CN108752380B - 金合欢素的水溶性衍生物和前药及其制备和使用方法 - Google Patents
金合欢素的水溶性衍生物和前药及其制备和使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108752380B CN108752380B CN201810751777.XA CN201810751777A CN108752380B CN 108752380 B CN108752380 B CN 108752380B CN 201810751777 A CN201810751777 A CN 201810751777A CN 108752380 B CN108752380 B CN 108752380B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- water
- compound
- compounds
- prodrug
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title abstract description 80
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title abstract description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 47
- DANYIYRPLHHOCZ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydroxy-4'-methoxyflavone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 DANYIYRPLHHOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 75
- 235000009962 acacetin Nutrition 0.000 title description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 118
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 88
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 65
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 38
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 12
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 41
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 abstract description 38
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 23
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 abstract description 4
- -1 nitroxides Chemical class 0.000 description 79
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000000463 material Substances 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 35
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 32
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 32
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 29
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 29
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 24
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 22
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 20
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 20
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 20
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 18
- 230000006870 function Effects 0.000 description 17
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 15
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 14
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 14
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 13
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 12
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N n-octadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 10
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 10
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 9
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 9
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 8
- 102100032891 Superoxide dismutase [Mn], mitochondrial Human genes 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 8
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 8
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 8
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 8
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 8
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 108010045815 superoxide dismutase 2 Proteins 0.000 description 8
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 8
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 7
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 7
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 7
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100036407 Thioredoxin Human genes 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 6
- 210000002072 atrial myocyte Anatomy 0.000 description 6
- 108700000707 bcl-2-Associated X Proteins 0.000 description 6
- 102000055102 bcl-2-Associated X Human genes 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 6
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 6
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 6
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 6
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 6
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 5
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 5
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 5
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 5
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 5
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 4
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 4
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 4
- 108010060804 Toll-Like Receptor 4 Proteins 0.000 description 4
- 102000008233 Toll-Like Receptor 4 Human genes 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006909 anti-apoptosis Effects 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 4
- 229940099367 lanolin alcohols Drugs 0.000 description 4
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 4
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 4
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 4
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 4
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 3
- 102000004072 Beclin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108090000524 Beclin-1 Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 3
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 3
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 3
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 3
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 3
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 3
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 3
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALGDHWVALRSLBT-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,5,7-trimethoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(OC)=C(C(C=2OC)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ALGDHWVALRSLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 2
- 229920003166 Eudragit® RL/RS polymer Polymers 0.000 description 2
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032341 PCNA-interacting partner Human genes 0.000 description 2
- 101710196737 PCNA-interacting partner Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 241000352262 Potato virus B Species 0.000 description 2
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940093476 ethylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000004936 isatinoyl group Chemical group N1(C(=O)C(=O)C2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 2
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 2
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 2
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 2
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 description 2
- 229920002037 poly(vinyl butyral) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000070 poly-3-hydroxybutyrate Polymers 0.000 description 2
- 229920002791 poly-4-hydroxybutyrate Polymers 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 229940080264 sodium dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000807 solvent casting Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 2
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 2
- 238000013042 tunel staining Methods 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCGXLCNBWYIEAA-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-6-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2N=CSC2=C1 FCGXLCNBWYIEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 1-Tetradecanol Natural products CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCC#N VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOCCOC(=O)C(C)=C SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPJWPPVYCOPDCM-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl octadecanoate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC OPJWPPVYCOPDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTXGTHVAWRBISV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCO CTXGTHVAWRBISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCNPGCHIKPSUSP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O VCNPGCHIKPSUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150090724 3 gene Proteins 0.000 description 1
- MZPBGKHCHOCSOL-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylamino)propanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O MZPBGKHCHOCSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCUFTLAXJMCWPZ-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-2-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=CC(O)=C1C MCUFTLAXJMCWPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150096316 5 gene Proteins 0.000 description 1
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N Azimilide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(\N=C\C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102100033215 DNA nucleotidylexotransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010008286 DNA nucleotidylexotransferase Proteins 0.000 description 1
- AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N Deoxyuridine 5'-triphosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Chemical class 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N Genipin Chemical compound COC(=O)C1=CO[C@@H](O)[C@@H]2C(CO)=CC[C@H]12 AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N Ibutilide Chemical compound CCCCCCCN(CC)CCCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 101100366137 Mesembryanthemum crystallinum SODCC.1 gene Proteins 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQILCOQZDHPEAZ-UHFFFAOYSA-N Palmitinsaeure-octylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC OQILCOQZDHPEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100096142 Panax ginseng SODCC gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical class OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 241000133134 Saussurea Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 1
- 229950001786 azimilide Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004204 candelilla wax Substances 0.000 description 1
- 235000013868 candelilla wax Nutrition 0.000 description 1
- 229940073532 candelilla wax Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 238000002038 chemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002812 cholic acid derivative Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008294 cold cream Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001987 diarylethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000004833 diarylthioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl chloromethyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)(OCCl)OC(C)(C)C LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;phthalic acid Chemical compound CC(=O)OC=C.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- GJQLBGWSDGMZKM-UHFFFAOYSA-N ethylhexyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CC)CCCCC GJQLBGWSDGMZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 210000002468 fat body Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OXZOLXJZTSUDOM-UHFFFAOYSA-N fluoro 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FOC(=O)C(F)(F)F OXZOLXJZTSUDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N genipin Natural products COC(=O)C1=COC(O)C2C(CO)=CCC12 AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N hentriacontane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 108091008147 housekeeping proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004053 ibutilide Drugs 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002462 isocyano group Chemical group *[N+]#[C-] 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940094506 lauryl betaine Drugs 0.000 description 1
- IZWSFJTYBVKZNK-UHFFFAOYSA-N lauryl sulfobetaine Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O IZWSFJTYBVKZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005248 left atrial appendage Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N methacrylic anhydride Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(=O)C(C)=C DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXMXPVQZFYYPGD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;methyl prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C NXMXPVQZFYYPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 235000021243 milk fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N n-dodecyl-n,n-dimethylglycinate Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000008388 non-ionic emulsifying wax Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=N1 QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000012402 patch clamp technique Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N phenoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC=CC=C3SC2=C1 GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical group [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940056099 polyglyceryl-4 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000010411 postconditioning Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCQMRTZKKPRPL-UHFFFAOYSA-N s-aminosulfanyloxythiohydroxylamine Chemical compound NSOSN RJCQMRTZKKPRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 101150017120 sod gene Proteins 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- IDXHDUOOTUFFOX-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-hydroxyethyl-[2-(tetradecanoylamino)ethyl]amino]acetate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCN(CCO)CC([O-])=O IDXHDUOOTUFFOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LLKGTXLYJMUQJX-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[2-carboxyethyl(dodecyl)amino]propanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCN(CCC(O)=O)CCC([O-])=O LLKGTXLYJMUQJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003746 surface roughness Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N tetradecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
- C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本文涉及金合欢素的水溶性衍生物和前药及其制备和使用方法。本文描述了金合欢素的水溶性衍生物和/或前药。所述化合物可以用作针对由缺血‑再灌注诱发的心肌梗塞的心脏保护剂。在一个实施方案中,所述化合物用于治疗缺血性心脏疾病。在优选的实施方案中,所述化合物用于治疗和/或预防人类的心肌梗塞。
Description
本申请为分案申请,原申请的申请日为2014年2月21日,申请号为201410059693.1,发明名称为“金合欢素的水溶性衍生物和前药及其制备和使用方法”。
技术领域
本发明属于金合欢素的水溶性衍生物和/或前药及其制备和使用方法领域。
背景技术
心肌梗塞是罹患心肌缺血和随后再灌注损伤的患者的心脏病死亡的一个主要风险。在心肌缺血过程中,代谢供给和需求的平衡被破坏,并且心肌组织遭受低氧应激,缺血性心肌的血液回流(再灌注)会诱发再氧合,其会导致进一步组织损伤和一系列细胞内应答。这些应答会触发危及生命的心室纤颤,且伴有急性炎症应答、代谢障碍、细胞凋亡和坏死。这些也可能源自心脏功能障碍和重塑。
关于抗-缺血-再灌注损伤的研究长期以来已经聚焦于针对由缺血-再灌注引起的心肌损伤的治疗前(preconditioning)和治疗后(post-conditioning)心脏保护。这样的研究已经提供了对在缺血-再灌注损伤(例如ROS、TNFα、多形核白细胞浸润、细胞凋亡信号等)以及治疗前和治疗后心脏保护(例如腺苷、缓激肽和阿片样肽、SOD等) 中涉及的细胞内分子信号的洞察。
这些缺血-再灌注相关的分子信号是潜在药理学靶标。已经对临床患者研究了许多药理学试剂,包括β-肾上腺素能受体阻滞剂、腺苷、环孢菌素和氮氧化物。但是,不存在被批准用于预防由急性心肌梗塞(心脏病发作)造成的猝死的药物。
在十二指肠施用以后,得自中草药天山雪莲的金合欢素会在麻醉的犬科动物中抑制心房的IKur、IKACh和Ito,并阻止实验性心房纤颤的诱导。中国专利申请102697769A描述了金合欢素在抗-缺血/再灌注-损伤模型中的用途。中国专利申请号103058975A描述了金合欢素在中风的先体外后体内(ex vivo)脑模型中的用途。临床上,需要静脉内制剂来挽救急性心房纤颤或心肌梗塞。但是,金合欢素是不溶于水的,并且因此不可以以直接方式静脉内施用。
需要可以快速静脉内施用以预防由心肌梗塞引起的猝死的金合欢素的水溶性衍生物和/或水溶性前药。
因此,本发明的一个目的是,提供可以快速静脉内施用以预防由心肌梗塞引起的猝死的金合欢素的水溶性衍生物和/或水溶性前药,及其制备和使用方法。
发明内容
本文描述了金合欢素的水溶性衍生物和/或前药。所述化合物可以用作针对由缺血-再灌注诱导的心肌梗塞的心脏保护剂。在一个实施方案中,将所述化合物用于治疗缺血性心脏疾病。在优选的实施方案中,将所述化合物用于治疗和/或预防人类的心肌梗塞。
在一个实施方案中,所述水溶性衍生物或化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐:
其中
m和n独立地是0-3的整数;
X是O或N或S;
R1和R2独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、烷芳基、芳基烷基、羧基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基、PO3H2、PO3 2-M(其中M是一个或多个铵离子、碱金属离子或碱土金属离子)、磷酸酯、SO3H、SO3 -M(其中M是铵离子、碱金属离子或碱土金属离子)、磺酸酯(sulfonic ester)、磺酰胺、−C(=O)−A1或−C(=O)−L−A2;
其中A1和A2独立地是氢、卤素、烷氧基、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、烷芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、氨基、烷基氨基、芳基氨基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、磺酰胺、杂烷基;且
L是亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚芳烷基或亚烷芳基。
在某些实施方案中,所述化合物是式IIA的化合物或其药学上可接受的盐:
其中
X = O;m = 0;n = 0;
R1和R2独立地是氢、PO3H2、PO3 2-M(其中M是一个或多个铵离子、碱金属离子或碱土金属离子)、SO3H、SO3 -M(其中M是铵离子、碱金属离子或碱土金属离子)、磷酸酯、磺酸酯或磺酰胺;
其中,当R2是H时,R1不是H或磺酸酯(sulfonate)。
在其它实施方案中,所述化合物是式IIB的化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
X = O;m = 1;n = 0;
R1和R2独立地是氢、PO3H2、PO3 2-M(其中M是一个或多个铵离子、碱金属离子或碱土金属离子)、磷酸酯、SO3H、SO3 -M(其中M是铵离子、碱金属离子或碱土金属离子)、磺酸酯或磺酰胺;
其中,当R2是H时,R1不是H。
附图说明
图1A是用媒介物(等体积Tris, pH=7.2)治疗的大鼠的心电图(ECG),显示了再灌注以后的心室纤颤1 min。图1B是缺血之前用前药A (10 mg/kg静脉内持续5 min) 治疗的大鼠的心电图,显示了短暂的心室心动过速,然后是在再灌注以后的正常节律(降低的猝死风险)。图1C的图显示了作为前药A浓度的函数的心律失常评分。图1D的图显示了作为前药A浓度的函数的心律失常持续时间。图1E的图显示了作为前药A浓度的函数的PVBs、VT和Vf百分比。
图2A的图显示了作为前药A浓度的函数在不同时间点的心率变化(%)。图2B的图显示了作为前药A浓度的函数在不同时间点的左心室收缩压的变化(%)。图2C的图显示了作为前药A浓度的函数在不同时间点的左心室舒张压(development pressure)的变化(%)。图2D的图显示了作为前药A浓度的函数在不同时间点的变化+dP/dT (%) (n=10-11个实验,相对于媒介物,*P<0.05,**P<0.01)。图2E显示了得自麻醉大鼠的具有TCC-染色的心脏的心室切片,表明在用前药A治疗的动物中的梗塞区域减小(n=4,相对于媒介物,**P<0.01)。
图3A的图显示了前药A对在HEK 293细胞中表达的Kv1.5电流的影响。图3B的图显示了前药A对在HEK 293细胞中表达的Kv4.3电流的影响。图3C的图显示了前药A对大鼠心房肌细胞中的5µM卡巴胆碱活化的IKACh的影响。图3D的图显示了金合欢素对HEK 293细胞中的Kv1.5电流的影响。图3E的图显示了金合欢素对HEK 293细胞中的Kv4.3电流的影响。图3F的图显示了金合欢素对大鼠心房肌细胞中的5µM卡巴胆碱活化的IKACh的影响。图3G显示了预测的前药向母体化合物金合欢素的体内转化。
图4A是施用前药A之前的血液样品的HPLC迹线。图4B是静脉内施用20 mg/kg前药A之后的血液样品的HPLC迹线。图4C的表显示了施用前药A、B和C以后,血液样品中的金合欢素浓度随时间的变化,其中前药A和C(静脉内输注20 mg/kg持续30分钟,n=3-4),前药B(静脉内输注20 mg/kg持续60分钟,n=3)。
图5A的图显示了金合欢素浓度对冠状动脉流速(%)的影响,作为时间的函数。图5B的图显示了金合欢素浓度对左心室收缩压(%)的影响,作为时间的函数。图5C的图显示了金合欢素浓度对+dP/dT (%) 的影响,作为时间的函数。所有实验n=10-12、相对于0 min,# P<0.05,##P<0.01;相对于媒介物,*P<0.05,**P<0.01。
图6A显示了具有TCC-染色的心脏的心室切片,表明了媒介物对照心脏的显著梗塞区域。图6B显示的心室切片表现出用3µM金合欢素治疗(40 min)的心脏中减小的梗塞区域。图6C的图显示了具有缺血-再灌注损伤的心室的危险区域和梗塞区域的平均百分比,表明了以浓度依赖性方式用0.3、1或3µM治疗的心脏的梗塞区域的减小(n=10-12个实验,相对于媒介物,**P<0.01;相对于0.3或1µM金合欢素,##P<0.01)。图6D是HE-染色的切片的图像,表明了媒介物治疗的心脏中的心肌损伤,但是在金合欢素治疗的心脏中不存在。图6E是TUNEL-染色的切片的图像。图6F的图显示了用媒介物或3µM金合欢素治疗的心脏中具有暗褐色细胞核的平均细胞凋亡性细胞数目(n=5个实验,相对于假实验,**P<0.01;相对于媒介物,##P<0.01)。
图7A是在没有金合欢素和有0.3、1和3µM金合欢素存在下,关于天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3、Bax和Bcl-2的表达的蛋白质印迹。图7B的图显示了作为金合欢素浓度的函数,天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3、Bax和Bcl-2的蛋白水平(相对于β-肌动蛋白) (n=4个实验,相对于媒介物,*P<0.05,**P<0.01)。图7C是关于自噬蛋白LC3B I/II和Beclin 1的表达的蛋白质印迹。图7D的图显示了作为金合欢素浓度的函数,LC3B I/II和Beclin 1的蛋白水平(相对于β-肌动蛋白) (n=4,相对于假实验,##P<0.01;相对于媒介物,*P<0.05,**P<0.01)。
图8A是关于氧化蛋白硫氧还蛋白(Trx)和超氧化物歧化酶2 (SOD-2)的表达的蛋白质印迹。图8B的图显示了作为金合欢素浓度的函数,SOD-2和Trx的相对蛋白水平。图8C是在没有金合欢素和有0.3、1和3µM金合欢素存在下,关于具有缺血-再灌注损伤的大鼠的左心室中促炎症性细胞因子toll-样受体-4 (TLR-4)、白介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达的蛋白质印迹。图8D的图显示了作为金合欢素浓度的函数,TLR-4、IL-6和TNF-α的相对蛋白水平(n=5-6个实验,相对于媒介物,*P<0.05,**P<0.01)。
具体实施方式
I. 定义
在描述和要求保护公开的主题时,根据下面阐述的定义使用下述术语。
应当指出,在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物,除非上下文另外清楚地指示。因而,例如,提及的含有“化合物”的组合物包括2种或更多种化合物的混合物。还应当指出,术语“或”通常以它的包括“和/或”的含义使用,除非上下文另外清楚地指示。
本文中使用的“烷基”表示饱和的或不饱和的脂族基团,包括:直链烷基、烯基或炔基基团,支链烷基、烯基或炔基基团,环烷基、环烯基或环炔基(脂环族)基团,烷基取代的环烷基、环烯基或环炔基基团,和环烷基取代的烷基、烯基或炔基基团。除非另有说明,否则直链或支链烷基在它的主链中具有30个或更少的碳原子(例如,对于直链而言的C1-C30,对于支链而言的C3-C30),更优选20个或更少的碳原子,更优选12个或更少的碳原子,最优选8个或更少的碳原子。同样地,优选的环烷基在它们的环结构中具有3-10个碳原子,且更优选地在环结构中具有5、6或7个碳。所述烷基还可以被一个或多个基团取代,所述基团包括、但不限于,卤素、羟基、氨基、硫代(thio)、醚、酯、羧基、氧代和醛基。所述烷基还可以含有一个或多个杂原子。本文中使用的“低级烷基”是指1-6个碳,优选1-5个碳,更优选1-4个碳,最优选1-3个碳。
本文中使用的术语“杂烷基”表示,含有至少一个杂原子的直链或支链或环状含碳基团,或它们的组合。合适的杂原子包括、但不限于:O、N、Si、P、Se、B和S,其中所述磷和硫原子任选地被氧化,且所述氮杂原子任选地被季铵化。杂烷基可以如上面关于烷基所定义被取代。
术语“烷硫基”表示,具有与其连接的硫基的如上定义的烷基。在优选的实施方案中,所述“烷硫基”基团由-S-烷基、-S-烯基和-S-炔基之一表示。代表性的烷硫基基团包括甲硫基、乙硫基等。术语“烷硫基”也包括环烷基、烯烃和环烯烃基团、以及炔烃基团。“芳硫基”表示芳基或杂芳基。
本文中使用的“烯基”和“炔基”表示,含有一个或多个具有类似长度(例如,C2-C30)的双键或三键和对上述烷基的可能的取代基的不饱和脂族基团。
本文中使用的术语“烷氧基(alkoxyl或alkoxy)”表示,具有与其连接的氧基的如上定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价地连接的2个烃。因此,使烷基呈现为醚的烷基取代基是或类似于烷氧基,例如可以由-O-烷基、-O-烯基和-O-炔基之一表示。芳氧基可以由-O-芳基或O-杂芳基表示,其中芳基和杂芳基如下面所定义。烷氧基和苯氧基可以如上面关于烷基所述被取代。
本文中使用的“磷酸酯”由以下通式表示:
其中,R6、R7、R6’和R7' 各自独立地表示烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、烷芳基或芳基烷基。在某些实施方案中,R6和R7 (和任选地R6’或R7') 各自独立地表示芳基。
术语“胺”和“氨基”是本领域公知的,且表示未被取代的和被取代的胺,例如,可以由以下通式表示的基团:
其中,R9、R10和R'10各自独立地表示氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、-(CH2)m-R8,或者R9和R10与它们所连接的N原子一起形成在环结构中具有4-8个原子的杂环;R8表示芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环;且m是0或在1-8的范围内的整数。在优选的实施方案中,R9或R10中的仅一个可以是羰基,例如,R9、R10和氮一起不形成酰亚胺。在更优选的实施方案中,术语“胺”不包括酰胺,例如,其中R9和R10之一表示羰基。在甚至更优选的实施方案中,R9和R10 (和任选的R10’) 各自独立地表示氢、烷基或环烷基、烯基或环烯基、或炔基。因而,本文中使用的术语“烷基胺”是指,具有与其连接的被取代的(如上面关于烷基所述)或未被取代的烷基的如上定义的胺基,即,R9和R10中的至少一个是烷基。
术语“酰胺”在本领域中公知为氨基-取代的羰基,且包括可以由以下通式表示的基团:
其中R9和R10如上面所定义。
本文中使用的“芳基”表示5-、6-和7-元芳族的、杂环的、稠合的芳族的、稠合的杂环的、联芳族的(例如,联苯基)或联杂环的(例如,联吡啶基)环系,所述环系任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基包括、但不限于卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、伯氨基、仲氨基或叔氨基、甲酰基、酰基、羧酸酯、烷氧基、硫醚、烷基、烯基和炔基、环烷基等。本文中使用的宽泛地定义的“Ar”包括,可以包含0-4个杂原子的5-、6-和7-元单环芳族基团,例如,苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。在环结构中具有杂原子的那些芳基也可以被称作“芳基杂环”或“杂芳族化合物”。芳族环可以在一个或多个环位置被如上所述的这类取代基取代,例如,卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、酰亚胺基、酰胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷基硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族基团、--CF3、--CN等。术语“Ar”也包括,具有2个或多个环的多环环系,其中2个或更多个碳被2个邻接环(所述环是“稠合环”)共有,其中所述环中的至少一个是芳族的,例如,其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环。杂环的例子包括、但不限于:苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3 b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、isatinoyl、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基和呫吨基。
“芳基”包括被取代的和未被取代的二芳基和二杂芳基化合物,其任选地被一个或多个原子插入(interrupted)或桥连,所述原子例如碳和/或杂原子(例如,O、S、N等)。例子包括、但不限于:二芳基醚、二芳基胺、二芳基硫醚(biaryl thiol)、二杂芳基醚、二杂芳基胺和二杂芳基硫醚。
本文中使用的“烷基芳基”表示,被芳基(例如,芳族或杂芳族基团)取代的烷基。
本文中使用的“杂环”或“杂环的”表示,经由单环或二环的环碳或氮连接的环状基团,所述单环或二环含有3-10个环原子,且优选5-6个环原子,所述环原子由碳和1-4个杂原子组成,每个杂原子选自非过氧化物氧、硫和N(Y),其中Y不存在或者是H、O、(C1-4) 烷基、苯基或苄基,并且所述单环或二环任选地含有一个或多个双键或三键,并任选地被一个或多个取代基取代。术语“杂环”也包括被取代的和未被取代的杂芳基环。杂环的例子包括、但不限于:苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、isatinoyl、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基和呫吨基。
本文中使用的“杂芳基”表示,含有5或6个环原子的单环芳族环,所述环原子由碳和1、2、3或4个杂原子组成,每个杂原子选自非过氧化物氧、硫和N(Y),其中Y不存在或者是H、O、(C1-C8) 烷基、苯基或苄基。杂芳基的非限制性例子包括:呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基(isothiazoyl)、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基、(或它的N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或它的N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或它的N-氧化物)、喹啉基(或它的N-氧化物)等。术语“杂芳基”可以包括,从其衍生出的约8-10个环原子的邻位稠合的二环杂环的基团,特别是苯并-衍生物,或通过使亚丙基、三亚甲基或四亚甲基二基与其稠合而衍生出的基团。杂芳基的例子可以是呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基(pyraxolyl)、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或它的N-氧化物)、噻吩基(thientyl)、嘧啶基(或它的N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或它的N-氧化物)、喹啉基(或它的N-氧化物)等。所述环可以是未被取代的或被取代的。
本文中使用的“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“羰基”是本领域公知的,且包括诸如可以由以下通式表示的基团:
其中,X是键或表示氧或硫,且R11表示氢、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、芳基或杂芳基,R'11表示氢、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、芳基或杂芳基。在X是氧且R11或R’11不是氢的情况下,该式表示“酯”。在X是氧且R11是如上定义的情况下,该基团在本文中被称作羧基,且特别当R11是氢时,该式表示“羧酸”。在X是氧且R'11是氢的情况下,该式表示“甲酸酯”。一般而言,在上式的氧原子被硫替代的情况下,该式表示“硫代羰基”基团。在X是硫且R11或R'11不是氢的情况下,该式表示“硫代酸酯”。在X是硫且R11是氢的情况下,该式表示“硫代甲酸”。在X是硫且R’11是氢的情况下,该式表示“硫代甲酸酯”。另一方面,在X是键且R11不是氢的情况下,上式表示“酮”基团。在X是键且R11是氢的情况下,上式表示“醛”基团。
本文中使用的术语“杂原子”是指,除了碳或氢以外的任意元素的原子。优选的杂原子是硼、氮、氧、磷、硫和硒。其它杂原子包括硅和砷。
本文中使用的术语“硝基”是指-NO2;术语“卤素”指-F、-Cl、-Br或-I;术语“巯基”是指-SH;术语“羟基”是指-OH;且术语“磺酰基”是指-SO2-。
本文中使用的术语“取代”表示本文所述化合物的所有可允许的取代基。在最宽的含义上,所述可允许的取代基包括有机化合物的非环的和环状的、支链的和直链的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的取代基。示例性的取代基以直链、支链或环状结构形式包括、但不限于:卤素,羟基,或含有任意数目的碳原子(优选1-14个碳原子)的任意其它有机基团且任选地包括一个或多个杂原子(诸如氧、硫或氮基团)。代表性的取代基包括烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、苯基、被取代的苯基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、被取代的烷氧基、苯氧基、被取代的苯氧基、芳氧基(aroxy)、被取代的芳氧基、烷硫基、被取代的烷硫基、苯硫基、被取代的苯硫基、芳硫基、被取代的芳硫基、氰基、异氰基、被取代的异氰基、羰基、被取代的羰基、羧基、被取代的羧基、氨基、被取代的氨基、酰胺基、被取代的酰胺基、磺酰基、被取代的磺酰基、磺酸(sulfonic acid)、磷酰基、被取代的磷酰基、膦酰基、被取代的膦酰基、多芳基、被取代的多芳基、C3-C20环基、被取代的C3-C20环基、杂环基、被取代的杂环基、氨基酸、肽和多肽基团。
杂原子(诸如氮)可以具有氢取代基和/或本文描述的有机化合物的任意可允许的取代基,所述取代基满足杂原子的化合价。应当理解,“取代”或“取代的”包括以下暗示条件:这样的取代是根据被取代的原子和取代基的允许化合价,并且所述取代会产生稳定的化合物,即不会自发地经历转化(诸如通过重排、环化、消除等)的化合物。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”表示本文中定义的化合物的衍生物,其中通过制备母体化合物的酸或碱盐来修饰它。药学上可接受的盐的例子包括、但不限于:诸如胺类的碱性残基的无机酸盐或有机酸盐;和诸如羧酸的酸性残基的碱金属盐或有机盐。药学上可接受的盐包括母体化合物(例如,从无毒的无机或有机酸形成)的常规无毒盐或季铵盐。这样的常规无毒盐包括:衍生自无机酸的那些盐,所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸;以及从有机酸制备的盐,所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、萘磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸。
通过常规化学方法,可以从含有碱性或酸性基团的母体化合物合成化合物的药学上可接受的盐。通常,通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或这两者的混合物中反应,可以制备这样的盐;通常,非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表可在以下文献中找到:Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第20版, Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore, MD, 2000, 第704页;和“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection, and Use,”P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, 编, Wiley-VCH,Weinheim, 2002。
本文中普遍使用的“药学上可接受的”表示这样的化合物、材料、组合物和/或剂型:在合理的医学判断范围内,其适用于接触人类和动物的组织,而没有过度的毒性、刺激、变应性应答或其它问题或并发症,与合理的收益/风险比相称。
本文中使用的“前药”表示,以无活性(或明显更低活性)形式施用的药理学物质(药物)。一旦施用,前药在身体中(在体内)代谢为活性化合物。
术语“治疗上有效的”或“有效量”是指,使用的组合物的量是足以改善疾病或障碍的一个或多个原因或症状的量。这样的改善仅要求减少或改变,不一定要求消除。本文中使用的术语“治疗有效量”、“治疗量”和“药学有效量”是同义的。本领域技术人员可以容易地确定适当的治疗量。
术语要治疗的“患者”或“对象”表示人或非人动物。
本文中使用的“立体异构体”表示这样的异构分子:其具有相同的分子式和键合原子的序列(构造),但是它们的原子的空间三维取向存在差异。立体异构体的例子包括对映异构体和非对映异构体。本文中使用的对映异构体表示光学活性分子或手性分子的2种镜像形式之一。非对映体(或非对映异构体)是并非对映异构体的立体异构体(彼此的不可重叠的镜像)。手性分子含有手性中心(也被称作立构中心或立体中心),它是携带多个基团的分子中的任意点(不过不一定是原子),使得任意2个基团的互换会产生立体异构体。在有机化合物中,手性中心通常是碳、磷或硫原子,不过其它原子也可能成为有机和无机化合物中的立构中心。分子可以具有多个立构中心,从而产生它的许多立体异构体。在其立体异构现象可归因于四面体立体中心(例如,四面体碳)的化合物中,假定可能的立体异构体的总数不会超过2n,其中n是四面体立构中心的数目。具有对称性的分子经常具有比立体异构体的最大可能数目更小的数目。对映异构体的50:50混合物被称作外消旋混合物。可替换地,可以对映异构地富集对映异构体的混合物,使得一种对映异构体以大于50%的量存在。使用本领域已知的技术,可以拆分或分离对映异构体和/或非对映异构体。“手性”也包括轴手性和平面手性。
II. 化合物
本文描述了金合欢素的水溶性衍生物和/或前药。所述化合物可以用作针对由缺血-再灌注诱发的心肌梗塞的心脏保护剂。在一个实施方案中,将所述化合物用于治疗缺血性心脏疾病。在优选的实施方案中,将所述化合物用于治疗和/或预防人类的心肌梗塞。
在一个实施方案中,所述水溶性衍生物或化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐:
其中
m和n独立地是0-3的整数;
X是O或N或S;
R1和R2独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、烷芳基、芳基烷基、羧基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基、PO3H2、PO3 2-M(其中M是一个或多个铵离子、碱金属离子或碱土金属离子)、磷酸酯、SO3H、SO3 -M(其中M是铵离子、碱金属离子或碱土金属离子)、磺酸酯、磺酰胺、−C(=O)−A1或−C(=O)−L−A2;
其中A1和A2独立地是氢、卤素、烷氧基、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、烷芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、氨基、烷基氨基、芳基氨基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、磺酰胺、杂烷基;且
L是亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚芳烷基或亚烷芳基。
在某些实施方案中,所述化合物是式IIA的化合物或其药学上可接受的盐:
其中
X = O;m = 0;n = 0;
R1和R2独立地是氢、PO3H2、PO3 2-M(其中M是一个或多个铵离子、碱金属离子或碱土金属离子)、SO3H、SO3 -M(其中M是铵离子、碱金属离子或碱土金属离子)、磷酸酯、磺酸酯或磺酰胺;
其中,当R2是H时,R1不是H或磺酸酯。
在其它实施方案中,所述化合物是式IIB的化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
X = O;m = 1;n = 0;
R1和R2独立地是氢、PO3H2、PO3 2-M(其中M是一个或多个铵离子、碱金属离子或碱土金属离子)、磷酸酯、SO3H、SO3 -M(其中M是铵离子、碱金属离子或碱土金属离子)、磺酸酯或磺酰胺;
其中当R2是H时,R1不是H。
在特定实施方案中,所述化合物是前药A、B或C:
在下面显示了其它化合物:
III. 药物组合物
可以将本文所述化合物配制用于肠内、胃肠外、局部(topical)或肺给药。可以将所述化合物与一种或多种被认为安全且有效的药学上可接受的载体和/或赋形剂组合,并且可以施用给个体,而不会引起不希望的生物学副作用或不希望的相互作用。所述载体是存在于药物制剂中的除了一种或多种活性成分以外的所有组分。
A. 胃肠外制剂
可以配制本文所述化合物用于胃肠外给药。本文中使用的“胃肠外给药”是指通过除了经由消化道以外的任意方法或非侵袭性局部或区域性途径给药。例如,胃肠外给药可以包括如下施用给患者:静脉内地、真皮内地、动脉内地、腹膜内地、病灶内地、颅内地、关节内地、前列腺内地、胸膜内地、气管内地、玻璃体内地、瘤内地、肌肉内地、皮下地、结膜下地、囊泡内地、心包内地、脐带内地、通过注射和通过输注。
利用本领域已知的技术,可以将胃肠外制剂制备为含水组合物。通常,这样的组合物可制备成:可注射的制剂,例如溶液或混悬液;适合用于在注射前加入重构介质来制备溶液或混悬液的固体形式;乳剂,诸如油包水型(w/o)乳剂、水包油型(o/w)乳剂及其微乳剂、脂质体或乳脂体(emulsome)。
所述载体可以是溶剂或分散介质,例如其包含水、乙醇、一种或多种多元醇(例如,甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、油类诸如植物油(例如,花生油、玉米油、芝麻油等)和它们的组合。可以维持适当的流动性,例如,通过使用包衣诸如卵磷脂,通过维持所需颗粒尺寸(在分散体的情况下)和/或通过使用表面活性剂。在许多情况下,优选地包含等渗剂,例如糖或氯化钠。
可以在适当地与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的水或其它溶剂或分散介质中制备活性化合物的溶液和分散体,作为游离酸或碱或其药理学上可接受的盐,所述赋形剂包括、但不限于表面活性剂、分散剂、乳化剂、pH调节剂、粘度改性剂和它们的组合。
合适的表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型、两性型或非离子型的表面活性剂。合适的阴离子型表面活性剂包括、但不限于:含有羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的那些表面活性剂。阴离子型表面活性剂的例子包括:长链烷基磺酸和烷基芳基磺酸的钠、钾、铵盐,例如十二烷基苯磺酸钠;琥珀酸二烷基酯磺酸钠,诸如十二烷基苯磺酸钠;琥珀酸二烷基酯磺酸钠;以及烷基硫酸盐,诸如月桂基硫酸钠。阳离子型表面活性剂包括、但不限于:季铵化合物,诸如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、聚氧乙烯和椰油胺。非离子型表面活性剂的例子包括:乙二醇单硬脂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油基-4-油酸酯、脱水山梨糖醇酰化产物(sorbitan acylate)、蔗糖酰化产物(sucrose acylate)、PEG-150月桂酸酯、PEG-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、PEG-1000鲸蜡基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、泊洛沙姆®401、硬脂酰单异丙醇酰胺和聚氧乙烯氢化牛脂酰胺。两性型表面活性剂的例子包括:N-十二基-β-丙氨酸钠、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸钠、肉豆蔻酰两性基乙酸盐、月桂基甜菜碱和月桂基磺基甜菜碱。
所述制剂可以含有防腐剂以防止微生物生长。合适的防腐剂包括、但不限于:对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞。该制剂也可以含有抗氧化剂以防止活性剂降解。
通常将所述制剂缓冲至pH 3-8,用于在重构后胃肠外给药。合适的缓冲剂包括、但不限于:磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。
经常在用于胃肠外给药的制剂中使用水溶性聚合物。合适的水溶性聚合物包括、但不限于:聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、羧甲基纤维素和聚乙二醇。
可以如下制备无菌的可注射溶液:将所需量的活性化合物掺入到含有一种或多种以上列举的赋形剂的适当溶剂或分散体介质中,根据需要,随后过滤除菌。通常,通过将各种已灭菌的活性成分掺入到含有基础分散介质和来自以上列举的那些的所需其它成分的无菌媒介物中来制备分散体。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言,优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术,所述技术会产生活性成分加上来自其早前已无菌过滤的溶液的任意额外期望成分的粉末。可以以使颗粒在性质上是多孔的方式制备粉末,这可以增加颗粒的溶出。制造多孔颗粒的方法是本领域众所周知的。
1. 控释制剂
可以将本文所述的胃肠外制剂配制用于控释,所述控释包括即刻释放、延迟释放、延长释放、脉冲式释放和它们的组合。
i. 纳粒(Nanoparticles)和微粒(microparticles)
对胃肠外给药而言,可以将一种或多种化合物以及任选的一种或多种额外活性剂掺入到微粒、纳粒或它们的组合中,所述颗粒提供所述化合物和/或一种或多种额外活性剂的控释。在其中制剂包含两种或更多种药物的实施方案中,可以将所述药物配制用于相同类型的控释(例如延迟的、延长的、即刻的或脉冲的),或者可以将所述药物独立地配制用于不同类型的释放(例如即刻的和延迟的、即刻的和延长的、延迟的和延长的、延迟的和脉冲的等)。
例如,可以将所述化合物和/或一种或多种额外活性剂掺入到提供药物控释的聚合颗粒中。药物释放受药物从微粒向外的扩散和/或聚合颗粒通过水解和/或酶促降解进行的降解所控制。合适的聚合物包括乙基纤维素和其它天然的或合成的纤维素衍生物。
可缓慢溶解并且可在水性环境中形成凝胶的聚合物,诸如羟丙基甲基纤维素或聚氧化乙烯,也可能适合用作包含微粒的药物的材料。其它聚合物包括、但不限于:聚酸酐、聚(酯酸酐)、多羟酸诸如聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、聚-3-羟基丁酸酯(PHB) 及其共聚物、聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)及其共聚物、聚己内酯及其共聚物和它们的组合。
可替换地,可以将药物掺入到由物质制备的微粒中,所述物质不溶于水溶液或缓慢地可溶于水溶液,但是能够在胃肠道中通过包括酶促降解、胆汁酸的表面活性剂作用和/或机械侵蚀在内的方式进行降解。本文中使用的术语“缓慢地可溶于水”表示,在30分钟时间段内不溶解于水中的物质。优选的例子包括脂肪、脂肪物质、蜡类、蜡样物质及其混合物。合适的脂肪及脂肪物质包括:脂肪醇(诸如月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡醇或鲸蜡硬脂醇)、脂肪酸和衍生物,包括、但不限于脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(单-、二-和三-甘油酯)和氢化脂肪。具体例子包括、但不限于:氢化植物油、氢化棉籽油、氢化蓖麻油、可在商品名Sterotex®下获得的氢化油、硬脂酸、可可脂和硬脂醇。合适的蜡类和蜡样物质包括天然蜡或合成蜡、烃和常规的蜡。蜡类的具体例子包括蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、石蜡和小烛树蜡。本文中使用的蜡样物质被定义为,在室温通常为固态且具有约30-300℃的熔点的任意物质。
在某些情况下,可能需要改变水渗入到微粒中的速率。为此目的,可以随以上所列举的脂肪或蜡类一起配制速率控制(芯吸)剂。所述速率控制物质的例子包括:某些淀粉衍生物(例如,蜡状麦芽糖糊精和转鼓干燥的玉米淀粉)、纤维素衍生物(例如,羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素)、海藻酸、乳糖和滑石。另外,可以加入药学上可接受的表面活性剂(例如,卵磷脂),以促进这样的微粒的降解。
不溶于水的蛋白,诸如玉米蛋白,也可以用作用于形成含药物的微粒的物质。另外,水溶性的蛋白、多糖和它们的组合可以与药物一同配制进微粒中,并且随后交联以形成不溶性的网络。例如,环糊精可以与单个药物分子复合,并随后交联。
通过已知的药物配制技术,可以实现药物的包囊或在载体材料中的掺入,以产生含药物的微粒。在制剂含脂肪、蜡类或蜡样物质的情况下,通常将载体材料加热至它的熔化温度以上,并添加药物以形成混合物,所述混合物包含悬浮在载体材料中的药物颗粒、溶解在载体材料中的药物或它们的混合物。随后可以通过几种方法配制微粒,所述方法包括、但不限于冻凝、挤出、喷淋冷却或水性分散的方法。在一种优选的方法中,将蜡加热至其熔化温度以上,添加药物,并在不断搅拌下随着混合物冷却而冻凝熔化的蜡-药物混合物。可替换地,可以挤出和搓圆的蜡-药物混合物,以形成丸或珠。这些方法是本领域已知的。
对一些载体材料而言,可能需要使用溶剂蒸发技术来产生含药物的微粒。在该情况下,将药物和载体材料共同溶解于互溶剂中,随后可以通过几种技术来产生微粒,所述技术包括、但不限于,在水或其它适当的介质中形成乳剂,喷雾干燥,或通过从本体溶液中蒸发出溶剂并研磨得到的物质。
在某些实施方案中,将颗粒形式的药物均匀地分散在不溶于水的或缓慢地水溶性的物质中。为使组合物中的药物颗粒的尺寸最小化,可以在配制之前研磨药物粉末自身,以产生细小的颗粒。为此目的,可以使用药学领域中已知的喷射研磨方法。在某些实施方案中,如下使颗粒形式的药物均匀地分散在蜡类或蜡样物质中:加热蜡类或蜡样物质至其熔点以上,并在搅拌混合物的同时添加药物颗粒。在该情况下,可以向混合物中添加药学上可接受的表面活性剂以促进药物颗粒的分散。
还可以给颗粒包衣一个或多个改性释放包衣层。可以将被脂肪酶水解的脂肪酸的固态酯喷涂在微粒或药物颗粒上。玉米蛋白是天然地不溶于水的蛋白的一个例子。通过喷涂或通过湿法制粒技术,可以将其包衣在含药物的微粒或药物颗粒上。除了天然的非水溶性物质以外,可以用交联方法处理消化酶的一些底物,从而导致不可溶性网络的形成。已报道了许多通过化学和物理方式引发的交联蛋白方法。获得交联的最常见方法之一是使用化学交联剂。化学交联剂的例子包括醛类(戊二醛和甲醛)、环氧化合物、碳二亚胺和京尼平。除了这些交联剂以外,氧化的和天然的糖已用于交联明胶。还可以利用酶促方式实现交联;例如,转谷氨酰胺酶已被批准为用于交联海产食品产品的公认安全的(GRAS)物质。最后,通过物理方式诸如热处理、紫外辐照和γ辐照,可以引发交联。
为产生围绕含药物的微粒或药物颗粒的交联蛋白的包衣层,可以将水溶性蛋白喷涂在微粒上,并随后通过上述方法之一进行交联。可替换地,通过凝聚相分离法(例如,通过添加盐)及随后交联,可以将含药物的微粒微囊化在蛋白内。一些适合用于该目的的蛋白包括明胶、白蛋白、酪蛋白和谷蛋白。
还可以使多糖交联以形成非水溶性的网络。对许多多糖而言,通过与交联聚合物主链的钙盐或多价阳离子反应,可以实现该目的。在多价阳离子存在下,果胶、海藻酸盐、葡聚糖、直链淀粉和瓜尔胶发生交联。还可以形成带相反电荷的多糖之间的复合物;例如,果胶和壳聚糖可以经由静电相互作用而复合。
在某些实施方案中,可能需要提供一种或多种化合物向有此需要的患者的连续递送。对于静脉内或动脉内途径而言,这可以使用滴注系统来实现,诸如通过静脉内施用。对于局部应用而言,可以进行重复应用,或者可以使用贴剂来提供化合物在延长的时间段内的连续给药。
2. 可注射的/可植入的固体植入物
可以将本文所述化合物掺入到可注射的/可植入的固体或半固体植入物(诸如聚合的植入物)中。在一个实施方案中,将所述化合物掺入到这样的聚合物中:其在室温为液体或糊状物,但是在接触水性介质(诸如生理学流体)以后,表现出增加的粘度以形成半固体或固体材料。示例性的聚合物包括、但不限于,从至少一种不饱和羟基脂肪酸与羟基链烷酸的共聚衍生出的羟基链烷酸聚酯。可以将聚合物熔化,与活性物质混合,并铸塑或注塑成装置。这样的熔体制造需要这样的聚合物:其熔点低于所述物质递送时的温度和所述聚合物发生降解或变成有反应性时的温度。还可以通过溶剂浇铸(solvent casting)来制备所述装置,其中将聚合物溶解在溶剂中,并将药物溶解或分散在聚合物溶液中,然后蒸发溶剂。溶剂方法要求,所述聚合物可溶于有机溶剂中。另一种方法是,压缩模塑聚合物和药物或负载了活性剂的聚合物颗粒的混合粉末。
可替换地,可以将所述化合物掺入到聚合物基质中,并于模塑、压缩或挤出成在室温为固体的装置。例如,可以将所述化合物掺入到可生物降解的聚合物中,诸如聚酸酐、多羟基烷酸(PHA)、PLA、PGA、PLGA、聚己内酯、聚酯、聚酰胺、聚原酸酯、聚膦腈、蛋白和多糖诸如胶原、透明质酸、白蛋白和明胶和它们的组合,并压缩成固体装置诸如盘,或者挤出成装置诸如杆。
通过聚合物的选择、聚合物的分子量和/或使聚合物改性以增加降解(诸如孔的形成和/或可水解键的掺入),可以改变一种或多种化合物从植入物的释放。用于改变可生物降解的聚合物的性质以改变所述化合物从植入物的释放特性的方法是本领域众所周知的。
B. 肠内制剂
合适的口服剂型包括片剂、胶囊剂、溶液、混悬液、糖浆剂和锭剂。使用本领域众所周知的压缩或模塑技术可以制造片剂。利用本领域众所周知的技术,可以将明胶或非明胶胶囊制备为硬或软胶囊壳,其可包囊液体、固体和半固体填充材料。
使用药学上可接受的载体可以制备制剂。本文中普遍使用的“载体”包括、但不限于:稀释剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、膨胀剂、填充剂、稳定剂和它们的组合。
载体也包括包衣组合物的所有组分,所述组分可包括塑化剂、颜料、着色剂、稳定剂和助流剂。延迟释放剂量制剂可按照标准参考文献的描述来制备。这些参考文献提供了关于用于制备片剂和胶囊剂以及片剂、胶囊剂和颗粒剂的延迟释放剂型的载体、材料、设备和方法的信息。
合适的包衣材料的例子包括、但不限于:纤维素聚合物诸如邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯;聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物,及在商品名Eudragit®(Roth Pharma, Westerstadt,德国)下可商购得到的甲基丙烯酸树脂、玉米蛋白、虫胶和多糖。
此外,包衣材料可含有常规载体诸如塑化剂、颜料、着色剂、助流剂、稳定剂、成孔剂和表面活性剂。
任选的药学上可接受的赋形剂包括、但不限于稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、稳定剂和表面活性剂。稀释剂,也被称作“填充剂”通常是增加固体剂型的体积以便为片剂的压缩或珠子和颗粒的形成提供实际尺寸所必需的。合适的稀释剂包括、但不限于磷酸二钙二水合物、硫酸钙、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干燥的淀粉、水解淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅、氧化钛、硅酸镁铝和粉状糖。
粘合剂用于给固体剂量制剂赋予粘合特性,并由此确保片剂或珠子或颗粒在剂型形成后保持完整。合适的粘合剂材料包括、但不限于:淀粉、预胶化淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨醇)、聚乙二醇、蜡、天然和合成胶诸如阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸钠、纤维素(包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和硅酸镁铝)、和合成聚合物诸如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮。
润滑剂用于促进片剂制备。合适的润滑剂的例子包括、但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、甘油山嵛酸酯、聚乙二醇、滑石粉和矿物油。
崩解剂用于促进剂型给药后的崩解或“破裂”,通常包括、但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠(sodium starch glycolate)、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、粘土、纤维素、alginine、胶或交联聚合物诸如交联的PVP (得自GAF Chemical Corp的Polyplasdone®XL)。
稳定剂用于抑制或延迟药物分解反应,作为例子,所述反应包括氧化反应。合适的稳定剂包括、但不限于:抗氧化剂、丁基甲基苯酚(BHT);抗坏血酸、它的盐和酯;维生素E、生育酚及其盐;亚硫酸盐诸如偏亚硫酸氢钠;半胱氨酸及其衍生物;柠檬酸;没食子酸丙酯和丁基羟基茴香醚(BHA)。
i. 控释制剂
口服剂型,诸如胶囊剂、片剂、溶液和混悬液,可被配制用于控释。例如,可以将一种或多种化合物和任选的一种或多种额外活性剂配制成纳粒、微粒和它们的组合,并包囊在软或硬明胶胶囊或非明胶胶囊中或分散在分散介质中,以形成口服混悬液或糖浆。所述颗粒可以由药物和控释聚合物或基质形成。可替换地,在掺入到最终剂型中之前,可以给药物颗粒包衣一个或多个控释包衣层。
在另一个实施方案中,将一种或多种化合物和任选的一种或多种额外活性剂分散在基体材料中,所述基体材料在与水性介质(诸如生理学流体)接触后会胶化或乳化。在胶化的情况下,捕集活性剂的基质溶胀,所述活性剂通过基体材料的扩散和/或降解而随时间缓慢释放。可以将这样的基质配制为片剂或用于硬或软胶囊的填充物质。
在另一个实施方案中,将一种或多种化合物和任选的一种或多种额外活性剂配制成固体口服剂型,诸如片剂或胶囊,并且所述固体剂型包有一个或多个控释包衣层,诸如延迟释放包衣或延长释放包衣。所述一个或多个包衣也可以含有化合物和/或额外活性剂。
延长释放剂型
通常将延长释放制剂制备成本领域已知的扩散系统或渗透系统。扩散系统通常由两种类型的装置储室和基质组成,并且在本领域是熟知的和充分描述的。通常通过将药物与缓慢溶解的聚合物载体一起压缩成片剂形式来制备基质装置。用于制备基质装置的三种主要材料类型是不溶性塑料、亲水性聚合物和脂肪化合物。塑料基质包括、但不限于丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和聚乙烯。亲水性聚合物包括、但不限于纤维素聚合物例如甲基和乙基纤维素、羟烷基纤维素例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和Carbopol®934、聚氧化乙烯及其混合物。脂肪化合物包括、但不限于各种蜡例如巴西棕榈蜡和甘油三硬脂酸酯及蜡型物质,包括氢化蓖麻油或氢化植物油或其混合物。
在某些优选的实施方案中,塑料材料是药学上可接受的丙烯酸聚合物,包括、但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
在某些优选的实施方案中,丙烯酸聚合物由一种或多种甲基丙烯酸铵酯共聚物组成。甲基丙烯酸铵酯共聚物是本领域众所周知的,并且在NF XVII中被描述成丙烯酸和甲基丙烯酸酯与低含量季铵基团的完全聚合共聚物。
在一个优选的实施方案中,丙烯酸聚合物是丙烯酸树脂漆例如商业上可从RohmPharma以商品名Eudragit®获得的丙烯酸树脂漆。在进一步优选的实施方案中,丙烯酸聚合物包含商业上可从Rohm Pharma分别以商品名Eudragit®RL30D和Eudragit®RS30D获得的两种丙烯酸树脂漆的混合物。Eudragit®RL30D和Eudragit®RS30D是丙烯酸和甲基丙烯酸酯与低含量季铵基团的共聚物,在Eudragit®RL30D中的铵基团与其余中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比是1:20,而在Eudragit®RS30D中是1:40。平均分子量为约150,000。Edragit®S-100和Eudragit®L-100也是优选的。代码命名RL(高渗透性)和RS(低渗透性) 表示这些试剂的渗透性特性。Eudragit®RL/RS混合物不溶于水和消化液。然而,形成的包含上述物质的多颗粒系统在水溶液和消化液中是可溶胀的和可渗透的。
上述聚合物诸如Eudragit®RL/RS可以以任何期望的比率混合在一起,以最终获得具有合乎需要的溶出特性的持续释放制剂。合乎需要的持续释放多颗粒系统可以例如从100% Eudragit®RL、50% Eudragit®RL和50% Eudragit®RS和10% Eudragit®RL和90%Eudragit®RS获得。本领域技术人员将认识到,也可使用其它丙烯酸聚合物,例如,Eudragit®L。
可替换地,延长释放制剂可用渗透系统制备,或通过将半渗透性包衣施加于剂型上制备。在后一种情况下,通过将低渗透性和高渗透性包衣材料以合适的比例混合,可以达到所期望的药物释放特性。
上述具有不同药物释放机制的装置可以组合在最终的剂型中,该最终的剂型包含一个或多个单位。多个单位的例子包括、但不限于多层片剂和含有片剂、珠子或颗粒的胶囊剂。
通过用包衣或压缩方法将立即释放层施加于延长释放芯的顶部,或者在多单位系统(例如包含延长释放和立即释放珠子的胶囊)中,可以将立即释放部分加到延长释放系统中。
通过本领域通常已知的技术,例如直接压片法、湿法制粒法或干法制粒法,制备含亲水性聚合物的延长释放片剂。其制剂通常掺入聚合物、稀释剂、粘合剂和润滑剂以及活性药物成分。常用的稀释剂包括:惰性粉末状物质例如淀粉、粉末状纤维素,尤其是结晶纤维素和微晶纤维素,糖例如果糖、甘露醇和蔗糖,谷物粉及类似的可食用粉末。典型的稀释剂包括例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐例如氯化钠和粉状糖。也可使用粉末状纤维素衍生物。典型的片剂粘合剂包括物质如淀粉、明胶和糖例如乳糖、果糖和葡萄糖。也可使用天然的和合成的胶,包括阿拉伯胶、海藻酸盐、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。聚乙二醇、亲水性聚合物、乙基纤维素和蜡也可用作粘合剂。润滑剂在片剂配制中是必需的,以防止片和冲床在模头中粘住。润滑剂选自滑的固体例如滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸及氢化植物油。
含蜡材料的延长释放片剂通常用本领域已知的方法制备,例如直接共混法、冻凝法和含水分散体方法。在冻凝法中,将药物与蜡材料混合,并喷雾冻凝或冻凝,以及过筛和加工。
延迟释放剂型
延迟释放制剂可以通过用聚合物膜包衣固体剂型产生,该膜在胃的酸性环境中不溶,而在小肠的中性环境中可溶。
例如,通过用所选择的包衣材料包衣药物或含药物的组合物,可以制备延迟释放剂量单位。含药物的组合物可以是,例如用于掺入到胶囊中的片剂,在“包衣芯”剂型中用作内芯的片剂,或用于掺入到片剂或胶囊中的许多含药物的珠、粒子或颗粒。优选的包衣材料包括可生物腐蚀的、可逐渐水解的、可逐渐水溶解的和/或可酶降解的聚合物,并且可以是常规的“肠溶”聚合物。如本领域技术人员将认识到的,肠溶聚合物在胃肠道下部较高的pH环境中变得可溶,或者在剂型通过胃肠道时缓慢腐蚀,同时可酶降解的聚合物被存在于胃肠道下部,特别是结肠中的细菌酶降解。用于实现延迟释放的合适的包衣材料包括、但不限于:纤维素聚合物例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素和羧甲基纤维素钠;丙烯酸聚合物和共聚物,优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯及其它商业上可以商品名Eudragit®. (Rohm Pharma; Westerstadt, 德国)获得的甲基丙烯酸树脂形成,包括Eudragit®L30D-55和L100-55 (于pH 5.5及以上可溶)、Eudragit®L-100 (于pH 6.0及以上可溶)、Eudragit®S (于pH 7.0及以上可溶,由于较高的酯化度) 和Eudragits®NE、RL和RS (具有不同程度渗透性和可膨胀性的水不溶性聚合物);乙烯基聚合物和共聚物例如聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、巴豆酸乙酸乙烯酯共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物;酶可降解的聚合物例如偶氮类聚合物、果胶、壳聚糖、直链淀粉和瓜尔胶;玉米蛋白和虫胶。也可使用不同包衣材料的组合。也可施加采用不同聚合物的多层包衣。
本领域技术人员通过评价用不同量的不同包衣材料制备的片剂、珠子和颗粒的各自释放特性,可以容易地确定特定包衣材料的优选包衣重量。正是材料、方法和施用形式的组合产生所期望的释放特性,这些特性只可从临床研究确定。
包衣组合物可包括常规添加剂,例如塑化剂、颜料、着色剂、稳定剂、助流剂等。通常存在塑化剂以减小包衣的脆性,且相对于聚合物干重计,将一般占约10重量%至50重量%。典型的塑化剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和乙酰化甘油单酯。稳定剂优选用于稳定分散体中的颗粒。典型的稳定剂是非离子型乳化剂例如脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯和聚乙烯吡咯烷酮。建议助流剂用于减少膜形成和干燥期间的粘着作用,且以包衣溶液中聚合物重量计,将通常占大约25重量%至100重量%。一种有效的助流剂是滑石粉。也可使用其它助流剂例如硬脂酸镁和甘油单硬脂酸酯。也可使用颜料例如二氧化钛。少量的消泡剂例如聚硅氧烷(例如二甲基硅油)也可加入到包衣组合物中。
C. 局部制剂
适合用于局部给药的剂型包括乳膏剂、软膏剂、油膏剂、喷雾剂、凝胶、乳液、乳剂和透皮贴剂。可以将制剂配制用于透粘膜、透上皮、透内皮或透皮给药。还可以将所述化合物配制用于鼻内递送、肺递送或吸入。所述组合物可以进一步含有一种或多种化学穿透促进剂、膜渗透剂、膜运输剂、软化剂、表面活性剂、稳定剂和它们的组合。
1. 局部制剂
“软化剂”是使皮肤软化或光滑的外用试剂,且是本领域普遍已知的,并且列出在参考文献中,诸如“Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 第4版, PharmaceuticalPress, 2003。这些包括、但不限于,扁桃仁油、蓖麻油、长角豆属提取物、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、胆固醇、棉籽油、环聚二甲基硅氧烷、棕榈硬脂酸乙二醇酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛脂、卵磷脂、轻矿物油、中链甘油三酯、矿物油和羊毛脂醇、矿脂、矿脂和羊毛脂醇、大豆油、淀粉、硬脂醇、葵花籽油、木糖醇和它们的组合。在一个实施方案中,所述软化剂是硬脂酸乙基己酯和棕榈酸乙基己酯。
“表面活性剂”是降低表面张力并由此增加产品的乳化、起泡、分散、扩散和润湿性能的表面活性剂。合适的非离子表面活性剂包括乳化蜡、单油酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酯、脱水山梨糖醇酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、环糊精、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、聚维酮和它们的组合。在一个实施方案中,所述非离子型表面活性剂是硬脂醇。
“乳化剂”是促进一种液体在另一种液体中的悬浮并促进油和水的稳定混合物或乳剂的形成的表面活性物质。常见的乳化剂是:金属皂、某些动物油和植物油、和不同的极性化合物。合适的乳化剂包括:阿拉伯胶、阴离子型乳化蜡、硬脂酸钙、卡波姆、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、胆固醇、二乙醇胺、棕榈硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羊毛脂、水合物(hydrous)、羊毛脂醇、卵磷脂、中链甘油三酯、甲基纤维素、矿物油和羊毛脂醇、磷酸二氢钠、单乙醇胺、非离子型乳化蜡、油酸、泊洛沙姆、泊洛沙姆类、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、丙二醇海藻酸酯、自乳化的单硬脂酸甘油酯、脱水柠檬酸钠、月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇酯、硬脂酸、葵花籽油、黄蓍胶、三乙醇胺、黄原胶和它们的组合。在一个实施方案中,所述乳化剂是硬脂酸甘油酯。
穿透促进剂的合适类型是本领域已知的,并且包括、但不限于:脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇醚、氨基酸、磷脂、卵磷脂、胆酸盐、酶、胺和酰胺、络合剂(脂质体、环糊精、改性纤维素和二酰亚胺)、大环化合物,诸如大环内酯、酮和酸酐和环脲、表面活性剂、N-甲基吡咯烷酮及其衍生物、DMSO和有关的化合物、离子化合物、氮酮和有关的化合物和溶剂,诸如醇、酮、酰胺、多元醇(例如,二醇)。这些类型的例子是本领域已知的。
i. 乳液、乳膏剂、凝胶、软膏剂、乳剂和泡沫
本文中使用的“亲水的”表示,具有可容易地与水相互作用的强极性基团的物质。
“亲脂的”表示对脂质具有亲和力的化合物。
“两亲的”表示组合了亲水和亲脂(疏水)性质的分子。
本文中使用的“疏水的”表示这样的物质:其对水没有亲和力;倾向于排斥水且不吸收水,以及不溶于水或不与水混合。
“凝胶”是这样的胶体:其中分散相已经与连续相组合以产生半固体材料,诸如胶状物。
“油”是含有至少95重量%的亲脂物质的组合物。亲脂物质的例子包括、但不限于:天然存在的和合成的油、脂肪、脂肪酸、卵磷脂、甘油三酯和它们的组合。
“连续相”表示这样的液体:其中悬浮有固体或分散有另一种液体的微滴,且有时被称作外相。这也表示胶体的流体相,其中分散有固体或流体颗粒。如果连续相为水(或另一种亲水溶剂),水溶性的或亲水的药物将溶解在连续相中(而不是分散)。在多相制剂(例如,乳剂)中,不连续相悬浮或分散在连续相中。
“乳剂”是含有均匀地掺合在一起的不可混溶组分的混合物的组合物。在特定实施方案中,所述不可混溶组分包括亲脂组分和水性组分。乳剂是一种液体分布在小球中的制品,所述小球遍布于第二种液体的主体。被分散的液体是不连续相,分散介质是连续相。当油是被分散的液体且水溶液是连续相时,它被称作水包油型乳剂,而当水或水溶液是分散相且油或油性物质是连续相时,它被称作油包水型乳剂。油相和水相中的任一相或两个相可以含有一种或多种表面活性剂、乳化剂、乳剂稳定剂、缓冲剂和其它赋形剂。优选的赋形剂包括:表面活性剂,特别是非离子型表面活性剂;乳化剂,特别是乳化蜡;和非挥发性的非水性的液体材料,特别是二醇类诸如丙二醇。油相可以含有其它药学上批准的油性赋形剂。例如,诸如羟基化的蓖麻油或芝麻油等材料可以作为表面活性剂或乳化剂用在油相中。
乳剂是一种液体分布在小球中的制品,所述小球遍布于第二种液体的主体。被分散的液体是不连续相,分散介质是连续相。当油是被分散的液体且水溶液是连续相时,它被称作水包油型乳剂,而当水或水溶液是分散相且油或油性物质是连续相时,它被称作油包水型乳剂。油相可以至少部分地由推进剂(诸如HFA推进剂)组成。油相和水相中的任一相或两个相可以含有一种或多种表面活性剂、乳化剂、乳剂稳定剂、缓冲剂和其它赋形剂。优选的赋形剂包括:表面活性剂,特别是非离子型表面活性剂;乳化剂,特别是乳化蜡;和非挥发性的非水性的液体材料,特别是二醇类诸如丙二醇。油相可以含有其它药学上批准的油性赋形剂。例如,诸如羟基化的蓖麻油或芝麻油等材料可以作为表面活性剂或乳化剂用在油相中。
乳剂的一个子集是自乳化系统。这些药物递送系统通常是将分散或溶解于表面活性剂和亲脂液体(诸如油)或其它水不混溶性液体的混合物中的药物所构成的胶囊(硬壳或软壳)。当将所述胶囊暴露于水性环境和且外面的明胶壳溶解时,水性介质和胶囊内容物之间的接触立即产生非常小的乳剂微滴。这些通常在胶束或纳粒的尺寸范围内。不需要混合力即可产生乳剂,在乳剂配制过程中通常也是如此。
“乳液”是低至中粘度的液体制剂。乳液可以含有通过使用助悬剂和分散剂而可溶于分散介质中的细粉物质。可替换地,乳液可以具有液体物质作为分散相,所述液体物质不与媒介物混溶且经常借助于乳化剂或其它合适的稳定剂来分散。在一个实施方案中,所述乳液是呈具有100-1000厘沲的粘度的乳剂的形式。乳液的流动性允许在宽表面区域上的快速且均匀施用。乳液通常意图在皮肤上干燥,从而将它们的药用组分的薄层留在皮肤的表面上。
“乳膏剂”是“水包油型”或“油包水型”型粘稠液体或半固体乳剂。乳膏剂可以含有乳化剂和/或其它稳定剂。在一个实施方案中,所述制剂是呈乳膏剂的形式,所述乳膏剂具有大于1000厘沲的粘度,通常在20,000-50,000厘沲的范围内。乳膏剂经常在时间上胜过软膏剂,因为它们通常更易于铺展和更易于除去。
乳膏剂和乳液之间的差异是粘度,所述粘度取决于不同油的量/使用和用于制备制剂的水的百分比。乳膏剂通常比乳液更稠,可以具有不同的用途,且经常使用更多样的油/油质(butter),取决于在皮肤上的期望作用。在乳膏剂制剂中,水基质百分比为约60-75%,且油基质是总量的约20-30%,其它百分比为乳化剂、防腐剂和添加剂,总量为100%。
“软膏剂”是含有软膏基质和任选的一种或多种活性剂的半固体制剂。合适的软膏基质的例子包括:烃基质(例如,矿脂、白矿脂、黄软膏和矿物油);吸收基质(亲水矿脂、无水羊毛脂、羊毛脂和冷霜);除水基质(例如,亲水软膏剂)和水溶性基质(例如,聚乙二醇软膏剂)。糊剂与软膏剂的不同之处通常在于,它们含有更大百分比的固体。与用相同组分制备的软膏剂相比,糊剂通常是更吸收性的和更不油腻的。
“凝胶”是含有小或大分子在液体媒介物中的分散体的半固体系统,所述液体媒介物通过溶解或悬浮在所述液体媒介物中的增稠剂或聚合材料的作用而变成半固体。所述液体可以包括亲脂组分、水性组分或二者。一些乳剂可以是凝胶,或否则包括凝胶组分。但是,一些凝胶不是乳剂,因为它们不含有不混溶组分的匀浆化掺合物。合适的胶凝剂包括、但不限于:改性纤维素,诸如羟丙基纤维素和羟乙基纤维素;卡波普均聚物和共聚物;和它们的组合。液体媒介物中的合适溶剂包括、但不限于:二甘醇单乙基醚;亚烷基二醇类,诸如丙二醇;异山梨醇二甲醚;醇类,诸如异丙醇和乙醇。通常针对它们的溶解药物的能力来选择溶剂。也可以掺入改善制剂的皮肤感觉和/或润肤性的其它添加剂。这样的添加剂的例子包括、但不限于,肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯、苯甲酸C12-C15烷基酯、矿物油、角鲨烷、环聚二甲基硅氧烷、癸酸/辛酸三酸甘油酯和它们的组合。
泡沫由与气态推进剂组合的乳剂组成。所述气态推进剂主要由氢氟烷烃(HFA)组成。合适的推进剂包括HFA诸如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a) 和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227),但是这些和其它当前被批准或者可能被批准用于药用的HFA的混合物和掺合物是合适的。所述推进剂优选地不是烃推进剂气体,后者在喷射过程中可产生易燃或易爆的蒸气。此外,所述组合物优选地不含有挥发性醇,后者在使用过程中可产生易燃或易爆的蒸气。
使用缓冲剂来控制组合物的pH。优选地,所述缓冲剂会将组合物从约4的pH缓冲至约7.5的pH,更优选地从约4的pH缓冲至约7的pH,最优选地从约5的pH缓冲至约7的pH。在一个优选的实施方案中,所述缓冲剂是三乙醇胺。
可以使用防腐剂来阻止真菌和微生物的生长。合适的抗真菌剂和抗微生物剂包括、但不限于:苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯基乙醇和硫柳汞。
在某些实施方案中,可能需要提供一种或多种化合物向有此需要的患者的连续递送。对于局部应用而言,可以进行重复应用,或者可以使用贴剂来提供化合物在延长的时间段内的连续给药。
D. 肺制剂
在一个实施方案中,将所述化合物配制用于肺递送,诸如鼻内施用或口腔吸入。呼吸道是在大气与血流之间的气体交换中涉及的结构。肺是最终以肺泡为末端的分枝结构,在所述肺泡中发生气体交换。肺泡表面区域在呼吸系统中为最大,且是发生药物吸收的地方。肺泡被薄上皮覆盖而无纤毛或粘液毯(mucus blanket),并分泌表面活性磷脂质。呼吸道包括上气道,包括口咽和喉,继而为下气道,所述下气道包括气管,其继而分枝成支气管和细支气管。上气道和下气道被称为导气道。终末细支气管然后分成呼吸细支气管,它们然后通往最终呼吸区、肺泡或肺部深处。肺部深处或肺泡是所吸入的治疗用气雾剂的主要标靶以供全身性药物递送。
已经观察了包含低分子量药物的治疗组合物的肺施用,例如,用于治疗哮喘的β-雄激素拮抗剂。在肺中有活性的其它治疗剂已经全身性地施用并经由肺吸收而靶向。由于以下原因,鼻递送被视作用于施用治疗剂的有前途技术:由于众多微绒毛对上皮表面的覆盖,鼻具有较大可用于药物吸收的表面积,上皮下层是高度血管化的,来自鼻的静脉血直接进入体循环且因此避免药物通过首过代谢在肝脏中的损失,它会提供更低的剂量、治疗血液水平的更快达到、药理学活性的更快开始、更少的副作用、每cm3的高总血流量、多孔的内皮基膜,且可容易地接近。
本文中使用的术语气雾剂表示颗粒的细雾的任意制剂,其可以为溶液或混悬液,不论是否用推进剂产生。使用标准技术,诸如超声处理或高压处理,可以产生气雾剂。
可以将肺制剂的载体分成用于干粉制剂的载体和用于作为溶液施用的载体。用于将治疗剂递送至呼吸道的气雾剂是本领域已知的。就经由上呼吸道的施用而言,可以将制剂配制成缓冲的或未缓冲的溶液,例如,水或等渗盐水,或配制成用于作为滴剂或作为喷雾剂鼻内施用的混悬液。优选地,这样的溶液或混悬液相对于鼻分泌物而言是等张的,且具有大约相同的pH,其范围为例如约pH 4.0至约pH 7.4,或pH 6.0至pH 7.0。缓冲剂应当在生理学上相容,且包括,仅仅作为例子,磷酸盐缓冲液。例如,代表性的鼻解充血药被描述为缓冲至约6.2的pH。本领域技术人员可以容易地确定用于鼻和/或上呼吸道施用的无害水溶液的合适盐含量和pH。
优选地,所述水溶液是水、生理上可接受的含有盐和/或缓冲剂的水溶液,诸如磷酸盐缓冲盐水(PBS),或可接受施用给动物或人的任意其它水溶液。这样的溶液是本领域技术人员众所周知的,且包括、但不限于:蒸馏水、去离子水、纯水或超纯水、盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)。其它合适的水性媒介物包括、但不限于:林格氏溶液和等张氯化钠。水性混悬液可以包括助悬剂诸如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮和黄蓍胶和润湿剂诸如卵磷脂。适合用于水性混悬液的防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。
在另一个实施方案中,作为低毒性有机(即非水性)类别3残留溶剂的溶剂,诸如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙基醚和丙醇,可以用于所述制剂。基于它的容易气雾化制剂的能力来选择溶剂。所述溶剂应当不会有害地与所述化合物反应。应当使用溶解所述化合物或形成所述化合物的混悬液的适当溶剂。所述溶剂应当具有足够的挥发性,以便形成溶液或混悬液的气雾剂。可以根据需要加入其它溶剂或雾化剂,诸如氟利昂,以增加溶液或混悬液的挥发度。
在一个实施方案中,组合物可以含有微量的聚合物、表面活性剂或本领域技术人员众所周知的其它赋形剂。在该背景下,“微量”是指不存在可能影响或介导化合物在肺中的摄取的赋形剂,并且存在的赋形剂以不会不利地影响化合物在肺中的摄取的量存在。
因为它们的疏水特性,可以将干燥的脂质粉末直接分散在乙醇中。对于在有机溶剂(诸如氯仿)中储存的脂质,将期望量的溶液放在瓶中,并在氮气流下蒸发氯仿以在玻璃瓶的表面上形成干燥薄膜。所述膜在用乙醇重构时容易地溶胀。为了将脂质分子充分分散在有机溶剂中,将混悬液声处理。还可以使用可重复使用的PARI LC Jet+ 喷雾器(PARIRespiratory Equipment, Monterey, CA),在绝对乙醇中制备脂质的非水性混悬液。
具有大颗粒尺寸的干粉制剂(“DPF”)具有改善的流动性特征,诸如更少的聚集、更容易的气雾化和可能更少的吞噬作用。通常生产具有主要在小于5微米范围内的平均直径的用于吸入治疗的干粉气雾剂,尽管优选的范围是1-10微米的空气动力学直径。大“载体”颗粒(不含有药物)已经与治疗气雾剂共同递送,以辅助实现有效气雾化以及其它可能益处。
使用单和双乳剂溶剂蒸发、喷雾干燥、溶剂萃取、溶剂蒸发、相分离、单凝聚法和复凝聚法、界面聚合和本领域普通技术人员众所周知的其它方法,可以制备聚合颗粒。使用本领域已知的制备微球或微胶囊的方法,可以制备颗粒。优选的制备方法是通过喷雾干燥和冷冻干燥,其需要使用含有表面活性剂的溶液,喷雾以形成期望大小的液滴,和除去溶剂。
可以制造具有适当的材料、表面粗糙度、直径和振实密度的颗粒,用于局部化递送至呼吸道的选定区域,诸如肺深处或上气道。例如,较高密度或较大颗粒可以用于上气道递送。类似地,可以施用不同尺寸的颗粒(具有相同的或不同的EGS)的混合物,以在一次施用中靶向肺的不同区域。
用于肺递送的制剂包括单层磷脂囊泡、脂质体或脂蛋白颗粒。制备这样的含有核酸的制剂的配方和方法是本领域普通技术人员众所周知的。从由多种供应商供给的商购可得的磷脂形成脂质体,所述供应商包括Avanti Polar Lipids, Inc. (Birmingham,Ala.)。在一个实施方案中,所述脂质体可以包括对靶细胞表面上的受体特异性的配体分子,以将脂质体导向靶细胞。
E. 其它试剂
所述含有水溶性衍生物和/或前药的制剂可以进一步含有一种或多种额外活性剂。合适的试剂包括、但不限于:母体化合物金合欢素;其它抗心律失常药诸如I类药(例如,普罗帕酮)、II类药(例如,卡维地洛(carvadiol)和普萘洛尔)、III类药(例如,索他洛尔、多非利特、胺碘酮、阿齐利特和伊布利特)、IV类药(例如,地尔硫卓和维拉帕米)、5HT拮抗剂(例如,舒兰色罗(sulamserod)、舍曲林(serraline)和托烷司琼(tropsetron));钙通道阻滞剂;环加氧酶抑制剂(即,COX-1和/或COX-2抑制剂) 诸如阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、吡罗昔康、Naproxen®, Celebrex®, Vioxx®和NSAID;抗血小板试剂;利尿剂;和它们的组合。
IV. 使用方法
本文描述的金合欢素的水溶性衍生物和/或前药可以用于治疗多种障碍。示例性的障碍包括、但不限于:心脏障碍,诸如心房纤颤、心肌梗塞、心室心律失常、心肌病等;血管障碍,诸如关节硬化、中风等;神经障碍,诸如阿尔茨海默氏病和有关的障碍;肝障碍,诸如肝炎和肝硬化;肾损伤,诸如由药物和/或毒素引起;免疫障碍,诸如狼疮和其它自身免疫疾病;代谢障碍,诸如糖尿病、高脂血症、高胆固醇血症等,和癌症,诸如乳腺癌、前列腺癌、白血病等。
在一个实施方案中,将本文所述化合物用作心脏保护剂,例如,在由缺血-再灌注损伤诱发的心肌梗塞的治疗中。已经证实,本文所述化合物会减小心肌梗塞区域,并抑制由缺血-再灌注损伤造成的心室纤颤。认为机制涉及由缺血-再灌注损伤诱发的细胞凋亡、自噬、氧化和炎症的抑制。本文所述化合物可以用于治疗包括人类在内的哺乳动物的疾病,特别是用于管理人心肌梗塞。所述化合物还可以用于治疗或预防在遭受冠状动脉堵塞的患者中植入冠状动脉支架过程中/以后由冠状动脉痉挛和/或心肌再灌注引起的心室纤颤。
本文所述化合物诸如前药A (例如,10 mg/kg) 的静脉内施用会在麻醉大鼠中拮抗由缺血-再灌注(10 min冠状动脉结扎,随后10 min再灌注)诱发的心肌梗塞,降低心室心律失常评分,缩短心律失常的持续时间,并以剂量依赖性的方式(例如,5 mg/kg、10 mg/kg和20 mg/kg)抑制心室纤颤。
已经发现,本文描述的水溶性化合物诸如前药A在大鼠中的静脉内施用会显著阻止心率下降,并以剂量依赖性的方式改善由缺血-再灌注损伤诱发的降低的心室收缩功能,包括左心室收缩压、左心室压舒张和左心室收缩压的+dP/dT。已经发现,本文所述化合物诸如前药A (例如,10 mg/kg,静脉内)会减小心室梗塞区域,从而指示心脏保护与抗-心肌梗塞有关。
所述组合物含有有效量的一种或多种水溶性衍生物和/或前药以提供心脏保护。要施用的一种或多种试剂的量可以由处方医师容易地确定,且取决于多种条件,包括患者的年龄和重量,要治疗的一种或多种障碍,和其它基础疾病或障碍。在某些实施方案中,要施用的药物的量是约0.001至约100 mg/kg患者体重/天。
本文也描述了试剂盒,其含有一种或多种试剂和关于它们的使用的说明书。所述试剂盒可以包括一个或多个含有一种或多种试剂的容器、一个或多个用于施用所述试剂的装置诸如注射器、和关于制备和施用所述试剂的说明书。在某些实施方案中,所述试剂盒可以含有一种或多种溶剂,以制备所述试剂的溶液或混悬液。
实施例
材料和方法
整体动物实验
动物研究遵循美国国立卫生研究院(NIH公开号85-23,1996年修订)公布的实验动物护理和使用指南,并且实验操作经香港大学活动物在教学和研究中的应用委员会(Committee on the Use of Live Animals in Teaching and Research of theUniversity of Hong Kong)批准。
麻醉大鼠中的缺血-再灌注模型
用戊巴比妥(30 mg/kg腹膜内) 麻醉成年雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠(250-300 g),在必要时在实验过程中补充。给动物插管和通气。用温度控制系统将体温维持在37℃。从颈静脉插管进行药物施用,并将塑料管(0.8 mm外径)通过颈动脉引入左心室,以测量收缩功能(例如左心室压)。在通气下打开左胸腔,以暴露冠状动脉。在上1/3左前降冠状动脉(LA)处引入细丝。10-min稳定时段后,在5 min内分别静脉内地施用5、10或20 mg/kg的药物,并施用等体积(1 mL/kg)的媒介物用于对照。然后将左前降动脉(LAD) 结扎10 min,随后再灌注30-min。连续地监测心电图和血压信号,并使用多通道数据获取系统(RM-6280C,Chengdu Instrument Ltd, Chendu, 中国)存储在IBM兼容的PC计算机上,以记录心室心律失常(即纤维性颤动、心动过速和过早搏动)的发病率,并记录变化。
麻醉大鼠中的血液样品收集用于HPLC分析
用苯巴比妥(30 mg/kg,腹膜内) 麻醉雄性SD大鼠(250-300 g),从颈静脉和股静脉插管用于药物施用和血液样品收集。还进行气管插管用于通气。施用药物(20 mg/kg)30-60 min,并在药物施用之前和之后5、15、30、60、90和120 min,使用抗坏血酸和EDTA防腐的微量离心管(1.5 mL)收集血液样品(约0.2 mL)用于金合欢素转化率的HPLC (高效液相色谱法)分析。
在HPLC分析金合欢素含量之前,在-80℃冰柜中储存样品。除了双份空白以外,使用五甲基槲皮素(500 ng/mL) 进行浓度校准。在配有Alltech柱(C18, 250 mm×4.6 mm内径, 5 μm, Grace, Deerfield, IL)的Waters HPLC系统(Milford, MA)上进行分析。流动相由在1%乙酸中的45%乙腈组成。将紫外检测器设置在260 nm的单一波长。定量下限为50ng/mL。结果指示标准曲线性能。
分离的大鼠心脏中的缺血-再灌注模型
用苯巴比妥(30 mg/kg,腹膜内) 麻醉雄性SD大鼠(250-300g),将心脏分离,并经由主动脉固定至Langendorff心脏灌注器,用37℃的Krebs-Henseleit溶液灌注,所述溶液经过95% O2和5% CO2的气体充气。将通过聚乙烯管连接至压力传感器的装有盐水的胶乳气球经由左心房上的切口插入左心室中,以测量左心室(LV)压。在插入后调节气球体积,并保持在0-5 mm Hg的舒张压。用2个放置在顶点和主动脉处的电极记录心电图。连续地监测信号,并使用多通道数据获取系统(Chengdu Instrument Ltd, Chendu, 中国)存储在IBM兼容的PC计算机上。
在左心耳远端2 mm处围绕左前降动脉(LAD)放置丝状缝线。将一短段聚乙烯管放在LAD上的缝线上面作为闭塞器,并牵拉缝线和管以结扎冠状动脉,从而诱导局部缺血。20-min的稳定时段后,用媒介物(DMSO对照)或0.3、1或3µM母体化合物金合欢素(0.3、1或3µM)处理心脏10 min,并将LAD结扎30-min。释放结扎以允许再灌注2 h。通过左心室舒张压的降低和心电图上的特殊ST-T升高,证实心肌缺血。在完成再灌注时,使用心脏进行组织学和/或分子/生化分析。
如果观察到下述标准之一,从研究中排除心脏:(1) 在基线稳定阶段中左心室舒张压(LVP) 低于80mmHg;(2) 在套管插入过程中主动脉壁受损,从而导致灌注过程中的渗漏;或(3) 在稳定阶段中心脏遭受持久的不可逆心律失常。
心肌梗塞区域的确定
在再灌注结束时,在相同位置再次结扎LAD。用0.5%Evans蓝染料经由主动脉灌注心脏以界定灌注的心肌,其逐渐变蓝。然后将心脏在-4℃冷冻2-3 h,并切成2-mm横向切片。为了鉴别未梗塞的和梗塞的区域,将切片在1% 氯化三苯基四氮唑(TTC) 磷酸钠缓冲液(pH7.4)中在37℃温育20分钟,然后浸入10% 福尔马林中,以增强染色的和未染色的组织之间的对比。拍摄心脏切片的照片图像,并通过Image J软件测量危险区域和梗塞区域的大小。
将心肌缺血危险区域鉴别为缺少蓝色染色的区域,并表示为总左心室(LV)区域的百分比。危险区域中的活组织被TTC染成深红色;TTC以后未染色的区域为梗塞组织。将梗塞区域表示为总缺血危险区域的百分比。
石蜡包埋的组织切片的制备
为了观察缺血-再灌注心脏的组织学变化,将左心室切成2-3 mm切片,并在10% 福尔马林溶液中浸泡固定(drop-fix)。充分固定(在室温最小48小时)后,将组织切片转移进70%乙醇中在4℃长期贮存。在组织处理器(Leica, Asp200s)中处理组织石蜡渗入。
当该程序结束时,将切掉侧边的组织切片转移进带有石蜡的模具中以形成块。将组织块放在切片机(Leica, RM2125/RT, 德国)上,并切成约5µm切片。将组织切片浮在37℃水浴的表面上直到扁平,然后收集在干净的载玻片上。将具有石蜡切片的载玻片放在65℃烘箱中保持20分钟,以使组织结合至玻璃。然后,在室温储存载玻片用于进一步处理。
TUNEL染色
根据生产商的说明书,使用TUNEL细胞凋亡检测试剂盒(Genscript, 目录号L00297, Piscataway, NJ, USA),对心肌切片进行末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP切口末端标记(TUNEL) 染色,以检测心肌中的细胞凋亡。简而言之,将5 μM石蜡包埋的切片脱蜡,并首先在60℃烘箱中再水合30分钟,然后在二甲苯中再水合2次每次5分钟,并在梯度浓度的乙醇(100%、95%、90%、80%、70%)中再水合每次5分钟。然后将载玻片与0.1 M柠檬酸盐缓冲液(pH 6.0)一起在塑料罐中温育,并用750w照射1分钟。将载玻片冷却至室温以后,将载玻片转移至封闭溶液(Blocking Solution)在15-25℃保持30分钟。在标记操作中,将50 μLTUNEL反应混合物加入样品中,并将载玻片在37℃在湿条件下避光温育60分钟。用PBS洗涤载玻片3次,然后将50 μL抗生蛋白链菌素-HRP溶液加入样品中,再次将样品在37℃在湿条件下避光温育30分钟。为了使细胞凋亡性细胞显影,将DAB-工作溶液施加于载玻片。在室温的温育时间从30秒变为5分钟。用苏木精将样品复染色,然后通过光学显微镜进行分析。复染色会辅助正常的和细胞凋亡的细胞核的形态学评价,其中正常的细胞核被染为蓝色,细胞凋亡的细胞核被染为褐色。对于定量分析,用高倍放大率Axioskop 2 plus(带有软件Axioversion (Axiovs 20v.4.8.2.0))计数10个不同扇区(大约100- 200个细胞/扇区)中的TUNEL-阳性细胞。将细胞凋亡性细胞表示为视野中的总细胞的百分比。
蛋白质印迹分析
对于不同蛋白的蛋白质印迹分析,用冰冷的改性的RIPA缓冲液将得自缺血区域的心脏组织样品匀浆化。使用Bio-Rad蛋白测定(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA),确定蛋白浓度。将50µg蛋白与样品缓冲液混合,并通过加热至95℃保持5 min进行变性。蛋白在10% SDS聚丙烯酰胺凝胶上分离,并转移至硝酸纤维素膜。将膜首先用5%脱脂奶在0.1%含吐温的Tris-缓冲盐水(TTBS)中的溶液封闭2小时,然后用第一抗体在4℃探测过夜。TTBS洗涤3次以后,将膜与第二抗体在TTBS中一起在室温温育2小时。将膜再用TTBS洗涤3次,然后使用化学发光检测系统(ECL, GE Healthcare)在X-射线胶片上显影。为了排除蛋白负载的差异,然后将膜剥离以探测持家蛋白GAPDH (Santa Cruz, Heidelberg, 德国)。通过定量扫描光密度计图像软件(Image J),测量靶印迹的强度。将金合欢素组中的靶印迹强度相对于媒介物组中的相同印迹的强度归一化。将媒介物心脏的表达水平表示为1,并将靶印迹的相对强度用于定量和统计分析。
细胞系培养
在5% CO2培养箱中,在补充了10% 胎牛血清和400µg/mL G418的Dulbecco氏改良的伊格尔培养基(DMEM, Invitrogen, Hong Kong)中维持稳定地表达hKV1.5基因(Wu等人,2011)或hKv4.3基因(Wu等人, 2013)的HEK 293细胞系。将细胞接种在玻璃盖玻片上用于电生理学记录。
大鼠心房肌细胞制备
用以前描述的操作(Li等人, 2002),经过轻微修改,制备大鼠心房肌细胞。简而言之,在用戊巴比妥(30 mg/kg腹膜内) 麻醉SD大鼠(250-300 g)以后,将心脏经由主动脉固定至Langendorff心脏灌注器,并用37℃的HEPES缓冲的Tyrode氏溶液灌注5 min,所述溶液经100% O2充气。用不含Ca2+的Tyrode氏溶液灌注心脏5-8 min,随后用含有0.06% 胶原酶(Type II, Worthington Biochemical, Lakewood, NJ, USA)和0.1% 牛血清白蛋白(Sigma)的不含Ca2+的Tyrode氏溶液。当心脏变得软化时,将左心房切离并放入高-K存储介质中在室温保持2 h,然后用于电生理学记录(Li等人, 2002)。
电生理学研究
通过标准的全细胞膜片钳技术,使用标准的移液器和浴溶液,用EPC-10放大器和Pulse软件(HEKA, Lambrecht, 德国),测量HEK 293细胞系和大鼠心房肌细胞中的离子电流。使用3M KCl-琼脂盐桥作为参比电极。在5 kHz对电流信号采样,记录,并存储在IBM兼容的计算机的硬盘中。在室温(22-23℃)进行所有实验。
统计分析
将组数据表示为平均值±标准差。使用Sigmaplot 8.0 (SPSS, Chicago, IL)进行非线性曲线拟合。使用用于成对或不成对观察的Student氏t-检验进行统计分析,以评价2组平均值之间的显著差异和多组的ANOVA。使用Fisher精确检验,分析定量数据。采用双尾P<0.05指示统计显著差异。
下面是例证本发明的操作的实施例。所述实施例不应解释为限制性的。
实施例1. 金合欢素的水溶性前药的制备
前药A的合成
化合物A-1
向金合欢素(4 g, 14.1 mmol) 的乙腈(35 mL)溶液中,加入1.1 g四唑(15.51mmol)和5.4 g N,N-二异丙基氨基亚磷酸二苄酯(15.51 mmol)。在室温搅拌12 h以后,加入9.75 mL 70% 的1,1-二甲基乙基过氧化氢在水中的溶液,并在室温下搅拌5 min。用0.5MTBME/磷酸盐缓冲液(pH =7)萃取混合物,并使用90% 乙腈/10% H2O进行制备型HPLC。蒸发溶剂以后,得到5.8 g化合物A-1的黄色固体。
前药A
向5.4 g化合物A-1 (9.9 mmol)的二氯甲烷(40 mL)溶液中,加入3.2 g三甲基甲硅烷基氯(20.8 mmol)。在室温搅拌60 min以后,将反应混合物蒸发,并将粗产物溶解在2MTEAB缓冲液(Et3N-H2CO3)中,并搅拌15 min。不经过蒸发,使用55% MeOH 50mM TEAB通过HPLC纯化混合物。将洗脱液蒸发,并用MeOH洗涤。干燥以后得到3.84 g化合物A的浅黄色固体。
前药B的合成
化合物B-1
在0℃,向金合欢素(3 g, 10.5 mmol)和4.5 mL NEt3 (32 mmol)在DMF (20 mL)中的溶液中,逐滴加入3.05g亚磷酸二苄酯(11.6 mmol)在CCl4 (5.5 mL)中的溶液,并将混合物在室温搅拌1 h。将混合物蒸发,并使用n-hex/EtOAc/CH2Cl2 (6:1:2 v/v) 通过硅胶上的柱色谱法纯化粗产物。蒸发溶剂以后,得到1.3 g B-1的黄色固体。
化合物B-2
在1大气压下,向化合物B-1 (2.1 g, 3.9 mmol)和甲酸(0.1 mL)在MeOH (20 mL)和THF (10 mL)中的溶液中,加入10% Pd/C (0.2 g)。搅拌4 h以后,过滤Pd/C,浓缩滤液,得到1.3 g B-2的黄色固体。
前药B
在水(10 mL)中剧烈搅拌B-2,缓慢地加入12 mL 1M NaOH水溶液,搅拌混合物直到大多数B-2溶解且pH为10。加入EtOH (25 mL),并沉淀出白色固体。将白色固体过滤,并用EtOH洗涤和干燥,得到0.6 g化合物B的白色固体。
前药C的合成
化合物C-2
向金合欢素(4.5 g, 15.8 mmol)在DMF (35 mL)中的溶液中,加入4.1 mL氯甲基二叔丁基磷酸酯(20.6 mmol)、6.1 g碳酸铯(31.6 mmol)和0.25g碘化钠(0.1当量)。搅拌反应混合物过夜以后,用0.5M TBME/磷酸盐缓冲液(pH =7)萃取混合物,并使用85% MeOH/15%H2O进行制备型HPLC。蒸发溶剂以后,得到4.1 g浅黄色固体。将2.1 g黄色固体溶解在二氯甲烷(35 mL)中,然后缓慢地加入35 mL四氟乙酸。搅拌10-20 min以后,在低温蒸发反应混合物。将粗产物用乙腈(30 mL) 洗涤2次,并干燥。得到3.2 g C2的浅黄色固体。
前药C
向溶解在10 mL去离子水中的化合物C-2 (302 g, 8.1 mmol),缓慢地加入34 mL0.25N NaOH (2当量) (pH = 7.02)。然后将粗产物低压冻干,得到3.4 g浅橙色固体化合物C。
实施例2. 水溶性前药A针对麻醉大鼠模型中缺血-再灌注损伤诱发的心室心律失常的心脏保护
为了研究水溶性前药A对缺血-再灌注损伤诱发的心室心律失常的作用,在SD大鼠中建立了体内缺血-再灌注模型。在该模型动物中,用10 min缺血(结扎前降冠状动脉)和随后的10 min再灌注形成心室心律失常,包括心室早搏(PVB)和心室心动过速(VT)。在使用静脉内媒介物的对照动物中在再灌注早期经常观察到心室纤颤(图1A),但是在用静脉内前药A(10 mg/kg持续5 min, 图1B)治疗的动物中没有观察到。5 mg/kg、10 mg/kg和20 mg/kg的前药A以剂量依赖性的方式降低心律失常评分(图1C)和心律失常持续时间(相对于媒介物,P<0.05或P<0.01)。重要的是,10 mg/kg或20 mg/kg前药A显著降低了严重心室纤颤的发病率(P<0.05,媒介物的90%相对于前药A的30%或20%)。
除了抗-心室纤颤以外,前药A会阻止心率下降(图2A),并以剂量依赖性的方式改善由缺血和/或再灌注损伤诱发的降低的功能收缩功能,包括左心室收缩压(图2B)、舒张压(图2C)和+dP/dT (图2D) (相对于媒介物,P<0.05或P<0.01)。这些结果指示,所述水溶性前药在体内缺血-再灌注大鼠模型中在抗-心室心律失常和维持心脏功能方面是有效的,从而提示所述前药在挽救由缺血-再灌注损伤诱发的心肌梗塞中的潜在应用。
另一方面,在冠状动脉结扎之前,10 mg/kg和20 mg/kg的前药轻微地、但是显著地增加左心室收缩压(图2B)和舒张压(图2C),而不影响心率。这指示,在前药A的心脏保护中没有涉及L-型Ca2+ 通道的抑制,所述抑制可能降低心脏收缩功能。在抗-心肌梗塞中涉及它的心脏保护(图2E)。
实施例3. 水溶性前药的先体外后体内药理学活性
为了确定金合欢素前药在体外是否是药理学上无活性的,记录HEK 293细胞系中的Kv1.5电流和Kv4.3电流,并活化大鼠心房肌细胞中的IKACh。30µM的前药A对代表性细胞中的Kv1.5电流(图3A)、Kv4.3电流(图3B)或IKACh (图3C)没有抑制作用,这与关于其它前药的以前报道相一致。但是,10µM金合欢素抑制了代表性细胞中的Kv1.5电流(图3D)、Kv4.3电流(图3E)或IKACh (图3F),这与实验报告相一致。类似地,金合欢素的水溶性前药B和前药C对Kv1.5电流、Kv4.3电流或IKACh没有抑制作用(数据未显示)。这些结果指示,在心脏保护中涉及所述前药的体内转化。
实施例4. 水溶性前药的体内转化
在麻醉的SD大鼠中确定了水溶性前药A的体内转化。灌注前药A (20 mg/kg静脉内) 30-60 min,并通过HPLC分析确定血浆中的母体化合物金合欢素的水平。图4表明,仅在前药A输注以后,观察到母体化合物的HPLC峰。从前药A转化成的母体化合物达到6.4µM的浓度。前药A、前药B和前药C在不同时间点的体内转化的结果表明,金合欢素的浓度可以达到治疗浓度。
实施例5. 母体化合物针对缺血-再灌注损伤的先体外后体内心脏保护
为了确定心脏保护机制,使用准确浓度的母体化合物金合欢素在分离的大鼠心脏中建立了缺血-再灌注模型。将经Langendorff系统灌注的心脏暴露于30 min缺血(冠状动脉结扎)和随后的120 min再灌注(图5)。20 min稳定期以后,用0.3、1、3µM金合欢素或等体积媒介物(DMSO)处理心脏10 min,然后缺血30 min。
与缺血前的对照相比,0.3、1、3µM的金合欢素分别使冠状动脉流速显著增加至108.9±2.3%、122.1±4.9%、125.8±6.6% (n=10-12,相对于对照,P<0.05或P<0.01),而媒介物没有这样的作用(图5A)。3µM的金合欢素不仅改善由缺血诱发的冠状动脉流速降低,而且改善由再灌注诱发的冠状动脉流速降低(图5A,相对于媒介物,P<0.01,具有16-25% 差异)。冠状动脉流速的增加可以是用静脉内前药在麻醉大鼠中观察到的心脏保护的重要机制。
3µM的金合欢素也使心脏收缩功能(即左心室收缩压和+dP/dT)显著增加了缺血前对照的约10% (图5B和5C,n=10,相对于对照,P<0.01)。重要的是,3µM的金合欢素显著阻止了由缺血-再灌注诱发的心脏收缩功能的下降(图5B和5C,相对于媒介物,P<0.01,具有15-20%差异)。这些结果指示,用金合欢素前药A和在灌注心脏中在体内观察到的心脏保护最可能至少部分地与金合欢素对冠状动脉流速的增加有关。
通过TTC染色评估了心肌切片中的梗塞区域,其显示了用媒介物治疗的心脏中的显著梗塞区域(图6A),且在用3µM金合欢素治疗的心脏中减小(图6B)。0.3、1和3µM金合欢素以浓度依赖性的方式显著降低由缺血-再灌注损伤诱发的梗塞区域的平均百分比值(图6C,相对于媒介物,P<0.01)。在0.3µM低浓度的金合欢素观察到梗塞区域的显著减小,从而指示,除了冠状动脉流速的增加以外,在它的心脏保护中也可能涉及其它机制,例如抗-细胞凋亡、抗-氧化和抗-炎症。
实施例6. 针对心肌梗塞的心脏保护机制
金合欢素针对心肌梗塞的心脏保护可能涉及抗-细胞凋亡。图6D和6E是心肌切片中的HE-和TUNEL-染色的图像。计数TUNEL阳性细胞核的数目,具有TUNEL阳性细胞核的细胞数目百分比(图6F)表明,缺血-再灌注会造成肌细胞细胞凋亡的显著增加,并且3µM金合欢素会使TUNEL阳性细胞核从51.1±3.8% (n=5,相对于媒介物对照)减少至20.2±4.1% (n=5,相对于媒介物,P<0.01),从而指示显著的抗-细胞凋亡。
进一步,针对促细胞凋亡蛋白天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3和Bax (Bcl-2-相关的X)和抗细胞凋亡蛋白Bcl-xL (B-细胞淋巴瘤-XL)在用媒介物、0.3 μM、1 μM或3 μM金合欢素治疗过的缺血/再灌注的心肌中的表达,确定了前药和母体化合物的抗-细胞凋亡的分子机制。金合欢素降低了天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3和Bax的表达,同时增加了Bcl-2的表达(图7A)。这些蛋白的相对表达水平显示在图7B的媒介物组(n=4)和金合欢素(0.3、1和3 μM) 组(对于每个组,n=4)中。金合欢素以浓度依赖性的方式增加抗细胞凋亡分子Bcl-2,并减少促细胞凋亡分子Bax和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3 (相对于媒介物,P<0.05或P<0.01)。
金合欢素针对心肌梗塞的心脏保护可能涉及抗-自噬。通过评价BLC3 I/II和beclin 1蛋白水平,指示心肌自噬的增加,所述水平被金合欢素治疗以浓度依赖性的方式逆转(图7C和7D)。
金合欢素针对心肌梗塞的心脏保护可能涉及抗氧化剂应激。在用或未用金合欢素治疗过的缺血/再灌注的心肌中,确定了抗-氧化应激蛋白Trx (硫氧还蛋白)和SOD-2 (超氧化物歧化酶2)。Trx会通过氧化还原活性的半胱氨酸对与其它蛋白相互作用以再生被活性氧(ROS)损伤的蛋白,而SOD-2是一种普遍存在的酶,其在保护好氧性细胞对抗氧化性应激中具有基本功能。蛋白质印迹(图8A)表明,金合欢素会增加SOD-2和Trx的表达。金合欢素以浓度依赖性的方式增量上调Trx SOD-2的平均相对水平(图8B)。
金合欢素针对心肌梗塞的心脏保护也可能涉及抗-炎症。炎症在介导和加重心肌缺血-再灌注损伤中起重要作用。图8C和8D表明,炎症指示剂TLR-4、IL-6和TNF-α的表达在用金合欢素治疗过的心肌组织中以浓度依赖性的方式降低。
除非另外定义,否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与公开的发明所属领域的技术人员的通常理解相同的含义。在本文中引用的出版物和它们引用的材料明确地通过引用并入。
本领域技术人员会认识到或仅仅使用例行实验就能够确定许多与本文所述的本发明的具体实施方案等效的方案。这些等效方案意图由下述权利要求涵盖。
Claims (7)
2.一种药物组合物,其包含权利要求1所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
5.有效量的水溶性的权利要求1所述的化合物在制备用于治疗和/或预防有此需要的患者的心肌梗塞和/或心律失常的药物中的用途,其中所述药物是静脉内注射制剂。
6.权利要求5的用途,其中所述有效量是0.001至100 mg/kg患者体重/天。
7.权利要求5的用途,其中所述患者是人。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14/171,228 US9260461B2 (en) | 2014-02-03 | 2014-02-03 | Water-soluble derivatives and prodrugs of acacetin and methods of making and using thereof |
US14/171228 | 2014-02-03 | ||
CN201410059693.1A CN104817592A (zh) | 2014-02-03 | 2014-02-21 | 金合欢素的水溶性衍生物和前药及其制备和使用方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410059693.1A Division CN104817592A (zh) | 2014-02-03 | 2014-02-21 | 金合欢素的水溶性衍生物和前药及其制备和使用方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108752380A CN108752380A (zh) | 2018-11-06 |
CN108752380B true CN108752380B (zh) | 2021-02-26 |
Family
ID=50159049
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410059693.1A Pending CN104817592A (zh) | 2014-02-03 | 2014-02-21 | 金合欢素的水溶性衍生物和前药及其制备和使用方法 |
CN201810751777.XA Active CN108752380B (zh) | 2014-02-03 | 2014-02-21 | 金合欢素的水溶性衍生物和前药及其制备和使用方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410059693.1A Pending CN104817592A (zh) | 2014-02-03 | 2014-02-21 | 金合欢素的水溶性衍生物和前药及其制备和使用方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9260461B2 (zh) |
EP (1) | EP2902399B1 (zh) |
CN (2) | CN104817592A (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104983728B (zh) * | 2015-08-07 | 2018-01-05 | 上海中医药大学 | 金合欢素在制备防治溃疡性结肠炎的药物或食品中的应用 |
CN106822165B (zh) * | 2015-11-24 | 2020-08-11 | 石河子大学医学院第一附属医院 | 刺槐素-7-o-葡萄糖醛酸苷的用途 |
CN105713035A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-06-29 | 北京协和药厂 | 双环醇磷酸酯化合物、制备方法、制剂及用途 |
CN109517016A (zh) * | 2017-09-19 | 2019-03-26 | 上海医药工业研究院 | 7-o-取代金合欢素化合物及其制备方法和用途 |
DE102019122569A1 (de) * | 2019-08-22 | 2021-02-25 | Mühlbauer Technology Gmbh | Flavonoidderivat |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101137639A (zh) * | 2005-03-11 | 2008-03-05 | 霍华德弗洛里生理医学实验研究所 | 类黄酮化合物及其用途 |
CN101273984A (zh) * | 2007-03-02 | 2008-10-01 | 香港大学 | 黄酮化合物作为钾通道抑制剂的用途 |
CN101830878A (zh) * | 2010-05-27 | 2010-09-15 | 华中科技大学 | 多甲氧基黄酮类及衍生物作为预防和治疗心房纤颤的药物及用法 |
WO2010129138A2 (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-11 | Limerick Biopharma | Phosphorylated and phosphonated pyrone analogs for therapeutic treatment |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102697769A (zh) | 2012-06-11 | 2012-10-03 | 新疆德泓生物科技有限公司 | 源自香青兰的化合物用于抗心肌缺血再灌注损伤的用途 |
CN103058975A (zh) | 2012-10-16 | 2013-04-24 | 朱沂 | 从雪莲中提取5,7-二羟-4’-甲氧黄酮制剂在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用 |
WO2014134419A1 (en) * | 2013-03-01 | 2014-09-04 | Gilead Sciences, Inc. | Use of ikach blockers for the treatment of cardiac diseases |
-
2014
- 2014-02-03 US US14/171,228 patent/US9260461B2/en active Active
- 2014-02-19 EP EP14155829.6A patent/EP2902399B1/en active Active
- 2014-02-21 CN CN201410059693.1A patent/CN104817592A/zh active Pending
- 2014-02-21 CN CN201810751777.XA patent/CN108752380B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101137639A (zh) * | 2005-03-11 | 2008-03-05 | 霍华德弗洛里生理医学实验研究所 | 类黄酮化合物及其用途 |
CN101273984A (zh) * | 2007-03-02 | 2008-10-01 | 香港大学 | 黄酮化合物作为钾通道抑制剂的用途 |
WO2010129138A2 (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-11 | Limerick Biopharma | Phosphorylated and phosphonated pyrone analogs for therapeutic treatment |
CN101830878A (zh) * | 2010-05-27 | 2010-09-15 | 华中科技大学 | 多甲氧基黄酮类及衍生物作为预防和治疗心房纤颤的药物及用法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
"Synthesis of Caprachromene";ROY, D. ET AL.;《INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B: ORGANIC CHEMISTRY INCLUDING MEDICINAL CHEMISTRY》;19780630;第16B卷(第6期);第463-464页 * |
Jérôme Quintin et al.."Synthesis and anti-tubulin evaluation of chromone-based analogues of combretastatins".《Tetrahedron》.2006,第62卷第4038-4051页. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2902399B1 (en) | 2017-03-22 |
US9260461B2 (en) | 2016-02-16 |
CN108752380A (zh) | 2018-11-06 |
EP2902399A1 (en) | 2015-08-05 |
CN104817592A (zh) | 2015-08-05 |
US20150218193A1 (en) | 2015-08-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108752380B (zh) | 金合欢素的水溶性衍生物和前药及其制备和使用方法 | |
JP3903061B2 (ja) | 薬物を含有するナノ粒子およびその製造方法、ならびに当該ナノ粒子からなる非経口投与用製剤 | |
CN105816423B (zh) | 依达拉奉剂型 | |
ES2875742T3 (es) | Métodos para aumentar la inhibición tónica y tratamiento del síndrome de Angelman | |
US9884825B2 (en) | Curcumin analogs and methods of making and using thereof | |
US9907787B2 (en) | Method of supplementing the diet and ameliorating oxidative stress | |
US8426368B2 (en) | Method of ameliorating oxidative stress and supplementing the diet | |
KR970009579B1 (ko) | 서방제제 | |
TW200302734A (en) | Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors | |
JP5423003B2 (ja) | 組織再生治療用徐放性製剤 | |
EP1272180B1 (en) | Concentrated solutions of carvedilol | |
IL286348B (en) | Pharmaceutical preparations that include allopregnanolone | |
EP0799616A1 (en) | Oral composition comprising a fumagillol derivative | |
JPWO2002043704A1 (ja) | 溶解性または経口吸収性の改善された組成物 | |
KR20040004638A (ko) | 의약 조성물 | |
WO2021196659A1 (zh) | 糖基聚醚类化合物脂质体及其制备方法和药物 | |
ES2881883T3 (es) | Composiciones farmacéuticas que comprenden derivado de fenilaminopirimidina | |
EA021352B1 (ru) | Способ получения липосомальной формы кверцетина | |
KR101859200B1 (ko) | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 경구 투여용 조성물 및 고형 제제 | |
KR20200014076A (ko) | 용출률 및 경구 흡수율이 개선된 셀레콕시브 고체 분산체 및 이의 제조방법 | |
US10294275B2 (en) | Site-selective functionalization of glycopeptide antibiotics | |
AU2017315091B2 (en) | Compositions and methods for treating symptoms associated with multiple sclerosis | |
JP2834507B2 (ja) | 芳香族誘導体を活性成分とする疾患治療剤 | |
WO2022061226A1 (en) | Compositions and methods for inhibiting trem-1 | |
JPH04128229A (ja) | ナノスフェア製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |