ES2347055T3 - Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en esteres alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa). - Google Patents
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Abstract
Formulación farmacéutica compuesta por una suspensión que comprende un aceite con elevado contenido de esteres alquílicos de ácidograso poliinsaturado (PUFA) y microcápsulas las cuales comprenden al menos un polímero y una estatina.
Description
Formulación farmacéutica que comprende
microcápsulas de estatinas suspendidas en ésteres alquílicos de
ácidos grasos poliinsaturados (PUFA).
La presente invención describe una nueva
composición farmacéutica para la administración de estatinas y su
procedimiento de preparación.
La eficacia de las estatinas en la prevención
primaria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares ha sido
demostrada en numerosos estudios clínicos. Evidencias recientes
sugieren que el beneficio clínico obtenido con la terapia con
estatinas podría estar relacionado con una reducción de los
marcadores de inflamación sistémica (Ridker P.M., et al.; N.
Engl. J. Med. 344:1959-65, 2001) más que a la
reducción del nivel de colesterol. Si bien no ha sido posible
evidenciar una relación directa del mecanismo antiinflamatorio de
las estatinas en la reducción de los sucesos cardiovasculares,
estudios recientes han evidenciado que el tratamiento con estatinas
mejora la estabilidad de placa y reduce la reacción inflamatoria
arterial en pacientes sometidos a endoarterectomía (Crisby M.,
et al.; Circulation 103:926-33, 2001). Por
otra parte, en modelos experimentales la terapia con estatinas
determina la reducción de expresores de la lesión inflamatoria como
por ejemplo del contenido de macrófagos infiltrados (Van der Wal
A.C., et al.; Circulation 89:36-44,1994), de
la liberación de VCAM-1, de
interleuquina-1\beta y de factor tisular en la
lesión arterioesclerótica (Sukhova GK, et al.; Arterioscler
Thromb Vasc Biol 22:1452-8, 2002).
Los ácidos grasos poliinsaturados del tipo
Omega-3 (\Omega-3 PUFA) han
demostrado un efecto beneficioso en la prevención de sucesos
cardiovasculares (Bucher HC, et al.; Am. J. Med. 2002;
112:298-304), posiblemente mediante un mecanismo
antiinflamatorio, antitrombótico y antiarritmico (Sethi S, et
al.; Blood 2002: 100:-1340-6; Billman GE, et
al.; Circulation 1999: 99:2452-7).
En el estado de la técnica (Salvi A., et
al.; Curr. Ther. Res. 53 (6):717-21) también se
describe una terapia de combinación de simvastatina con aceite de
pescado, en donde ambas drogas se administran en dos cápsulas orales
separadas. En este documento no se indica nada a cerca de una
cápsula común para ambas drogas juntas.
Se han publicado diferentes patentes en las
cuales se describen formulaciones farmacéuticas de estatinas como
por ejemplo:
- US5180589 o US5356896 en donde se describen formas de composición farmacéutica para estabilización de las estatinas a bajo pH.
- US6235311 describe una composición farmacéutica combinación de una estatina y aspirina.
- US5225202 describe una composición farmacéutica de estatinas en forma de pellets gastroprotegidos para proteger el producto abajo pH.
- WO00/76482, WO00/57918 y WO00/57859 describen composiciones farmacéuticas formadas por agentes reguladores lipídicos en aceites o en tensioactivos.
- WO02/100394 y WO03/103640 describen composiciones farmacéuticas formadas por nanopartículas de estatinas puras sin ningún recubrimiento protector dispersas en aceites farmacéuticamente aceptables, sin embargo este tipo de formulaciones presentan problemas de estabilidad de las estatinas si la temperatura de preparación del sistema supera los 40ºC como es el caso de la mayoría de las preparados para vía oral. Particularmente en WO03/103640, el aceite farmacéuticamente aceptable puede ser un aceite de pescado. Sin embargo, no se mencionan los problemas de estabilidad de la composición farmacéutica descrita en WO02/100394, ni resueltos, en WO03/10364.
Como resultado de nuestras investigaciones,
hemos desarrollado una nueva formulación consistente en una
suspensión de microcápsulas de estatinas en ésteres alquílicos de
PUFA en la cual las estatinas están aisladas del contacto con el
ester alquílico de PUFA mediante una membrana polimérica que puede
desintegrarse fácilmente en el medio gastrointestinal.
Este recubrimiento proporciona una
estabilización de la estatina que elimina la aparición de productos
de degradación de la estatina durante los procesos de elaboración de
la suspensión de microcápsulas y de incorporación de la citada
suspensión de microcápsulas de estatinas en esteres alquílicos de
PUFA en el sistema de administración final del producto (cápsulas
de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura, comprimidos,
granulados, etc), aunque estos procesos se realicen a una
temperatura superior a 40ºC.
Hemos desarrollado un nuevo preparado para las
estatinas que sorprendentemente permite evitar los problemas de
degradación que presentan las estatinas al formularlas en presencia
de aceites con elevado contenido de esteres alquílicos de PUFA.
Por lo tanto, según un primer aspecto esencial,
la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica
caracterizada porque está compuesta por una suspensión que comprende
un aceite con más de 60% de esteres alquílicos de ácido graso
poliinsaturado (PUFA) y microcápsulas las cuales comprenden al menos
un polímero y una estatina.
Preferiblemente, dichos esteres alquílicos de
ácido graso poliinsaturado (PUFA) pertenece a la serie de los
Omega3, más preferiblemente se seleccionan del grupo formado por el
ácido eicosapentaenóico, el ácido docosahexaenóico o mezclas de los
mismos.
De acuerdo con una realización preferida según
la presente invención, el éster alquílico de PUFA se selecciona del
grupo formado por los ésteres etílicos, metílicos, propílicos,
butílicos, o mezclas de los mismos.
Preferiblemente, las estatinas se seleccionan
del grupo formado por la simvastatina, la lovastatina, la
fluvastatina, la atorvastatina, la cerivastatina, la pravastatina ,
la rosuvastatina o mezclas de las mismas.
Preferiblemente, el polímero que recubre las
microcápsulas de estatinas se selecciona del grupo formado por los
poliesteres, los poliacrilatos, los policianoacrilatos, los
polisacáridos, el polietilénglicol, o mezclas de los mismos. Más
preferiblemente, el polímero que recubre las microcápsulas de
estatinas se selecciona del grupo formado por la gelatina, la
carboximetilcelulosa, los alginatos, los carragenatos, las pectinas,
la etilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, el acetoftalato de
celulosa, el hidroxipropilmetil ftalato de celulosa, los copolímeros
del ácido metilacrílico (Eudragit® L y S), los copolímeros del
dimetilaminoetilmetacrilato (Eudragit® E), los copolímeros del
trimetilamonioetilmetacrilato (Eudragit® RL y RS), los polímeros y
copolímeros de los ácidos láctico y glicólico o mezclas de los
mismos.
Opcionalmente, una formulación farmacéutica
según la presente invención comprende un antioxidante,
preferiblemente el acetato de vitamina E. De acuerdo con una
realización preferida según la presente invención, la formulación
farmacéutica comprende carnitina.
Preferiblemente, las microcápsulas representan
entre un 1% y un 60% del peso total de la formulación farmacéutica
según la presente invención, y la cantidad de estatina incorporada
en dichas microcápsulas está comprendida entre el 1% y el 80% en
peso, preferiblemente entre el 1 y el 40% en peso con respecto al
peso total de las microcápsulas.
De acuerdo con una realización preferida según
la presente invención, el polímero comprende un aditivo
plastificante, preferiblemente aquellos plastificantes que se
seleccionan del grupo formado por el citrato de trietilo, el ftalato
de butilo o mezclas de los mismos. Opcionalmente pueden incorporarse
otros aditivos técnicos del polímero que mejoren o faciliten el
proceso de encapsulación como, por ejemplo, fluidificantes,
preferiblemente el talco.
La relación entre el ácido eicosapentaenóico y
el ácido docosahexaenóico, preferiblemente, está comprendida entre
0,5 y 2.
De acuerdo con una realización preferida según
la presente invención, la suspensión de microcápsulas está
encapsulada por cápsulas de gelatina blanda para administración por
vía oral. Preferiblemente, dichas cápsulas de gelatina blanda tienen
un recubrimiento gastroprotector.
La preparación de las microcápsulas puede
realizarse siguiendo cualquiera de los métodos descritos en la
literatura. A modo de descripción y sin limitarse a ellos, los
diferentes procedimientos de obtención de microcápsulas podrían
agruparse en las siguientes categorías:
- Se prepara una solución del polímero junto con los posibles aditivos del polímero en un disolvente adecuado. En dicha solución del polímero se suspende la droga a encapsular y se adiciona un no disolvente del polímero para forzar la deposición del polímero sobre los cristales de droga. Ejemplos de estos procedimientos pueden encontrarse en documentos tales como ES 2009346, EP 0 052 510 o EP 0 346 879
- Se basa en la interacción entre dos coloides de carga eléctrica opuesta para generar un complejo insoluble que se deposita sobre las partículas de la droga a encapsular formando una membrana que aislará a la droga. Ejemplos de estos procedimientos se pueden encontrar en documentos como GB1393805
- La droga a encapsular se disuelve en agua o en una solución de algún otro coadyuvante y se emulsiona en una solución del polímero y aditivos en un disolvente adecuado como por ejemplo el diclorometano. La emulsión resultante se emulsiona a su vez en agua o en una solución acuosa de un emulsionante como puede ser el alcohol polivinílico. Una vez realizada esta segunda emulsión se elimina el disolvente en el que se disolvieron el polímero y el plastificante mediante evaporación o extracción. Las microcápsulas resultantes se obtienen directamente por filtración o evaporación. Ejemplos de estos procedimientos pueden encontrarse también en documentos como USP 4.652.441
- La droga a encapsular, el polímero y los aditivos se disuelven conjuntamente en un disolvente adecuado. Esta solución se emulsiona en agua o en una solución de un emulsionante como puede ser el alcohol polivinílico y se elimina el disolvente orgánico por evaporación o por extracción. Las microcápsulas resultantes se recuperan por filtración o secado. Ejemplos de estos procedimientos pueden encontrarse también en documentos como USP 5.445.832
- La droga a encapsular, el polímero y los aditivos se disuelven conjuntamente en un disolvente adecuado. Esta solución se evapora y el residuo resultante se microniza hasta el tamaño adecuado. Ejemplos de este procedimiento se pueden encontrar también en documentos como GB 2.209.937.
\vskip1.000000\baselineskip
Solución A: Se prepara una solución al 1% de
gelatina en agua y se ajusta el pH para que sea igual o superior a
7.
Solución B: Se prepara otra solución al 1% de
carboximetil celulosa sódica en agua y se ajusta el pH para que sea
igual o superior a 7.
Se mezclan 100 ml de la solución A y 100 ml de
la solución B y se calienta a 40ºC. En la mezcla se dispersan 1,2 g
de simvastanina en polvo. Cuando todo el polvo está dispersado y no
se aprecian grumos se ajusta el pH a 4.0 mediante la adición de
ácido acético. Se mantiene en agitación durante 1 hora a 40ºC y
después se enfría la solución hasta 10ºC, manteniéndose esta
temperatura durante 1 hora más. Se adiciona 1 ml de solución de
glutaraldehído en agua al 50%.
La suspensión resultante se seca mediante secado
por aspersión, obteniéndose un polvo de microcápsulas que contiene
un 37% de simvastatina.
Este polvo de microcápsulas se dispersa
directamente en aceite conteniendo un 88% de éster etílico de PUFA
con una relación ácido eicosapentaenoico (EPA)/ ácido
docosahexaenoico (DHA) de 1,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de gelatina en agua al
1%.
Se toman 100 ml de esta solución y en ellos se
dispersan 1 g de simvastatina en polvo. Una vez se ha dispersado
toda la simvastatina se adicionan 30 ml de solución saturada de
sulfato sódico en agua. Se mantiene en agitación durante 1 hora y se
adiciona 0,5 ml de solución de glutaraldehído en agua al 50%.
Se recogen las microcápsulas formadas por
filtración, se lavan con agua y se secan en estufa de vacío. El
contenido en simvastatina de estas microcápsulas es del 45%.
El polvo de microcápsulas resultante se dispersa
directamente en aceite conteniendo un 70% de éster metílico de PUFA
con una relación EPA/DHA de 0,8.
Se prepara una solución de polietilenglicol de
peso molecular 35000 (PEG-35000) al 10% en agua.
En esta solución se dispersan 6 g de lovastatina
mediante agitación intensa.
Cuando se ha obtenido una dispersión fina y sin
grumos se seca la solución mediante secado por aspersión.
El polvo de microcápsulas obtenido presenta una
concentración de lovastatina del 40%, y se dispersa directamente en
aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación
EPA/DHA de 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución en agua de acetoftalato
sódico de celulosa al 2%. En 100 ml esta solución se suspenden 5 g
de simvastatina polvo. La suspensión resultante se seca mediante
secado por aspersión.
El polvo de microcápsulas obtenido se dispersa
directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA
con una relación EPA/DHA de 0,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Solución A: Se prepara una solución al 10% en
diclorometano (DCM) de PLGA de viscosidad intrínseca (I.V.) 0,17 y
relación láctico/glicólico 1/1.
Solución B: En 100 ml de la solución A se
disuelven 5 g de simvastatina y 1 g de acetato de vitamina E.
Solución C: Se prepara una solución al 1% de
alcohol polivinílico (PVA) en agua.
Sobre 1000 ml de la solución C se adiciona
lentamente y bajo intensa agitación 100 ml de solución B hasta
obtener una emulsión lechosa.
Sin detener la agitación se hace pasar una
corriente de nitrógeno por la emulsión anterior durante dos horas
para eliminar la mayor parte del DCM.
Posteriormente se congela y liofiliza la
suspensión resultante. Se obtiene un polvo que se lava con abundante
agua para eliminar el exceso de PVA y se seca a presión
reducida.
El polvo resultante se dispersa directamente en
aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación
EPA/DHA de 1,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de polietilenglicol de
peso molecular 35000 (PEG-35000) al 10% en agua.
En esta solución se dispersan 5 g de
simvastatina y 1 g de carnitina mediante agitación intensa. Cuando
se ha obtenido una dispersión fina y sin grumos se seca la solución
mediante secado por aspersión.
El polvo de microcápsulas obtenido se dispersa
directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA
con una relación EPA/DHA de 1.
Solución A: Se prepara una solución al 10% de
carnitina en agua.
Solución B: Se prepara una solución al 10% en
diclorometano (DCM) de PLGA de viscosidad intrínseca (I.V.) 0,17 y
relación láctico/glicólico 1/1.
Solución C: En 100 ml de la solución B se
disuelven 10 g de simvastatina y 1 g de vitamina E acetato.
En la solución C se emulsionan mediante
agitación intensa con un ultraturrax 20 ml de la solución A. La
emulsión resultante se emulsiona a su vez en 1000 ml de una solución
de PVA en agua al 1%.
Sin detener la agitación se hace pasar una
corriente de nitrógeno por la emulsión anterior durante dos horas
para eliminar la mayor parte del DCM.
Posteriormente se congela y liofiliza la
suspensión resultante. Se obtiene un polvo de microcapsulas que se
lava con abundante agua para eliminar el exceso de PVA y se seca a
presión reducida en estufa de vacío.
El polvo de microcápsulas resultante presenta
una concentración en simvastatina del 25% y se dispersa directamente
en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una
relación EPA/DHA de 1,2.
\vskip1.000000\baselineskip
En 100 ml de una suspensión de Eudragit FS 30D®
(suspensión en agua al 30% de copolímeros del ácido metacrílico,
metilmetacrílico y metil acrilato) se suspenden 10 g de simvastatina
hasta conseguir una suspensión fina. En esta suspensión se adiciona
trietilcitrato (plastificante del polímero) hasta una concentración
del 5%.
La suspensión resultante se seca mediante secado
por aspersión .
El polvo de microcápsulas resultante se dispersa
directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA
con una relación EPA/DHA de 1,2.
Claims (18)
1. Una formulación farmacéutica
caracterizada porque está compuesta por una suspensión que
comprende un aceite con más de 60% de esteres alquílicos de ácido
graso poliinsaturado (PUFA) y microcápsulas las cuales comprenden al
menos un polímero y una estatina, estando aislada dicha estatina del
contacto con dichos ésteres alquílicos de PUFA por una membrana
polimérica que puede desintegrarse fácilmente en el medio
gastrointestinal.
2. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque el PUFA pertenece a
la serie de los Omega3.
3. Una formulación farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque
el
PUFA se selecciona del grupo formado por ácido eicosapentaenóico, ácido docosahexaenóico o mezclas de los mismos.
PUFA se selecciona del grupo formado por ácido eicosapentaenóico, ácido docosahexaenóico o mezclas de los mismos.
4. Una formulación farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
éster alquílico de PUFA se selecciona del grupo formado por los
ésteres etílicos, metílicos, propílicos, butílicos, o mezclas de los
mismos.
5. Una formulación farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las
estatinas se seleccionan del grupo formado por simvastatina,
lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina,
pravastatina, rosuvastatina o mezclas de las mismas.
6. Una formulación farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
polímero que recubre las microcápsulas de estatinas se selecciona
del grupo formado por poliesteres, poliacrilatos,
policianoacrilatos, polisacáridos, polietilénglicol o mezclas de los
mismos.
7. Una formulación farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
polímero que recubre las microcápsulas de estatinas se selecciona
del grupo formado por gelatina, carboximetilcelulosa, alginatos,
carragenatos, pectinas, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
acetoftalato de celulosa, hidroxipropilmetil ftalato de celulosa,
copolímeros del ácido metilacrílico, copolímeros de
dimetilaminoetilmetacrilato, copolímeros de
trimetilamonioetilmetacrilato, polímeros y copolímeros de los ácidos
láctico y glicólico o mezclas de los mismos.
8. Una formulación farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque
además comprende un antioxidante.
9. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 8, caracterizada porque dicho antioxidante es
acetato de vitamina E.
10. Una formulación farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque además comprende carnitina.
11. Una formulación farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque las microcápsulas representan entre un 1% y un 60% del peso
total de la formulación.
12. Una formulación farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque la cantidad de estatina incorporada en las microcápsulas está
comprendida entre el 1% y el 80% en peso, con respecto al peso total
de las microcápsulas.
13. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 12, caracterizada porque la cantidad de
estatina incorporada en las microcápsulas está comprendida entre el
1% y el 40% en peso, con respecto al peso total de las
microcápsulas.
14. Una formulación farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque comprende además un aditivo plastificante del polímero.
15. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 14, caracterizada porque dicho aditivo
plastificante del polímero se selecciona del grupo formado por
citrato de trietilo, ftalato de butilo y mezclas de los mismos.
16. Una formulación farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 3-15,
caracterizada porque la relación entre ácido
eicosapentaenóico y ácido docosahexaenóico está comprendida entre
0,5 y 2.
17. Una formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la
suspensión de microcápsulas está encapsulada por cápsulas de
gelatina blanda para administración por vía oral.
18. Una formulación según la reivindicación 17,
caracterizada porque las cápsulas de gelatina blanda tienen
un recubrimiento entérico o gastroprotector.
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