CN109517016A - 7-o-取代金合欢素化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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赵源
高祺
陈建丽
卢锐
邱瑞琪
隋强
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China State Institute of Pharmaceutical Industry
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Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
China State Institute of Pharmaceutical Industry
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Abstract

本发明涉及药品技术领域，提供了7‑O‑取代金合欢素化合物，结构如式Ⅰ所示，R为糖类取代基,

Description

7-O-取代金合欢素化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属化学领域，涉及是涉及7-O-取代金合欢素化合物、其制备方法和用途。
背景技术
心房颤动简称为房颤，是最常见的持续性的心律失常。随着年龄增长房颤的发生率不断增加，75岁以上人群可达10％。房颤时心房激动的频率达300～600次/分，心跳频率往往快而且不规则，有时候可达100～160次/分，不仅比正常人心跳快得多，而且绝对不整齐，心房失去有效的收缩功能。房颤患病率的增长还会与冠心病、高血压病和心力衰竭等疾病的增长密切相关，未来50年房颤将成为最流行的心血管疾病之一
香港大学李荣贵课题组2008年在circulation上报道，金合欢素是具有选择性抗房颤活性的化合物；与现有抗房颤药物有较高的诱发房颤风险等副作用不同，金合欢素表现出良好的心房选择性和低毒性的特点，金合欢素对房颤相关的关键离子通道Ikur，IKAch，IKr，IKs都具有良好的抑制活性，而且在有效浓度下不影响钠、钙等离子通道及心室中的相关离子通道。金合欢素水溶性很差，口服给药生物利用度低，将金合欢素7位糖苷化后的化合物，能够提高生物利用度，并且这一类化合物在体内酶的作用下，将水解出金合欢素，从而发挥抗房颤的作用。
因此以金合欢素作为先导化合物，对其进行结构上的修饰获取生物利用度高的金合欢素类化合物有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类不同的糖基所修饰的金合欢素化合物，其化学结构式Ⅰ所示的7-O-取代金合欢素化合物，R为糖类取代基。
其中，所述的R的糖类取代基为单糖、二糖或三糖取代基。
其中，所述的单糖取代基为半乳糖、鼠李糖、果糖或阿拉伯糖，所述的二糖取代基为麦芽糖、异麦芽糖、龙胆二糖、蔗糖、乳糖或纤维二糖，所述的三糖取代基为异麦芽三糖、龙胆三糖或麦芽三糖。
本发明还涉及7-O-取代金合欢素化合物的制备方法，由式Ⅱ化合物在溶剂中，在催化剂作用下脱掉保护基，其中R1是带保护基的糖类取代基，
其中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF中的一种或者几种溶剂。
其中，所述的催化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种，所述的式Ⅱ化合物中的R1是带有保护基的单糖、二糖或三糖取代基。
其中，所述的单糖为半乳糖、鼠李糖、果糖或阿拉伯糖，所述的二糖为麦芽糖、异麦芽糖、龙胆二糖、蔗糖、乳糖或纤维二糖，所述的三糖为异麦芽三糖、龙胆三糖或麦芽三糖，。
其中，所述的保护基为酰基，优选地，所述的保护基为苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基。
其中，如上所述的式II化合物由金合欢素与糖基溴苷给体式Ⅲ通过糖苷化反应而来，其中R1是含有保护基的单糖、二糖或三糖取代基，
R1是含有保护基的单糖、二糖或三糖取代基，单糖为半乳糖、鼠李糖、果糖或阿拉伯糖，二糖为麦芽糖、异麦芽糖、龙胆二糖、蔗糖、乳糖或纤维二糖，三糖有为异麦芽三糖、龙胆三糖或麦芽三糖，保护基为酰基，优选苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基。
本发明的还涉及的上述金合欢素糖苷在制备抗房颤药物的应用，初步的药理活性筛选实验表明这类结构的化合物有着良好的药代性质，相比阳性对照金合欢素，显著提高了其生物利用度。
实施方案
具体实施方式本发明结合实施例作进一步的说明。以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1糖基给体的制备
1，化合物Ⅲ-1-a的制备
将55mmol半乳糖，50ml吡啶，0.33mol乙酸酐，依次加入圆底烧瓶中，冷却至0℃后，加入5.5mmol 4-二甲氨基吡啶,反应2h。将母液倾入250ml 1N盐酸中，析出大量固体，搅拌2小时后，滤得固体，固体用500ml水洗3遍，烘干得白色固体。
2，化合物Ⅲ-2-a的制备
将55mmol鼠李糖，50ml吡啶，0.33mol苯甲酰氯，依次加入圆底烧瓶中，冷却至0℃后，加入5.5mmol 4-二甲氨基吡啶,反应4h。将母液倾入250ml 1N盐酸中，析出大量固体，搅拌2小时后，滤得固体，固体用500ml水洗3遍，烘干得白色固体。
3，化合物Ⅲ-3-a的制备
将55mmol果糖，50ml吡啶，0.33mol特戊酰氯，依次加入圆底烧瓶中，冷却至0℃后，加入5.5mmol 4-二甲氨基吡啶,反应5h。将母液倾入250ml 1N盐酸中，析出大量固体，搅拌2小时后，滤得固体，固体用500ml水洗3遍，烘干得白色固体。
4，化合物Ⅲ-4-a的制备
将55mmol阿拉伯糖，50ml吡啶，0.33mol乙酸酐，依次加入圆底烧瓶中，冷却至0℃后，加入5.5mmol 4-二甲氨基吡啶,反应5h。将母液倾入250ml 1N盐酸中，析出大量固体，搅拌2小时后，滤得固体，固体用500ml水洗3遍，烘干得白色固体。
5，化合物Ⅲ-5-a的制备
将55mmol麦芽二糖，100ml吡啶，0.67mol乙酸酐，依次加入圆底烧瓶中，冷却至0℃后，加入10.1mmol 4-二甲氨基吡啶,反应5h。将母液倾入500ml 1N盐酸中，析出大量固体，搅拌6小时后，滤得固体，固体用1000ml水洗3遍，烘干得白色固体。
6，化合物Ⅲ-6-a的制备
将55mmol异麦芽二糖，100ml吡啶，0.67mol乙酸酐，依次加入圆底烧瓶中，冷却至0℃后，加入10.1mmol 4-二甲氨基吡啶,反应5h。将母液倾入500ml 1N盐酸中，析出大量固体，搅拌12小时后，滤得固体，固体用1000ml水洗3遍，烘干得白色固体。
6，化合物Ⅲ-6-a的制备
将55mmol异麦芽二糖，100ml吡啶，0.67mol乙酸酐，依次加入圆底烧瓶中，冷却至0°C后，加入10.1mmol 4-二甲氨基吡啶,反应5h。将母液倾入500ml 1N盐酸中，析出大量固体，搅拌12小时后，滤得固体，固体用1000ml水洗3遍，烘干得白色固体。
7，化合物Ⅲ-7-a的制备
将55mmol龙胆二糖，100ml吡啶，0.67mol乙酸酐，依次加入圆底烧瓶中，冷却至0℃后，加入10.1mmol 4-二甲氨基吡啶,反应5h。将母液倾入500ml 1N盐酸中，析出大量固体，搅拌12小时后，滤得固体，固体用1000ml水洗3遍，烘干得白色固体。
8，化合物Ⅲ-8-a的制备
将55mmol蔗糖，100ml吡啶，0.67mol乙酸酐，依次加入圆底烧瓶中，冷却至0℃后，加入10.1mmol 4-二甲氨基吡啶,反应5h。将母液倾入500ml 1N盐酸中，析出大量固体，搅拌12小时后，滤得固体，固体用1000ml水洗3遍，烘干得白色固体。
9，化合物Ⅲ-9-a的制备
将55mmol乳糖，100ml吡啶，0.67mol乙酸酐，依次加入圆底烧瓶中，冷却至0℃后，加入10.1mmol 4-二甲氨基吡啶,反应5h。将母液倾入500ml 1N盐酸中，析出大量固体，搅拌12小时后，滤得固体，固体用1000ml水洗3遍，烘干得白色固体。
10，化合物Ⅲ-10-a的制备
将55mmol纤维二糖，100ml吡啶，0.67mol乙酸酐，依次加入圆底烧瓶中，冷却至0℃后，加入10.1mmol 4-二甲氨基吡啶,反应5h。将母液倾入500ml 1N盐酸中，析出大量固体，搅拌12小时后，滤得固体，固体用1000ml水洗3遍，烘干得白色固体。
11，化合物Ⅲ-11-a的制备
将55mmol异麦芽三糖，159ml吡啶，1mol苯甲酰氯，依次加入圆底烧瓶中，冷却至0℃后，加入10.1mmol 4-二甲氨基吡啶,反应5h。将母液倾入500ml 1N盐酸中，析出大量固体，搅拌12小时后，滤得固体，固体用1000ml水洗3遍，烘干得白色固体。
12，化合物Ⅲ-12-a的制备
将55mmol龙胆三糖，159ml吡啶，1mol乙酸酐氯，依次加入圆底烧瓶中，冷却至0℃后，加入10.1mmol 4-二甲氨基吡啶,反应5h。将母液倾入500ml 1N盐酸中，析出大量固体，搅拌12小时后，滤得固体，固体用1000ml水洗3遍，烘干得白色固体。
13，化合物Ⅲ-13-a的制备
将55mmol麦芽三糖，159ml吡啶，1mol乙酸酐，依次加入圆底烧瓶中，冷却至0℃后，加入10.1mmol 4-二甲氨基吡啶,反应5h。将母液倾入500ml 1N盐酸中，析出大量固体，搅拌12小时后，滤得固体，固体用1000ml水洗3遍，烘干得白色固体。
14，化合物((Ⅲ-1)的制备
13mmolⅢ-1-a溶于30ml无水二氯甲烷中，冷却至0℃，逐滴滴加10ml的33％溴化氢醋酸溶液，反应在0℃下反应1小时后，升温至室温反应1小时。然后反应液用冰水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液各洗一遍。随后使用硫酸钠干燥反应液，减压旋去溶剂，得产品。
15，化合物((Ⅲ-2)的制备
13mmolⅢ-2-a溶于30ml无水二氯甲烷中，冷却至0℃，逐滴滴加10ml的33％溴化氢醋酸溶液，反应在0℃下反应1小时后，升温至室温反应1小时。然后反应液用冰水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液各洗一遍。随后使用硫酸钠干燥反应液，减压旋去溶剂，得产品。
16，化合物((Ⅲ-3)的制备
13mmolⅢ-3-a溶于30ml无水二氯甲烷中，冷却至0℃，逐滴滴加10ml的33％溴化氢醋酸溶液，反应在0℃下反应1小时后，升温至室温反应1小时。然后反应液用冰水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液各洗一遍。随后使用硫酸钠干燥反应液，减压旋去溶剂，得产品。
17，化合物((Ⅲ-4)的制备
13mmolⅢ-4-a溶于30ml无水二氯甲烷中，冷却至0℃，逐滴滴加10ml的33％溴化氢醋酸溶液，反应在0℃下反应1小时后，升温至室温反应1小时。然后反应液用冰水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液各洗一遍。随后使用硫酸钠干燥反应液，减压旋去溶剂，得产品。
18，化合物((Ⅲ-5)的制备
13mmolⅢ-5-a溶于50ml无水二氯甲烷中，冷却至0℃，逐滴滴加10ml的33％溴化氢醋酸溶液，反应在0℃下反应1.5小时后，升温至室温反应1小时。然后反应液用冰水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液各洗一遍。随后使用硫酸钠干燥反应液，减压旋去溶剂，得产品。
19，化合物((Ⅲ-6)的制备
13mmolⅢ-6-a溶于60ml无水二氯甲烷中，冷却至0℃，逐滴滴加10ml的33％溴化氢醋酸溶液，反应在0℃下反应2小时后，升温至室温反应1小时。然后反应液用冰水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液各洗一遍。随后使用硫酸钠干燥反应液，减压旋去溶剂，得产品。
20，化合物((Ⅲ-7)的制备
13mmolⅢ-7-a溶于60ml无水二氯甲烷中，冷却至0℃，逐滴滴加10ml的33％溴化氢醋酸溶液，反应在0℃下反应2小时后，升温至室温反应1小时。然后反应液用冰水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液各洗一遍。随后使用硫酸钠干燥反应液，减压旋去溶剂，得产品。
21，化合物((Ⅲ-8)的制备
13mmolⅢ-8-a溶于60ml无水二氯甲烷中，冷却至0℃，逐滴滴加10ml的33％溴化氢醋酸溶液，反应在0℃下反应3小时后，升温至室温反应1小时。然后反应液用冰水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液各洗一遍。随后使用硫酸钠干燥反应液，减压旋去溶剂，得产品。
22，化合物((Ⅲ-9)的制备
13mmolⅢ-9-a溶于60ml无水二氯甲烷中，冷却至0℃，逐滴滴加10ml的33％溴化氢醋酸溶液，反应在0℃下反应1小时后，升温至室温反应1小时。然后反应液用冰水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液各洗一遍。随后使用硫酸钠干燥反应液，减压旋去溶剂，得产品。
23，化合物((Ⅲ-10)的制备
13mmolⅢ-10-a溶于60ml无水二氯甲烷中，冷却至0℃，逐滴滴加10ml的33％溴化氢醋酸溶液，反应在0℃下反应2小时后，升温至室温反应3小时。然后反应液用冰水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液各洗一遍。随后使用硫酸钠干燥反应液，减压旋去溶剂，得产品。
24，化合物((Ⅲ-11)的制备
13mmolⅢ-11-a溶于90ml无水二氯甲烷中，冷却至0℃，逐滴滴加10ml的33％溴化氢醋酸溶液，反应在0℃下反应2小时后，升温至室温反应3小时。然后反应液用冰水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液各洗一遍。随后使用硫酸钠干燥反应液，减压旋去溶剂，得产品。
25，化合物((Ⅲ-12)的制备
13mmolⅢ-12-a溶于90ml无水二氯甲烷中，冷却至0℃，逐滴滴加10ml的33％溴化氢醋酸溶液，反应在0℃下反应2小时后，升温至室温反应5小时。然后反应液用冰水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液各洗一遍。随后使用硫酸钠干燥反应液，减压旋去溶剂，得产品。
26，化合物((Ⅲ-13)的制备
13mmolⅢ-13-a溶于90ml无水二氯甲烷中，冷却至0℃，逐滴滴加10ml的33％溴化氢醋酸溶液，反应在0℃下反应1小时后，升温至室温反应1小时。然后反应液用冰水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液各洗一遍。随后使用硫酸钠干燥反应液，减压旋去溶剂，得产品。
实施例2化合物I和化合物II的制备
27，化合物Ⅱ-1的制备
8mol化合物Ⅲ-1，6mmol金合欢素，9mmolg碳酸银，10ml喹啉依次加入25ml圆底烧瓶中，室温下反应12小时，反应液倒入100ml的1N盐酸中，不溶物滤去得粗品，干燥后，进行柱层析，得到黄色固体
28，化合物Ⅰ-1制备
将2.5mmolⅡ-1悬浮在10ml甲醇中，加入79mg甲醇钠反应12h。析出固体，将不溶的固体滤去得粗品，粗品通过C18为填料的层析柱纯化，洗脱溶液为甲醇和水，洗脱梯度为甲醇/水，从5:5→6:4→7；3不同梯度洗脱，浓缩干后即得产品。
29，化合物Ⅱ-2的制备
8mol化合物Ⅲ-2，6mmol金合欢素，9mmolg碳酸银，10ml喹啉依次加入25ml圆底烧瓶中，室温下反应15小时，反应液倒入100ml的1N盐酸中，不溶物滤去，干燥后，进行柱层析，得到黄色固体
30，化合物Ⅰ-2制备
将2.5mmolⅡ-2悬浮在10ml甲醇中，加入79mg甲醇钠反应12h。析出固体，将不溶的固体滤去得粗品，粗品通过C18为填料的层析柱纯化，洗脱溶液为甲醇和水，洗脱梯度为甲醇/水，从5:5→6:4→7；3不同梯度洗脱，浓缩干后即得产品。
31，化合物Ⅱ-3的制备
8mol化合物Ⅲ-3，6mmol金合欢素，9mmolg碳酸银，10ml喹啉依次加入25ml圆底烧瓶中，室温下反应18小时，反应液倒入100ml的1N盐酸中，不溶物滤去，干燥后，进行柱层析，得到黄色固体
32，化合物Ⅰ-3制备
将2.5mmolⅡ-3悬浮在10ml甲醇中，加入79mg甲醇钠反应16h。析出固体，将不溶的固体滤去得粗品，粗品通过C18为填料的层析柱纯化，洗脱溶液为甲醇和水，洗脱梯度为甲醇/水，从5:5→6:4→7；3不同梯度洗脱，浓缩干后即得产品。
33，化合物Ⅱ-4的制备
8mol化合物Ⅲ-4，6mmol金合欢素，9mmolg碳酸银，10ml喹啉依次加入25ml圆底烧瓶中，室温下反应12小时，反应液倒入100ml的1N盐酸中，不溶物滤去，干燥后，进行柱层析，得到黄色固体
34，化合物Ⅰ-4制备
将2.5mmolⅡ-4悬浮在10ml甲醇中，加入79mg甲醇钠反应12h。析出固体，将不溶的固体滤去得粗品，粗品通过C18为填料的层析柱纯化，洗脱溶液为甲醇和水，洗脱梯度为甲醇/水，从5:5→6:4→7；3不同梯度洗脱，浓缩干后即得产品。
35，化合物Ⅱ-5的制备
8mol化合物Ⅲ-5，6mmol金合欢素，9mmolg碳酸银，10ml喹啉依次加入25ml圆底烧瓶中，室温下反应23小时，反应液倒入100ml的1N盐酸中，不溶物滤去，干燥后，进行柱层析，得到黄色固体
36，化合物Ⅰ-5制备
将2.5mmolⅡ-5悬浮在10ml甲醇中，加入79mg甲醇钠反应12h。析出固体，将不溶的固体滤去得粗品，粗品通过C18为填料的层析柱纯化，洗脱溶液为甲醇和水，洗脱梯度为甲醇/水，从5:5→6:4→7；3不同梯度洗脱，浓缩干后即得产品。
37，化合物Ⅱ-6的制备
8mol化合物Ⅲ-6，6mmol金合欢素，9mmolg碳酸银，10ml喹啉依次加入25ml圆底烧瓶中，室温下反应16小时，反应液倒入100ml的1N盐酸中，不溶物滤去，干燥后，进行柱层析，得到黄色固体
38，化合物Ⅰ-6制备
将2.5mmolⅡ-6悬浮在10ml甲醇中，加入79mg甲醇钠反应17h。析出固体，将不溶的固体滤去得粗品，粗品通过C18为填料的层析柱纯化，洗脱溶液为甲醇和水，洗脱梯度为甲醇/水，从5:5→6:4→7；3不同梯度洗脱，浓缩干后即得产品。
39，化合物Ⅱ-7的制备
8mol化合物Ⅲ-7，6mmol金合欢素，9mmolg碳酸银，10ml喹啉依次加入25ml圆底烧瓶中，室温下反应15小时，反应液倒入100ml的1N盐酸中，不溶物滤去，干燥后，进行柱层析，得到黄色固体
40，化合物Ⅰ-7制备
将2.5mmolⅡ-7悬浮在10ml甲醇中，加入79mg甲醇钠反应17h。析出固体，将不溶的固体滤去得粗品，粗品通过C18为填料的层析柱纯化，洗脱溶液为甲醇和水，洗脱梯度为甲醇/水，从5:5→6:4→7；3不同梯度洗脱，浓缩干后即得产品。
41，化合物Ⅱ-8的制备
8mol化合物Ⅲ-8，6mmol金合欢素，9mmolg碳酸银，10ml喹啉依次加入25ml圆底烧瓶中，室温下反应14小时，反应液倒入100ml的1N盐酸中，不溶物滤去，干燥后，进行柱层析，得到黄色固体
42，化合物Ⅰ-8制备
将2.5mmolⅡ-8悬浮在10ml甲醇中，加入79mg甲醇钠反应16h。析出固体，将不溶的固体滤去得粗品，粗品通过C18为填料的层析柱纯化，洗脱溶液为甲醇和水，洗脱梯度为甲醇/水，从5:5→6:4→7；3不同梯度洗脱，浓缩干后即得产品。
43，化合物Ⅱ-9的制备
8mol化合物Ⅲ-9，6mmol金合欢素，9mmolg碳酸银，10ml喹啉依次加入25ml圆底烧瓶中，室温下反应15小时，反应液倒入100ml的1N盐酸中，不溶物滤去，干燥后，进行柱层析，得到黄色固体
44，化合物Ⅰ-9制备
将2.5mmolⅡ-9悬浮在10ml甲醇中，加入79mg甲醇钠反应17h。析出固体，将不溶的固体滤去得粗品，粗品通过C18为填料的层析柱纯化，洗脱溶液为甲醇和水，洗脱梯度为甲醇/水，从5:5→6:4→7；3不同梯度洗脱，浓缩干后即得产品。
45，化合物Ⅱ-10的制备
8mol化合物Ⅲ-10，6mmol金合欢素，9mmolg碳酸银，10ml喹啉依次加入25ml圆底烧瓶中，室温下反应15小时，反应液倒入100ml的1N盐酸中，不溶物滤去，干燥后，进行柱层析，得到黄色固体
46，化合物Ⅰ-10制备
将2.5mmolⅡ-10悬浮在10ml甲醇中，加入79mg甲醇钠反应19h。析出固体，将不溶的固体滤去得粗品，粗品通过C18为填料的层析柱纯化，洗脱溶液为甲醇和水，洗脱梯度为甲醇/水，从5:5→6:4→7；3不同梯度洗脱，浓缩干后即得产品。
47，化合物Ⅱ-11的制备
8mol化合物Ⅲ-11，6mmol金合欢素，9mmolg碳酸银，10ml喹啉依次加入25ml圆底烧瓶中，室温下反应21小时，反应液倒入100ml的1N盐酸中，不溶物滤去，干燥后，进行柱层析，得到黄色固体
48，化合物Ⅰ-11制备
将2.5mmolⅡ-11悬浮在10ml甲醇中，加入79mg甲醇钠反应23h。析出固体，将不溶的固体滤去得粗品，粗品通过C18为填料的层析柱纯化，洗脱溶液为甲醇和水，洗脱梯度为甲醇/水，从5:5→6:4→7；3不同梯度洗脱，浓缩干后即得产品。
49，化合物Ⅱ-12的制备
8mol化合物Ⅲ-12，6mmol金合欢素，9mmolg碳酸银，10ml喹啉依次加入25ml圆底烧瓶中，室温下反应25小时，反应液倒入100ml的1N盐酸中，不溶物滤去，干燥后，进行柱层析，得到黄色固体
50，化合物Ⅰ-12制备
将2.5mmolⅡ-12悬浮在10ml甲醇中，加入79mg甲醇钠反应25h。析出固体，将不溶的固体滤去得粗品，粗品通过C18为填料的层析柱纯化，洗脱溶液为甲醇和水，洗脱梯度为甲醇/水，从5:5→6:4→7；3不同梯度洗脱，浓缩干后即得产品。
51，化合物Ⅱ-13的制备
8mol化合物Ⅲ-13，6mmol金合欢素，9mmolg碳酸银，10ml喹啉依次加入25ml圆底烧瓶中，室温下反应14小时，反应液倒入100ml的1N盐酸中，不溶物滤去，干燥后，进行柱层析，得到黄色固体
52，化合物Ⅰ-13制备
将2.5mmolⅡ-13悬浮在10ml甲醇中，加入79mg甲醇钠反应12h。析出固体，将不溶的固体滤去得粗品，粗品通过C18为填料的层析柱纯化，洗脱溶液为甲醇和水，洗脱梯度为甲醇/水，从5:5→6:4→7；3不同梯度洗脱，浓缩干后即得产品。
合成的糖基化合物在大鼠体内进行生物利用度实验，每个化合物使用6只大鼠进行实验，总共15组，实验前12h禁食，但可以自由饮水。
实验操作为：灌胃给药(IG)，将实验组分为15组，分别为金合欢素，7-O-葡萄糖基金合欢素，Ⅰ-1，Ⅰ-2，Ⅰ-3，Ⅰ-4，Ⅰ-5，Ⅰ-6，Ⅰ-7，Ⅰ-8，Ⅰ-9，Ⅰ-10Ⅰ-113Ⅰ-12Ⅰ-13，将样品与0.5％CMC-Na的水溶液研磨后混匀给药。大鼠灌胃(15mg/kg)的溶液(1.5mg/ml)，于给药后不同时间点(5min、15、30、1h、2、3、4、6、8、10、12h)眼眶取血。
以上血样均立即(13000RM)离心5min，取上清，冻存于-20℃，备用大鼠体内药动学实验
仪器
戴安公司Ultimate3000液相色谱系统和AB公司4000Q-Trap型串联质谱仪，配有电喷雾电离源(ESI源)。
受试动物
SD大鼠，雄性，170～250克，上海西普尔-必凯实验动物有限公司，实验动物生产许可证号SCXK(沪)2008-0016，实验动物使用许可证号SYXK(沪)2009-0068。
HPLC色谱条件
色谱柱：C18(150×2.1mm)
柱温：25℃；进样盘温度：4℃
进样体积：5μL
流动相：A：10mM甲酸铵水溶液；B：乙腈，梯度洗脱
流速：0.3mL/min
质谱条件
扫描方式：MRM；ESI(-)
用于定量分析的离子反应为m/z：283.0\239.3(ACA)
样品处理方法
50μL血浆，加入2.5μL Meth-H2O、5μL内标溶液(1μg/mL IS)，IS为甲苯磺酰脲，用150μL甲醇沉淀蛋白，13000rpm×5min离心。取上层有机相，0.22μM微孔滤膜过滤，5μL进样分析。
给药方法
途径：单次灌胃给药
容量：按10mL/kg体重计算
配制：称重适量药物，用少量0.5％CMCNa研磨，0.5％CMC-Na稀释至体积。
药动学研究
SD大鼠各6只，分为15组，按15mg/kg(以金合欢素含量作为标准)的剂量分别灌胃给药。给药后5min、15、30、1h、2、3、4、6、8、10、12h眼眶采血；血液用肝素抗凝，8000rpm离心5min，血浆转移至2mL聚丙烯管，编号，置于-40℃冰箱，待测。
将各个测定数据列成不同时间的血药浓度数据表，求出均值及标准差(Mean±SD)，并将血药浓度(X)与时间(t)数据用药代动力学计算程序DAS 2.0进行c-t曲线拟合，计算出相关药代动力学参数。
通过上述实施例，我们合成了13种不同糖基的7-O-糖基金合欢素衍生物，并对其生物利用度进行了测量，结果发现糖基修饰的金合欢素相比于金合欢素都有所提高。

Claims (10)

1.一种7-O-取代金合欢素化合物，结构如式Ⅰ所示，其特征在于R为糖类取代基,
2.根据权利要求1所述的7-O-取代金合欢素化合物，其特征在于，所述的糖类取代基为单糖、二糖或三糖取代基。
3.根据权利要求2所述的7-O-取代金合欢素化合物，其特征在于，所述的单糖为半乳糖、鼠李糖、果糖或阿拉伯糖，所述的二糖取代基为麦芽糖、异麦芽糖、龙胆二糖、蔗糖、乳糖或纤维二糖，所述的三糖取代基为异麦芽三糖、龙胆三糖或麦芽三糖。
4.根据权利要求1-3任一项所述的7-O-取代金合欢素化合物的制备方法，其特征在于，由式Ⅱ化合物在溶剂中，在催化剂作用下脱掉保护基，其中R1是带保护基的糖类取代基，
5.根据权利要求4所述的制备方法，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF中的一种或者几种溶剂。
6.根据权利要求4所述的制备方法，所述的催化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种，所述的式Ⅱ化合物中的R1是带有保护基的单糖、二糖或三糖取代基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，所述的单糖为半乳糖、鼠李糖、果糖或阿拉伯糖，所述的二糖为麦芽糖、异麦芽糖、龙胆二糖、蔗糖、乳糖或纤维二糖，所述的三糖为异麦芽三糖、龙胆三糖或麦芽三糖。
8.根据权利要求4-7任一项所述的制备方法，所述的保护基为酰基或取代苄基，优选地，所述的保护基为苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基。
9.根据权利要求4-8任一项的制备方法，其特征在于，所述的式II化合物由金合欢素与糖基溴苷给体式Ⅲ通过糖苷化反应而来，其中R1是含有保护基的单糖、二糖或三糖取代基，
10.根据权利要求1-3任一项所述一种7-O-取代金合欢素的糖苷化合物在制备抗房颤药物中的应用。
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