WO2011078712A1 - Composição de combinação útil para tratamento de doenças cardiovasculares - Google Patents

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WO2011078712A1
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myocardial infarction
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a combination composition consisting of a microcapsule suspension comprising one or more statins in n-3 PUFA alkyl esters, wherein the statins are isolated from contact with the n-PUFA alkyl ester. through a polymeric membrane that can be easily disintegrated in the gastrointestinal environment, useful for reducing the number of deaths caused by Acute Coronary Syndrome (ACS) and Acute Myocardial Infarction (AMI) and for improving the short and long term prognosis in treated patients.
  • ACS Acute Coronary Syndrome
  • AMI Acute Myocardial Infarction
  • Acute coronary syndrome is a set of heart-related signs and symptoms. ACS is compatible with a diagnosis of acute myocardial ischemia, but is not pathognomonic.
  • Acute coronary syndrome subtypes include unstable angina (AI, not associated with heart muscle injury), and two forms of myocardial infarction (MS, seizure). heart) / in which the heart muscle is damaged. These types are designated according to the findings documented on the electrocardiogram (ECG / EKG) as non-ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI) and ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI). There may be some variation as to which forms of MS are classified as acute coronary syndrome.
  • ACS should be distinguished from stable angina, which develops during exertion and resolves at rest.
  • unstable angina occurs suddenly, often at rest or with minimal exertion > or to lower degrees of exertion than individuals' previous angina ("growing angina").
  • New-onset angina is also considered unstable angina as it suggests a new coronary artery problem.
  • ACS is usually associated with coronary thrombosis, it may also be associated with cocaine use.
  • Cardiac chest pain may also be precipitated by anemia, bradycardia (excessively slow heart rate) or tachycardia (excessively fast heart rate).
  • MI myocardial infarction
  • Post-MI ventricular dilatation can be considered as a global compensation mechanism to maintain adequate cardiac output in the presence of a reduction in ejection fraction.
  • the extent of ventricular dilation is the most important prognostic indicator in patients with MI.
  • the latter is also influenced, albeit to a lesser extent, by other factors and above all by myocardial oxygen consumption, which is conditioned by heart rate, myocardial contractility and parietal tension.
  • myocardial oxygen consumption which is conditioned by heart rate, myocardial contractility and parietal tension.
  • Beta blockers are drugs possessing anti-arrhythmia properties and are significantly more active if fused at the early stages of infarction onset.
  • Nitroderivatives are drugs commonly administered by venous infusion and are useful for enhancing myocardial perfusion through vasodilation of epicardial vessels.
  • Sodium nitroprusside is a double acting drug in the arterial and venous districts. This compound produces coronary and renal vasodilation, thereby increasing myocardial perfusion and diuresis.
  • WO 02/43659 discloses that a combination of statin, docsahexanoic acid, vitamins E, C, Bo and B12, folic acid and calcium reduces risk factors for cardiovascular disease such as hypercholesterolemia and hypertension.
  • Durrington et al. (see Heart 2001; 85: 544-548) describe an omega-3 PUFA coacentate administered to patients treated with simvastatin with coronary heart disease and persistent hypertriglyceridemia.
  • US 20070191467 discloses a method of using a combination of an HMG-CoA inhibitor and omega-3 fatty acids for the treatment of patients with hypertriglyceridemia or mixed hypercholesterolemia or dyslipidemia, coronary heart disease (CHD), vascular disease, atherosclerotic disease and conditions. related, and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac, and vascular events.
  • HMD coronary heart disease
  • vascular disease atherosclerotic disease and conditions. related, and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac, and vascular events.
  • WO2006 / 013602 describes a combination comprising at least one Omega-3 fatty acid, a statin, Coenzyme Q10, resveratrol, a policosanol, pantethine, selenium and zinc. This combination is useful in treating the disease form due to insulin resistance and in cardiovascular disease.
  • a combination composition consisting of a microcapsule suspension comprising one or more statins in n-3 PUFA alkyl esters in which the statins are isolated from contact with the n-PUFA alkyl ester by means of a A polymeric membrane that can be easily disintegrated in the gastrointestinal environment is useful for reducing the number of deaths caused by acute myocardial infarction and acute coronary syndrome, and for improving short- and long-term prognosis in treated patients.
  • an object of the present invention is a combination composition consisting of a microcapsule suspension comprising one or more statins in n-3 PUFA alkyl esters in which the statins are isolated from contact with the n-PUFA alkyl ester by means of a polymeric membrane that can be easily disintegrated into the gastrointestinal environment for use for the prevention and / or treatment of acute myocardial infarction and acute coronary syndrome.
  • the present invention relates to a combination drug product consisting of a microcapsule composed of a polymeric membrane comprising one or more inside statins contained within n-3 PUFA alkyl esters in which the statins are present. isolated from contact with the n-3 PUFA alkyl ester via said polymeric membrane which can be easily disintegrated in the gastrointestinal environment for use for the prevention and / or treatment of acute myocardial infarction and acute coronary syndrome.
  • Another object of the present invention is the use of a combination composition consisting of a suspension of microcapsules comprising one or more statins in n-3 PUFA alkyl esters, in which the statins are isolated from contact with the n-3 PUFA alkyl ester via a polymeric membrane which can be easily disintegrated in the gastrointestinal environment to the preparation of a medicament useful for the prevention and / or treatment of acute myocardial infarction and acute coronary syndrome; to reduce the number of deaths caused by acute myocardial infarction and acute coronary syndrome; for the prevention and / or treatment of atrial fibrillation associated with acute myocardial infarction and acute coronary syndrome; for reducing the days of hospitalization due to said atrial fibrillation; for reduction of rehospitalization days for any pre-existing or new non-cardiovascular comorbidity associated with acute myocardial infarction and acute coronary syndrome; and for improving short- and long-term prognosis in treated patients.
  • the combination according to the invention may also comprise other useful elements without substantially impairing the activity.
  • the medicament according to the invention may be used to treat the disease states of individuals or to exercise preventive or protective action against them, or to treat a complex pathological condition which includes one or more of the therapeutic aspects noted above.
  • the combination according to the present invention consists essentially of active ingredients which are known in the medical sector and are already used in clinical practice. They are therefore very easy to find as they are products that have been on the market for some time and are of a suitable grade for human or animal administration.
  • Statins are a known class of drugs used to lower cholesterol levels. Statins are commercially available or may be prepared according to known methods described in the literature.
  • statin is suitable for the purposes of the present invention.
  • statins are simvastatin, lovastatin, fluvastatin, pravastatine, atorvastatin, cerivastatin and rosuvastatin. Of these, simvastatin is preferred.
  • statins it is also possible to combine two or more statins, depending on their pharmacological characteristics and based on common knowledge of those skilled in the art.
  • n-3 PUFA also referred to as omega-3 fatty acids or omega-3 fatty acids
  • omega-3 fatty acids refers to a family of long chain polyunsaturated fatty acids, generally C 16 -C 24 , in particular those having a C 20 -C 22 chain, which have in common a carbon-carbon double bond at the n-3 position, ie the third bond from the methyl end of the fatty acid. Examples of most common n-3 fatty acids found in nature are reported in the Table below along with their assigned names.
  • n-3 PUFAs according to the invention are a mixture of fatty acids having a high EPA and DHA content, for example with an EPA and DHA content greater than 25% by weight, preferably about 30%. % to about 100% by weight, in particular about 75% to 95%, and more preferably at least 85% by weight of the total weight of fatty acids.
  • the total n-3 PUFA content according to the invention is a mixture of fatty acids having at least 90% n-3 PUFA by weight of total fatty acid weight.
  • n-3 PUFA as used herein is intended to encompass their corresponding C 1 -C 3 alkyl esters and / or their salts with pharmaceutically acceptable bases such as sodium hydroxide, lysine, arginine or amino alcohols such as like hill.
  • Ethyl esters are the most widely used and preferred according to the invention.
  • the most preferred ratio between EPA and DHA is about 0.6-1.1 / 1.3-1.8; in particular it is between 0.9 and 1.5.
  • the content of EPA is 40 to 51 wt.%
  • the content of DHA is 34 to 45 wt.% Of the total weight of fatty acids.
  • Omega-3 fatty acids or their esters or salts, alone or in mixtures thereof, may be found on the market, or may be prepared by known methods. Mixtures may be specifically formulated for the combination according to the invention.
  • Omega-3 fatty acid from 500 mg to 2 g / day, preferably 1 g / day;
  • Simvastatin from 5 mg to 40 mg / day, preferably 20 mg / day.
  • compositions according to the present invention are in unitary form in which the active ingredients are present in a single pharmaceutical form for oral administration.
  • the combination composition of the present invention is a formulation consisting of a suspension of statin microcapsules in n-3 PUFA alkyl esters in which statins are isolated from contact with the n-PUFA alkyl ester. 3 by means of a polymeric membrane that can be easily disintegrated in the gastrointestinal environment.
  • the present invention relates to a combination pharmaceutical product consisting of a microcapsule composed of a polymeric membrane, comprising one or more statins within, contained within n-3 PUFA alkyl esters, in which statins are isolated. contacting the n-3 PUFA alkyl ester via said polymeric membrane which can be easily disintegrated in the gastrointestinal environment.
  • This coating provides for statin stabilization, elimination of the occurrence of statin degradation products during microcapsule suspension preparation and mentioned microcapsules of statins in n-3 PUFA alkyl esters in the final product delivery system (soft gelatin capsules, hard gelatin capsules, tablets, granules, etc.), even though these processes are performed at a temperature exceeding 40 ° C. ⁇ .
  • This coating avoids the degradation problems that statins have when formulated in the presence of oils with a high content of n-3 PUFA alkyl esters.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention is a suspension comprising an oil with a high content of polyunsaturated fatty acid alkyl esters (n-3 PUFA) and microcapsules comprising at least one polymer and one statin.
  • n-3 PUFA polyunsaturated fatty acid alkyl esters
  • the polymer coating the statin microcapsules is preferably selected from the group consisting of polyesters, polyacrylates, polycyanoacrylates, polysaccharides, polyethylene glycol or mixtures thereof.
  • the polymer coating the statin microcapsules is selected from the group consisting of gelatin, carboxymethylcellulose, alginates, carrageenans, pectins, ethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, cellulose acetophthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate (methylacrylic acid copolymers (Eudragit and 5), dimethylaminoethyl methacrylate copolymers (Eudragit E), trimethylammonioethyl methacrylate copolymers (Eudragit RL and RS), lactic and glycolic acid polymers and copolymers or mixtures thereof.
  • a pharmaceutical formulation according to the present invention comprises an antioxidant, preferably vitamin E acetate.
  • the pharmaceutical formulation comprises carnitine.
  • the microcapsules represent from 1% to 60% of the total weight of the pharmaceutical formulation according to the present invention, and the amount of statin incorporated into said microcapsules is from 1% to 80% by weight, preferably from 1 to 60%. 40% by weight relative to the total weight of the microcapsules.
  • the oil with a high content of n-3 PUFA alkyl esters has a purity exceeding 60% in n-3 PUFA alkyl ester.
  • the polymer comprises a plasticizer additive, preferably those plasticizers selected from the group consisting of triethylcitrate, butylphthalate or mixtures thereof.
  • plasticizer additives preferably those plasticizers selected from the group consisting of triethylcitrate, butylphthalate or mixtures thereof.
  • other technical polymer additives may be incorporated that enhance or facilitate the encapsulation process, such as, for example, fluidizing agents, preferably talc.
  • the ratio of eicosapentaenoic acid (EPA) to docosahexaenoic acid (DHA) is preferably between 0.5 and 2.
  • the microcapsule suspension is encapsulated through soft gelatin capsules for oral administration.
  • Said soft gelatin capsules preferably have an enteric coating.
  • Microcapsule preparation can be performed by following any of the methods described in the literature. For purposes By way of description and without being limited to them, the different processes for obtaining microcapsules can be grouped into the following categories:
  • a polymer solution is prepared together with the possible polymer additives in a suitable solvent.
  • the drug to be encapsulated is suspended in said polymer solution and a non-solvent of the polymer is added to force the polymer to deposit on the drug crystals.
  • a non-solvent of the polymer is added to force the polymer to deposit on the drug crystals.
  • This method is based on the interaction between two colloids having opposite electric charges to generate an insoluble complex which. It settles on the particles of the drug to encapsulate, forming a membrane that will isolate the drug. Examples of such processes can be found in patent documents such as GB 1393805.
  • the drug to be encapsulated is dissolved in water or a solution of some other co-adjuvant and is emulsified in a solution of the polymer and additives in a suitable solvent, such as for example dichloromethane.
  • a suitable solvent such as for example dichloromethane.
  • the resulting emulsion is in turn emulsified in water or an aqueous solution of an emulsifying agent, such as polyvinyl alcohol.
  • an emulsifying agent such as polyvinyl alcohol.
  • the encapsulating drug, polymer and additives are dissolved together in a suitable solvent.
  • This solution is emulsified in water or an emulsifying solution such as polyvinyl alcohol and the organic solvent is removed by evaporation or by extraction.
  • the resulting microcapsules are recovered by filtration or drying. Examples of such processes may also be found in patent documents such as US 5,445,832.
  • the study population is represented by all patients discharged after a 12-month period (2003-reference date) with a primary diagnosis of MS / ACS.
  • cardiovascular comorbidities include previous presence of hypertension, heart failure (HF), coronary heart disease (CHD), atrial fibrillation (AF), diabetes, stroke, transient ischemic attack (TIA), and peripheral vascular disease (PVD).
  • Non-cardiovascular conditions include malignancy, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), renal failure and depression.
  • Exposed patients include all those who received over the period
  • the study cohort will also be analyzed through stratification and classification related to:
  • Demographic variables gender, age ( ⁇ 45, 45-54, 55-64, 65-74,> 75 years);
  • Clinical variables the presence of specific comorbidity (diabetes, COPD, etc.); - Therapeutic variables: exposure to n-3 PUFA, statin or their combination after reference hospitalization.
  • This analysis allows the assessment of serious and expected adverse events occurring in the identified cohort.
  • Evaluation- is modification of pharmacological treatments / during follow-up, with a specific focus on the duration of adherence with n-3 PUFA and / or statins, was monitored to also assess the overall acceptability of these drugs, among the many recommended treatments, not only for post-MS / ACS patients, as well as for co-morbidities.
  • ALS Local Health authorities
  • A all causes of mortality;
  • B acute myocardial infarction or acute coronary syndrome;
  • C hospitalization for atrial fibrillation;
  • D rehospitalization for any pre-existing or non-cardiovascular co-morbidity. new, were statistically significantly reduced using the combination of the invention.
  • n-3 PUFA alone would have been less active than the use of a statin alone, for this reason and for ethical reasons recruited patients were not treated with n-3 PUFA alone (death toll would have increased ).
  • the present invention relates to a combination composition consisting of a microcapsule suspension comprising one or more statins in n-3 PUFA alkyl esters, wherein the statins are isolated from contact with the alkyl ester of PUFA n-3 by means of a polymeric membrane that can be easily disintegrated in the gastrointestinal environment.
  • the use of the above-mentioned compounds indifferently means co-administration, ie substantially concomitant supplementation of a statin with an n-3 PUFA, or sequential administration of the two separately formulated active ingredients. It is apparent to any person skilled in the art that substantially concomitant supplementation of a statin with an n-3 PUFA in a single pharmaceutical composition is much more preferable than administration of the two active ingredients in a coordinated manner, wherein the two active ingredients are present in a single pharmaceutical composition. two different pharmaceutical compositions.

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Abstract

É descrita a utilização de uma combinação consistindo numa suspensão de microcápsulas compreendendo uma ou mais estatinas em ésteres de alquilo de AGPI n-3 na qual as estatinas estão isoladas do contacto com o éster de alquilo de AGPI n-3 por meio de uma membrana polimérica que pode ser facilmente desintegrada no meio gastrointestinal, para o tratamento de doenças cardiovasculares.

Description

DESCRIÇÃO
"COMPOSIÇÃO DE COMBINAÇÃO ÚTIL PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS
CARDIOVASCULARES"
CAMPO DO INVENTO
A presente invenção refere-se a uma composição de combinação consistindo numa suspensão de microcápsulas, compreendendo uma ou mais estatinas em ésteres de alquile de AGPI n-3, na qual as estatinas estão isoladas do contacto com o éster de alquilo de AGPI n-3 por meio de uma membrana polimérica que pode ser facilmente desintegrada no meio gastrointestinal, útil para redução do número de mortes causadas por Síndroma Coronária Aguda (SCA) e Enfarte Agudo do Miocárdio (IAM) e para melhoria do prognóstico dê curto e de longo prazo nos pacientes tratados .
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A suspensão de microcápsulas compreendendo uma ou mais estatinas em ésteres de alquilo de AGPI n-3 mencionada acima é descrita em WO 2006/045865 que é aqui incorporado como referência.
A síndroma coronária aguda (SCA) é um conjunto de sinais e sintomas relacionados com o coração. A SCA é compatível com um diagnóstico de isquemia aguda do miocárdio, mas não é patognomónico .
Os subtipos de síndroma coronária aguda incluem a angina instável (AI, não associada a lesões no músculo cardíaco), e duas formas de enfarte do miocárdio (EM, ataque cardíaco)/ no qual o músculo cardíaco é danificado. Estes tipos são designados de acordo com as descobertas documentadas no electrocardiograma (ECG/EKG) como enfarte do miocárdio sem supra-desnivelamento do segmento ST (NSTEMI) e enfarte do miocárdio com supra-desnivelamento do segmento ST (STEMI) . Pode existir alguma variação quanto a que formas de EM são classificadas como síndroma coronária aguda .
A SCA deve ser distinguida da angina estável, que se desenvolve durante o esforço e se resolve em repouso. Em contraste com a angina estável, a angina instável ocorre repentinamente, frequentemente em repouso ou com esforço mírrimo> ou em graus menores de esforço que a angina anterior dos indivíduos ("angina em crescendo") . A angina de surgimento recente é também considerada angina instável, uma vez que sugere um novo problema numa artéria coronária.
Embora a SCA esteja habitualmente associada a trombose coronária, pode também estar associada a utilização dê cocaína. A dor no peito cardíaca pode também sér precipitada por anemia, bradicardia (frequência cardíaca excessivamente lenta) ou taquicardia (frequência cardíaca excessivamente rápida) .
O enfarte agudo do miocárdio (EAM) causa alterações morfofuncionais que induzem frequentemente dilatação ventricular esquerda progressiva (fenómeno de "remodelação ventricular" ) .
A dilatação ventricular pós-EAM pode Ser considerada como um mecanismo global de compensação para manter um débito cardíaco adequado na presença de uma redução dá fracção de ejecção. A extensão da dilatação ventricular é o indicador de prognóstico mais importante em pacientes com EAM.
Pacientes com volumes ventriculares relativamente maiores estão em maior risco de futuros eventos cardíacos (Circulation 1987; 76: 44-51).
A limitação do fenómeno de remodelação ventricular no período pós-enfarte é assim de grande importância do ponto de vista clínico-prognóstico [Circulation 1994; 89: 68-75). A limitação deste fenómeno pode ser alcançada através de dois mecanismos: (a) através da limitação da extensão da área enfartada (que é o principal determinante da futura dilatação) por meio de reperfusão precoce do miocárdio [Circulation 1989; 79: 441-444) e/ou <b) através da redução da tensão parietal e consequentemente da dilatação progressiva da área do miocárdio não envolvida no processo de enfarte por meio da administração de inibidores de EAC.
Quando a obstrução trombótica evolui rapidamente para oclusão vascular completa, permanente, a resultante falta de perfusão dá origem, no espaço de poucas horas, a necrose celular do miocárdio e assim ao enfarte. O prognóstico imediato e de longo prazo dependerá de uma série de factores, os mais importante dos quais são o tamanho da área necrótica e as complicações iniciais e tardias daí resultantes. É portanto óbvio que o principal objectivo da terapia moderna para o enfarte agudo é reduzir o tamanho da área do enfarte. Este objectivo é alcançado com procedimentos de reperfusão, farmacológicos (agentes trombolíticos), mecânicos (PTCA), tais como angioplastia ou cirúrgicos (by-pass) . Geralmente, quanto mais inicial e mais eficaz for a reperfusão, menor será a área necrótica. A última é também influenciada, embora numa menor extensão, por outros factores e acima de tudo pelo consumo de oxigénio do miocárdio, que é condicionado pela frequência cardíaca, contractibilidade do miocárdio e tensão parietal. De fundamental importância, então, serão todas as medidas, sejam farmacológicas ou outras, que reduzam o trabalho cardíaco, enquanto que ao mesmo tempo mantêm uma capacidade circulatória adequada.
Os fármacos úteis para o tratamento de enfarte agudo do miocárdio já são conhecidos.
Os beta-bloqueadores são fármacos possuidores de propriedades anti-arritmia e são significativamente mais actives se fundidos nos estádios iniciais do surgimento do enfarte .
Os nitroderivados são fármacos administrados habitualmente através de infusão venosa e são úteis para aumentar a perfusão do miocárdio através da vasodilatação dos vasos do epicárdio.
Nitroprussiato de sódio é um fármaco que exerce uma dupla acção nos distritos arterial e venoso. Este composto produz vasodilatação coronária e renal, aumentando assim a perfusão do miocárdio e a diurese.
Um dado número de pacientes com enfarte agudo do miocárdio côntinua a morrer na primeira semana de hospitalização e mais tarde, mesmo quando tratados com todos os meios farmacológicos e técnicos apropriados e disponíveis. Existe portanto uma necessidade fortemente sentida de disponibilidade de novos e conhecidos fármacos que sejam úteis para a redução do número de mortes devido a enfarte agudo do miocárdio, onde os referidos fármacos sejam utilizados sozinhos ou em combinação com os fármacos normais conhecidos que sozinhos nào são capazes de salvar da morte essa proporção de pacientes que morre na primeira semana ou depois do surgimento do enfarte.
A utilização de AGPI e estatinas no campo cardiológico é já conhecida .
Em WO 02/43659 está descrito que uma combinação de estatina, ácido doccsa-hexanóico, vitaminas E, C, Bo e B12, ácido fólico e cálcio reduz os factores de risco para doença cardiovascular, tal como hipercolesterolemia e hipertensão .
Durrington et al. (ver Heart 2001; 85: 544-548) descrevem um coacentrado de AGPI ómega-3 administrado a pacientes tratados com simvastatina com doenças cardíacas coronárias e hipertrigliceridemia persistente.
US 20070191467 divulga um método de utilização de uma combinação de um inibidor de HMG-CoA e ácidos gordos ómega- 3 para o tratamento de pacientes com hipertrigliceridemia ou hipercolesterolemia ou dislipidemia mista, doença cardíaca coronária :DCC), doença vascular, doença ateroesclerótica e condições relacionadas, e para a prevenção ou redução de eventos cardiovasculares, cardíacos e vasculares.
WO2006/013602 descreveu uma combinação compreendendo pelo menos um ácido gordo Ómega^3, uma estatina, Coenzima Q10, resveratrol, um policosanol, pantetina, selénio e zinco. Essa combinação é útil no tratamento da forma da doença devida a resistência à insulina e em doenças cardiovasculares .
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO Foi agora surpreendentemente verificado que uma composição de combinação consistindo numa suspensão de microcápsulas compreendendo uma ou mais estatinas em ésteres de alquilo de AGPI n-3 na qual as estatinas estão isoladas do contacto com o éster de alquilo de AGPI n-3 por meio de uma membrana polimérica que pode ser facilmente desintegrada no meio gastrointestinal, é util para redução do número de mortes causadas por Enfarte Agudo do Miocárdio e Síndroma Coronária Aguda, e para melhoria do prognóstico a curto e longo prazo nos pacientes tratados.
Portanto, um objecto da presente invenção é uma composição de combinação consistindo numa suspensão de microcápsulas compreendendo uma ou mais estatinas em ésteres de alquilo de AGPI n-3 na qual as estatinas estão isoladas do contacto com o éster de alquilo de AGPI n-3 por meio de uma membrana polimérica que pode ser facilmente desintegrada no meio gastrointestinal, para utilizar para a prevenção e/ou o tratamento de enfarte agudo do miocárdio e síndroma coronária aguda.
Por outras palavras., a presente invenção refere-se a um produto fármaco de combinação consistindo numa microcápsula composta por uma membrana polimérica, compreendendo uma ou mais estatinas dentro, contidas dentro de ésteres de alquilo de AGPI n-3, na qual as estatinas estão isoladas do contacto com o éster de alquilo de AGPI n-3 por meio da referida membrana polimérica que pode ser facilmente desintegrada no meio gastrointestinal, para utilizar para a prevenção e/ou o tratamento de enfarte agudo do miocárdio e síndroma coronária aguda.
Outro objectivo da presente invenção é a utilização de uma composição de combinação consistindo numa suspensão de microcápsulas compreendendo uma ou mais estatinas em ésteres de alquilo de AGPI n-3, na qual as estatinas estão isoladas do contacto coro o éster de alquilo de AGPI n-3 por meio de uma membrana polimérica que pode ser facilmente desintegrada no meio gastrointestinal, para a preparação de um medicamento útil para a prevenção e/ou o tratamento de enfarte agudo do miocárdio e síndroma coronária aguda; para redução do número de mortes causadas por enfarte agudo do miocárdio e síndroma coronária aguda; para a prevenção e/ou o tratamento de fibrilhaçãc auricular associada a enfarte agudo do miocárdio e síndroma coronária aguda; para redução dos dias de hospitalização devido á referida fibrilhação auricular; para redução dos dias de re-hospitali zação para qualquer co-morbidez não cardiovascular preexistente ou nova associada a enfarte agudo do miocárdio e síndroma coronária aguda; e para melhoria do prognóstico a curto e longo prazo nos pacientes tratados.
A combinação de acordo com a invenção pode também compreender outros elementos úteis, sem que isto prejudique substancialmente a actividade.
0 medicamento de acordo com a invenção pode ser utilizado para tratar os estados de doença dos indivíduos ou para exercer uma acção preventiva ou protectora contra eles, ou para tratar um quadro patológico complexo que inclui um ou mais dos aspectos terapêuticos observados' acima.
A combinação de acordo com a presente invenção consiste essencialmente em ingredientes activos que são conhecidos no sector médico e são já utilizados na prática clínica. Portanto, são muito fáceis de encontrar, na medida em que são produtos que têm estado no mercado há algum tempo e são de um grau adequado para administração humana ou animal. As estatinas são uma classe conhecida de fármacos utilizados pára abaixamento dos níveis de colesterol. A estatinas estão disponíveis no mercado ou podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos descritos na literatura .
Qualquer estatina é adequada pára os fins da presente invenção. Exemplos de estatinas são a simvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatir.a, atorvastatina , cerivastatina e rosuvastat ina . Entre estas, a preferida é simvastatina .
De acordo com a presente invenção, é também possível combinar duas ou mais estatinas, dependendo das suas características farmacológicas e com base no conhecimento comum dos peritos no sector.
O termo "AGPI n-3" 'também referidos como ácidos gordos ω-3 ou ácidos gordos ómega-3) refere-se a uma família de ácidos gordos polinsaturados de cadeia longa, geralmente C16-C24, em particular aqueles possuindo uma cadeia C20-C22, que têm em comum uma ligação dupla carbonò-cârbono na posição n-3, i.e. a terceira ligação desde a extremidade metilo do ácido gordo. Exemplos da maioria dos ácidos gordos n-3 comuns verificados na natureza são relatados na Tabela abaixo juntamente com os nomes atribuídos.
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De preferência, os AGPI n-3 de acordo com a invenção sào uma mistura de ácidos gordos possuindo um elevado teor de EPA e DHA, por exemplo com um teor de EPA e DHA superior a 25% em peso, de preferência de cerca a 30% a cerca de 100% em peso, em particular cerca de entre 75% e 95%, e de maior preferência pelo menos 85% em peso do peso total de ácidos gordos. De preferência, o teor total de AGPI n-3 de acordo com a invenção é uma mistura de ácidos gordos possuindo pelo menos 90% de AGPI n-3 em peso do peso total de ácidos gordos .
Pretende-se que o termo "AGPI n-3" tal como aqui utilizado englobe os seus correspondentes ésteres de alquilo C1-C3 e/ou os seus sais com bases farmaceuticamente aceitáveis tais como hidróxido de sódio, lisina, arginina ou aminoálcoois tais como colina. Os ésteres etílicos são os mais amplamen-e utilizados e preferidos de acordo com a invençòo .
A razão mais preferida en.re EPA e DHA é de cerca de 0,6- 1,1/1,3-1,8; em particular está compreendida entre 0,9 e 1,5.
De preferência, o teor de EPA (como éster etílico) está compreendido entre 40 e 51% em peso e o teor de DHA (como éster etílico) está compreendido entre 34 e 45% em peso do peso total dos ácidos gordos.
Os ácidos gordos ómega-3, ou os seus ésteres ou sáis, sozinhos ou em misturas destes, podem ser encontrados no mercado, ou podem ser preparados através de métodos conhecidos. As misturas podem ser especificamente formuladas para a combinação de acordo com a invenção.
Tal como já mencionado, os componentes individuais há já muito que são utilizados em sujeitos humanos, e portanto os seus perfis fármaço-toxicológicos são conhecidos.
Isto implica que as dosagens e razões dos componentes individuais podem ser determinadas pelo perito no sector ôom ensaios pré-clínicos e clínicos normais, ou com as habituais considerações em relação à formulação de um produto dietético. As quantidades dos compostos individuais aconselhadas para a preparação de uma composição farmacêutica de combinação para utilização humana são as seguintes:
Ácido gordo ómega-3: de 500 mg a 2 g/dia, de preferência 1 g/dia ;
Simvastatina; de 5 mg a 40 mg/dia., de preferência 20 mg/dia .
As composições farmacêuticas de combinação de acordo com a presente invenção estão numa forma unitária na qual os ingredientes activos estão presentes numa única forma farmacêutica para administração oral.
Tal como mencionado acima, a composição de combinação da presente invenção é uma formulação consistindo numa suspensão de microcáp-sulas de estatinas em ésteres de alquilo de AGPI n-3 na qual as estatinas estão isoladas do contacto com o éster de alquilo de AGPI n-3 por meio de uma membrana polimérica que pode ser facilmente desintegrada no meio gastrointestinal.
Por outras palavras, a presente invenção refere-se a um produto farmacológico de combinação consistindo numa microcápsula composta por uma membrana polimérica, compreendendo uma ou mais estatinas dentro, contidas dentro de ésteres de alquilo de AGPI n-3, na qual as estatinas estão isoladas do contacto com o éster de alquilo de AGPI n-3 por meio da referida membrana polimérica que pode ser facilmente desintegrada no meio gastrointestinal.
Este revestimento proporciona estabilização da estatina, eliminação da ocorrência de produtos de degradação da estatina durante os processos de preparação da suspensão de microcápsulas e de incorporação da suspensão de microcápsulas mencionada de estatinas em ésteres de alquilo de AGPI n-3 no sistema final de administração do produto (cápsulas de gelatina mole, cápsulas de gelatina dura, comprimidos, grânulos, etc), mesmo apesar destes processos serem realizados a uma temperatura excedendo 40°C.
Este revestimento evita os problemas de degradação que as estatinas têm quandc são formuladas na presença de óleos com um elevado teor de ésteres de alquilo de AGPI n-3.
A formulação farmacêutica da presente invenção caracteriza- se por ser feita de uma suspensão compreendendo um óleo com um elevado teor de ésteres de alquilo de ácido gordo polinsaturado (AGPI n-3) e microcápsulas compreendendo pelo menos um polímero e uma estatina.
0 polímero revestindo as microcápsulas de estatinas é de preferência seleccionado a partir do grupo que consiste em poliésteres, poliacrilatos, policianoacrilatos, polissacáridos, polietilenoglicol ou misturas destes. De preferência, o polímero revestindo as microcápsulas de estatinas é seleccionado a partir do grupo que consiste em gelatina, carboximetilcelulose, alginatos, carragenanos, pectinas, etilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, acetoftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, copolímeros de ácido metilacrílico (Eudragit L e 5) , copolímeros de dimetilaminoetilmetacrilato (Eudragit E) , os copolímeros de trimetilamonioetilmetacrilato (Eudragit RL e RS), polímeros e copolímeros de ácidos láctico e glicólico ou misturas destes .
Opcionalmente, uma formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um antioxidante, de preferência acetato de vitamina E. De acordo com uma forma de realização preferida de acordo com a presente invenção, a formulação farmacêutica compreende carnitina.
De preferência, as microcápsulas representam entre 1% e 60% do peso total da formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção, e a quantidade de estatina incorporada nas referidas microcápsulas está compreendida entre 1% e 80% em peso, de preferência entre 1 e 40% em peso em relação ao peso total das microcápsulas. De preferência, o óleo com um elevado teor de ésteres de alquilo de AGPI n-3 tem uma pureza que excede 60% em éster de alquilo de AGPI n-3.
De acordo com uma forma de realização preferida de acordo com a presente invenção, o polímero compreende um aditivo plastificante, de preferência aqueles plastificantes seleccionados a partir do grupo que consiste em trietilcitrato, butilftalato ou misturas destes. Opcionalmente podem ser incorporados outros aditivos técnicos do polímero que melhorem ou facilitem o processo de encapsulamento, tais como, por exemplo, agentes fluidificantes, de preferência talco.
A razão entre ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosa- hexaenóico (DHA) está de preferência compreendida entre 0,5 e 2.
De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, a suspensão de microcápsulas é encapsulada através de cápsulas de gelatina mole para administração oral. As referidas cápsulas de gelatina mole têm de preferência um revestimento entérico.
A preparação das microcápsulas pode ser realizada seguindo qualquer um dos métodos descritos na literatura. Para fins de descrição e sem estar limitado a eles, os diferentes processos de obtenção de microcápsulas podem ser agrupados nas seguintes categorias:
A) Métodos simples de çoacervaçâo:
É preparada uma solução do polímero juntamente com os possíveis aditivos do polímero num solvente adequado.
0 fármaco a encapsular é suspenso na referida solução do polímero e é adicionado um não solvente do polímero de modo a forçar o depósito do polímero nos cristais do fármaco. Exempios destes processos podem ser verificados em documentos de patentes tais como ES 2009346 , EP 0 052 510 ou EP 0 346 879.
B) Método complexo de çoacervaçâo:
Este método baseia-se na interacção entre dois colóides possuindo cargas eléctricas opostas de modo a gerar um complexo insolúvel que. se deposita nas partículas do fármaco a encapsular, formando uma membrana que isolará o fármaco. Exemplos destes processos podem ser verificados em documentos de patentes tais como GB 1393805.
C) Métodos de dupla emulsão:
O fármaco a encapsular é dissolvido em água ou numa solução de algum outro co-adjuvante e é emulsionado numa solução do polímero e aditivos num solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano . A emulsão resultante é por sua vez emulsionada em água ou numa solução aquosa de um agente emulsionante, tal como álcool polivinílico . Uma vez realizada esta segunda emulsão o solvente no qual o polímero e o plastificante foram dissolvidos é eliminado por meio de evaporação ou extracção. As microcápsulas resultantes são obtidas directamente através de filtração ou evaporação. Exemplos deste processos podem também ser verificados em documentos de patentes tais como US 4, 652, 441.
D) Método simples de emulsão:
O fármaco a encapsular, o polímero e os aditivos são dissolvidos juntos num solvente adequado. Esta solução é emulsionada em água ou numa solução emulsionante, tal como álcool polivinilico e o solvente orgânico é eliminado através de evaporação ou através de extracção. As microcápsulas resultantes são recuperadas através de filtração ou secagem. Exemplos destes processos podem também ser verificados em documentos de patentes tais como US 5,445,832.
E) Métodos de evaporação de solventes:
0 fármaco a encapsular, o polímero e os aditivos são dissolvidos juntos num solvente adequado. Esta solução é evaporada e o resíduo resultante é micronizado para o tamanho adequado. Exemplos deste processo podem também ser verificados em documentos de patentes tais como GB 2,209, 937.
Os seguintes exemplos não limitantes ilustram melhor a invenção .
EXEMPLOS
Selecção de pacientes A população de estudo é representada por todos os pacientes com alta ao fim de um período de 12 meses (2003-data de referência) com um diagnóstico primário de EM/SCA.
Para todos os pacientes, é analisado um período de 12 meses anterior à data de referência (ano 2002) para identificar várias condições cardiovasculares e nào cardiovasculares tal como documentado pelas hospitalizações ou exposições crónicas a tratamentos farmacológicos específicos, que são utilizados como identificadores de doenças subjacentes. Resumidamente, co-morbidezes cardiovasculares incluem presença anterior de hipertensão, insuficiência cardíaca (IC), doença cardíaca coronária (DCC) , Fibrilhação Auricular (FA) , diabetes, AVC, ataque isquémico transiente (AIT) , e doença vascular periférica (DVP) . Condições não cardiovasculares incluem malignidade, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), insuficiência renal e depressão.
Para condições clinicas sem um padrão de prescrição específico (p.ex., FA, DVP), apenas foi utilizado o diagnóstico da alta hospitalar.
Os pacientes expostos incluem todos aqueles que receberam ao longo do período referido qualquer prescrição de AGPI n-
3.
Identificação de sub-coortes
A coorte de estude será analisada também através de estratificação e clas.sificação relacionada com:
- Variáveis demográficas: sexo, idade (<45, 45-54, 55-64, 65-74, >75 anos) ;
- Variáveis clínicas: a presença de co-morbidez especifica (diabetes, DPOC, etc); - Variáveis terapêuticas: exposição a AGPI n-3, estatina ou sua combinação após a hospitalização de referência.
Esta análise permite avaliar a sua combinação após a hospitalização de referência.
Esta análise permite avaliar eventos adversos graves e esperados, que ocorram na coorte identificada.
Seguimento
O seguimento para cada paciente é prolongado desde a data de referência até 3 anos ou até à ocorrência dentro de 3 anos dos seguintes eventos:
- mortalidade por qualquer câuSâ;
- re-hospitâlização por EAM/SCA (Resultado 1);
- hospitalização por FA (Resultado 2);
re-hospitalizaçào per qualquer co-morbidez não cardiovascular (CV) preexistente ou nova (Resultado 3) .
É também considerado o número total de re-hospitalizações por EAM e por qualquer razão.
A avaliação- é modificação dos tratamentos farmacológicos/ durante o seguimento, com um foco especifico na duração da adesão com AGPI n-3 è/ou estatinas, foi monitorizada para avaliar também a aceitabilidade global destes fármacos, entre os muitos tratamentos recomendados, não só para pacientes de pós-EM/SCA, como também para co-morbidezes .
Cálculo do tamanho da amostra
As base de dados administrativas de diferentes Autoridades Locais de Saúde (ALS) foram reunidas pelo Centro Coordenador (Laboratory of Pharmacoepidemiology, Consorzio "Mário Negri Sud") , que foi responsável pela gestão e controlo de qualidade dos dados.
De uma avaliação exploratória da população coberta pelas ALS, considerando uma amostra de 10 ALS, esperava-se que pudessem ser incluídas na observação até 30000 hospitalizações incidentes para EM/SCA, correspondendo a 5000 pacientes hospitalizados para EM (500 para cada ALS), por cada um dos anos dé estudo (2003-2006) .
Tais populações devem permitir:
a) avaliar compreensivamente os perfis fármaco- epidemiológicos de curto e longo prazo de pacientes com alta de EAM;
b) descrever a tendência prescritiva ao longo do tempo de AGPI n-3, tendo em conta também a complexidade dos pacientes em termos de co-morbidezes e co-terapias relacionadas e a ocorrência de eventos durante o período de observação;
c) analisar os efeitos dos tratamentos no resultado cardiovascular .
Os resultados obtidos são relatados nas seguintes Tabelas
TABELA 1
Efeito da combinação de estatinas com AGPI n-3 vs. apenas estatinas nos resultados (análise multivariáda e registo de propensão)
Figure imgf000020_0001
Tabela 2
3 vs. sem estatinas e sem AGPI n-3 nos resultados (os pacientes expostos a apenas AGPI n-3 foram eliminados) no
Figure imgf000021_0001
subgrupo de pacientes com hospitalizações anteriores por
Enfarte do Miocárdio e Síndroma Coronária Aguda
ANALISE MULTIVARIADA
HR
RESULTADO N ETIQUETA
(Cl 95%)
0, 9
Estatinas vs
TODOS (0,40-0,59)
Sem estatinas e sem AGPI n-3
CAUSAM p=<0,0001
645
M3R AIJDAD 0,26
Estatinas+AGPI n-3 vs
E (0,19-0,35)
Sem estatinas e sem AGPI n-3
p=<0,0001
0,65
Estatinas vs
(0,55-0,78) Sem estatinas e sem AGPI n-3
RESULTADO p=<0, 0001
848
1 0, 36
Estatinas+AGPI n-3 vs
(0,28- 0,47) Sem estatinas e sem AGPI n-3
p=<0,0001
0,63
Estatinas vs
(0,53-0,74) Sem estatinas e sem AGPI n-3
RESULTADO p=<0, 0001
902
2 0,35
Estatinas+AGPI n-3 vs
(0,27-0,45) Sem estatinas e sem AGPI n-3
p=<0, 0001
0,64
Estatinas vs
(0,57-0,72) Sem estatinas e sem AGPI n-3
p=<0,0001
RESULTADO 2.681
Estatinas+AGPI n-3 vs 0,28
Figure imgf000022_0001
(Resultado 1) : re-hospitalização por Enfarte Agudo do Miocárdio ou Síndroma Coronária Aguda;
(Resultado 2) : hospitalização por Fibrilhação Auricular; (Resultado 3) : re-hospitalização por qualquer co-morbidez nào cardiovascular preexistente ou nova.
Tabela 3
Efeito da combinação de estatinas com AGPI n-3 vs. apenas estatinas nos resultados (análise multivariada e registo de propensão)
Figure imgf000023_0001
(Resultado 1) : re-hospitalização por Enfarte Agudo
Miocárdio ou Síndroma Coronária Aguda;
(Resultado 2) : hospitalização por Fibrilhaçào Auricular; (Resultado 3) : re-hospitalização por qualquer co-morbidez não cardiovascular preexistente ou nova.
É evidente que os resultados relatados nas Tabelas 1-3 mostram que:
(A) todos as causas de mortalidade; (B) enfarte agudo do miocárdio ou síndroma coronária aguda; (C) hospitalização por fibrilhaçào auricular; e (D) re-hospitalização por qualquer co-morbidez não cardiovascular preexistente ou nova, foram reduzidas de um modo estatisticamente significativo utilizando a combinação da invenção.
É também evidente que a utilização de AGPI n-3 sozinho teria sido menos activa que a utilização de uma estatina sozinha, por esta razão e por razões éticas os pacientes recrutados não foram tratados com AGPI n-3 sozinho (o número de mortes teria aumentado) .
Tal como mencionado acima, a presente invenção refere-se a uma composição de combinação consistindo numa suspensão de microcápsulas compreendendo uma ou mais estatinas em ésteres de alquilo de AGPI n-3, na qual as estatinas estão isoladas do contacto com o éster de alquilo de AGPI n-3 por meio de uma membrana polimérica que pode ser facilmente desintegrada no meio gastrointestinal.
Os dados experimentais (disponíveis, mas não relatados neste pedido) mostram que a administração de um produto fármaco de combinação- consistindo numa microcápsula composta por uma membrana polimérica, compreendendo uma ou mais estatinas dentro, contidas dentro de ésteres de alquilo de AGPI n-3 (tal como explicado acima) é bioequivalente à administração de uma estatina e AGPI n-3 de um modo sequencial (administração sequencial dos dois ingredientes activos) .
Portanto, de acordo com a presente invenção a utilização dos compostos acima mencionados significa indiferentemente a co-administraçâo, i.e. a suplementação substancialmente concomitante de uma estatina com um AGPI n-3, ou a administração sequencial dos dois ingredientes activos formulados separadamente. É evidente para qualquer perito na arte que a suplementação substancialmente concomitante de uma estatina com um AGPI n-3 numa única composição farmacêutica é muito mais preferível que a administração dos dois ingredientes activos de um modo coordenado, em que os dois ingredientes activos estão presentes em duas composições farmacêuticas diferentes .

Claims

REIVINDICAÇÕES
Composição de combinação caracterizada por consistir numa suspensão de microcápsulas compreendendo uma ou mais estatinas em ésteres de alquilo de AGPI n-3 na qual as estatinas estão isoladas do contacto com o éster de alquilo de AGPI n-3 por meio de uma membrana polimérica que pode ser facilmente desintegrada no meio gastrointestinal, para utilizar para a prevenção e/ou o tratamento de enfarte agudo do miocárdio e síndroma coronária aguda. Utilização dé uma composição de combinação consistindo numa suspensão de microcápsulas compreendendo uma ou mais estatinas em ésteres de alquilo de AGPI n-3 na qual as estatinas estão isoladas do contacto com o éster de alquilo de AGPI n-3 por meio de uma membrana polimérica que pode ser facilmente desintegrada no meio gastrointestinal, caracterizada por ser usada na preparação de um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de enfarte agudo do miocárdio e síndroma coronária aguda . Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por ser usada para a prevenção e/ou o tratamento de fibrilhação auricular. Utiliz-ação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por ocorrer redução dos dias de hospitalização devido a fibrilhação auricular. Utilização de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizada por a fibrilhação auricular estar associada a enfarte agudo do miocárdio e síndroma coronária aguda.
Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por ocorrer redução do número de mortes devido a enfarte agudo do miocárdio e síndroma coronária âguda.
Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por ocorrer redução dos dias de re- hopsitalizaçào para qualquer co-morbidez não cardiovascular preexistente ou nova associada a enfarte agudo do miocárdio e síndroma coronária aguda.
Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por a estatina ser seleccionada a partir do grupo que consiste em simvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastât.ina, âtorvastatina, cerivastatina e rosuvastatina .
Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por a estatina ser simvastatina.
Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por os ácidos gordos ómega-3 serem ácidos gordos de cadeia longa.
Utilização de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por o ácido gordo ómega-3 ser seleccionado a partir do grupo que consiste em ácido cis-5, 8, 11, 14, 17-eicosapentanóico (AEP) e ácido cis- 4, 7, 10, 13, 16, 19-docosa-hexanóiço (ADH) , um dos seus ésteres ou sais farmaceuticamente aceitáveis. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por compreender opcionalmente outros elementos úteis que não prejudiquem a actividade. Utilização de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o elemento útil ser acetato de Vitamina E. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por serem administradas as seguintes dosagens: ácido gordo ómega-3: de 500 mg a 0,5 g/dia; simvástatina : de 5 mg a 40 mg/dia.
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