WO2006045865A1 - Formulación farmacéutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados (pufa) - Google Patents

Formulación farmacéutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados (pufa) Download PDF

Info

Publication number
WO2006045865A1
WO2006045865A1 PCT/ES2005/000542 ES2005000542W WO2006045865A1 WO 2006045865 A1 WO2006045865 A1 WO 2006045865A1 ES 2005000542 W ES2005000542 W ES 2005000542W WO 2006045865 A1 WO2006045865 A1 WO 2006045865A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical formulation
formulation according
pufa
microcapsules
mixtures
Prior art date
Application number
PCT/ES2005/000542
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Paolo Carminati
Antonio Parente
Original Assignee
Gp Pharm S.A.
Defiante Farmaceutica, Lda.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CA2583756A priority Critical patent/CA2583756C/en
Priority to SI200531074T priority patent/SI1803440T1/sl
Priority to MX2007004655A priority patent/MX2007004655A/es
Priority to KR1020077008798A priority patent/KR101413339B1/ko
Priority to EP05802903A priority patent/EP1803440B1/en
Priority to BRPI0516152-5A priority patent/BRPI0516152A/pt
Priority to JP2007537313A priority patent/JP4976302B2/ja
Priority to DK05802903.4T priority patent/DK1803440T3/da
Application filed by Gp Pharm S.A., Defiante Farmaceutica, Lda. filed Critical Gp Pharm S.A.
Priority to AU2005298587A priority patent/AU2005298587B2/en
Priority to AT05802903T priority patent/ATE469641T1/de
Priority to US11/665,665 priority patent/US20090196920A1/en
Priority to EA200700614A priority patent/EA012371B1/ru
Priority to DE602005021668T priority patent/DE602005021668D1/de
Priority to NZ554265A priority patent/NZ554265A/en
Priority to PL05802903T priority patent/PL1803440T3/pl
Publication of WO2006045865A1 publication Critical patent/WO2006045865A1/es
Priority to IL182466A priority patent/IL182466A/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
    • A61K9/5057—Gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention describes a new pharmaceutical composition for the administration of statins and their preparation process.
  • statins in the primary and secondary prevention of cardiovascular diseases have been demonstrated in numerous clinical studies. Recent evidence suggests that the clinical benefit obtained with statin therapy could be related to a reduction in systemic inflammation markers (Ridker PM, et al .; N. Engl. J. Med. 344: 1959-65, 2001) more than to the reduction of the cholesterol level. Although it has not been possible to show a direct relationship of the anti-inflammatory mechanism of statins in the reduction of cardiovascular events, recent studies have shown that treatment with statins improves plaque stability and reduces the inflammatory arterial reaction in patients undergoing endoarterectomy ( Crisby M., et. Al .; Circulation 103: 926-33, 2001). On the other hand, in experimental models, statin therapy determines the reduction of inflammatory lesion expressors such as the content of infiltrated macrophages (Van der WaI A.C., et al .;
  • Circulation 89: 36-44,1994) of the release of VCAM-1, of interleukin-1 ⁇ and of tissue factor in the arteriosclerotic lesion (Sukhova GK, et al .; Arterioscler Thromb Vasc Biol 22: 1452-8, 2002 ).
  • US6235311 describes a combination pharmaceutical composition of a statin and aspirin.
  • US5225202 describes a pharmaceutical composition of statins in the form of gastroprotected pellets to protect the product at low pH.
  • WO00 / 76482, WO00 / 57918 and WO00 / 57859 describe pharmaceutical compositions formed by lipid regulating agents in oils or surfactants.
  • WO02 / 100394 and WO03 / 103640 describe pharmaceutical compositions formed by pure statin nanoparticles without any protective coating dispersed in pharmaceutically acceptable oils, however this type of formulations presents stability problems of the statins if the system preparation temperature exceeds 4O 0 C as is the case of most oral preparations.
  • this coating provides a stabilization of the statin that eliminates the appearance of degradation products of the statin during the processes of preparation of the microcapsule suspension and the incorporation of the said suspension of microcapsules of statins in alkyl esters of PUFA in the Final product administration system (soft gelatin capsules, hard gelatin capsules, tablets, granules, etc.), although these processes are carried out at a temperature above 4O 0 C.
  • the present invention relates to a pharmaceutical formulation characterized in that it is composed of a suspension comprising an oil with a high content of alkyl esters of polyunsaturated fatty acid (PUFA) and microcapsules which comprise at least a polymer and a statin.
  • PUFA polyunsaturated fatty acid
  • said alkyl esters of polyunsaturated fatty acid belong to the 0mega3 series, more preferably they are selected from the group formed by Eicosapentaenoic acid, Docosahexaenoic acid or mixtures thereof.
  • the alkyl ester of PUFA is selected from the group consisting of ethyl, methyl, propyl, butyl esters, or mixtures thereof.
  • statins are selected from the group consisting of simvastatin, lovastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, pravastatin, rosuvastatin or mixtures thereof.
  • the polymer covering the statin microcapsules is selected from the group consisting of polyesters, polyacrylates, polycyanoacrylates, polysaccharides, polyethylene glycol, or mixtures thereof. More preferably, the polymer that covers the statin microcapsules is selected from the group consisting of the gelatin, the carboxymethylcellulose, the alginates, the carrageenans, the pectins, the ethylcellulose, the hydroxypropylmethylcellulose, the cellulose acetophthalate, the hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, the copolymers of methylacrylic acid (Eudragit® L and S), copolymers of dimethylaminoethyl methacrylate (Eudragit® E), copolymers of trimethylammonioethyl methacrylate (Eudragit® RL and RS), polymers and copolymers of lactic and glycolic acids thereof.
  • the polymer that covers the statin microcapsules is selected from the group consisting of
  • a pharmaceutical formulation according to the present invention comprises an antioxidant, preferably vitamin E acetate.
  • the pharmaceutical formulation comprises camitin.
  • the microcapsules represent between 1% and 60% of the total weight of the pharmaceutical formulation according to the present invention, and the amount of statin incorporated into said microcapsules is comprised between the
  • the oil with high content of alkyl esters of PUFA has a richness greater than 60% in alkyl ester of PUFA.
  • the polymer comprises a plasticizer additive, preferably those plasticizers that are selected from the group formed by triethylcitrate, butyl phthalate or mixtures thereof.
  • plasticizer additives preferably those plasticizers that are selected from the group formed by triethylcitrate, butyl phthalate or mixtures thereof.
  • other polymer technical additives that improve or facilitate the encapsulation process can be incorporated, such as fluidizers, preferably talcum powder.
  • the ratio between Eicosapentaenoic acid and Docosahexaenoic acid preferably, is between 0.5 and 2.
  • the microcapsule suspension is encapsulated by soft gelatin capsules for oral administration.
  • said soft gelatin capsules have a gastroprotective coating.
  • microcapsules can be performed following any of the methods described in the literature. By way of description and not limited to them, the different procedures for obtaining microcapsules could be grouped into the following sections:
  • a solution of the polymer is prepared together with the possible additives of the polymer in a suitable solvent.
  • the drug to be encapsulated is suspended and a non-solvent of the polymer is added to force the deposition of the polymer on the drug crystals. Examples of these procedures can be found in documents such as ES 2009346, as EP 0 052 510, or as EP0346879
  • the drug to be enneapsulated is dissolved in water or in a solution of some other adjuvant and emulsified in a solution of the polymer and additives in a suitable solvent such as dichloromethane.
  • the resulting emulsion is in turn emulsified in water or in an aqueous solution of an emulsifier such as polyvinyl alcohol.
  • an emulsifier such as polyvinyl alcohol.
  • the drug to be enneapsulated, the polymer and the additives are dissolved together in a suitable solvent.
  • This solution is emulsified in water or in a solution of an emulsifier such as polyvinyl alcohol and the organic solvent is removed by evaporation or extraction.
  • the resulting microcapsules are recovered by filtration or drying. Examples of these procedures can also be found in documents such as USP 5,445,832 E) Solvent evaporation methods:
  • Example No. 1 Preparation of simvastatin microcapsules with gelatin and carboxymethyl cellulose by complex coacervation procedures.
  • Solution A A 1% solution of gelatin in water is prepared and the pH is adjusted to be equal to or greater than 7.
  • Solution B Another 1% solution of sodium carboxymethyl cellulose in water is prepared and the pH is adjusted to that is equal to or greater than 7.
  • 100 ml_ of solution A and 100 ml_ of solution B are mixed and heated to
  • simvastanin powder are dispersed.
  • the pH is adjusted to 4.0 by the addition of acetic acid. It is kept under stirring for 1 hour at 4O 0 C and then the solution is cooled to 1O 0 C, maintaining this temperature. for 1 more hour. 1mL of glutaraldehyde solution in water is added to the
  • microcapsule powder containing 37% simvastatin. This microcapsule powder is dispersed directly in oil containing a
  • Example No. 2 Preparation of simvastatin microcapsules with gelatin by simple coacervation procedures. A solution of 1% gelatin in water is prepared.
  • simvastatin powder 100 mL of this solution are taken and in them 1 g of simvastatin powder is dispersed. Once all simvastatin has been dispersed, 30 mL of saturated sodium sulfate solution in water are added. It is kept under stirring for 1 hour and 0.5 mL of 50% glutaraldehyde solution in water is added. The microcapsules formed by filtration are collected, washed with water and dried in a vacuum oven. The simvastatin content of these microcapsules is
  • Example No. 3 Preparation of lovastatin microcapsules with polyethylene glycol.
  • a solution of polyethylene glycol of molecular weight 35000 (PEG-35000) at 10% in water is prepared.
  • the microcapsule powder obtained has a concentration of 40% lovastatin, and is dispersed directly in oil containing 85% PUFA ethyl ester with an EPA / DHA ratio of 1.
  • Example No. 4 Preparation of simvastatin microcapsules with cellulose acetophthalate.
  • Example No. 5 Preparation of simvastatin microcapsules with glycolic lactic copolymer (PLGA) and vitamin E.
  • Simple emulsion method (oil in water)
  • Solution A A 10% solution in intrinsic viscosity PLGA dichloromethane (DCM) is prepared (IV) 0.17 and 1/1 lactic / glycolic ratio.
  • Solution B 5 g of simvastatin and 1 g of vitamin E acetate are dissolved in 100 mL of solution A.
  • Solution C A 1% solution of polyvinyl alcohol (PVA) in water is prepared.
  • a powder is obtained that is washed with abundant water to remove excess
  • Example No. 6 Preparation of simvastatin microcapsules with carnitine and polyethylene glycol A solution of polyethylene glycol of molecular weight 35000 is prepared
  • microcapsule powder obtained is dispersed directly in oil containing 85% PUFA ethyl ester with an EPA / DHA ratio of 1.
  • Example No. 7 Preparation of simvastatin microcapsules with carnitine, vitamin E and PLGA, triple emulsion method (water in oil and water.)
  • Solution A A 10% solution of carnitine in water is prepared.
  • Solution B A 10% solution in dichloromethane (DCM) of PLGA of intrinsic viscosity (I.V.) 0.17 and lactic / glycol ratio 1/1 is prepared.
  • DCM dichloromethane
  • Solution C 10 g of simvastatin and 1 g of vitamin E acetate are dissolved in 100 mL of solution B. In solution C, they are emulsified by intense agitation with an ultraturrax 20 mL of solution A. The resulting emulsion is in turn emulsified in 100OmL of a 1% solution of PVA in water.
  • a microcapsule powder is obtained which is washed with plenty of water to remove excess PVA and dried under reduced pressure in a vacuum oven.
  • the resulting microcapsule powder has a 25% simvastatin concentration and is dispersed directly in oil containing 85% PUFA ethyl ester with an EPA / DHA ratio of 1.2.
  • Example No. 8 Preparation of simvastatin microcapsules and a methacrylic acid copolymer
  • the resulting suspension is dried by spray drying.
  • microcapsule powder is dispersed directly in oil containing 85% PUFA ethyl ester with an EPA / DHA ratio of 1.2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Formulación farmacéutica compuesta por una suspensión que comprende un aceite con elevado contenido de esteres alquílicos de ácido graso poliinsaturado (PUFA) y microcápsulas las cuales comprenden al menos un polímero y una estatina.

Description

FORMULACIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE
MICROCAPSULAS DE ESTATINAS SUSPENDIDAS EN ESTER ALQUÍLICOS DE ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS (PUFA) ESTADO DE LA TÉCNICA
La presente invención describe una nueva composición farmacéutica para Ia administración de estatinas y su procedimiento de preparación.
La eficacia de las estatinas en Ia prevención primaria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares ha sido demostrada en numerosos estudios clínicos. Evidencias recientes sugieren que el beneficio clínico obtenido con Ia terapia con estatinas podría estar relacionado con una reducción de los marcadores de inflamación sistémica (Ridker P.M., et al.; N. Engl. J. Med. 344:1959-65, 2001) más que a Ia reducción del nivel de colesterol. Si bien no ha sido posible evidenciar una relación directa del mecanismo antiinflamatorio de las estatinas en Ia reducción de los sucesos cardiovasculares, estudios recientes han evidenciado que el tratamiento con estatinas mejora Ia estabilidad de placa y reduce Ia reacción inflamatoria arterial en pacientes sometidos a endoarterectomía (Crisby M., et. al.; Circulation 103:926-33, 2001). Por otra parte, en modelos experimentales Ia terapia con estatinas determina Ia reducción de expresores de Ia lesión inflamatoria como por ejemplo del contenido de macrófagos infiltrados (Van der WaI A.C., et al.;
Circulation 89:36-44,1994), de Ia liberación de VCAM-1 , de interleuquina-1 β y de factor tisular en Ia lesión arterioesclerótica (Sukhova GK, et al.; Arterioscler Thromb Vasc Biol 22:1452-8, 2002).
Los ácidos grasos poliinsaturados del tipo Omega-3 (Ω-3 PUFA) han demostrado un efecto beneficioso en Ia prevención de sucesos cardiovasculares (Bucher HC, et al.; Am. J. Med. 2002; 112:298-304), posiblemente mediante un mecanismo antiinflamatorio, antitrombótico y antiarritmico (Sethi S, et al.; Blood 2002: 100:-1340-6; Billman GE, et al.; Circulation 1999: 99:2452-7). Se han publicado diferentes patentes en las cuales se describen formulaciones farmacéuticas de estatinas como por ejemplo:
US5180589 o US5356896 en Ia que se describen formas de composición farmacéutica para estabilización de las estatinas a pH bajos. — P ~
US6235311 describe una composición farmacéutica combinación de una estatina y aspirina.
US5225202 describe una composición farmacéutica de estatinas en forma de pellets gastroprotegidos para proteger el producto a pH bajos. WO00/76482, WO00/57918 y WO00/57859 describen composiciones farmacéuticas formadas por agentes reguladores lipidíeos en aceites o en tensioactivos.
WO02/100394 y WO03/103640 describen composiciones farmacéuticas formadas por nanopartículas de estatinas puras sin ningún recubrimiento protector dispersas en aceites farmacéuticamente aceptables, sin embargo este tipo de formulaciones presentan problemas de estabilidad de las estatinas si Ia temperatura de preparación del sistema supera los 4O0C como es el caso de Ia mayoría de las preparaciones por vía oral.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN: Como resultado de nuestras investigaciones, hemos desarrollado una nueva formulación consistente en una suspensión de microcápsulas de estatinas en esteres alquílicos de PUFA en Ia cual las estatinas están aisladas del contacto con el ester alquílico de PUFA mediante una membrana polimérica fácilmente disgregable en el medio gastrointestinal. Sorprendentemente, este recubrimiento proporciona una estabilización de la estatina que elimina la aparición de productos de degradación de la estatina durante los procesos de elaboración de la suspensión de microcápsulas y de la incorporación de la citada suspensión de microcápsulas de estatinas en esteres alquílicos de PUFA en el sistema de administración final del producto (cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura, comprimidos, granulados, etc), aunque estos procesos se realicen a una temperatura superior a 4O0C. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN:
Hemos desarrollado una nueva preparación para las estatinas que sorprendentemente permite evitar los problemas de degradación que presentan las estatinas al formularlas en presencia de aceites con elevado contenido de esteres alquílicos de PUFA. Por lo tanto, según un primer aspecto esencial, Ia presente invención se refiere a una formulación farmacéutica caracterizada porque está compuesta por una suspensión que comprende un aceite con elevado contenido de esteres alquílicos de ácido graso poliinsaturado (PUFA) y microcápsulas las cuales comprenden al menos un polímero y una estatina.
Preferiblemente, dichos esteres alquílicos de ácido graso poliinsaturado (PUFA) pertenece a Ia serie de los 0mega3, más preferiblemente se seleccionan del grupo formado por el ácido Eicosapentaenóico, el ácido Docosahexaenóico o mezclas de los mismos. De acuerdo con una realización preferida según Ia presente invención, el éster alquílico de PUFA se selecciona del grupo formado por los esteres etílicos, metílicos, propílicos, butílicos, o mezclas de los mismos.
Preferiblemente, las estatinas se seleccionan del grupo formado por Ia simvastatina, Ia lovastatina, Ia fluvastatina, Ia atorvastatina, Ia cerivastatina, Ia pravastatina , Ia rosuvastatina o mezclas de las mismas.
Preferiblemente, el polímero que recubre las microcápsulas de estatinas se selecciona del grupo formado por los poliesteres, los poliacrilatos, los policianoacrilatos, los polisacáridos, el polietilénglicol, o mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el polímero que recubre las microcápsulas de estatinas se selecciona del grupo formado por Ia gelatina, Ia carboximetilcelulosa, los alginatos, los carragenatos, las pectinas, Ia etilcelulosa, Ia hidroxipropilmetilcelulosa, el acetoftalato de celulosa, el hidroxipropilmetil ftalato de celulosa, los copolímeros del ácido metilacrílico (Eudragit® L y S), los copolímeros del dimetilaminoetilmetacrilato (Eudragit® E), los copolímeros del trimetilamonioetilmetacrilato (Eudragit® RL y RS), los polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico o mezclas de los mismos.
Opcionalmente, una formulación farmacéutica según Ia presente invención comprende un antioxidante, preferiblemente Ia vitamina E acetato. De acuerdo con una realización preferida según Ia presente invención, Ia formulación farmacéutica comprende camitina.
Preferiblemente, las microcápsulas representan entre un 1% y un 60% del peso total de Ia formulación farmacéutica según Ia presente invención, y Ia cantidad de estatina incorporada en dichas microcápsulas está comprendida entre el
1 % y el 80% en peso, preferiblemente entre el 1 y el 40% en peso con respecto al peso total de las microcápsulas. Preferiblemente, el aceite con elevado contenido de esteres alquílicos de PUFA presenta una riqueza superior al 60% en éster alquílico de PUFA.
De acuerdo con una realización preferida según Ia presente invención, el polímero comprende un aditivo plastificante, preferiblemente aquellos plastificantes que se seleccionan del grupo formado por el trietilcitrato, el ftalato de butilo o mezclas de los mismos. Opcionalmente pueden incorporarse otros aditivos técnicos del polímero que mejoren o faciliten el proceso de encapsulación como, por ejemplo, fluidificantes, preferiblemente el talco
La relación entre ácido Eicosapentaenóico y el ácido Docosahexaenóico, preferiblemente, está comprendida entre 0,5 y 2.
De acuerdo con una realización preferida según Ia presente invención, Ia suspensión de microcápsulas está encapsulada por cápsulas de gelatina blanda para administración por vía oral. Preferiblemente, dichas cápsulas de gelatina blanda tienen un recubrimiento gastroprotector.
La preparación de las microcápsulas puede realizarse siguiendo cualquiera de los métodos descritos en la literatura. A modo de descripción y sin limitarse a ellos, los diferentes procedimientos de obtención de microcápsulas podrían agruparse en los siguientes apartados:
A) Métodos de coacervación simple:
Se prepara una disolución del polímero junto con los posibles aditivos del polímero en un disolvente adecuado. En dicha disolución del polímero se suspende Ia droga a encapsular y se adiciona un no disolvente del polímero para forzar Ia deposición del polímero sobre los cristales de droga. Ejemplos de estos procedimientos pueden encontrarse en documentos como ES 2009346, como EP 0 052 510, o como EP0346879
B) Método de coacervación compleja Se basa en Ia interacción entre dos coloides de carga eléctrica opuesta para generar un complejo insoluble que se deposita sobre las partículas de Ia droga a eneapsular formando una membrana que aislará a Ia droga. Ejemplos de estos procedimientos se pueden encontrar en documentos como GB1393805
C) Métodos de emulsión doble:
La droga a eneapsular se disuelve en agua o en una disolución de algún otro coadyuvante y se emulsiona en una disolución del polímero y aditivos en un disolvente adecuado como por ejemplo el diclorometano. La emulsión resultante se emulsiona a su vez en agua o en una disolución acuosa de un emulsionante como puede ser el alcohol polivinílico. Una vez realizada esta segunda emulsión se elimina el disolvente en el que se disolvieron el polímero y el plastificante mediante evaporación o extracción. Las microcápsulas resultantes se obtienen directamente por filtración o evaporación. Ejemplos de estos procedimientos pueden encontrarse también en documentos como USP 4,652,441
D) Métodos de emulsión simple:
La droga a eneapsular, el polímero y los aditivos se disuelven conjuntamente en un disolvente adecuado. Esta disolución se emulsiona en agua o en una disolución de un emulsionante como puede ser el alcohol polivinílico y se elimina el disolvente orgánico por evaporación o por extracción. Las microcápsulas resultantes se recuperan por filtración o secado. Ejemplos de estos procedimientos pueden encontrarse también en documentos como USP 5,445,832 E) Métodos de evaporación de disolvente:
La droga a eneapsular, el polímero y los aditivos se disuelven conjuntamente en un disolvente adecuado. Esta disolución se evapora y el residuo resultante se microniza hasta el tamaño adecuado. Ejemplos de este procedimiento se pueden encontrar también en documentos como GB 2,209,937 EJEMPLOS:
Ejemplo N°1: Preparación de microcápsulas de simvastatina con gelatina y carboximetíl celulosa mediante procedimientos de coacervación compleja. Disolución A: Se prepara una disolución al 1 % de gelatina en agua y se ajusta el pH para que sea igual o superior a 7. Disolución B: Se prepara otra disolución al 1 % de carboximetil celulosa sódica en agua y se ajusta el pH para que sea igual o superior a 7. Se mezclan 100 ml_ de Ia disolución A y 100 ml_ de Ia disolución B y se calienta a
40°C. En Ia mezcla se dispersan 1 ,2 g de simvastanina en polvo. Cuando todo el polvo está dispersado y no se aprecian grumos se ajusta el pH a 4.0 mediante Ia adición de ácido acético. Se mantiene en agitación durante 1 hora a 4O0C y después se enfría Ia disolución hasta 1O0C, manteniéndose esta temperatura. durante 1 hora más. Se adiciona 1mL de disolución de glutaraldehído en agua al
50%.
La suspensión resultante se seca mediante spray drying, obteniéndose un polvo de microcápsulas que contiene un 37% de simvastatina. Este polvo de microcápsulas se dispersa directamente en aceite conteniendo un
88% de éster etílico de PUFA con una relación ácido Eicosapentaenoico (EPA)/ ácido docosahexaenoico (DHA) de 1 ,2.
Ejemplo N°2: Preparación de microcápsulas de simvastatina con gelatina mediante procedimientos de coacervación simple. Se prepara una disolución de gelatina en agua al 1%.
Se toman 100 mL de esta disolución y en ellos se dispersan 1 g de simvastatina en polvo. Una vez se ha dispersado toda Ia simvastatina se adicionan 30 mL de disolución saturada de sulfato sódico en agua. Se mantiene en agitación durante 1 hora y se adiciona 0,5 mL de disolución de glutaraldehído en agua al 50%. Se recogen las microcápsulas formadas por filtración, se lavan con agua y se secan en estufa de vacío. El contenido en simvastatina de estas microcápsulas es del
45%.
El polvo de microcápsulas resultante se dispersa directamente en aceite conteniendo un 70% de éster metílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 0,8. Ejemplo N°3: Preparación de microcápsulas de lovastatina con polietilenglicol.
Se prepara una disolución de polietilenglicol de peso molecular 35000 (PEG-35000) al 10% en agua.
En esta disolución se dispersan 6 g de lovastatina mediante agitación intensa. Cuando se ha obtenido una dispersión fina y sin grumos se seca Ia disolución mediante spray drying. _ *1 _
El polvo de microcápsulas obtenido presenta una concentración de lovastatina del 40%, y se dispersa directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 1.
Ejemplo N° 4: Preparación de microcápsulas de simvastatina con acetoftalato de celulosa.
Se prepara una disolución en agua de acetoftalato sódico de celulosa al 2%. En
100 mL esta disolución se suspenden 5 g de simvastatina polvo. La suspensión resultante se seca mediante spray drying. El polvo de microcápsulas obtenido se dispersa directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 0,5.
Ejemplo N° 5: Preparación de microcápsulas de simvastatina con copolímero láctico glicólico (PLGA) y vitamina E. Método de emulsión sencilla (aceite en agua) Disolución A: Se prepara una disolución al 10% en diclorometano (DCM) de PLGA de viscosidad intrínseca (I.V.) 0,17 y relación láctico/glicólico 1/1.
Disolución B: En 100 mL de Ia disolución A se disuelven 5 g de simvastatina y 1 g de vitamina E acetato.
Disolución C: Se prepara una disolución al 1 % de alcohol polivinílico (PVA) en agua .
Sobre 1000 mL de Ia disolución C se adiciona lentamente y bajo intensa agitación
100 mL de disolución B hasta obtener una emulsión lechosa.
Sin detener Ia agitación se hace pasar una corriente de nitrógeno por Ia emulsión anterior durante dos horas para eliminar Ia mayor parte del DCM. Posteriormente se congela y liofiliza Ia suspensión resultante.
Se obtiene un polvo que se lava con abundante agua para eliminar el exceso de
PVA y se seca a presión reducida.
El polvo resultante se dispersa directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 1 ,5. Ejemplo N° 6: Preparación de microcápsulas de simvastatina con carnitina y polietilenglicol Se prepara una disolución de polietilenglicol de peso molecular 35000
(PEQ-35000) al 10% en agua.
En esta disolución se dispersan 5g de simvastatina y 1 g de carnitina mediante agitación intensa. Cuando se ha obtenido una dispersión fina y sin grumos se seca Ia disolución mediante spray drying.
El polvo de microcápsulas obtenido se dispersa directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 1.
Ejemplo N° 7: Preparación de microcápsulas de simvastatina con carnitina, vitamina E y PLGA, método de emulsión triple (agua en aceite y en agua.) Disolución A: Se prepara una disolución al 10% de carnitina en agua.
Disolución B: Se prepara una disolución al 10% en diclorometano (DCM) de PLGA de viscosidad intrínseca (I.V.) 0,17 y relación láctico/glicólico 1/1.
Disolución C: En 100 mL de Ia disolución B se disuelven 10 g de simvastatina y 1 g de vitamina E acetato. En Ia disolución C se emulsionan mediante agitación intensa con un ultraturrax 20 mL de Ia disolución A. La emulsión resultante se emulsiona a su vez en 100OmL de una disolución de PVA en agua al 1 %.
Sin detener Ia agitación se hace pasar una corriente de nitrógeno por Ia emulsión anterior durante dos horas para eliminar Ia mayor parte del DCM. Posteriormente se congela y liofiliza Ia suspensión resultante.
Se obtiene un polvo de microcápsulas que se lava con abundante agua para eliminar el exceso de PVA y se seca a presión reducida en estufa de vacío. El polvo de microcápsulas resultante presenta una concentración en simvastatina del 25% y se dispersa directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 1 ,2.
Ejemplo N°8: Preparación de microcápsulas de simvastatina y un copolímero de ácido metacrílico
En 10OmL de una suspensión de Eudragit FS 30D® (suspensión en agua al 30% de copolímeros del ácido metacrílico, metilmetacrilico y metil acrilato) se suspenden 10g de simvastatina hasta conseguir una suspensión fina. En esta suspensión se adiciona trietilcitrato (plastificante del polímero) hasta una concentración del 5%. - S -
La suspensión resultante se seca mediante spray drying .
El polvo de microcápsulas resultante se dispersa directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 1 ,2

Claims

Reivindicaciones :
1.- Una formulación farmacéutica caracterizada porque está compuesta por una suspensión que comprende un aceite con elevado contenido de esteres alquílicos de ácido graso poliinsaturado (PUFA) y microcápsulas las cuales comprenden al menos un polímero y una estatina.
2.- Una formulación farmacéutica según Ia reivindicación 1 , caracterizada porque el PUFA pertenece a Ia serie de los Omega3.
3.- Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el PUFA se selecciona del grupo formado por el ácido Eicosapentaenóico, el ácido Docosahexaenóico o mezclas de los mismos.
4.- Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el éster alquílico de PUFA se selecciona del grupo formado por los esteres etílicos, metílicos, propílicos, butílicos, o mezclas de los mismos.
5.- Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las estatinas se seleccionan del grupo formado por Ia simvastatina, Ia lovastatina, Ia fluvastatina, Ia atorvastatina, Ia cerivastatina, Ia pravastatina , Ia rosuvastatina o mezclas de las mismas.
6.- Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el polímero que recubre las microcápsulas de estatinas se selecciona del grupo formado por los poliesteres, los poliacrilatos, los policianoacrilatos, los polisacáridos, el polietilénglicol, o mezclas de los mismos.
7.- Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el polímero que recubre las microcápsulas de estatinas se selecciona del grupo formado por Ia gelatina, Ia carboximetilcelulosa, los alginatos, los carragenatos, las pectinas, Ia etilcelulosa, Ia hidroxipropilmetilcelulosa, el acetoftalato de celulosa, el hidroxipropilmetil ftalato de celulosa, los copolímeros del ácido metilacrílico (Eudragit® L y S), los copolímeros del dimetilaminoetilmetacrilato (Eudragit® E)1 los copolímeros del trimetilamonioetilmetacrilato (Eudragit® RL y RS), los polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico o mezclas de los mismos.
8.- Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende un antioxidante, preferiblemente Ia vitamina E acetato.
9.- Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende camitina.
10.- Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las microcápsulas representan entre un 1 % y un 60% del peso total de Ia formulación.
11.- Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque Ia cantidad de estatina incorporada en las microcápsulas está comprendida entre el 1% y el 80% en peso, preferiblemente entre el 1 y el 40% en peso con respecto al peso total de las microcápsulas.
12.- Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el aceite con elevado contenido de esteres alquílicos de PUFA presenta una riqueza superior al 60% en ester alquílico de PUFA.
13.- Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque además comprende un aditivo plastif ¡cante del polímero, preferiblemente aquellos plastificantes que se seleccionan del grupo formado por el trietilcitrato, el ftalato de butilo o mezclas de los mismos.
14.- Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 3-13, caracterizada porque Ia relación entre ácido Eicosapentaenóico y el ácido Docosahexaenóico está comprendida entre 0,5 y 2.
15.- Una formulación cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque Ia suspensión de microcápsulas está encapsulada por cápsulas de gelatina blanda para administración por vía oral.
16.- Una formulación según Ia reivindicación 15, caracterizada porque las cápsulas de gelatina blanda tienen un recubrimiento gastroprotector.
PCT/ES2005/000542 2004-10-19 2005-10-13 Formulación farmacéutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados (pufa) WO2006045865A1 (es)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2005298587A AU2005298587B2 (en) 2004-10-19 2005-10-13 Pharmaceutical formulation comprising microcapsules of statins suspended in alkyl esters of polyunsaturated fatty acids (PUFA)
SI200531074T SI1803440T1 (sl) 2004-10-19 2005-10-13 Farmacevtski pripravek, ki vsebuje mikrokapsule statinov suspendiranih v alkilnih estrih polinenasičenih maščobnih kislin (PUFA)
AT05802903T ATE469641T1 (de) 2004-10-19 2005-10-13 Pharmazeutische formulierung mit statinmikrokapseln in alkylestern mehrfach ungesättigter fettsäuren
EP05802903A EP1803440B1 (en) 2004-10-19 2005-10-13 Pharmaceutical formulation comprising microcapsules of statins suspended in alkyl esters of polyunsaturated fatty asids (pufa)
BRPI0516152-5A BRPI0516152A (pt) 2004-10-19 2005-10-13 formulação farmacêutica que compreende microcápsulas de estatinas ressuspensas em éster alquìlicos de ácidos graxos poli-insaturados (pufa)
JP2007537313A JP4976302B2 (ja) 2004-10-19 2005-10-13 ポリ不飽和脂肪酸（ｐｕｆａ）アルキルエステルに分散されたスタチンのマイクロカプセルを含む医薬組成物
DK05802903.4T DK1803440T3 (da) 2004-10-19 2005-10-13 Farmaceutisk formulering omfattende statinmikrokapsler i suspension af alkylestere af polyumættede fedtsyrer (PUFA)
CA2583756A CA2583756C (en) 2004-10-19 2005-10-13 Pharmaceutical composition comprising microcapusles of statins suspended in alkyl esters of polyunsaturated fatty acids (pufa)
MX2007004655A MX2007004655A (es) 2004-10-19 2005-10-13 Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
KR1020077008798A KR101413339B1 (ko) 2004-10-19 2005-10-13 폴리불포화 지방산의 알킬 에스테르에 현탁된 스타틴의마이크로캡슐을 포함하는 약학 조성물
US11/665,665 US20090196920A1 (en) 2004-10-19 2005-10-13 Pharmaceutical composition comprising microcapsules of statins suspended in alkyl esters of polyunsaturated fatty acids (pufa)
EA200700614A EA012371B1 (ru) 2004-10-19 2005-10-13 Фармацевтическая композиция, содержащая микрокапсулы статинов, суспендированные в алкиловых эфирах полиненасыщенных жирных кислот (pufa )
DE602005021668T DE602005021668D1 (de) 2004-10-19 2005-10-13 Pharmazeutische formulierung mit statinmikrokapseln in alkylestern mehrfach ungesättigter fettsäuren
NZ554265A NZ554265A (en) 2004-10-19 2005-10-13 Pharmaceutical formulation comprising microcapsules of statins suspended in alkyl esters of polyunsaturated fatty acids (PUFA)
PL05802903T PL1803440T3 (pl) 2004-10-19 2005-10-13 Preparat farmaceutyczny zawierający mikrokapsułki statyn w zawiesinie w estrach alkilowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (PUFA)
IL182466A IL182466A (en) 2004-10-19 2007-04-11 Pharmaceuticals containing statin microcapsules applied to polyunsaturated polyunsaturated fatty acids (pufa)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP200402492 2004-10-19
ES200402492A ES2255426B1 (es) 2004-10-19 2004-10-19 Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006045865A1 true WO2006045865A1 (es) 2006-05-04

Family

ID=36227494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES2005/000542 WO2006045865A1 (es) 2004-10-19 2005-10-13 Formulación farmacéutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados (pufa)

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20090196920A1 (es)
EP (1) EP1803440B1 (es)
JP (1) JP4976302B2 (es)
KR (1) KR101413339B1 (es)
CN (2) CN102727462A (es)
AT (1) ATE469641T1 (es)
AU (1) AU2005298587B2 (es)
BR (1) BRPI0516152A (es)
CA (1) CA2583756C (es)
CY (1) CY1110751T1 (es)
DE (1) DE602005021668D1 (es)
DK (1) DK1803440T3 (es)
EA (1) EA012371B1 (es)
ES (2) ES2255426B1 (es)
IL (1) IL182466A (es)
MX (1) MX2007004655A (es)
NZ (1) NZ554265A (es)
PL (1) PL1803440T3 (es)
PT (1) PT1803440E (es)
SI (1) SI1803440T1 (es)
WO (1) WO2006045865A1 (es)
ZA (1) ZA200703509B (es)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008005543A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compositions with controlled pharmacokinetics
WO2009077763A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Psynova Neurotech Limited Methods and biomarkers for diagnosing and monitoring psychotic disorders
JP2009541433A (ja) * 2006-06-26 2009-11-26 ヴァルファルマ ソチエタ アノニマ オメガポリエン脂肪酸の経口投与のための医薬品の組成物、及び１又はそれ以上の配合禁忌の有効成分、並びにその調剤の工程
WO2011078712A1 (pt) 2009-12-23 2011-06-30 Dafiante Farmacêutica S.A. Composição de combinação útil para tratamento de doenças cardiovasculares
US8080672B2 (en) 2005-12-13 2011-12-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
WO2012002464A1 (ja) 2010-06-30 2012-01-05 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の配合製剤
US8784886B2 (en) 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
WO2015185240A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Sigma-Tau Industrire Farmaceutiche Riunite S.P.A. Compositions containing simvastatin in omega-3 polyunsaturated fatty acids
US9492545B2 (en) 2012-05-07 2016-11-15 Omthera Pharmaceuticals Inc. Compositions of statins and omega-3 fatty acids
US11690820B2 (en) 2009-04-29 2023-07-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating mixed dyslipidemia
US11712428B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11717504B2 (en) 2018-09-24 2023-08-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject
US11986452B2 (en) 2021-04-21 2024-05-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2018153T3 (pl) 2006-04-26 2012-09-28 Rosemont Pharmaceuticals Ltd Ciekłe kompozycje doustne
ITMI20072142A1 (it) 2007-11-08 2009-05-09 Yervant Zarmanian Composizioni farmaceutiche contenenti statine e derivati di acidi grassi omega-3
NZ587019A (en) * 2008-01-10 2012-07-27 Takeda Pharmaceutical Capsule formulation
GB0818472D0 (en) * 2008-10-08 2008-11-12 Probio Nutraceuticals As Composition
GB0818473D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Probio Nutraceuticals As Composition
ITFI20080243A1 (it) * 2008-12-15 2010-06-16 Valpharma Sa Formulazioni per la somministrazione orale di acidi grassi omega polienoici in combinazione con statine di origine naturale o semi-sintetica.
ES2363965B1 (es) * 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm S.A. Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
ES2363964B1 (es) * 2009-11-20 2012-08-22 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
ES2364011B1 (es) * 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
CA2706270C (en) * 2010-06-03 2020-01-07 Accucaps Industries Limited Pharmaceutical formulations of statins and omega-3 fatty acids for encapsulation
CA2706272C (en) 2010-06-03 2020-05-05 Accucaps Industries Limited Multi phase soft gel capsules, apparatus and method thereof
US8877221B2 (en) 2010-10-27 2014-11-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising calcium phosphate particles and statins and methods of using the same
US9107983B2 (en) 2010-10-27 2015-08-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising statins
KR101310710B1 (ko) * 2011-03-23 2013-09-27 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 에스테르 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물
US9308190B2 (en) 2011-06-06 2016-04-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to enhance bone growth comprising a statin
KR101466617B1 (ko) * 2011-11-17 2014-11-28 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제
RU2600804C2 (ru) 2012-05-22 2016-10-27 Кухниль Фарм. Ко., Лтд. Форма многослойного покрытия фармацевтической композиции для перорального применения, содержащей омега-3 жирную кислоту или ее алкиловый сложный эфир, а также лекарственное средство на основе статина
CN102824636A (zh) * 2012-08-15 2012-12-19 四川大学 一种含他汀类药物和多不饱和脂肪酸的药物组合物及其用途
WO2014182003A1 (en) * 2013-05-06 2014-11-13 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Composite formulation comprising a film coating layer containing rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof
KR102240429B1 (ko) * 2013-05-06 2021-04-15 한미약품 주식회사 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 함유된 필름 코팅층을 포함하는 복합 제형
RU2614734C2 (ru) * 2015-05-21 2017-03-28 Татьяна Алексеевна Денисюк Способ получения нанокапсул розувастатина в каррагинане
KR101950907B1 (ko) * 2016-02-05 2019-02-21 한국유나이티드제약 주식회사 지용성 약물 및 방유성 기제가 코팅된 고형제제를 포함하는 경구용 복합제제
US11904054B2 (en) * 2018-01-19 2024-02-20 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for delivering pharmaceutical agents
WO2022129002A1 (en) * 2020-12-15 2022-06-23 Dsm Ip Assets B.V. Coarse dispersion comprising statin and vitamin e oil

Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1393805A (en) 1971-05-24 1975-05-14 Fuji Photo Film Co Ltd Process for preparing microcapsules
EP0052510A2 (en) 1980-11-18 1982-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4652441A (en) 1983-11-04 1987-03-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Prolonged release microcapsule and its production
GB2209937A (en) 1987-09-21 1989-06-01 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
EP0346879A1 (en) 1988-06-15 1989-12-20 Warner-Lambert Company Water insoluble drugs coated by coacervated fish gelatin
US5180589A (en) 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
US5225202A (en) 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
US5356896A (en) 1991-12-12 1994-10-18 Sandoz Ltd. Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor compound
US5445832A (en) 1991-07-22 1995-08-29 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Process for the preparation of microspheres made of a biodegradable polymeric material
US5861399A (en) * 1996-07-17 1999-01-19 Heart Care Partners Methods and compositions for the rapid and enduring relief of inadequate myocardial function
WO2000057918A2 (en) 1999-03-31 2000-10-05 Abbott Laboratories Novel formulations comprising lipid-regulating agents
WO2000057859A1 (en) 1999-03-31 2000-10-05 Abbott Laboratories Novel formulations comprising lipid-regulating agents
WO2000076482A1 (en) 1999-06-11 2000-12-21 Abbott Laboratories Novel formulations comprising lipid-regulating agents
US6235311B1 (en) 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
WO2002043659A2 (en) * 2000-11-29 2002-06-06 Smithkline Beecham Corporation Composition containing statins and calcium for improved cardiovascular health
WO2002100394A1 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Galephar M/F Oral pharmaceutical composition containing a statin derivative
WO2003103640A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International, Ltd Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives (“statins”), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7208180B2 (en) * 2000-05-08 2007-04-24 N.V. Nutricia Method and preparation for the preventing and/or treating vascular disorders and secondary disorders associated therewith
US6667064B2 (en) * 2000-08-30 2003-12-23 Pilot Therapeutics, Inc. Composition and method for treatment of hypertriglyceridemia
EP1413315A4 (en) * 2001-08-03 2006-08-16 Takeda Pharmaceutical DRUGS WITH CONTINUOUS RELEASE
GB0217306D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Novartis Ag Compositions comprising organic compounds
WO2004028470A2 (en) * 2002-09-27 2004-04-08 Martek Biosciences Corporation Prophylactic docosahexaenoic acid therapy for patients with subclinical inflammation
ES2665464T3 (es) * 2003-03-28 2018-04-25 Sigmoid Pharma Limited Forma de dosificación oral sólida que contiene microcápsulas sin costuras

Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1393805A (en) 1971-05-24 1975-05-14 Fuji Photo Film Co Ltd Process for preparing microcapsules
EP0052510A2 (en) 1980-11-18 1982-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4652441A (en) 1983-11-04 1987-03-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Prolonged release microcapsule and its production
GB2209937A (en) 1987-09-21 1989-06-01 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
ES2009346A6 (es) 1987-09-21 1989-09-16 Debiopharm Sa Procedimiento de preparacion de composiciones farmaceuticas que contienen polipeptidos hidroinsolubles.
US5180589A (en) 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
EP0346879A1 (en) 1988-06-15 1989-12-20 Warner-Lambert Company Water insoluble drugs coated by coacervated fish gelatin
US5445832A (en) 1991-07-22 1995-08-29 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Process for the preparation of microspheres made of a biodegradable polymeric material
US5225202A (en) 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
US5356896A (en) 1991-12-12 1994-10-18 Sandoz Ltd. Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor compound
US5861399A (en) * 1996-07-17 1999-01-19 Heart Care Partners Methods and compositions for the rapid and enduring relief of inadequate myocardial function
US6235311B1 (en) 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
WO2000057918A2 (en) 1999-03-31 2000-10-05 Abbott Laboratories Novel formulations comprising lipid-regulating agents
WO2000057859A1 (en) 1999-03-31 2000-10-05 Abbott Laboratories Novel formulations comprising lipid-regulating agents
WO2000076482A1 (en) 1999-06-11 2000-12-21 Abbott Laboratories Novel formulations comprising lipid-regulating agents
WO2002043659A2 (en) * 2000-11-29 2002-06-06 Smithkline Beecham Corporation Composition containing statins and calcium for improved cardiovascular health
WO2002100394A1 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Galephar M/F Oral pharmaceutical composition containing a statin derivative
WO2003103640A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International, Ltd Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives (“statins”), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BILLMAN GE ET AL., CIRCULATION, vol. 99, 1999, pages 2452 - 7
BUCHER HC ET AL., AM. J. MED., vol. 112, 2002, pages 298 - 304
CRISBY M., CIRCULATION, vol. 103, 2001, pages 926 - 33
RIDKER P.M. ET AL., N. ENGL, J. MED., vol. 344, 2001, pages 1959 - 65
SALVI A. ET AL., CURR. THER. RES., vol. 53, no. 6, pages 717 - 21
SETHI S ET AL., BLOOD, vol. 100, 2002, pages 1340 - 6
SUKHOVA GK ET AL., ARTERIOSCLER THROMB VASO BIOL, vol. 22, 2002, pages 1452 - 8
VAN DER WAL A.C., CIRCULATION, vol. 89, 1994, pages 36 - 44

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8080672B2 (en) 2005-12-13 2011-12-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
US8784886B2 (en) 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
JP2009541433A (ja) * 2006-06-26 2009-11-26 ヴァルファルマ ソチエタ アノニマ オメガポリエン脂肪酸の経口投与のための医薬品の組成物、及び１又はそれ以上の配合禁忌の有効成分、並びにその調剤の工程
WO2008005543A3 (en) * 2006-07-06 2008-02-14 Teva Pharma Compositions with controlled pharmacokinetics
WO2008005543A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compositions with controlled pharmacokinetics
EP2708899A2 (en) 2007-12-19 2014-03-19 Psynova Neurotech Limited Methods and biomarkers for diagnosing and monitoring psychotic disorders
WO2009077763A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Psynova Neurotech Limited Methods and biomarkers for diagnosing and monitoring psychotic disorders
US11690820B2 (en) 2009-04-29 2023-07-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating mixed dyslipidemia
WO2011078712A1 (pt) 2009-12-23 2011-06-30 Dafiante Farmacêutica S.A. Composição de combinação útil para tratamento de doenças cardiovasculares
US8609138B2 (en) 2010-06-30 2013-12-17 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. ω3 fatty acid compound preparation
WO2012002464A1 (ja) 2010-06-30 2012-01-05 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の配合製剤
US11712428B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US9492545B2 (en) 2012-05-07 2016-11-15 Omthera Pharmaceuticals Inc. Compositions of statins and omega-3 fatty acids
WO2015185240A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Sigma-Tau Industrire Farmaceutiche Riunite S.P.A. Compositions containing simvastatin in omega-3 polyunsaturated fatty acids
US11717504B2 (en) 2018-09-24 2023-08-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject
US11986452B2 (en) 2021-04-21 2024-05-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure

Also Published As

Publication number Publication date
KR101413339B1 (ko) 2014-06-27
CA2583756C (en) 2013-12-24
ES2347055T3 (es) 2010-10-25
SI1803440T1 (sl) 2010-10-29
AU2005298587A1 (en) 2006-05-04
AU2005298587B2 (en) 2010-08-05
EP1803440B1 (en) 2010-06-02
PL1803440T3 (pl) 2010-12-31
EA012371B1 (ru) 2009-10-30
CY1110751T1 (el) 2015-06-10
IL182466A (en) 2013-06-27
BRPI0516152A (pt) 2008-08-26
ES2255426A1 (es) 2006-06-16
EP1803440A1 (en) 2007-07-04
NZ554265A (en) 2010-12-24
DE602005021668D1 (de) 2010-07-15
CA2583756A1 (en) 2006-05-04
EA200700614A1 (ru) 2007-10-26
ATE469641T1 (de) 2010-06-15
PT1803440E (pt) 2010-08-31
KR20070083715A (ko) 2007-08-24
CN102727462A (zh) 2012-10-17
US20090196920A1 (en) 2009-08-06
DK1803440T3 (da) 2010-10-04
JP2008517040A (ja) 2008-05-22
MX2007004655A (es) 2008-03-10
ES2255426B1 (es) 2007-08-16
ZA200703509B (en) 2008-09-25
JP4976302B2 (ja) 2012-07-18
CN101043873A (zh) 2007-09-26
IL182466A0 (en) 2007-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2255426B1 (es) Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
ES2364011B1 (es) Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
ES2363964B1 (es) Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
EP1734933B1 (en) Gastroresistant pharmaceutical dosage form comprising n-(2-(2-phthalimidoethoxy)-acetyl)-l-alanyl-d-glutamic acid (lk-423)
JP2009541433A (ja) オメガポリエン脂肪酸の経口投与のための医薬品の組成物、及び１又はそれ以上の配合禁忌の有効成分、並びにその調剤の工程
Mangrulkar et al. Phytophospholipid complex of caffeic acid: development, in vitro characterization, and in vivo investigation of antihyperlipidemic and hepatoprotective action in rats
CN108752380B (zh) 金合欢素的水溶性衍生物和前药及其制备和使用方法
JP2001525370A (ja) 抗アテローム性動脈硬化剤としてのヴィティス・ヴィニフェラ（ｖｉｔｉｓｖｉｎｉｆｅｒａ）抽出物のリン脂質複合体の使用
WO2015087329A1 (en) Pectin based nanoparticles
KR101335365B1 (ko) 오메가-3 지방산 또는 그의 알킬 에스테르 및 스타틴계 약물을 함유하는 다층코팅 형태의 경구투여용 약학 조성물
ES2363965B1 (es) Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
JP2004339083A (ja) ムコ多糖類製剤
WO2015185240A1 (en) Compositions containing simvastatin in omega-3 polyunsaturated fatty acids

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV LY MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UG US UZ VC VN YU ZA ZM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG MD RU TJ TM AT BE BG CH CY DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12007500649

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005802903

Country of ref document: EP

Ref document number: 554265

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 182466

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005298587

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200580035705.6

Country of ref document: CN

Ref document number: 2007537313

Country of ref document: JP

Ref document number: MX/a/2007/004655

Country of ref document: MX

Ref document number: 2583756

Country of ref document: CA

Ref document number: 1020077008798

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1605/CHENP/2007

Country of ref document: IN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005298587

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20051013

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200700614

Country of ref document: EA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005802903

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0516152

Country of ref document: BR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11665665

Country of ref document: US