EA012371B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая микрокапсулы статинов, суспендированные в алкиловых эфирах полиненасыщенных жирных кислот (pufa ) - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая микрокапсулы статинов, суспендированные в алкиловых эфирах полиненасыщенных жирных кислот (pufa ) Download PDFInfo
- Publication number
- EA012371B1 EA012371B1 EA200700614A EA200700614A EA012371B1 EA 012371 B1 EA012371 B1 EA 012371B1 EA 200700614 A EA200700614 A EA 200700614A EA 200700614 A EA200700614 A EA 200700614A EA 012371 B1 EA012371 B1 EA 012371B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- microcapsules
- mixtures
- group
- Prior art date
Links
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 title claims abstract description 14
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 title claims abstract description 7
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 title claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 16
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 20
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 16
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 claims description 12
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 claims description 12
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 claims description 10
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 7
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 claims description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 5
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 4
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 3
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical class CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims description 2
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002380 dibutyl phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 2
- UQXXXASXLPAXEE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)C.COC(=O)C(C)=C UQXXXASXLPAXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 2
- RLYOPPJABLAKCZ-UHFFFAOYSA-N 2-butoxycarbonylbenzenecarboperoxoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OO RLYOPPJABLAKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003741 agents affecting lipid metabolism Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 102000008395 cell adhesion mediator activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
- A61K9/5057—Gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей суспензию, состоящую из масла с высокой концентрацией алкиловых эфиров полиненасыщенных жирных кислот (PUFA) и микрокапсул, содержащих по меньшей мере один полимер и статин.
Description
Предшествующий уровень техники
Настоящее изобретение описывает новую фармацевтическую композицию для введения статинов и способ ее изготовления.
Эффективность статинов в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний была продемонстрирована в ряде клинических исследований. Последние данные позволяют предположить, что клинический эффект, полученный при терапии статинами, может быть связан в большей степени со снижением системных маркеров воспаления (Ктйкег Р.М., е! а1.; N. Еид1., 1. Мей. 344: 1959-65, 2001), нежели со снижением уровня холестерина. Даже несмотря на то что оказалось невозможным доказать наличие прямой связи противовоспалительного механизма статинов в снижении сердечнососудистых заболеваний, последние исследования показали, что лечение статинами повышает стабильность бляшки и снижает артериальную воспалительную реакцию у пациентов, подвергнутых эндартерэктомии (СгщЬу М., е! а1.; С1гси1айои 103: 926-33, 2001). К тому же терапия статинами в экспериментальных моделях обуславливает снижение экспрессоров воспалительного повреждения, таких как, например, содержание макрофагов в инфильтрате (Уап йег \Уа1 А.С., е! а1.; С1гси1айои 89: 36-44, 1994), высвобождение УСАМ-1 (молекула клеточной адгезии), интерлейкина-1в и тканевого фактора в артериосклеротическом повреждении (8икйоуа С.К., е! а1.; Айегю8с1ег ТЬгошЬ Уако Бю1. 22: 1452-8, 2002).
Полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 типа (Ω-3 РИГА) показали благоприятное действие по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (Висйег Н.С., е! а1.; Ат. 1. Мей. 2002; 112: 298-304), возможно посредством противовоспалительного, антитромботического и антиаритмического механизма (8е!Ы 8., е! а1.; В1оой 2002: 100:-1340-6; ВШтаи С.Е., е! а1.; С1гси1айои 1999:99:2452-7).
Были опубликованы различные патенты, описывающие фармацевтические композиции статинов, такие как, например, И8 5180589 или И8 5356896, описывающие формы фармацевтических композиций для стабилизации статинов при низком уровне рН; И8 6235311 описывает фармацевтическую композицию, комбинирующую статин с аспирином; И8 5225202 описывает фармацевтическую композицию статинов в форме пилюль с кишечно-растворимой оболочкой для защиты продукта при низком уровне рН; \νϋ 00/76482, νθ 00/57918 и νθ 00/57859 описывают фармацевтические композиции, образованные из липидрегулирующих агентов в маслах или в поверхностно-активных веществах; νθ 02/100394 и νθ 03/103640 описывают фармацевтические композиции, образованные чистыми наночастицами статинов без всякого защитного покрытия, диспергированными в фармацевтически приемлемых маслах, однако, этот тип композиций имеет проблемы стабильности статинов при повышении температуры изготовления системы выше 40°С, что происходит в случае большинства пероральных препаратов.
Краткое изложение сущности изобретения
В результате исследования, проведенного авторами, была разработана новая композиция, состоящая из суспензии микрокапсул статинов в алкиловых эфирах РИГА, где статины изолированы от контакта с алкиловым эфиром РНЕА посредством полимерной мембраны, которая может быть легко расщеплена в среде желудочно-кишечного тракта.
Это покрытие обеспечивает стабилизацию статина, исключая появление продуктов деградации статина во время процессов изготовления суспензии микрокапсул и включение указанной суспензии микрокапсул статинов в алкиловые эфиры РИГА в конечной системе введения продукта (мягкие желатиновые капсулы, твердые желатиновые капсулы, таблетки, гранулы и т. д.), даже если эти процессы проводят при температуре, превышающей 40°С.
Подробное описание изобретения
Был разработан новый препарат статинов, который неожиданно дает возможность избежать проблем деградации, которую претерпевают статины при их приготовлении в виде препарата в присутствии масел с высоким содержанием алкиловых эфиров РИГА.
Поэтому согласно первому существенному аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, отличающейся тем, что она изготовлена из суспензии, содержащей масло с высоким содержанием алкиловых эфиров полиненасыщенной жирной кислоты (РИГА) и микрокапсулы, содержащие по меньшей мере один полимер и статин.
Указанные алкиловые эфиры полиненасыщенной жирной кислоты (РИГА) предпочтительно принадлежат к группе омега-3, более предпочтительно они выбраны из группы, состоящей из эйкозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты или их смесей.
Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения алкиловый эфир РИГА выбран из группы, состоящей из этилового, метилового, пропилового, бутилового эфиров или их смесей.
Предпочтительно статины выбраны из группы, состоящей из симвастатина, ловастатина, флувастатина, аторвастатина, церивастатина, правастатина, розувастатина или их смесей.
Полимерное покрытие микрокапсул статинов предпочтительно выбрано из группы, состоящей из полиэфиров, полиакрилатов, полицианоакрилатов, полисахаридов, полиэтиленгликоля или их смесей. Более предпочтительно полимер, покрывающий микрокапсулы статинов, выбирают из группы, состоящей из желатина, карбоксиметилцеллюлозы, альгинатов, каррагинанов, пектинов, этилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, со
- 1 012371 полимеров метакриловой кислоты (ЕиБгадй® Ь и 8), сополимеров диметиламиноэтилметакрилата (ЕиБгадй® Е), сополимеров триметиламмонийметилметакрилата (ЕиБтадй® КЬ и К8), полимеров и сополимеров молочной и гликолевой кислот или их смесей.
Возможно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит антиоксидант, предпочтительно ацетат витамина Е. Согласно предпочтительному воплощению данного изобретения фармацевтическая композиция содержит карнитин.
Предпочтительно микрокапсулы составляют от 1 до 60% общей массы фармацевтической композиции по настоящему изобретению, а количество статина, включенного в указанные микрокапсулы, составляет от 1 до 80 мас.%, предпочтительно от 1 до 40 мас.% по отношению к общей массе микрокапсул. Предпочтительно масло с высоким содержанием алкиловых эфиров РИГА имеет чистоту, превышающую 60% по алкиловому эфиру РИГА.
Согласно предпочтительному воплощению по данному изобретению полимер содержит пластифицирующую добавку, предпочтительно пластификаторы, выбранные из группы, состоящей из триэтилцитрата, бутилфталата или их смесей. В полимер возможно могут быть включены другие технические добавки, улучшающие или способствующие процессу инкапсуляции, такие как, например, флюидизирующий агент, предпочтительно тальк.
Отношение эйкозапентаеновой кислоты к докозагексаеновой кислоте предпочтительно составляет от 0,5 до 2.
Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения суспензия микрокапсул инкапсулирована в мягкие желатиновые капсулы для перорального введения. Указанные мягкие желатиновые капсулы предпочтительно имеют кишечно-растворимое покрытие.
Получение микрокапсул может быть осуществлено любым из способов, описанных в литературе. В качестве описания и не в виде ограничения различные способы получения микрокапсул могут быть сгруппированы в следующие категории.
A) Способы простой коацервации.
Изготавливают раствор полимера вместе с возможными добавками полимера в подходящем растворителе. Подлежащее инкапсуляции лекарственное средство суспендируют в указанном растворе полимера и добавляют нерастворитель полимера для усиления отложения полимера на кристаллах лекарственного средства. Примеры таких способов могут быть найдены в таких патентных документах, как Е8 2009346, ЕР 0052510 или ЕР 0346879.
