PT1803440E - Formulação farmacêutica que inclui microcápsulas de estatinas suspensas em ésteres alquílicos de ácidos gordos polinsaturados (pufa) - Google Patents

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Antonio Parente Duena
Paolo Carminati
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Gp Pharm Sa
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Description

1
DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA QUE INCLUI MICROCÁPSULAS DE ESTATINAS SUSPENSAS EM ÉSTERES ALQUÍLICOS DE ÁCIDOS GORDOS POLINSATURADOS (PUFA)"
Estado da técnica. A presente invenção descreve uma nova composição farmacêutica para a administração de estatinas e o processo de preparação das mesmas.
Tem sido demonstrada a eficácia das estatinas na prevenção primária e secundária de doenças cardiovasculares em inúmeros estudos clínicos. Factos recentes sugerem que o benefício clínico obtido com a terapia com estatinas poderia estar mais relacionado a uma redução de marcadores inflamatórios sistémicos (Ridker P.M., et al.; N. Engl, J. Med. 344:1959-65, 2001) do que a uma redução do nível de colesterol. Embora não tenha sido ainda possível provar a existência de uma relação directa do mecanismo anti-inflamatório de estatinas na redução de eventos cardiovasculares, estudos recentes mostram que o tratamento com estatinas optimiza a estabilidade da placa e reduz a reacção inflamatória arterial em doentes sujeitos a endarterectomia (Crisby M., et. al.; Circulation 103:926-33, 2001) . Mais ainda, a terapia com estatinas em modelos experimentais determina a redução de expressores de lesão inflamatória, tais como, por exemplo, o conteúdo de infiltração de macrófago (Van der Wal A.C., et al.; Circulation 89:36-44, 1994), da libertação de VCAM-1, de interleuquina-ΐβ e do factor tecidular na lesão 2 arteriosclerótica (Sukhova GK, et al.; Arterioscler Thromb Vaso Biol 22:1452-8, 2002) Ácidos gordos polinsaturados do tipo ómega 3 (Ω- 3 PUFA) demonstraram um efeito benéfico na prevenção de eventos cardiovasculares (Bucher HC, et al.; Am. J. Med. 2002; 112:298-304), possivelmente por meio de um mecanismo anti-inflamatório, anti-trombótico e anti-arritmico (Sethi S, et al.; Blood 2002:100:-1340-6; Billman GE, et al.; Circulation 1999: 99:2452-7). É igualmente divulgado no estado da técnica (Salvi A., et al.; Curr. Ther. Res. 53(6): 717-21) uma terapia de combinação de sinvastatina com óleo de peixe, em gue ambos os fármacos são administrados em duas cápsulas orais separadas. Não existe indicação neste documento sobre uma cápsula comum para ambos os fármacos em conjunto.
Foram publicadas diferentes patentes, as quais descrevem formulações diferentes de estatinas, tais como, por exemplo: US 5,180,589 ou US 5,356,896, as quais descrevem formas de composições farmacêuticas para a estabilização de estatinas a um pH baixo. US 6,235,311 descreve uma composição farmacêutica que combina uma estatina e aspirina. US 5,225,202 descreve uma composição farmacêutica de estatinas sob a forma de pellets com um revestimento entérico de modo a proteger o produto a um pH baixo. WOOO/76482, WO00/57918 e WOOO/57859 descrevem composições farmacêuticas formadas por agentes reguladores de lipidos em óleos ou em surfactantes. W002/100394 e W003/103640 descrevem composições farmacêuticas formadas por nanoparticulas de estatinas puras sem qualquer revestimento protector disperso em óleos farmaceuticamente 3 aceitáveis. No entanto, este tipo de formulações apresenta problemas de estabilidade relativamente às estatinas caso a temperatura de preparação do sistema exceder os 40°C, tal como se verifica com a maioria das preparações orais. Nas patentes W003/103640, em particular, o óleo farmaceuticamente aceitável pode ser um óleo de peixe. No entanto, os problemas de estabilidade da composição farmacêutica divulgada em W002/100394 não são mencionados nem resolvidos em W003/10364.
Resumo da invenção
Em resultado da pesquisa desenvolvida pelos inventores, foi desenvolvida uma nova formulação que consiste de uma suspensão de microcápsula de estatinas em ésteres alquilicos de PUFA, na qual as estatinas são isoladas do contacto com éster alquílico de PUFA por meio de uma membrana polimérica que pode ser facilmente desintegrada no meio gastrointestinal.
Este revestimento faculta a estabilização da estatina, eliminando a ocorrência de produtos de degradação da estatina durante os processos de preparação da suspensão da microcápsula e incorporação da suspensão da microcápsula de estatinas mencionada em ésteres alquilicos de PUFA em um sistema final de administração do produto (cápsulas de gelatina moles, cápsulas de gelatina duras, comprimidos, granulados, etc.), embora estes processos sejam desenvolvidos a uma temperatura superior a 40°.
Descrição Pormenorizada da Presente Invenção
Foi desenvolvida uma nova preparação para as estatinas, a qual surpreendentemente permite evitar problemas de degradação que as estatinas possuem quando são formuladas 4 na presença de óleos com um conteúdo elevado de ésteres alquílicos de PUFA.
Deste modo, de acordo com um primeiro aspecto essencial, a presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada pelo facto de ser feita de uma suspensão que inclui um óleo que excede 60% em ésteres alquilicos de ácido gordo polinsaturado (PUFA) e microcápsulas que incluem, pelo menos, um polímero e uma estatina.
Os referidos ésteres alquílicos de ácido gordo polinsaturado (PUFA) pertencem preferencialmente às séries Omega3, são ainda preferencialmente seleccionados do grupo que consiste do ácido eicosapentaenóico, ácido docosa-hexcaenóico ou misturas dos mesmos.
De acordo com uma concretização preferida e de acordo com a presente invenção, éster alquílico de PUFA é seleccionado a partir do grupo que consiste de etilo, propilo, butilo, ésteres ou misturas dos mesmos.
Preferencialmente, as estatinas seleccionadas a partir do grupo que consiste de sinvastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, pravastatina, rosuvastatina ou misturas dos mesmas. ftalato de O polímero que reveste as microcápsulas de estatinas é preferencialmente seleccionado do grupo que consiste de poliésteres, poliacrilatos, policianoacrilatos, polissacarídeos, polietilenoglicol e ou misturas dos mesmos. Mais preferencialmente, o polímero que reveste as microcápsulas de estatinas é seleccionado do grupo que consiste de gelatina, carboximetilcelulose, alginatos, carrageninas, pectinas, etilcelulose, metilcelulose hidroxipropilo, acetoflalato de celulose,
5 hidroxipropilo metilcelulose, metilacrílico (Eudragit® L copolímeros de ácido e S) copolímeros dimetilaminoetilmetacrilato (Eudragit® E) , os copolímeros trimetilamoniometilmetacrilato (Eudragit® RL e RS) , polímeros e copolímeros de ácidos lácticos e glicólicos ou misturas dos mesmos.
Opcionalmente, uma formulação farmacêutica, de acordo com a presente invenção, inclui um anti-oxidante, preferencialmente um acetato de vitamina E. De acordo com uma concretização preferida e de acordo com a presente invenção, a formulação farmacêutica inclui carnitina.
Preferencialmente, as microcápsulas representam entre 1% e 60% do peso total da formulação farmacêutica, de acordo com a presente invenção, e a quantidade de estatina incorporada nas microcápuslas mencionadas é incluída entre 1% e 80% por peso, preferencialmente entre 1% e 40% por peso em relação ao peso total das microcápsulas.
De acordo com uma concretização preferida e de acordo com a presente invenção, o polímero inclui um aditivo plastificante, preferencialmente plastificantes seleccionados do grupo que consiste de citrato de trietilo, ftalato de butilo ou misturas dos mesmos. Outros aditivos técnicos do polímero podem opcionalmente ser incorporados, os quais optimizam ou facilitam o processo de encapsulamento, tais como, por exemplo, agentes fluidificantes, preferencialmente talco. A razão entre o ácido eicosapentaenóico e o ácido docosa-hexaenóico situa-se preferencialmente entre 0,5 e 2.
De acordo com uma concretização preferida da presente invenção, a suspensão da microcápsula é encapsulada por cápsulas de gelatina mole para administração oral. Tais 6 cápsulas de gelatina mole têm preferencialmente um revestimento entérico. A preparação das microcápsulas pode ser efectuada seguindo qualquer um dos métodos descritos na literatura. Por forma de descrição e sem nos limitarmos à mesma, os processos diferentes de obter microcápsulas podem ser agrupados nas seguintes categorias: A) Métodos de coacervação simples: É preparada uma solução de um polímero em conjunto com aditivos possíveis do polímero num solvente adequado. 0 fármaco a ser encapsulado é suspenso na solução mencionada do polímero e um não solvente do polímero é adicionado de modo a forçar o depósito do polímero nos cristais do fármaco. Podem ser encontrados exemplos destes processos em documentos de patentes, tais como ES 2009346, EP 0 052 510, ou EP 0 346 879. Método de coacervação complexa:
Este método é baseado na interacção entre dois colóides com cargas eléctricas opostas de modo a gerar um complexo insolúvel que é depositado nas partículas do fármaco a ser encapsulado, formando uma membrana que irá isolar o fármaco. Podem ser encontrados exemplos destes processos em documentos de patentes, tais como GB 1393805. Métodos de dupla emulsão: 0 fármaco a ser encapsulado é dissolvido em água ou em uma solução de um outro coadjuvante e é emulsionada em uma solução do polímero e aditivos em um solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano. A emulsão resultante é, por seu lado, emulsionada em água ou em uma solução aquosa de um agente emulsionante, tal como álcool polivinílico. Assim que esta segunda emulsão é efectuada, o solvente no 7 qual o polímero e o plastificante foram dissolvidos é eliminado por meio de evaporação ou extracção. As microcápsulas resultantes são obtidas directamente por filtração ou evaporação. Podem ser encontrados exemplos destes processos em documentos de patentes, tais como US 4,652,441. Métodos de simples emulsão: 0 fármaco a ser encapsulado, o polímero e os aditivos são dissolvidos em conjunto em um solvente adequado. Esta solução é emulsionada em água ou em uma solução emulsionada, tal como álcool polivinílico, e o solvente orgânico é eliminado por evaporação ou por extracção. As microcápsulas resultantes são recuperadas por filtração ou secagem. Podem igualmente ser encontrados exemplos destes processos em documentos de patentes, tais como US 5,445, 832 . Métodos por evaporação do solvente: 0 fármaco a ser encapsulado, o polímero e os aditivos são dissolvidos em conjunto em um solvente adequado. Esta solução é evaporada e o resíduo daí resultante é micronizado para o tamanho adequado. Podem ser encontrados exemplos destes processos em documentos de patentes, tais como GB 2,209,937.
EXEMPLOS
Exemplo n°l: A preparação de microcápsulas de sinvastatina com gelatina e carboximetilcelulose por meio de processo de coacervação complexa.
Solução A: É preparada uma solução de 1% de gelatina em água e o pH é ajustado de modo a que seja igual a ou superior a 7. 8
Solução B: É preparada uma outra solução de 1% de carboximetilcelulose de sódio em água e o pH é ajustado de modo a que seja igual a ou superior a 7. 100 mL de solução A e 100 mL de solução B são misturados e aquecidos a 40°C. São dispersos na mistura l,2g de sinvastatina em pó. Quando todo o pó fica disperso e não se observam grumos, o pH é ajustado para 4,0 por meio de adição de ácido acético. Este produto é agitado durante uma hora a 40°C. Depois a solução é arrefecida para 10°C, sendo que esta temperatura é mantida durante mais uma hora. É adicionado 1 mL de uma solução de 50% de glutaraldeido em água. A suspensão dai resultante é seca por meio de secagem por pulverização, obtendo-se assim pós de microcápsulas que contêm 37% de sinvastatina.
Este pó da microcápsula é directamente disperso em óleo que contém 88% de éster etílico de PUFA com um ácido eicosapentaenóico (EPA/ácido docosa-hexanóico (DHA) com uma variação de 1,2.
Exemplo n°2: Preparação de microcápsulas de sinvastatina com gelatina por meio de processos de coacervação simples. É preparada uma solução de 1% de gelatina em água. São retirados 100 mL desta solução nos quais é disperso lg de pó de sinvastatina. Assim que toda a sinvastatina tiver sido dispersa, são adicionados 30 mL de uma solução saturada de sulfato de sódio em água. Esta solução é mantida sob agitação durante uma hora e são adicionados 0.5 mL de uma solução de 50% de glutaraldeido em água. 9
As microcápsulas formadas são recolhidas por filtração, lavadas com água e secas num forno de vácuo. 0 conteúdo da sinvastatina destas microcápsulas é de 45%. 0 pó da microcápsula daí resultante é directamente disperso em óleo que contém 70% éster metílico de PUFA com uma variação de EPA/DHA 0.8.
Exemplo n°3: Preparação de microcápsulas de lovastatina com polietilenoglicol. É preparada uma solução de 10% de polietilenoglicol de em água com peso molecular de 35000 (PEG-35000). São dispersos 6g de lovastatina nesta solução por meio de agitação intensa.
Quando se obtém uma dispersão fina sem grumos, a solução é seca por meio de secagem por pulverização. O pó da microcápsula obtido tem uma concentração de 40% de lovastatina e é directamente disperso em óleo que contém 85% de éster etílico de PUFA com uma variação EPA/DHA de 1.
Exemplo n°4: Preparação de microcápsulas de sinvastatina com acetoftalato de celulose. É preparada uma solução de 2% de acetoftalato de sódio em água. São suspensos 5g de pó de sinvastatina em 100 mL desta solução. A suspensão daí resultante é seca por meio de secagem por pulverização. O pó da microcápsula obtido é directamente disperso em óleo que contém 85% de éster etílico de PUFA com uma variação EPA/DHA de 0.5.
Exemplo n°5: Preparação de microcápsulas de sinvastatina com copolímero poli(ácido láctico-glicólico) (PLGA) e vitamina E. Método de emulsão simples (óleo em água). 10
Solução A: É preparada uma solução de 10% de PLGA em diclorometano (DCM) com viscosidade intrínseca (I.V) de 0.17 e variação láctico/glicólica de 1/1.
Solução B: São dissolvidos 5g de sinvastatina e lg de acetato de vitamina E em 100 mL de solução A.
Solução C: É preparada uma solução de 1% de álcool polivinílico (PVA) em água. São adicionados, lentamente, 100 mL de solução B e mediante agitação intensa a 1000 mL de solução C até se obter uma emulsão leitosa.
Enquanto se mantém a agitação, é passada uma corrente de azoto pela emulsão anterior durante duas horas de modo a eliminar a maioria de DCM.
Posteriormente, a suspensão daí resultante é congelada e liofilizada. É obtido um pó, o qual é lavado em água abundante para eliminar o excesso de PVA e é seco mediante pressão reduzida. O pó resultante é directamente disperso em óleo que contém 85% de éster etílico de PUFA com uma variação EPA/DHA de 1.5.
Exemplo n°6: Preparação de microcápsulas de sinvastatina com carnitina e polietilenoglicol. É preparada uma solução de 10% de polietilenoglicol em água com peso molecular de 35000 (PEG-35000). São dispersas, nesta solução, 5g de sinvastatina e lg de carnitina por meio de agitação intensa. Após se obter uma dispersão fina sem grumos, a solução é seca por meio de secagem por pulverização. O pó da microcápsula obtido é directamente disperso em óleo que contém 85% de éster etílico de PUFA com uma variação EPA/DHA de 1. 11
Exemplo n°7: Preparação de microcápsulas de sinvastatina com carnitina, vitamina E e PLGA, método de emulsão tripla (água em óleo e em água).
Solução A: É preparada uma solução de 10% de carnitina em água.
Solução B: É preparada uma solução 10% de PLGA em diclorometano (DCM) com viscosidade intrínseca (I.V.) de 0,17 e uma variação láctico/glicólica de 1/1.
Solução C: São dissolvidos lOg de sinvastatina e lg de acetato de vitamina E em 100 mL de solução B. São emulsionados 20 mL de solução A na solução C por meio de agitação intensa com um homogeneizador Ultra Turrax. A emulsão daí resultante é, por seu lado, emulsionada em 1000 mL de uma solução de 1% de PVA em água.
Enquanto se mantém a agitação, é passada uma corrente de azoto pela emulsão anterior durante duas horas de modo a eliminar a maioria de DCM.
Posteriormente, a suspensão daí resultante é congelada e liofilizada. É obtido um pó, o qual é lavado em água abundante para eliminar o excesso de PVA e é seco mediante pressão reduzida em um forno de vácuo. 0 pó da microcápsula obtido tem uma concentração de sinvastatina de 25% e é directamente disperso em óleo que contém 85% de éster etílico de PUFA com uma variação EPA/DHA de 1.2.
Exemplo n°8: Preparação de microcápsulas de sinvastatina e copolímero de ácido metacrílico. São suspensos lOg de sinvastatina em 100 mL de uma suspensão de Eudragit FS 30D® (30% de suspensão em água de copolímero de ácido metacrílico, ácido metilmetacrílico e metil acrilato) até se obter uma suspensão fina. O citrato 12 de trietilo (plastificante do polímero) é adicionado a esta suspensão até uma concentração de 5%. A suspensão daí resultante é seca por meio de secagem de pulverização. 0 pó da microcápsula obtido é directamente disperso em óleo que contém 85% de éster etílico de BUPA com uma variação EPA/DHA de 1,2. 13
REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
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Lisboa, 25/08/2010.

Claims (18)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação farmacêutica caracterizada pelo facto de ser constituída por uma suspensão que inclui um óleo que excede 60% em ésteres alquílicos de ácido gordo polinsaturado (PUFA) e microcápsulas que incluem, pelo menos, um polímero e uma estatina, sendo que a referida estatina é isolada do contacto com os referidos ésteres alquílicos de PUFA por meio de uma membrana polimérica que pode ser facilmente desintegrada no meio gastrointestinal.
2. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o PUFA pertencer à série ómega3.
3. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer das reivindicações acima, caracterizada pelo facto de o PUFA ser seleccionado a partir do grupo que consiste em ácido eicosapentaenóico, ácido docosa-hexanóico ou misturas do mesmos.
4. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer das reivindicações acima, caracterizada pelo facto de o éster alquílico de PUFA ser seleccionado a partir do grupo que consiste em ésteres de etilo, metilo, propilo, butilo ou misturas dos mesmos.
5. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer das reivindicações acima, caracterizada pelo facto de as estatinas serem seleccionadas do grupo que consiste em sinvastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, pravastatina, rosuvastatina ou misturas das mesmas.
6. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer das reivindicações acima, caracterizada pelo facto de o 2 polímero que reveste as microcápsulas de estatinas ser seleccionado do grupo que consiste em poliésteres, poliacrilatos, policianoacrilatos, polissacarídeos, polietilenoglicol ou misturas dos mesmos.
7. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer das reivindicações acima, caracterizada pelo facto de o polímero que reveste as microcápsulas de estatinas ser seleccionado do grupo que consiste em gelatina, carboximetilcelulose, alginatos, carrageninas, pectinas, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, acetoflalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, copolímeros de ácido metilacrílico, copolímeros de dimetilaminoetilmetacrilato, copolímeros de trimetilamoniometilmetacrilato, polímeros e copolímeros de ácidos lácticos e glicólicos ou misturas dos mesmos.
8. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer das reivindicações acima, caracterizada pelo facto de que inclui ainda um anti-oxidante.
9. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo facto de o referido anti-oxidante ser um acetato de vitamina E.
10. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer das reivindicações acima, caracterizada pelo facto de incluir ainda carnitina.
11. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer das reivindicações acima, caracterizada pelo facto das 3 microcápsulas representarem entre 1% a 60% do peso total da formulação.
12. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer das reivindicações acima, caracterizada pelo facto da quantidade de estatinas incorporadas nas microcápsulas estar compreendida entre 1% e 80% em peso relativamente ao peso total das microcápsulas.
13. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo facto de a referida quantidade de estatinas incorporada nas microcápsulas estar compreendida entre 1 e 40% em peso relativamente ao peso total das microcápsulas.
14. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer das reivindicações acima, caracterizada pelo facto de incluir ainda um aditivo plastificante do polímero.
15. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo facto de o aditivo plastificante ser seleccionado a partir do grupo que consiste em citrato de trietilo, ftalato de butilo e misturas dos mesmos.
16. Uma formulação farmacêutica, de acordo com qualquer das reivindicações 3 a 15, caracterizada pelo facto de a variação entre ácido eicosapentaenóico e ácido docosa-hexanóico estar compreendida entre 0,5 e 2. 4
17. Qualquer formulação das reivindicações acima, caracterizada pelo facto de a suspensão da microcápsula ser encapsulada por cápsulas de gelatina mole para administração oral.
18. Formulação, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo facto de as cápsulas de gelatina mole possuírem um revestimento entérico. Lisboa 25/08/2010.
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