativo, butilhidroxitolueno (BHT), butilhidroxianisol (BHA), terbutilhidroquinona (TBHQ), ésteres del ácido gálico tales como el galato de propilo, tocoferoles tales como el acetato de vitamina E, ésteres del ácido ascórbico tales como el palmitato de ascorbilo y el acetato de ascorbilo, carnitina y/o sus mezclas. Preferentemente, el antioxidante es acetato de vitamina E.
En una realización particular, las microcápsulas representan entre el 0,001% y el 80% del peso total de la cápsula farmacéutica de la presente invención, preferentemente entre el 0,01% y el 60%, y más preferentemente entre el 0,1% y el 50% del peso total de la cápsula farmacéutica de la presente invención.
La cantidad de principio activo farmacéutico incorporado en dichas microcápsulas está comprendida entre el 1% y el 80% en peso, preferentemente entre el 1% y el 60% en peso con respecto al peso total de las microcápsulas. La cantidad total de principio activo farmacéutico incluido en la cápsula farmacéutica de la presente invención depende de las dosis diarias recomendadas.
La cápsula farmacéutica de la presente invención puede ser una cápsula dura o blanda, de gelatina o de cualquier polímero habitual en la preparación de cápsulas en la industria farmacéutica, como por ejemplo y sin sentido limitativo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), pululano, almidones modificados, carragenanos y/o sus mezclas. Preferentemente, es una cápsula de gelatina. Más preferentemente, dicha cápsula es de gelatina blanda. Opcionalmente, la cápsula tiene un recubrimiento entérico. La cubierta de la cápsula puede contener otros aditivos tales como plastificantes, colorantes, pigmentos, opacificantes, conservantes, humectantes, tensioactivos, edulcorantes y/o aromatizantes. La preparación de la cápsula se realiza mediante los procedimientos habituales en la industria farmacéutica, y puede tener cualquier forma y tamaño conocidos por el experto en la materia.
La preparación de las microcápsulas puede realizarse siguiendo cualquiera de los procedimientos descritos en la literatura. A modo de descripción y sin limitarse a ellos, los diferentes procedimientos de obtención de microcápsulas pueden agruparse en los siguientes apartados:
A) Procedimiento de coacervación simple
Se prepara una disolución del polímero junto con los posibles aditivos de éste en un disolvente adecuado. En dicha disolución del polímero se suspende el principio activo farmacéutico a encapsular y se adiciona un disolvente en el que el polímero no es soluble para forzar la deposición del polímero sobre los cristales de principio activo. Ejemplos de estos procedimientos pueden encontrarse en documentos tales como ES 2009346 A6, EP 0052510 A2 y EP 0346879 A1.
B) Procedimiento de coacervación compleja
Se basa en la interacción entre dos coloides de carga eléctrica opuesta para generar un complejo insoluble que se deposita sobre las partículas del principio activo farmacéutico a encapsular formando una membrana que lo aísla. Ejemplos de estos procedimientos se pueden encontrar en documentos tales como GB 1393805 A.
C) Procedimiento de emulsión doble
El principio activo farmacéutico a encapsular se disuelve en agua o en una disolución de algún otro coadyuvante y se emulsiona en una disolución del polímero y aditivos en un disolvente adecuado como por ejemplo el diclorometano. La emulsión resultante se emulsiona a su vez en agua o en una disolución acuosa de un emulsionante como puede ser el alcohol polivinílico. Una vez realizada esta segunda emulsión se elimina el disolvente en el que se disolvieron el polímero y el plastificante mediante evaporación o extracción. Las microcápsulas resultantes se obtienen directamente por filtración o evaporación. Ejemplos de estos procedimientos pueden encontrarse en documentos tales como US 4652441 A.
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D) Procedimiento de emulsión simple
El principio activo farmacéutico a encapsular, el polímero y los aditivos se disuelven conjuntamente en un disolvente orgánico adecuado. Esta disolución se emulsiona en agua o en una disolución de un emulsionante como puede ser el alcohol polivinílico y se elimina el disolvente orgánico por evaporación o por extracción. Las microcápsulas resultantes se recuperan por filtración o secado. Ejemplos de estos procedimientos pueden encontrarse en documentos tales como US 5445832 A.
E) Procedimiento de evaporación de disolvente
El principio activo farmacéutico a encapsular, el polímero y los aditivos se disuelven conjuntamente en un disolvente adecuado. Esta disolución se evapora y el residuo resultante se microniza hasta el tamaño adecuado, o bien se seca mediante spray-drying. Ejemplos de este procedimiento se pueden encontrar en documentos tales como GB 2209937 A.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a la cápsula farmacéutica de la presente invención para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares. Preferentemente, las enfermedades cardiovasculares se seleccionan del grupo formado por hipertensión, insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares que comprende la administración de la cápsula farmacéutica de la invención. Preferentemente, las enfermedades cardiovasculares se seleccionan del grupo formado por hipertensión, insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio.
Los siguientes ejemplos específicos que se proporcionan aquí sirven para ilustrar la naturaleza de la presente invención. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines ilustrativos y no han de ser interpretados como limitaciones a la invención que aquí se reivindica.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de cápsulas farmacéuticas que contienen microcápsulas de ramipril con gelatina mediante procedimientos de coacervación simple
Se preparó una disolución de gelatina en agua al 1%.
Se tomaron 100 mL de esta disolución y se dispersó en ellos 1 g de ramipril en polvo. A continuación se adicionaron 30 mL de disolución saturada de sulfato sódico en agua. La mezcla se mantuvo en agitación durante 1 hora y se adicionaron 0,5 mL de disolución de glutaraldehído en agua al 50%.
Se recogieron las microcápsulas formadas por filtración, se lavaron con agua y se secaron en estufa de vacío. El contenido en ramipril de estas microcápsulas era del 35%.
El polvo de microcápsulas resultante se dispersó directamente en aceite conteniendo un mínimo de un 90% de ésteres etílicos de PUFA, con un contenido mínimo de EPA/DHA del 85% en una relación 1,2:1 (719 mg de la suspensión de microcápsulas obtenida por 100 g de aceite). A continuación, 1,00 g de la dispersión de microcápsulas en aceite se incorporó a una cápsula de gelatina blanda, obteniéndose una dosis de 2,5 mg de ramipril por cápsula.
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Ejemplo 2 Preparación de cápsulas farmacéuticas que contienen microcápsulas de trandolapril con copolímero láctico glicólico (PLGA) y vitamina E. Preparación de las microcápsulas por el método de emulsión sencilla (aceite en agua)
Disolución A:
Se preparó una disolución al 10% en diclorometano (DCM) de PLGA de viscosidad intrínseca (I.V.) 0,17 y relación láctico/glicólico 1/1.
Disolución B:
En 100 mL de la disolución A se disolvieron 5 g de trandolapril y 1 g de acetato de vitamina E.
Disolución C:
Se preparó una disolución al 1% de alcohol polivinílico (PVA) en agua.
Sobre 1000 mL de la disolución C se adicionaron lentamente y bajo intensa agitación 100 mL de disolución B hasta obtener una emulsión lechosa. Sin detener la agitación, se hizo pasar una corriente de nitrógeno por la emulsión anterior durante dos horas para eliminar la mayor parte del DCM. Posteriormente se congeló y liofilizó la suspensión resultante. Se obtuvo un polvo, que se lavó con abundante agua para eliminar el exceso de PVA y se secó a presión reducida.
El polvo de microcápsulas obtenido contenía un 31% de trandolapril, y se dispersó directamente en aceite conteniendo un mínimo de un 60% de ésteres etílicos de PUFA, con un contenido mínimo de DHA del 40%. A continuación, la dispersión de microcápsulas en aceite obtenida se incorporó a una cápsula de gelatina blanda. Las cantidades utilizadas para preparar cápsulas de diferente tamaño y dosis de trandolapril se muestran en la Tabla 1.
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TABLA 1
1 
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Ejemplo 4 Preparación de cápsulas farmacéuticas que contienen microcápsulas de lisinopril con copolímero láctico glicólico (PLGA) preparadas por el método de emulsión triple
Disolución A:
Se disolvieron 5 g de PLGA de viscosidad intrínseca (I.V.) 0,4 dL/g y relación láctico/glicólico 1/1 en 50 mL de diclorometano (DCM).
Disolución B:
Se disolvieron 1,08 g de lisinopril dihidrato en 10 mL de agua.
Disolución C:
Se preparó una disolución de alcohol polivinílico (PVA) en agua al 0,5% de concentración p/v.
Se emulsionó la fase acuosa (disolución B) en la disolución de PLGA (disolución A) con la ayuda de un homogeneizador Ultra Turrax (emulsión W/O).
Sobre 1 L de la disolución de PVA (disolución C) se adicionó la emulsión W/O anteriormente preparada agitando intensamente. La nueva emulsión formada se mantuvo en agitación mientras se hacía pasar por el reactor una corriente de nitrógeno a un flujo no inferior a 50L/minuto para evaporar el DCM. Las microcápsulas se recuperaron por filtración a través de una membrana de diámetro de poro de 5 \mum, se lavaron con agua abundante para eliminar el exceso de PVA y se secaron por liofilización.
El polvo de microcápsulas obtenido contenía un 16% de lisinopril, y se dispersó directamente en aceite conteniendo un mínimo de un 90% de ésteres etílicos de PUFA, con un contenido mínimo de EPA/DHA del 85% en una relación 1,2:1 (1,59 g de la suspensión de microcápsulas obtenida por 100 g de aceite). A continuación, 1,00 g de la dispersión de microcápsulas en aceite se incorporó a una cápsula de gelatina blanda, obteniéndose una dosis de 2,5 mg de lisinopril por cápsula.
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Ejemplo 4 Preparación de cápsulas farmacéuticas que contienen microcápsulas de candesartán cilexetilo con gelatina y carboximetilcelulosa preparadas mediante un procedimiento de coacervación compleja
Disolución A:
Se preparó una disolución al 1% de gelatina en agua y se ajustó el pH para que fuera igual o superior a 7.
Disolución B:
Se preparó otra disolución al 1% de carboximetilcelulosa sódica en agua y se ajustó el pH para que fuera igual o superior a 7.
Se mezclaron 250 mL de la disolución A y 250 mL de la disolución B y se calentó a 40ºC. En la mezcla se dispersaron 4 g de candesartán cilexetilo en polvo. Cuando todo el polvo estaba dispersado y no se apreciaban grumos se ajustó el pH a 4-4,5 mediante la adición de ácido acético. La mezcla se mantuvo en agitación durante 1 hora a 40ºC y después se enfrió la disolución hasta 10ºC, manteniéndose esta temperatura durante 1 hora más. Se adicionaron 2 mL de disolución de glutaraldehído en agua al 50%.
La suspensión resultante se secó mediante spray-drying, obteniéndose un polvo de microcápsulas que contenía un 40% de candesartán cilexetilo.
Este polvo de microcápsulas se dispersó directamente en aceite conteniendo un mínimo de un 90% de ésteres etílicos de PUFA, con un contenido mínimo de EPA/DHA del 85% en una relación 1,2:1. A continuación, la dispersión de microcápsulas en aceite obtenida se incorporó a una cápsula de gelatina blanda. Las cantidades utilizadas para preparar cápsulas de diferente tamaño y dosis de candesartán cilexetilo se muestran en la Tabla 2.
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TABLA 2
2 
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Ejemplo 5 Preparación de cápsulas farmacéuticas que contienen microcápsulas de valsartán y un copolímero de ácido metacrílico
En 100 mL de una suspensión de Eudragit FS 30D® (suspensión en agua al 30% de copolímeros del ácido metacrílico, metilmetacrilato de metilo y acrilato de metilo) se suspendieron 10 g de valsartán hasta conseguir una suspensión fina. A esta suspensión se le adicionó trietilcitrato (plastificante del polímero) hasta una concentración del 5%.
La suspensión resultante se secó mediante spray-drying, obteniéndose un polvo de microcápsulas que contenía un 22% de valsartán.
El polvo de microcápsulas resultante se dispersó directamente en aceite conteniendo un mínimo de un 65% de ésteres etílicos de PUFA, con un contenido mínimo de EPA/DHA del 45% en una relación 1,2:1 (25,0 g de la suspensión de microcápsulas obtenida por 100 g de aceite). A continuación, 1,00 g de la dispersión de microcápsulas en aceite se incorporó a una cápsula de gelatina blanda, obteniéndose una dosis de 40 mg de valsartán por cápsula.
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Ejemplo 6 Estudios de estabilidad de las cápsulas de gelatina blanda que contienen suspensiones de microcápsulas de ramipril, trandolapril, lisinopril, candesartán cilexetilo y valsartán en un aceite que contiene ésteres alquílicos de PUFA
Se realizaron estudios de estabilidad acelerada (40\pm2ºC, 75\pm5% RH) de las cápsulas de gelatina blanda que contenían suspensiones de los principios activos farmacéuticos en un aceite que contenía ésteres alquílicos de PUFA, donde:
a)
El principio activo farmacéutico no tiene recubrimiento polimérico (composición control).
b)
El principio activo farmacéutico está en microcápsulas preparadas según los ejemplos anteriores (composición de la invención).
Se determinaron mediante HPLC los porcentajes de principio activo farmacéutico en las cápsulas tras almacenamiento de éstas en contenedores de vidrio ámbar durante 1 mes, 2 meses, 3 meses y 4 meses. Los porcentajes de principio activo farmacéutico se muestran en la Tabla 3.
También se estudió la estabilidad de los PUFA (concentración de ésteres alquílicos de EPA y DHA, así como relación EPA/DHA) mediante cromatografía de gases, aunque no se observaron variaciones en la composición.
TABLA 3
3

Claims (17)

1. Cápsula farmacéutica que comprende una suspensión de microcápsulas poliméricas que comprenden al menos un polímero y un principio activo farmacéutico seleccionado del grupo formado por los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina, estando dichas microcápsulas suspendidas en un aceite que contiene ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados.
2. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde los ácidos grasos poliinsaturados de dichos ésteres alquílicos pertenecen a la serie omega-3.
3. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 2, donde los ácidos grasos poliinsaturados de dichos ésteres alquílicos se seleccionan del grupo formado por ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, y/o sus mezclas.
4. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde el radical alquilo de dichos ésteres alquílicos se selecciona del grupo formado por radicales alquilo de cadena corta, con de 1 a 8 átomos de carbono.
5. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 4, donde el radical alquilo de dichos ésteres alquílicos se selecciona del grupo formado por etilo, metilo, propilo, butilo y/o sus mezclas.
6. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde dicho aceite contiene más de un 50% de ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados.
7. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1 donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina se selecciona del grupo formado por captopril, enalapril, enalaprilat, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazepril, fosinopril, espirapril, trandolapril, moexipril, cilazapril, imidapril, rentiapril, temocapril, alacepril, delapril, moveltipril, zofenopril, pentopril, libenzapril, pivopril, ceronapril, indolapril, teprotida, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ácidos.
8. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1 donde dicho bloqueador de los receptores de angiotensina II se selecciona del grupo formado por candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán, valsartán, tasosartán, pratosartán, azilsartán, saralasina, ripisartán, elisartán, milfasartán, embusartán, fonsartán, saprisartán, zolasartán, forasartán, pomisartán, abitesartán, fimasartán, N-bencil-losartán, enoltasosartán, glicil-losartán, opomisartán, tritil-losartán, sarmesina, isoteolina y sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde el polímero de dichas microcápsulas se selecciona del grupo formado por proteínas, poliésteres, poliacrilatos, policianoacrilatos, polisacáridos, polietilenglicol y/o sus mezclas.
10. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 9 donde el polímero de dichas microcápsulas se selecciona del grupo formado por gelatina, albúmina, alginatos, carragenanos, pectinas, goma arábiga, quitosano, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, nitrato de celulosa, acetobutirato de celulosa, acetoftalato de celulosa, hidroxipropilmetil ftalato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetil celulosa, acetoftalato de polivinilo, poli(\varepsilon-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(\delta-valerolactona), poli(\beta-hidroxibutirato), copolímeros de poli(\beta-hidroxibutirato) y \beta-hidroxivalerato, poli(\beta-hidroxipropionato), copolímeros del ácido metilacrílico, copolímeros de dimetilaminoetilmetacrilato, copolímeros de trimetilamonioetilmetacrilato, polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico, polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico y polietilenglicol y/o sus mezclas.
11. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde dichas microcápsulas representan entre el 0,001% y el 80% del peso total de la cápsula.
12. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde la cantidad de principio activo farmacéutico incorporado en dichas microcápsulas está comprendida entre el 1% y el 80% en peso.
13. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde el polímero de dichas microcápsulas contiene al menos un plastificante, un fluidificante y/o un antioxidante.
14. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde la composición de la cubierta de dicha cápsula se selecciona del grupo formado por gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, pululano, almidones modificados, carragenanos y/o sus mezclas.
15. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 14, donde dicha cubierta es de gelatina blanda.
16. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, donde dicha cápsula comprende un recubrimiento entérico.
17. Cápsula farmacéutica según la reivindicación 1, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares.
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