Б) Способ сложной коацервации.
Этот способ основан на взаимодействии между двумя коллоидами, имеющими противоположные электрические заряды, для создания нерастворимого комплекса, который откладывается на частицах подлежащего инкапсуляции лекарственного средства, формируя мембрану, которая будет изолировать лекарство. Примеры таких способов могут быть найдены в таких патентных документах, как ОВ 1393805.
B) Способы двойной эмульсии.
Подлежащее инкапсуляции лекарственное средство растворяют в воде или в растворе какого-либо другого коадъюванта и эмульгируют в растворе полимера и добавок в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан. Полученную эмульсию в свою очередь эмульгируют в воде или в водном растворе эмульгатора, такого как поливиниловый спирт. Как только это второе эмульгирование осуществлено, растворитель, в котором были растворены полимер и пластификатор, удаляют посредством выпаривания или экстракции. Образовавшиеся микрокапсулы получают немедленно фильтрацией или выпариванием. Примеры этих способов также можно найти в таких патентных документах, как И8 4652441.
Г) Способы простой эмульсии.
Подлежащее инкапсуляции лекарственное средство, полимер и добавки растворяют вместе в подходящем растворителе. Этот раствор эмульгируют в воде или в растворе эмульгатора, такого как поливиниловый спирт, и удаляют органический растворитель выпариванием или экстракцией. Образовавшиеся микрокапсулы выделяют фильтрацией или высушиванием. Примеры этих процессов также можно найти в таких патентных документах, как И8 5445832.
Д) Способы выпаривания растворителя.
Подлежащее инкапсулированию лекарственное средство, полимер и добавки растворяют вместе в подходящем растворителе. Этот раствор выпаривают, а полученный остаток микронизируют до подходящего размера. Примеры этого способа также можно найти в таких патентных документах, как ОВ 2209937.
Примеры
Пример 1. Получение микрокапсул симвастатина с желатином и карбоксиметилцеллюлозой посредством способов сложной коацервации.
Раствор А: готовят 1%-ный раствор желатина в воде и регулируют уровень рН таким образом, чтобы он был равен или больше 7.
Раствор Б: готовят другой 1%-ный раствор натриевой карбоксиметилцеллюлозы и регулируют уро
- 2 012371 вень рН таким образом, чтобы он был равен или больше 7.
Смешивают 100 мл раствора А и 100 мл раствора Б и нагревают до 40°С. В этой смеси диспергируют 1,2 г порошка симвастатина. Когда весь порошок диспергирован и не наблюдают комков, уровень рН доводят до 4,0 посредством добавления уксусной кислоты. Выдерживают в течение 1 ч при перемешивании и температуре 40°С, а затем охлаждают раствор до 10°С, эту температуру поддерживают еще 1 ч. Добавляют 1 мл 50%-ного раствора глутаральдегида в воде.
Полученную суспензию высушивают посредством сушки распылением с получением порошка микрокапсул, содержащих 37% симвастатина.
Этот порошок микрокапсул непосредственно диспергируют в масле, содержащем 88% этилового эфира РИБА с соотношением эйкозапентаеновая кислота (ЕРА)/докозагексаеновая кислота (ЭНА), равным 1,2.
Пример 2. Получение микрокапсул симвастатина с желатином посредством способов простой коацервации.
Готовят 1%-ный раствор желатина в воде.
Берут 100 мл этого раствора и диспергируют в нем 1 г порошка симвастатина. Как только весь симвастатин диспергирован, добавляют 30 мл насыщенного раствора сульфата натрия в воде. Выдерживают в течение 1 ч при перемешивании и добавляют 0,5 мл 50%-ного раствора глутаральдегида в воде.
Образовавшиеся микрокапсулы собирают путем фильтрации, промывают водой и высушивают в вакуумной печи. Содержание симвастатина в этих капсулах составляет 45%.
Полученный порошок микрокапсул диспергируют непосредственно в масле, содержащем 70% метилового эфира РИБА с соотношением ЕРА/ЭНА, равным 0,8.
Пример 3. Получение микрокапсул ловастатина с полиэтиленгликолем.
Готовят 10%-ный раствор полиэтиленгликоля с молекулярной массой 35000 (РЕС-35000) в воде.
В этом растворе диспергируют 6 г ловастатина посредством интенсивного перемешивания. После получения тонкой дисперсии без комков раствор высушивают посредством сушки распылением. Полученный порошок микрокапсул, в котором концентрация ловастатина составляет 40%, диспергируют непосредственно в масле, содержащем 85% этилового эфира РИБА с соотношением ЕРА/ЭНА, равным 1.
Пример 4. Получение микрокапсул симвастатина с ацетофталатом целлюлозы.
Готовят 2%-ный раствор натрия ацетофталата в воде. В 100 мл этого раствора суспендируют 5 г порошка симвастатина. Полученную суспензию высушивают посредством сушки распылением.
Полученный порошок микрокапсул диспергируют непосредственно в масле, содержащем 85% этилового эфира РИБА с соотношением ЕРЛ/ЭНЛ. равным 0,5.
Пример 5. Получение микрокапсул симвастатина с сополимером молочной и гликолевой кислоты (РЬСА) и витамином Е. Способ простой эмульсии (масло в воде).
Раствор А: готовят 10%-ный раствор РЬСА в дихлорметане (ЭСМ) с характеристической вязкостью (Ι.ν.) 0,17 и соотношением молочная/гликолевая кислота, равным 1/1.
Раствор Б: в 100 мл раствора А растворяют 5 г симвастатина и 1 г ацетата витамина Е.
Раствор В: готовят 1%-ный раствор поливинилового спирта (РVΑ) в воде.
100 мл раствора Б медленно и при интенсивном перемешивании добавляют к 1000 мл раствора В до получения похожей на молоко эмульсии.
При непрерывном перемешивании через предыдущую эмульсию пропускают поток азота в течение 2 ч для удаления большей части ЭСМ. Затем полученную суспензию замораживают и лиофилизируют.
Получают порошок, который промывают большим количеством воды для удаления избытка РVΑ и высушивают при пониженном давлении. Полученный порошок диспергируют непосредственно в масле, содержащем 85% этилового эфира РИБА с соотношением ЕРА/ЭНА, равным 1,5.
Пример 6. Получение микрокапсул симвастатина с карнитином и полиэтиленгликолем.
Готовят 10%-ный раствор полиэтиленгликоля с молекулярной массой 35000 (РЕС-35000) в воде.
В этом растворе диспергируют 5 г симвастатина и 1 г карнитина посредством интенсивного перемешивания.
После получения тонкой дисперсии без комков раствор высушивают посредством сушки распылением. Полученный порошок микрокапсул диспергируют непосредственно в масле, содержащем 85% этилового эфира РИБА с соотношением ЕРА/ЭНА, равным 1.
Пример 7. Получение микрокапсул симвастатина с карнитином, витамином Е и РЬСА, способ тройной эмульсии (вода в масле и в воде).
Раствор А: готовят 10%-ный раствор карнитина в воде.
Раствор Б: готовят 10%-ный раствор РЬСА в дихлорметане (ЭСМ) с характеристической вязкостью (Ι.ν.) 0,17 и соотношением молочная/гликолевая кислота, равным 1/1.
Раствор В: в 100 мл раствора Б растворяют 10 г симвастатина и 1 г ацетата витамина Е.
мл раствора А эмульгируют в растворе В посредством интенсивного перемешивания с помощью гомогенизатора И11га Тиггах. Полученную эмульсию в свою очередь эмульгируют в 1000 мл 1%-ного раствора РVΑ в воде.
- 3 012371
При непрерывном перемешивании через предыдущую эмульсию пропускают поток азота в течение 2 ч для удаления большей части БСМ. Затем полученную суспензию замораживают и лиофилизируют.
Получают порошок микрокапсул, который промывают большим количеством воды для удаления избытка РУЛ и высушивают при пониженном давлении в вакуумной печи. Полученный порошок микрокапсул, в котором концентрация симвастатина составляет 25%, диспергируют непосредственно в масле, содержащем 85% этилового эфира РИЕА с соотношением ЕРА/ОНА, равным 1,2.
Пример 8. Получение микрокапсул симвастатина и сополимера метакриловой кислоты.
г симвастатина суспендируют в 100 мл суспензии ЕиОгадй ЕБ 30Ό® (30%-ная суспензия сополимеров метакриловой кислоты, метилметакриловой кислоты и метилакрилата в воде) до получения тонкой суспензии. Триэтилцитрат (пластификатор полимера) добавляют к этой суспензии до концентрации 5%.
Полученную суспензию высушивают посредством сушки распылением.
Полученный порошок микрокапсул диспергируют непосредственно в масле, содержащем 85% этилового эфира РИЕА с соотношением ЕРА/ОНА, равным 1,2.
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит суспензию, содержащую масло с высоким содержанием алкиловых эфиров полиненасыщенной жирной кислоты (РИЕА) и микрокапсулы, содержащие по меньшей мере один полимер и статин.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что РИЕА принадлежит к типу омега-
- 3.3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 2, отличающаяся тем, что РИЕА выбрана из группы, состоящей из эйкозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты или их смесей.
- 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что алкиловый эфир РИЕА выбран из группы, состоящей из этилового, метилового, пропилового, бутилового эфиров или их смесей.
- 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что статины выбраны из группы, состоящей из симвастатина, ловастатина, флувастатина, аторвастатина, церивастатина, правастатина, розувастатина или их смесей.
- 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что полимерное покрытие микрокапсул статинов выбрано из группы, состоящей из полиэфиров, полиакрилатов, полицианоакрилатов, полисахаридов, полиэтиленгликоля или их смесей.
- 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что полимерное покрытие микрокапсул статинов выбрано из группы, состоящей из желатина, карбоксиметилцеллюлозы, альгинатов, каррагинанов, пектинов, этилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеров метакриловой кислоты (ЕиОгадй® Ь и Б), сополимеров диметиламиноэтилметакрилата (ЕиОгадй® Е), сополимеров триметиламмонийметилметакрилата (ЕиОгадй® КБ и КБ), полимеров и сополимеров молочной и гликолевой кислот или их смесей.
- 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант, предпочтительно ацетат витамина Е.
- 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит карнитин.
- 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что микрокапсулы составляют от 1 до 60% общей массы композиции.
- 11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что количество статина, включенного в микрокапсулы, составляет от 1 до 80 мас.%, предпочтительно от 1 до 40 мас.% по отношению к общей массе микрокапсул.
- 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что масло с высоким содержанием алкиловых эфиров РИЕА имеет чистоту выше 60% по алкиловому эфиру РИЕА.
- 13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит пластифицирующую добавку к полимеру, предпочтительно пластификаторы, выбранные из группы, состоящей из триэтилцитрата, бутилфталата или их смесей.
- 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-13, отличающаяся тем, что отношение эйкозапентаеновой кислоты к докозагексаеновой кислоте составляет от 0,5 до 2.
- 15. Мягкая желатиновая капсула для перорального введения, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтическую композицию по любому из пп.1-14.
- 16. Мягкая желатиновая капсула по п.15, отличающаяся тем, что она имеет кишечнорастворимое покрытие.4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200402492A ES2255426B1 (es) | 2004-10-19 | 2004-10-19 | Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa). |
| PCT/ES2005/000542 WO2006045865A1 (es) | 2004-10-19 | 2005-10-13 | Formulación farmacéutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados (pufa) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200700614A1 EA200700614A1 (ru) | 2007-10-26 |
| EA012371B1 true EA012371B1 (ru) | 2009-10-30 |
Family
ID=36227494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200700614A EA012371B1 (ru) | 2004-10-19 | 2005-10-13 | Фармацевтическая композиция, содержащая микрокапсулы статинов, суспендированные в алкиловых эфирах полиненасыщенных жирных кислот (pufa ) |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090196920A1 (ru) |
| EP (1) | EP1803440B1 (ru) |
| JP (1) | JP4976302B2 (ru) |
| KR (1) | KR101413339B1 (ru) |
| CN (2) | CN101043873A (ru) |
| AT (1) | ATE469641T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005298587B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0516152A (ru) |
| CA (1) | CA2583756C (ru) |
| CY (1) | CY1110751T1 (ru) |
| DE (1) | DE602005021668D1 (ru) |
| DK (1) | DK1803440T3 (ru) |
| EA (1) | EA012371B1 (ru) |
| ES (2) | ES2255426B1 (ru) |
| IL (1) | IL182466A (ru) |
| MX (1) | MX2007004655A (ru) |
| NZ (1) | NZ554265A (ru) |
| PL (1) | PL1803440T3 (ru) |
| PT (1) | PT1803440E (ru) |
| SI (1) | SI1803440T1 (ru) |
| WO (1) | WO2006045865A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200703509B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2614734C2 (ru) * | 2015-05-21 | 2017-03-28 | Татьяна Алексеевна Денисюк | Способ получения нанокапсул розувастатина в каррагинане |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20100023059A (ko) | 2005-12-13 | 2010-03-03 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법 |
| US8784886B2 (en) | 2006-03-09 | 2014-07-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Coating capsules with active pharmaceutical ingredients |
| ES2385752T3 (es) * | 2006-04-26 | 2012-07-31 | Rosemont Pharmaceuticals Ltd | Composiciones orales líquidas |
| US20100310650A1 (en) * | 2006-06-26 | 2010-12-09 | Roberto Valducci | Pharmaceutical composition for the oral administration of omega polyenoic fatty acids and one or more active principles incompatible therewith, and a process for its preparation |
| CA2654529A1 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Compositions with controlled pharmacokinetics |
| ITMI20072142A1 (it) | 2007-11-08 | 2009-05-09 | Yervant Zarmanian | Composizioni farmaceutiche contenenti statine e derivati di acidi grassi omega-3 |
| GB0724735D0 (en) | 2007-12-19 | 2008-01-30 | Psynova Neurotech Ltd | Methods and biomarkers for diagnosing and monitoring psychotic disorders |
| EP2455070A1 (en) * | 2008-01-10 | 2012-05-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Capsule Formulation |
| GB0818473D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Probio Nutraceuticals As | Composition |
| GB0818472D0 (en) * | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Probio Nutraceuticals As | Composition |
| ITFI20080243A1 (it) * | 2008-12-15 | 2010-06-16 | Valpharma Sa | Formulazioni per la somministrazione orale di acidi grassi omega polienoici in combinazione con statine di origine naturale o semi-sintetica. |
| NZ624963A (en) * | 2009-04-29 | 2016-07-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
| ES2363964B1 (es) * | 2009-11-20 | 2012-08-22 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
| ES2364011B1 (es) * | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
| ES2363965B1 (es) * | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm S.A. | Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
| JP2013515719A (ja) * | 2009-12-23 | 2013-05-09 | デフィアンテ・ファルマセウティカ・ソシエダデ・アノニマ | 循環器疾患の処置に有用な組み合わせ組成物 |
| CA3065589C (en) | 2010-06-03 | 2022-04-26 | Catalent Ontario Limited | Multi phase soft gel capsules, apparatus and method thereof |
| CA2706270C (en) | 2010-06-03 | 2020-01-07 | Accucaps Industries Limited | Pharmaceutical formulations of statins and omega-3 fatty acids for encapsulation |
| CA2803558C (en) | 2010-06-30 | 2018-05-29 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | .omega.3 fatty acid compound preparation |
| US9107983B2 (en) | 2010-10-27 | 2015-08-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoconductive matrices comprising statins |
| US8877221B2 (en) | 2010-10-27 | 2014-11-04 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoconductive matrices comprising calcium phosphate particles and statins and methods of using the same |
| US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
| AU2011336856A1 (en) | 2010-11-29 | 2013-07-04 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
| KR101310710B1 (ko) * | 2011-03-23 | 2013-09-27 | 한미약품 주식회사 | 오메가-3 지방산 에스테르 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물 |
| WO2012170417A2 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions to enhance bone growth comprising a statin |
| KR101466617B1 (ko) * | 2011-11-17 | 2014-11-28 | 한미약품 주식회사 | 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제 |
| KR20150028233A (ko) | 2012-05-07 | 2015-03-13 | 옴테라 파마슈티칼스, 인크. | 스타틴 및 오메가-３ 지방산의 조성물 |
| ES2905251T3 (es) | 2012-05-22 | 2022-04-07 | Kuhnil Pharm Co Ltd | Forma de recubrimiento multicapa de composición farmacéutica administrada por vía oral que contiene ácido graso omega-3 o éster alquílico del mismo y fármaco a base de estatina |
| CN102824636A (zh) * | 2012-08-15 | 2012-12-19 | 四川大学 | 一种含他汀类药物和多不饱和脂肪酸的药物组合物及其用途 |
