JP2010501632A - 高安定性を示すソフトカプセルにおけるアセチルサリチル酸又はその誘導体の製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、高安定性を特徴とするソフトカプセルにおけるアセチルサリチル酸又はその誘導体の新規製剤に関する。

Description

本発明は、新規医薬製剤の提供の分野に関し、患者のコンプライアンスが高く、向上した安定性を示す新規製剤に関する。

アセチルサリチル酸（又はアスピリン）は、従来、抗炎症／鎮痛剤として、更に、最近では血小板抗凝集剤（いわゆるａｓｐｉｒｉｎ ｃａｒｄｉｏ）として用いられている、昔から知られている活性成分である。

アセチルサリチル酸を含む医薬製剤に関しては、一世紀以上のその使用の間、膨大な数が開発され、大規模に開発されている。しかし、容易に加水分解するという、アセチルサリチル酸の公知の傾向（非特許文献１、２、３）は、制御が困難な活性成分の準自発的な劣化という問題を生じさせる。

従って、アセチルサリチル酸含量が経時的により一定である、安定性がより高い製剤を開発する必要性が存在する。

心血管系疾患の予防及び／又は治療に長年良好に用いられている他の化合物としては、魚油に含まれる長鎖ポリ不飽和カルボン酸である、いわゆるオメガ−３油及びその誘導体がある。

同一出願人により２００５年３月１１日に提出された出願第ＭＩ２００５Ａ０００３８７号の優先権を主張する国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６０６４９号では、特に、ゼラチンシェルがシクロデキストリンを含む、高バイオアベイラビリティのソフトカプセルにおけるアスピリン製剤について述べている。該カプセルに含まれる油相成分はオメガ−３油も含む。

同一出願人による欧州特許第１３５２６４８号では、アスピリン及びオメガ−３酸若しくはその誘導体が治療的見地から有利に組み合わせられたソフトカプセルにおける組成物について述べている。公知の製剤と比べ、ソフトカプセルの使用は飲みやすさのため、患者コンプライアンスの見地からも有利である。この出願から、オメガ−３酸又はその誘導体を内部液相又は半液相の成分として用いると、このように製剤化されるアセチルサリチル酸の安定性を高めることができると思われる。

国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６０６４９号 欧州特許第１３５２６４８号

「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｆｒｏｍ ａｑｕｅｏｕｓ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ」、Ｋ．Ｃ．Ｊａｍｅｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０，３６３−９（１９５８） 「Ａｓｐｉｒｉｎ ｅｌｉｘｉｒ」、Ｔ．Ｗ．Ｓｃｈｗａｒｚら、Ｎ．Ｇ．Ｓｈｖｅｍａｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，Ｐｒａｃｔ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｄ．１９，４０−１（１９５８） 「Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ（ＡＳＡ）ｔｏ ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ」、Ｅｄｗａｒｄ Ｓｔｅｍｐｅｌ、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１３３，２２６−３４（１９６１）

しかし、ソフトカプセルにおけるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の製剤の安定性は未だ十分ではない。従って、本発明が直面し、且つ解決する技術的課題は、アセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体が、ソフトカプセルに含まれる内部液体又は半液体油相内に含まれ、且つアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体が加水分解からさらに保護される、ソフトカプセルにおけるアセチルサリチル酸又はその誘導体の新規製剤を提供することである。

本発明の発明者らは、シクロデキストリンクラスの化合物が、「距離を置いて」、即ち、当該医薬製剤、つまり、ソフトカプセル内にてシクロデキストリンとアセチルサリチル酸又はその誘導体との包接錯体の形成を促進しない（あるいは最小化する）条件下において、アセチルサリチル酸又はその誘導体の加水分解に対して、ソフトカプセル（又はＳＥＣ、弾性ソフトカプセル）でのアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の製剤を安定化することができるということを意外にも見出した。カプセル内にてアセチルサリチル酸の錯体形成を促進しない（あるいは最小化する）条件は、まず、（ａ）シクロデキストリンとアセチルサリチル酸又はその誘導体との空間的分離、即ち、（ａ１）マクロ空間的、つまり、互いに分離した２つの異なる相において２つの該化合物を含むか（好ましくは、カプセルシェルと内部相）、又は（ａ２）ミクロ空間的、つまり、区別されたアセチルサリチル酸若しくはその誘導体の粒子と区別されたシクロデキストリンの粒子とが同一の油相に懸濁されるように、両方をそれぞれの溶解限度を上回る量にてカプセル内に含まれる同一の油相に分散させるか、いずれかの分離、及び、（ｂ）活性成分（アセチルサリチル酸又はその誘導体）に対して半化学量論量での錯化剤（シクロデキストリン）の使用を含む。

本明細書で述べる、本発明の好ましい実施形態の範囲内において確立される該マクロ又はミクロ分離を特徴とする上述の「距離」にかかわらず、シクロデキストリンがなおもアセチル基及びサリチル基間のエステル結合の加水分解に対し、アセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の安定性を高めることが可能であることは驚くべきことである。

従って、本発明の第一の態様は、シクロデキストリンクラスの化合物が同一の内部油相に懸濁され、かつ／あるいはソフトカプセルのシェルに存在することを特徴とする、部分的に溶解され、かつ部分的に懸濁されたアセチルサリチル酸を含有する内部液体又は半液体油相を含むソフトカプセルにおけるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の製剤を、アセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の加水分解に対して安定化するためのシクロデキストリンクラスの化合物の使用に関する。

本発明の第二の態様は、アセチルサリチル酸又はその誘導体が、ソフトカプセル内に含まれる液体又は半液体油相に部分的に溶解かつ部分的に懸濁され、シクロデキストリンクラスの化合物も同一の液体又は半液体油相に懸濁される、ソフトカプセルにおけるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の新規製剤に関する。

本発明の第三の態様は、シクロデキストリンクラスの化合物がソフトカプセルシェルに含まれ、かつ油相におけるＥＰＡ又はＤＨＡあるいはＥＰＡ及びＤＨＡ併用の含量が、遊離酸として算出される、少なくとも５重量％であることを特徴とする、アセチルサリチル酸又はその誘導体がソフトカプセル内に含まれる液体又は半液体油相に部分的に溶解かつ部分的に懸濁され、上記液体又は半液体油相が少なくとも１つのオメガ−３油を含有する、ソフトカプセルにおけるアセチルサリチル酸又はその誘導体及びオメガ−３油の新規製剤に関する。

当初に述べたように、本発明の目的は、ソフトカプセルにおけるアセチルサリチル酸又はその誘導体の公知の製剤の安定性を更に高めることにある。上記から分かるように、当該目的は、ソフトカプセル内においてシクロデキストリンとアセチルサリチル酸又はその誘導体との包接錯体の形成を支持しない（あるいは最小化する）条件下にて、製剤にシクロデキストリンを含有することによって今や達成された。好ましくはシクロデキストリンの使用量は、アセチルサリチル酸又はその誘導体に対して半化学量論量である。

文献から広く公知であるように、シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン）はグルコースの環状オリゴマーであり、その分子レベルでの特有のトポロジー（疎水性内面及び親水性外面を有する円錐台）が、親水性に乏しい化合物をその内側に捕捉されることを可能とし、そのため、該円錐台内に捕捉された後、それらは高水溶性を有するシクロデキストリンにより、水性環境にて製剤化され得る。例えば、シクロデキストリンが水性環境にて親油性ホルモンを可溶化する賦形剤として作用する水性ホルモン製剤が長年提案されてきた。

疎水性化合物を取り込むシクロデキストリンの能力は別の方法でも利用されている。例えば、米国特許第４，４３８，１０６号では、医薬的に許容可能な油として本明細書で好ましい、いわゆるオメガ−３油群に属する化合物である、アルカリ塩又はＣ１−Ｃ４アルキルエステル形態のＥＰＡ及び／又はＤＨＡとのいわゆる包接化合物について述べている。この包接化合物は劣化から保護されるオメガ−３酸の貯蔵形態として、あるいは更に、そのようなものとして医薬製剤の製造のための原材料として使用可能な乾燥白色無臭粉末からなる。米国特許第４，４３８，１０６号には、該錯体は上記２つの成分の水性・メタノール溶液中で形成され、加熱還流され、次に、１５℃に冷却される必要があると記載されている。脱錯体化するためには、水及び親水性溶媒系中の錯体溶液が非極性有機溶媒で抽出され、次に、オメガ−３酸又はその誘導体を回収するため、該非極性溶媒を蒸留する必要がある。

以下の文献：[ウェブ上で１１．０７．２００６から利用可能なＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＰＶの刊行物「Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ａｓ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ ｄｒｕｇｓ」、ｈｔｔｐ：／／ｃｈｉｆａｒ．ｕｎｉｐｖ．ｉｔ／ｄｉｐｃｈｉｆａｒ／ｂｅｔｔｉ／ｗｅｂ／ＳｏｌｕｂｉｌＷＷＷ２００５＿０６／ＣＦＡ２００５−０６Ｓｏｌｕｂ９．ｈｔｍ]；及び
[「Ｄｙｎａｍｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｂｅｔａ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ａｎｄ ａｓｐｉｒｉｎ ｂｙ ｔｈｅ ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ．」、Ｆｕｋａｈｏｒｉら、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ．Ｃｏｎｄｅｎｓ Ｍａｔｔｅｒ Ｓｕｒｆ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００６年３月９日、１１０（９）：４４８７−９１]には、アセチルサリチル酸とベータ−シクロデキストリンとの包接錯体（１：１）についても記載されている。これら文献の著者は、この場合、アセチルサリチル酸は、そのより疎水性部分、即ち、芳香環をシクロデキストリン空洞の内側にし、一方、カルボキシル基及びアセチル化フェノール基を外側に現して、配置されているだろうという仮説を立てている。

医薬製剤を得るためにこの錯体を用いる一例が、中国特許第１４６０４６９号に記載されており、これは、まず、シクロデキストリン中のアセチルサリチル酸の包接錯体の調製、次に、第一油相内での該錯体の超音波処理による分散、次に、第二相内での上記第一油相の乳化を含む、いわゆるオイル・イン・オイル技術に基づくものである。この手法は、かなり労力を要し、消費者に予め形成された包接錯体を提供する医薬製剤を得ることを目的とするものであって、本出願人が本明細書で述べるソフトカプセル製剤中のシクロデキストリンがアセチルサリチル酸又はその誘導体を、距離を置いて安定化することができるということを見出したように、むしろ使用するシクロデキストリンとアセチルサリチル酸との包接錯体の形成を妨げる本明細書で述べる医薬品形態とは異なるものである。従って、公知の製剤より安定性が高いアセチルサリチル酸又はその誘導体の製剤を得ることが可能となった。

本発明の利点を達成するためには、アセチルサリチル酸又はその誘導体の錯体形成を促進しない条件下にて、カプセルのソフトシェルのゲル状材料中、又は医薬的に許容可能な油を含み、好ましくは、いわゆるオメガ−３油を含む内部液体油相内のいずれかにシクロデキストリンを封入することで足りる。シクロデキストリンクラスの化合物は該シェル又は内部油相のいずれに含まれてもよい。いかなる場合でも、錯化剤とアセチルサリチル酸又はその誘導体との仮説的な「１：１」包接錯体に対し、シクロデキストリンがごく少量の厳密に半化学量論量にて用いられる場合でさえも、本明細書で述べる安定化作用は明らかである。この文脈内では、医薬賦形剤として用いられるゼラチンの成分として、特に、カプセルシェルを形成するための特定のシクロデキストリンの使用は公知であることに留意すべきである。

例えば、国際公開公報第ＷＯ９９／３３９２４号では、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、酒石酸、メタリン酸塩などの代替として、予め加えられる親水コロイド（アルギン酸塩、アラビアゴム、デンプン、デキストラン及び他の多くのもの）とともにフィッシュゼラチンの物理的性質を向上させるための任意の添加物としてのベータ−シクロデキストリンの使用について記載されており、これは、これらの前者のものを添加しないと、そのガラス様の特性のため、使用条件下にて機械的に脆弱であり、低温でのそれぞれの混合の液体性状により、取り扱いが困難となる。

従って、国際公開公報第ＷＯ９９／３３９２４号は、シクロデキストリンを他の目的に用いており、ほとんど任意であると考えられるこの添加物の添加が、ソフトカプセル内の液体又は半液体油相に含まれる活性成分に対して与え得る作用に関し何ら教示していない。

日本国出願（特開昭６２−２４９９３５）でも、特定のシクロデキストリンをソフトカプセルのゼラチン状シェルに加え、その一部の特性を改変し、特に、経時的に胃内での適切な崩壊を維持することを教示している。ここでもまた、その目的は本発明の目的とは異なり、区別された油相に存在する活性成分の安定性に対する作用については記載されてもいないし、また、仮設を立てたりもしていない。

従って、医薬的に許容可能な油を含む内部油相に存在するアセチルサリチル酸をシェルから安定化するシクロデキストリンの本明細書で述べる能力は、従来知識に照らして予測し得なかった。

更に、本出願人が知る限り、ソフトカプセル内に含まれる油相中のシクロデキストリンの懸濁液のようなものは公知でなく、その際、不溶解過剰分が残留するほどの量にてこれも同一の油相に存在するアセチルサリチル酸（又はその誘導体）を安定化する可能性も公知でなかった。

上記から、本発明の以下の態様が明らかであり、下記に更に説明される。
本発明の第一の態様は、シクロデキストリンクラスの化合物が同一の内部油相内に懸濁され、かつ／あるいはソフトカプセルシェルに存在することを特徴とする、アセチルサリチル酸（又はその医薬的に許容可能な誘導体）が、ソフトカプセル内に含まれる液体又は半液体油相に部分的に溶解され、かつ部分的に懸濁されている、ソフトカプセルにおけるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の製剤を、アセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の加水分解に対して安定化するためのシクロデキストリンクラスの化合物の使用に関する。好ましくは、液体又は半液体油相に懸濁されるシクロデキストリンは、製剤に含まれるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の量に対して半化学量論量にて存在する。好ましくは、ソフトカプセルシェル内に含まれるシクロデキストリンは、製剤に含まれるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の量に対して半化学量論量にて存在する。より好ましくは、総シクロデキストリンは、製剤に含まれるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の量に対して半化学量論量にて存在する。

本発明の第二の態様は、アセチルサリチル酸又はその誘導体が、ソフトカプセル内に含まれる液体又は半液体油相に部分的に溶解かつ部分的に懸濁され、同一の液体又は半液体油相にシクロデキストリンクラスの化合物も懸濁されている、ソフトカプセルにおけるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の新規製剤の提供である。好ましくは、液体又は半液体油相に懸濁されるシクロデキストリンは、製剤に含まれるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の量に対して半化学量論量にて存在する。任意に、この新規製剤のシェルはシクロデキストリンクラスの化合物も含み得る。この場合、好ましくは、総シクロデキストリンは、製剤に含まれるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の量に対して半化学量論量にて存在する。

最後に、本発明の目的として、いわゆるオメガ−３油が好ましくは医薬的に許容可能な油として用いられることから、本発明の第三の態様は、シクロデキストリンクラスの化合物がソフトカプセルシェル内に含まれ、且つ内部液体又は半液体油相におけるＥＰＡ又はＤＨＡあるいはＥＰＡ及びＤＨＡ併用の含量が、遊離酸として算出される、少なくとも５重量％であることを特徴とする、アセチルサリチル酸又はその誘導体がソフトカプセル内に含まれる液体又は半液体油相に部分的に溶解かつ部分的に懸濁され、上記液体又は半液体油相が少なくとも１つのオメガ−３油を含有する、ソフトカプセルにおけるアセチルサリチル酸又はその誘導体及びオメガ−３油の新規製剤の提供に関する。

本発明の第三の態様を目的として、シクロデキストリンは、製剤に含まれるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の量に対して半化学量論量にて存在することが同様に好ましい。

本発明の三態様すべてについて、ソフトカプセルの内部油相がオメガ−３油を医薬的に許容可能な油として含む場合、ソフトカプセル内の液体又は半液体油相におけるＥＰＡ又はＤＨＡあるいはＥＰＡ及びＤＨＡ併用の含量は、遊離酸として算出される、好ましくは、少なくとも５重量％、より好ましくは、少なくとも２７重量％、更に好ましくは、少なくとも４２重量％である。いずれにしても、ＥＰＡ又はＤＨＡあるいはＥＰＡ及びＤＨＡ併用の含量は、遊離酸として算出される、少なくとも５０重量％であることが極めて好ましい。ＥＰＡ及びＤＨＡを併用する場合、それらは任意の比率で共存し得るが、ＥＰＡ：ＤＨＡ比は、１：２〜２：１、好ましくは、０．９〜２：１、更に好ましくは、０．９〜０．９８：１である。ＥＰＡ及びＤＨＡが単独で存在する場合、ソフトカプセル内の液体又は半液体油相におけるＥＰＡ又はＤＨＡの含量は、遊離酸として算出される、好ましくは、少なくとも７０重量％、より好ましくは、少なくとも８０重量％、更に好ましくは、少なくとも９０重量％である。

本発明及びその一部の好ましい実施形態について、より詳細に説明する。
「アセチルサリチル酸又はその誘導体」に関し、アセチルサリチル酸は、それ自体として、あるいはその医薬的に許容可能な塩、例えば、そのリシン、オルニチン、グリシン若しくはキトサン塩、又は、例えば、Ｃａ、Ｎａ、Ｋ、Ａｌ等とのその無機塩として用いることができる。本発明を目的として、アセチルサリチル酸それ自体が好ましい。アセチルサリチル酸（又はその誘導体）は、カプセルの内部液体又は半液体油相における活性成分の飽和懸濁液を調製するのに好適な粒子サイズ及び量の粉末又は結晶の形態で用いられる。好ましくは、粉末が用いられ、２５０ミクロン超の粒子サイズの割合は１０％未満である。更に好ましくは、２５０ミクロン超の粒子サイズの割合は１％未満である。代替として、アセチルサリチル酸は結晶形態においても用いることができ、例えば、１２５ミクロン超の粒子サイズの割合は６０％超であり、３５５ミクロン超の粒子サイズの割合は５％未満である。

本発明において用いられるアセチルサリチル酸又はその誘導体が導入される、本発明のソフトカプセルに含まれる液体又は半液体油相に関しては、後者は少なくとも１つの下記に定義されるような医薬的に許容可能な油を含有する。該医薬的に許容可能な油に加え、本発明の液体又は半液体油相は、ソフトカプセルの内部相を調合するのに典型的に用いられる１つ以上の任意の賦形剤、例えば、増粘剤（例えば、密蝋）、乳化剤（例えば、レシチン又はモノステアリン酸グリセリン）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０のようなソルビタン誘導体）、抗酸化剤（例えば、レチノイン酸又は誘導体、特に、パルミチン酸レチニル、トコフェロールなど）又は希釈剤（例えば、直鎖若しくは分岐Ｃ２−Ｃ３脂肪族アルコール又はポリアルコール及びそのＣ１−Ｃ２エステル）も含み得る。更なる任意の使用可能な賦形剤は、着色剤、乳白剤、香味剤などを含む。前述の任意の賦形剤及び等価な機能を有する他の使用可能な賦形剤は当業者には公知である。

「医薬的に許容可能な油」に関し、この用語は、当業者が用いる種々のマニュアル、特に、薬局方に示されるような、医薬製剤において一般的に用いられるあらゆる植物油、動物油又は合成油を含む。例えば、天然あるいは変性、例えば、水素化された、大豆油、ヒマワリ油若しくはオリーブ油又はヤシ油若しくはパーム油又は「ｍｃｔｓ」、即ち、いわゆる中鎖トリグリセリドなどを用いることができる。一例として、合成油は薬局方において許可されているようなシリコーン油、例えば、ジメチルポリシロキサン（シメチコン又はジメチコンとも称される）を含む。

特に、「医薬的に許容可能な油」という用語は、それ自体が更なる活性成分の機能を果たすことができる、いわゆるオメガ−３油のような油類も含む。本発明を目的として、「オメガ−３油」という用語は、１８〜２２個の炭素原子、好ましくは、２０〜２２個の炭素原子を含み、最初の二重結合が鎖のメチル末端から数えて３位に現れるポリ不飽和脂肪酸若しくはその医薬的に許容可能な誘導体を含む天然油又は精製油を意味する。脂肪酸分野において採用されている固有の慣例に従って、これらは略語Ｘ：Ｙ：ω：ｚにより特定され、Ｘは酸鎖の炭素数を表し、Ｙは二重結合数を表し、ｚは鎖のメチル（又は「ω」）末端から開始して二重結合の一部を形成する最初の炭素原子の位置番号である。本発明において、オメガ−３油における脂肪酸の構造は次の通りであり、すなわち、Ｘ＝１８〜２２、Ｙ＝１〜６及びＺ＝３、好ましくは、Ｘ＝２０〜２２、Ｙ＝１〜６及びＺ＝３である。従って、式Ｃ１８−２２：１−６：ω：３の脂肪酸又はその医薬的に許容可能な誘導体を含有する医薬的に許容可能な油はすべて、それ故に、本発明のオメガ−３油となる。亜麻仁油のような植物油のみならず、魚油のような動物起源の油類もこの定義内に含まれる。２０〜２２個の炭素原子を含む本発明の好ましいポリ不飽和脂肪酸の例としては、ＥＰＡ（Ｃ２０：５ ω −３、即ち、エイコサペンタエン酸）及びＤＨＡ（Ｃ２２：６ ω −３、即ち、ドコサヘキサエン酸）がある。特に、ＥＰＡ、ＤＨＡ又は両方を含む油、例えば、特定の天然魚油、その濃縮物又はその更に精製された形態（ＥＰＡ＋ＤＨＡの含量が７５重量％超、好ましくは、８０重量％超、更に好ましくは、９０重量％超）は、例えば、薬局方に記載されているように、活性成分としての使用にすべて好ましい。

オメガ−３油に含まれる脂肪酸は脂肪酸それ自体でもよいし、あるいはＣ１−Ｃ４単官能又は多官能アルコールで塩化又はエステル化されてもよく、即ち、例えば、メチルエステル、エチルエステル若しくはプロピルエステル又はエチレングリコール若しくはグリセリンのエステルでもよいが、トリグリセリドの形態での使用が、本発明の特に安定した調製物を得ることを可能とするため、大いに好ましい。

既に示したように、本発明の特徴は、カプセルの内部液体又は半液体油相が製剤のアセチルサリチル酸又はその誘導体の全含量を含むことである。アセチルサリチル酸又はその誘導体は、常に、上記相においてアセチルサリチル酸（又はその誘導体）の最大溶解度を超える量にて加えられるため、上記相内に部分的に溶解かつ部分的に懸濁される。ソフトカプセルの内部油相は２〜６０重量％のアセチルサリチル酸又はその誘導体を含み得る。好ましくは、ソフトカプセルの内部油相は５〜４０重量％のアセチルサリチル酸又はその誘導体を含有し、より好ましくは、７〜３５重量％を含有する。更に好ましくは、ソフトカプセルの内部油相は１０重量％〜３２重量％、好ましくは、１２重量％〜２７重量％のアセチルサリチル酸又はその誘導体を含有する。

本明細書で述べるソフトカプセルのシェルに関しては、これは、当業者に公知の成分及び賦形剤を用いて従来の方法で調製することができる。特に、これを目的として薬局方に挙げられているあらゆるゼラチン、例えば、ゼラチンＡ又はＢ（例えば、ブルーム１３０〜２５０）、変性ゼラチン（例えば、コハク化）のみならず、例えば、デンプン、カラギーナン又は文献（エーザイ社、１９９０年７月１０日の韓国特許出願９０−１０４１１）に述べられている特定のポリフェニル化合物などに基づく好適な代替のゲル化化合物もカプセルシェルにおけるゲル化成分として用いることができる。特に好ましくは、植物又は動物起源、特に、ブタ、ウシ、トリ又はサカナ起源であり得るゼラチンである。ゲル化成分は、典型的には水及びカプセルの弾性を実現する１つ以上の非揮発性可塑剤である更なる賦形剤と混合される。これらの可塑剤は、好ましくは、ポリヒドロキシアルコール、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、変性ソルビトール、ソルビトール／ソルビタン、マクロゴール２００〜６００又はそれらの混合物である。市販の可塑剤は、ソルビトール、ソルビタン、マルチトール及びマンニトールの混合物であるＡＮＩＤＲＩＳＯＲＢである。水は溶媒として機能し、約６０〜７０℃の温度で融解するゼラチン塊を取り扱うために必要な粘性を付与する。カプセル形成後、水含量は乾燥によって低下する。更なる任意の賦形剤としては、修飾賦形剤、例えば、部分的水素化デンプン加水分解物、シリコーン油（例えば、ジメチコン）又は医薬分野においてシェルを調合するために用いられる他の賦形剤、例えば、ベヘン酸グリセリル（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ ８８８）、着色剤、乳白剤、防腐剤、抗酸化剤がある。

シクロデキストリンに関し、本発明を目的として、天然シクロデキストリン、例えば、アルファ−、ベータ−又はガンマ−シクロデキストリンを用いることができる。好ましくは、修飾シクロデキストリン、例えば、メチル−ベータ−シクロデキストリン又はスルホブチル−ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが用いられ、特に、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが最も好ましい。

ゼラチン状シェルの成分としてシクロデキストリンを含む本発明の実施形態に関し、ゼラチンにおいてソフトカプセルの調製に必要な加工性及び流動学的特性を維持するため、カプセル形成のために最初に用いられるゼラチンの混合物は２０重量％超のシクロデキストリンを含んではならないことが見出されている。

その代わりに、ソフトカプセルの液体又は半液体油相の成分としてシクロデキストリンを含む本発明の実施形態に関し、その外部親水性特性を考えると、シクロデキストリンは常に懸濁液を生成する。好ましくは、ソフトカプセルの内部油相は、１重量％〜１５重量％、より好ましくは、２重量％〜１２重量％、更に好ましくは、３重量％〜１０重量％のシクロデキストリンを含有する。

本明細書で述べる新規ソフトカプセル製剤の製造方法に関し、これは従来通りであり、従って、これを目的として市販されている任意の機械を用いて着手することができる。公知の方法の一例はＰ．Ｓｃｈｅｒｅｒによって１９３２年に開発された、いわゆるロータリーダイ法であり、これにより、ソフトカプセルの成形、充填及び密封が１回の操作で成し得る。上記方法では、融解ゼラチン塊（又は他の好適なゲル化化合物）由来の２つのリボンが、隣接する２つの回転ローラーの表面上に設けられた所望の形状の２つの半金型上に通される。金型が回転によって閉じると、液体内容物（即ち、別個に形成された液体又は半液体油相）がこのように成形されたカプセル中に注入器によって注入され、次に、金型が再び開き、カプセルが放出される。

液体又は半液体油相は、公知の方法により、医薬的に許容可能な油と他の成分とを混合することによって得られる。

更なる方法及び更なる詳細については、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第２０版、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、２０００年、Ｌｉｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ社、ＩＳＢＮ ０−６８３−３０６４７２に見出される。

（実施例１）
（ＡＳＡ、オメガ−３並びに充填材及びシェルでのシクロデキストリンを含むソフトゼラチンカプセルの調製）
ａ）シェル用の混合物の調製
調製用の成分及び量並びに相対的割合
ゼラチン ブルーム１５０ ２６．４Ｋｇ ３３．０％
プロピレングリコール １．６Ｋｇ ２．０％
Ａｎｉｄｒｉｓｏｒｂ ８５／７０ ８．０Ｋｇ １０．０％
ジメチコン １０００ ７．２Ｋｇ ９．０％
ＨＰβシクロデキストリン １２．０Ｋｇ １５．０％
精製水 ２４．８Ｋｇ ３１．０％

１５０リットルターボ乳化機（イタリア、Ｏｌｓａ社）中、２４．８リットルの精製水をＨＰβシクロデキストリン（フランス、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ社製のＫｌｅｐｔｏｓｅ ＨＰβ）１２．００ｋｇに加え、攪拌下にて３０℃で１５〜６０分間維持する。澄明液が生成したら、再度攪拌下にてプロピレングリコール１．６ｋｇ、ジメチコン７．２ｋｇ及びａｎｉｄｒｉｓｏｒｂ ８．０ｋｇを加え、温度を７０℃にする。次に、ゼラチン２６．４ｋｇを加え、攪拌下にて１５〜６０分間維持する。次に、−０．８〜−０．９バール値が得られるまで徐々に真空状態とすることにより、塊状物質を脱気する。

ｂ）充填材の調製
調製用の成分及び量並びに相対的割合
ＡＳＡ １．９２０Ｋｇ １９．２３％
魚油 ５．３１０Ｋｇ ５３．０７％
黄蝋 ０．８８０Ｋｇ ８．８５％
水素化ココナツ油 ０．４６０Ｋｇ ４．６１５％
精製パーム油 ０．４６０Ｋｇ ４．６１５％
ＨＰβシクロデキストリン ０．９６０Ｋｇ ９．６１５％

２５リットルターボ乳化機（イタリア、Ｏｌｓａ社）中、蜜蝋０．８８０ｋｇ、水素化ココナツ油０．４６０ｋｇ、精製パーム油０．４６０ｋｇを混合する。温度を７０℃にし、−０．８５バールの真空とする。この温度に達したら、魚油を加え、塊状物質が完全に融解するまでこの温度を維持する。該塊状物質を２５℃±５℃まで冷却し、次に、ＡＳＡ及びＨＰβシクロデキストリンを加え、３０分間混合する。

ｃ）カプセルの調製
ロータリーダイ法として知られる方法に従って、サイズ８の楕円形ソフトゼラチンカプセルを調製した。
以下の特性を有するカプセルが得られた。
−１カプセル当たりの平均重量：６５４ｍｇ±７．５％
−残留水分：０．７５％
−ＡＳＡ含量：７２．８２５ｍｇ／カプセル、９７．１％ ｄ．ｄ．に相当
−ＳＡ含量：ＡＳＡに対して０．２％
−欧州薬局方により体系化された方法に従って測定した崩壊時間：３０分未満

Claims (55)

1. シクロデキストリンクラスの化合物が同一の内部油相に懸濁され、かつ／あるいはソフトカプセルシェルに存在することを特徴とする、部分的に溶解され、かつ部分的に懸濁されたアセチルサリチル酸を含有する内部液体又は半液体油相を含むソフトカプセルにおけるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の製剤を、サリチル酸への加水分解に対して安定化するためのシクロデキストリンクラスの化合物の使用。
2. 前記液体又は半液体油相に懸濁されたシクロデキストリンが、前記製剤に含まれるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の量に対して半化学量論量にて存在する、請求項１に記載の使用。
3. 前記ソフトカプセルシェルに含まれるシクロデキストリンが、前記製剤に含まれるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の量に対して半化学量論量にて存在する、請求項１に記載の使用。
4. 存在する総シクロデキストリンが、前記製剤に含まれるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の量に対して半化学量論量である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の使用。
5. 前記ソフトカプセルの内部油相が、２〜６０重量％、好ましくは、５〜４０重量％、より好ましくは、７〜３５重量％のアセチルサリチル酸又はその誘導体を含有する、請求項１に記載の使用。
6. 前記ソフトカプセルの内部油相が、１０〜３２重量％、好ましくは、１２〜２７重量％のアセチルサリチル酸又はその誘導体を含有する、請求項５に記載の使用。
7. 前記ソフトカプセルの内部油相が、１〜１５重量％、好ましくは、２〜１２重量％、より好ましくは、３〜１０重量％のシクロデキストリンクラスの化合物を含有する、請求項５に記載の使用。
8. 前記ソフトカプセルシェルが、ゼラチン及び／又は変性ゼラチン及び／又は代替のゲル化化合物、水及び／又は可塑剤並びに任意に１つ以上の賦形剤を含む、請求項１に記載の使用。
9. 前記ソフトカプセルの液体又は半液体油相が、少なくとも１つの医薬的に許容可能な油及び任意に１つ以上の賦形剤を含む、請求項１に記載の使用。
10. 前記ソフトカプセルの内部液体又は半液体油相が、少なくとも１つのオメガ−３油を含有する、請求項９に記載の使用。
11. 前記オメガ−３油が、式Ｃ２０−２２：１−６：ω：３の脂肪酸又はその医薬的に許容可能な誘導体を含み、好ましくは、ＥＰＡ及び／又はＤＨＡである、請求項１０に記載の使用。
12. 前記カプセルの液体又は半液体油相において、ＥＰＡ又はＤＨＡあるいはＥＰＡ及びＤＨＡ併用の含量が、酸として算出される、少なくとも５重量％である、請求項１１に記載の使用。
13. 前記カプセルの液体又は半液体油相において、ＥＰＡ又はＤＨＡあるいはＥＰＡ及びＤＨＡ併用の含量が、酸として算出される、少なくとも２７重量％、より好ましくは、少なくとも４２重量％、更に好ましくは、少なくとも５０重量％である、請求項１２に記載の使用。
14. 前記カプセルの液体又は半液体油相において、ＥＰＡ：ＤＨＡ比が、１：２〜２：１、好ましくは、０．９〜２：１、更に好ましくは、０．９〜０．９８：１である、請求項１０乃至１３のいずれか１項に記載の使用。
15. 式Ｃ１８−Ｃ２２：１−６：ω：３、好ましくは、Ｃ２０−Ｃ２２：１−６：ω：３、しかし、より好ましくは、ＥＰＡ及び／又はＤＨＡの脂肪酸がトリグリセリドの形態で前記液体又は半液体油相に含まれる、請求項１０に記載の使用。
16. 前記シクロデキストリンクラスの化合物が、天然シクロデキストリン、例えば、アルファ−、ベータ−又はガンマ−シクロデキストリン、並びに修飾シクロデキストリン、例えば、メチル−ベータ−シクロデキストリン、スルホブチル−ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンからなる群より選択される、請求項１に記載の使用。
17. ２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが用いられる、請求項１６に記載の使用。
18. 前記アセチルサリチル酸がそれ自体で用いられる、請求項１に記載の使用。
19. 前記アセチルサリチル酸が粉末又は結晶の形態で用いられる、請求項１８に記載の使用。
20. トリグリセリドの形態でＥＰＡ及び／又はＤＨＡを含む、ソフトカプセル内の液体又は半液体油相に部分的に溶解かつ部分的に懸濁されたアセチルサリチル酸の製剤を安定化するために、前記２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが用いられる、請求項１に記載の使用。
21. アセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体が、ソフトカプセル内に含まれる液体又は半液体油相に部分的に溶解かつ部分的に懸濁され、同一の液体又は半液体油相にシクロデキストリンクラスの化合物も懸濁されている、ソフトカプセルにおけるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の安定した製剤。
22. 前記液体又は半液体油相に懸濁されたシクロデキストリンが、前記製剤に含まれるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の量に対して半化学量論量にて存在する、請求項２１に記載の安定した製剤。
23. 前記シクロデキストリンクラスの化合物がカプセルシェルにも含まれる、請求項２１に記載の製剤。
24. 前記ソフトカプセルシェルに含まれるシクロデキストリンが、前記製剤に含まれるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の量に対して半化学量論量にて存在する、請求項２３に記載の製剤。
25. 総シクロデキストリンが、前記製剤に含まれるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の量に対して半化学量論量にて存在する、請求項２３に記載の製剤。
26. 前記ソフトカプセルの内部油相が、２〜６０重量％、好ましくは、５〜４０重量％、より好ましくは、７〜３５重量％のアセチルサリチル酸又はその誘導体を含有する、請求項２１乃至２５のいずれか１項に記載の製剤。
27. 前記ソフトカプセルの内部油相が、１０〜３２重量％、好ましくは、１２〜２７重量％のアセチルサリチル酸又はその誘導体を含有する、請求項２６に記載の製剤。
28. 前記ソフトカプセルの内部油相が、１〜１５重量％、好ましくは、２〜１２重量％、より好ましくは、３〜１０重量％のシクロデキストリンクラスの化合物を含有する、請求項２１に記載の製剤。
29. 前記ソフトカプセルシェルが、ゼラチン及び／又は変性ゼラチン及び／又は好適な代替のゲル化化合物、水及び／又は可塑剤並びに任意に１つ以上の賦形剤を含む、請求項２１に記載の製剤。
30. 前記ソフトカプセルの内部液体又は半液体油相が、少なくとも１つの医薬的に許容可能な油及び任意に１つ以上の賦形剤を含有する、請求項２１に記載の製剤。
31. 前記ソフトカプセルの内部液体又は半液体油相が、少なくとも１つのオメガ−３油を含有する、請求項３０に記載の製剤。
32. 前記オメガ−３油が、式Ｃ１８−２２：１−６：ω：３の脂肪酸又はその医薬的に許容可能な誘導体を含み、好ましくは、ＥＰＡ及び／又はＤＨＡである、請求項３１に記載の製剤。
33. 前記カプセル内の液体又は半液体油相において、ＥＰＡ又はＤＨＡあるいはＥＰＡ及びＤＨＡ併用の含量が、酸として算出され、少なくとも５重量％である、請求項３２に記載の製剤。
34. 前記カプセル内の液体又は半液体油相において、ＥＰＡ又はＤＨＡあるいはＥＰＡ及びＤＨＡ併用の含量が、酸として算出される、少なくとも２７重量％、より好ましくは、少なくとも４２重量％、更に好ましくは、少なくとも５０重量％である、請求項３３に記載の製剤。
35. 前記カプセルの内部液体又は半液体油相において、ＥＰＡ：ＤＨＡ比が、１：２〜２：１、好ましくは、０．９〜２：１、更に好ましくは、０．９〜０．９８：１である、請求項３２に記載の製剤。
36. 式Ｃ１８−Ｃ２２：１−６：ω：３、好ましくは、Ｃ２０−Ｃ２２：１−６：ω：３、より好ましくは、ＥＰＡ及び／又はＤＨＡの脂肪酸がトリグリセリドの形態で前記液体又は半液体油相に含まれる、請求項３２に記載の製剤。
37. 前記シクロデキストリンクラスの化合物が、天然シクロデキストリン、例えば、アルファ−、ベータ−又はガンマ−シクロデキストリン、並びに修飾シクロデキストリン、例えば、メチル−ベータ−シクロデキストリン、スルホブチル−ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンからなる群より選択される、請求項２１乃至２３のいずれか１項に記載の製剤。
38. ２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが用いられる、請求項３７に記載の製剤。
39. 前記アセチルサリチル酸がそれ自体で用いられる、請求項２１乃至２３のいずれか１項に記載の製剤。
40. 前記アセチルサリチル酸が粉末又は結晶の形態で用いられる、請求項３９に記載の製剤。
41. トリグリセリドの形態でＥＰＡ及び／又はＤＨＡを含むソフトカプセル内の液体又は半液体油相において、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが懸濁して存在するとともに、部分的に溶解且つ部分的に懸濁したアセチルサリチル酸も存在する、請求項３６に記載の製剤。
42. シクロデキストリンクラスの化合物がソフトカプセルシェルに含まれ、内部液体又は半液体油相において、ＥＰＡ又はＤＨＡあるいはＥＰＡ及びＤＨＡ併用の含量が、酸として算出される、少なくとも５重量％であることを特徴とする、アセチルサリチル酸又はその誘導体がソフトカプセル内に含まれる液体又は半液体油相に部分的に溶解かつ部分的に懸濁され、前記液体又は半液体油相が少なくとも１つのオメガ−３油を含有する、ソフトカプセルにおけるアセチルサリチル酸又はその誘導体及びオメガ−３油の製剤。
43. 前記ソフトカプセルシェルに含まれるシクロデキストリンが、前記製剤に含まれるアセチルサリチル酸又はその医薬的に許容可能な誘導体の量に対して半化学量論量にて存在する、請求項４２に記載の製剤。
44. 前記ソフトカプセルの内部油相が、２〜６０重量％、好ましくは、５〜４０重量％、より好ましくは、７〜３５重量％のアセチルサリチル酸又はその誘導体を含有する、請求項４２に記載の製剤。
45. 前記ソフトカプセルの内部油相が、１０〜３２重量％、好ましくは、１２〜２７重量％のアセチルサリチル酸又はその誘導体を含有する、請求項４４に記載の製剤。
46. 前記ソフトカプセルシェルが、ゼラチン及び／又は変性ゼラチン及び／又は好適な代替のゲル化化合物、水及び／又は可塑剤並びに任意に１つ以上の賦形剤を含む、請求項４２に記載の製剤。
47. 前記ソフトカプセルの内部液体又は半液体油相が、少なくとも１つの他の医薬的に許容可能な油及び任意に１つ以上の賦形剤を含む、請求項４２に記載の製剤。
48. 前記カプセル内の液体又は半液体油相において、ＥＰＡ又はＤＨＡあるいはＥＰＡ及びＤＨＡ併用の含量が、酸として算出される、少なくとも２７重量％、より好ましくは、少なくとも４２重量％、更に好ましくは、少なくとも５０重量％である、請求項４２に記載の製剤。
49. 前記カプセルの内部液体又は半液体油相において、ＥＰＡ：ＤＨＡ比が、１：２〜２：１、好ましくは、０．９〜２：１、更に好ましくは、０．９〜０．９８：１である、請求項４８に記載の製剤。
50. 式Ｃ１８−Ｃ２２：１−６：ω：３、好ましくは、Ｃ２０−Ｃ２２：１−６：ω：３、より好ましくは、ＥＰＡ及び／又はＤＨＡの脂肪酸がトリグリセリドの形態で前記液体又は半液体油相に含まれる、請求項４２に記載の製剤。
51. 前記シクロデキストリンクラスの化合物が、天然シクロデキストリン、例えば、アルファ−、ベータ−又はガンマ−シクロデキストリン、並びに修飾シクロデキストリン、例えば、メチル−ベータ−シクロデキストリン、スルホブチル−ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンからなる群より選択される、請求項４２に記載の製剤。
52. ２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが用いられる、請求項５１に記載の製剤。
53. 前記アセチルサリチル酸がそれ自体で用いられる、請求項４２に記載の製剤。
54. 前記アセチルサリチル酸が粉末又は結晶の形態で用いられる、請求項５３に記載の製剤。
55. 前記２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが前記ソフトカプセルシェルに存在し、前記ソフトカプセル内の前記液体又は半液体油相が部分的に溶解かつ部分的に懸濁されたアセチルサリチル酸を含有し、前記液体又は半液体油相がトリグリセリドの形態でＥＰＡ及び／又はＤＨＡを含有する、請求項４２に記載の製剤。