| KR102240429B1 (ko) * | 2013-05-06 | 2021-04-15 | 한미약품 주식회사 | 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 함유된 필름 코팅층을 포함하는 복합 제형 |
| WO2014182003A1 (en) * | 2013-05-06 | 2014-11-13 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Composite formulation comprising a film coating layer containing rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| WO2015185240A1 (en) | 2014-06-04 | 2015-12-10 | Sigma-Tau Industrire Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Compositions containing simvastatin in omega-3 polyunsaturated fatty acids |
| KR101950907B1 (ko) | 2016-02-05 | 2019-02-21 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 지용성 약물 및 방유성 기제가 코팅된 고형제제를 포함하는 경구용 복합제제 |
| US11904054B2 (en) * | 2018-01-19 | 2024-02-20 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Compositions and methods for delivering pharmaceutical agents |
| KR102296068B1 (ko) | 2018-09-24 | 2021-09-02 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법 |
| WO2022129002A1 (en) * | 2020-12-15 | 2022-06-23 | Dsm Ip Assets B.V. | Coarse dispersion comprising statin and vitamin e oil |
| KR20240012390A (ko) | 2021-04-21 | 2024-01-29 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 심부전의 위험을 감소시키는 방법 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5861399A (en) * | 1996-07-17 | 1999-01-19 | Heart Care Partners | Methods and compositions for the rapid and enduring relief of inadequate myocardial function |
| WO2002043659A2 (en) * | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Smithkline Beecham Corporation | Composition containing statins and calcium for improved cardiovascular health |
| WO2002100394A1 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Galephar M/F | Oral pharmaceutical composition containing a statin derivative |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5312473B1 (ru) | 1971-05-24 | 1978-05-01 | ||
| PH19942A (en) | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| US5180589A (en) | 1988-03-31 | 1993-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability |
| US5035896A (en) | 1988-06-15 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Water insoluble drugs coated by coacervated fish gelatin |
| CH683149A5 (fr) | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
| US5225202A (en) * | 1991-09-30 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enteric coated pharmaceutical compositions |
| HU9203780D0 (en) | 1991-12-12 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them |
| US6235311B1 (en) * | 1998-03-18 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method |
| WO2000057918A2 (en) | 1999-03-31 | 2000-10-05 | Abbott Laboratories | Novel formulations comprising lipid-regulating agents |
| WO2000057859A1 (en) | 1999-03-31 | 2000-10-05 | Abbott Laboratories | Novel formulations comprising lipid-regulating agents |
| US6372251B2 (en) | 1999-06-11 | 2002-04-16 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| US7208180B2 (en) * | 2000-05-08 | 2007-04-24 | N.V. Nutricia | Method and preparation for the preventing and/or treating vascular disorders and secondary disorders associated therewith |
| US6667064B2 (en) * | 2000-08-30 | 2003-12-23 | Pilot Therapeutics, Inc. | Composition and method for treatment of hypertriglyceridemia |
| US20040219208A1 (en) * | 2001-08-03 | 2004-11-04 | Ryu Kawamura | Sustained-release medicines |
| JP4831965B2 (ja) * | 2002-06-10 | 2011-12-07 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター誘導体（「スタチン」）を含むナノ粒子製剤、その新規組合せ、ならびにこれらの医薬組成物の製造 |
| GB0217306D0 (en) * | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Novartis Ag | Compositions comprising organic compounds |
| WO2004028470A2 (en) * | 2002-09-27 | 2004-04-08 | Martek Biosciences Corporation | Prophylactic docosahexaenoic acid therapy for patients with subclinical inflammation |
| JP2006521366A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-09-21 | シグモイド・バイオテクノロジーズ・リミテッド | シームレスマイクロカプセルを含む固形経口剤形 |
-
2004
- 2004-10-19 ES ES200402492A patent/ES2255426B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-10-13 AU AU2005298587A patent/AU2005298587B2/en not_active Ceased
- 2005-10-13 PT PT05802903T patent/PT1803440E/pt unknown
- 2005-10-13 EA EA200700614A patent/EA012371B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-10-13 DE DE602005021668T patent/DE602005021668D1/de active Active
- 2005-10-13 MX MX2007004655A patent/MX2007004655A/es active IP Right Grant
- 2005-10-13 EP EP05802903A patent/EP1803440B1/en not_active Not-in-force
- 2005-10-13 SI SI200531074T patent/SI1803440T1/sl unknown
- 2005-10-13 BR BRPI0516152-5A patent/BRPI0516152A/pt active Search and Examination
- 2005-10-13 AT AT05802903T patent/ATE469641T1/de active
- 2005-10-13 ES ES05802903T patent/ES2347055T3/es active Active
- 2005-10-13 WO PCT/ES2005/000542 patent/WO2006045865A1/es active Application Filing
- 2005-10-13 US US11/665,665 patent/US20090196920A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-13 CN CNA2005800357056A patent/CN101043873A/zh active Pending
- 2005-10-13 KR KR1020077008798A patent/KR101413339B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-10-13 PL PL05802903T patent/PL1803440T3/pl unknown
- 2005-10-13 CN CN2012100736124A patent/CN102727462A/zh active Pending
- 2005-10-13 DK DK05802903.4T patent/DK1803440T3/da active
- 2005-10-13 JP JP2007537313A patent/JP4976302B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-13 ZA ZA200703509A patent/ZA200703509B/xx unknown
- 2005-10-13 NZ NZ554265A patent/NZ554265A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-10-13 CA CA2583756A patent/CA2583756C/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-04-11 IL IL182466A patent/IL182466A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-08-30 CY CY20101100790T patent/CY1110751T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5861399A (en) * | 1996-07-17 | 1999-01-19 | Heart Care Partners | Methods and compositions for the rapid and enduring relief of inadequate myocardial function |
| WO2002043659A2 (en) * | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Smithkline Beecham Corporation | Composition containing statins and calcium for improved cardiovascular health |
| WO2002100394A1 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Galephar M/F | Oral pharmaceutical composition containing a statin derivative |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2614734C2 (ru) * | 2015-05-21 | 2017-03-28 | Татьяна Алексеевна Денисюк | Способ получения нанокапсул розувастатина в каррагинане |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ554265A (en) | 2010-12-24 |
| DE602005021668D1 (de) | 2010-07-15 |
| ZA200703509B (en) | 2008-09-25 |
| ES2255426B1 (es) | 2007-08-16 |
| CA2583756A1 (en) | 2006-05-04 |
| ATE469641T1 (de) | 2010-06-15 |
| EP1803440B1 (en) | 2010-06-02 |
| AU2005298587A1 (en) | 2006-05-04 |
| CY1110751T1 (el) | 2015-06-10 |
| DK1803440T3 (da) | 2010-10-04 |
| IL182466A0 (en) | 2007-07-24 |
| ES2255426A1 (es) | 2006-06-16 |
| PT1803440E (pt) | 2010-08-31 |
| KR101413339B1 (ko) | 2014-06-27 |
| CN102727462A (zh) | 2012-10-17 |
| IL182466A (en) | 2013-06-27 |
| CA2583756C (en) | 2013-12-24 |
| KR20070083715A (ko) | 2007-08-24 |
| ES2347055T3 (es) | 2010-10-25 |
| WO2006045865A1 (es) | 2006-05-04 |
| JP4976302B2 (ja) | 2012-07-18 |
| JP2008517040A (ja) | 2008-05-22 |
| MX2007004655A (es) | 2008-03-10 |
| SI1803440T1 (sl) | 2010-10-29 |
| CN101043873A (zh) | 2007-09-26 |
| AU2005298587B2 (en) | 2010-08-05 |
| PL1803440T3 (pl) | 2010-12-31 |
| US20090196920A1 (en) | 2009-08-06 |
| EA200700614A1 (ru) | 2007-10-26 |
| EP1803440A1 (en) | 2007-07-04 |
| BRPI0516152A (pt) | 2008-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA012371B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая микрокапсулы статинов, суспендированные в алкиловых эфирах полиненасыщенных жирных кислот (pufa ) | |
| ES2364011B1 (es) | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. | |
| JP5829607B2 (ja) | ω３脂肪酸の配合製剤 | |
| DK2654463T3 (en) | ANTIOXIDANTS IN FISH OIL POWDER AND TABLETS | |
| JP2009541433A (ja) | オメガポリエン脂肪酸の経口投与のための医薬品の組成物、及び１又はそれ以上の配合禁忌の有効成分、並びにその調剤の工程 | |
| CA2926335A1 (en) | Enteric soft capsules comprising polyunsaturated fatty acids | |
| CA2874455C (en) | Multilayer coating form of orally administered pharmaceutical composition containing omega-3 fatty acid or alkyl ester thereof and statin based drug | |
| JP6073352B2 (ja) | 安定性が向上したω−３脂肪酸およびＨＭＧ−ＣＯＡ還元酵素阻害剤を含む経口複合製剤 | |
| TW201138862A (en) | Beta-blocking active ingredient capsules and polyunsaturated fatty acid esters | |
| ZA200303966B (en) | Solid polyunsaturated fatty acid compositions. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD1A | Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title | ||
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |