ES2255426A1 - Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa). - Google Patents

Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).

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Abstract

Formulación farmacéutica que comprende microcápsulas de estatinas suspendidas en éster alquilicos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA). Formulación farmacéutica compuesta por una suspensión que comprende un aceite con elevado contenido de ésteres alquilicos de ácido graso poliinsaturado (PUFA) y microcápsulas las cuales comprenden al menos un polímero y una estatina.

Description

Formulación farmacéutica que comprende microcápsulas de estatinas suspendidas en éster alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA).
Estado de la técnica
La presente invención describe una nueva composición farmacéutica para la administración de estatinas y su procedimiento de preparación.
La eficacia de las estatinas en la prevención primaria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares ha sido demostrada en numerosos estudios clínicos. Evidencias recientes sugieren que el beneficio clínico obtenido con la terapia con estatinas podría estar relacionado con una reducción de los marcadores de inflamación sistémica (Ridker P.M., et al.; N. Engl. J. Med. 344:1959-65, 2001) más que a la reducción del nivel de colesterol. Si bien no ha sido posible evidenciar una relación directa del mecanismo antiinflamatorio de las estatinas en la reducción de los sucesos cardiovasculares, estudios recientes han evidenciado que el tratamiento con estatinas mejora la estabilidad de placa y reduce la reacción inflamatoria arterial en pacientes sometidos a endoarterectomía (Crisby M., et. al.; Circulation 103:926-33, 2001). Por otra parte, en modelos experimentales la terapia con estatinas determina la reducción de expresores de la lesión inflamatoria como por ejemplo del contenido de macrófagos infiltrados (Van der Wal A.C., et al.; Circulation 89:36-44,1994), de la liberación de VCAM-1, de interleuquina-1\beta y de factor tisular en la lesión arterioesclerótica (Sukhova GK, et al.; Arterioscler Thromb Vasc Biol 22:1452-8, 2002).
Los ácidos grasos poliinsaturados del tipo Omega-3 (\Omega-3 PUFA) han demostrado un efecto beneficioso en la prevención de sucesos cardiovasculares (Bucher HC, et al.; Am. J. Med. 2002; 112:298-304), posiblemente mediante un mecanismo antiinflamatorio, antitrombótico y antiarritmico (Sethi S, et al.; Blood 2002: 100:-1340-6; Billman GE, et al.; Circulation 1999: 99:2452-7).
Se han publicado diferentes patentes en las cuales se describen formulaciones farmacéuticas de estatinas como por ejemplo:
US5180589 o US5356896 en la que se describen formas de composición farmacéutica para estabilización de las estatinas a pH bajos.
US6235311 describe una composición farmacéutica combinación de una estatina y aspirina.
US5225202 describe una composición farmacéutica de estatinas en forma de pellets gastroprotegidos para proteger el producto a pH bajos.
W000/76482, W000/57918 y W000/57859 describen composiciones farmacéuticas formadas por agentes reguladores lipídicos en aceites o en tensioactivos.
W002/100394 y W003/103640 describen composiciones farmacéuticas formadas por nanoparticulas de estatinas puras sin ningún recubrimiento protector dispersas en aceites farmacéuticamente aceptables, sin embargo este tipo de formulaciones presentan problemas de estabilidad de las estatinas si la temperatura de preparación del sistema supera los 40°C como es el caso de la mayoría de las preparaciones por vía oral.
Sumario de la invención
Como resultado de nuestras investigaciones, hemos desarrollado una nueva formulación consistente en una suspensión de microcápsulas de estatinas en ésteres alquílicos de PUFA en la cual las estatinas están aisladas del contacto con el éster alquílico de PUFA mediante una membrana polimérica fácilmente disgregable en el medio gastrointestinal.
Sorprendentemente, este recubrimiento proporciona una estabilización de la estatina que elimina la aparición de productos de degradación de la estatina durante los procesos de elaboración de la suspensión de microcápsulas y de la incorporación de la citada suspensión de microcápsulas de estatinas en esteres alquílicos de PUFA en el sistema de administración final del producto (cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura, comprimidos, granulados, etc), aunque estos procesos se realicen a una temperatura superior a 40°C.
Descripción detallada de la invención
Hemos desarrollado una nueva preparación para las estatinas que sorprendentemente permite evitar los problemas de degradación que presentan las estatinas al formularlas en presencia de aceites con elevado contenido de esteres alquílicos de PUFA.
Por lo tanto, según un primer aspecto esencial, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica caracterizada porque está compuesta por una suspensión que comprende un aceite con elevado contenido de esteres alquílicos de ácido graso poliinsaturado (PUFA) y microcápsulas las cuales comprenden al menos un polímero y una estatina.
Preferiblemente, dichos esteres alquílicos de ácido graso poliinsaturado (PUFA) pertenece a la serie de los Omega3, más preferiblemente se seleccionan del grupo formado por el ácido Eicosapentaenóico, el ácido Docosahexaenóico o mezclas de los mismos.
De acuerdo con una realización preferida según la presente invención, el éster alquílico de PUFA se selecciona del grupo formado por los ésteres etílicos, metílicos, propílicos, butílicos, o mezclas de los mismos.
Preferiblemente, las estatinas se seleccionan del grupo formado por la simvastatina, la lovastatina, la fluvastatina, la atorvastatina, la cerivastatina, la pravastatina, la rosuvastatina o mezclas de las mismas.
Preferiblemente, el polímero que recubre las microcápsulas de estatinas se selecciona del grupo formado por los poliesteres, los poliacrilatos, los policianoacrilatos, los polisacáridos, el polietilénglicol, o mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el polímero que recubre las microcápsulas de estatinas se selecciona del grupo formado por la gelatina, la carboximetilcelulosa, los alginatos, los carragenatos, las pectinas, la etilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, el acetoftalato de celulosa, el hidroxipropilmetil ftalato de celulosa, los copolímeros del ácido metilacrílico (Eudragit® L y S), los copolímeros del dimetilaminoetilmetacrilato (Eudragit® E), los copolímeros del trimetilamonioetilmetacrilato (Eudragit® RL y RS), los polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico o mezclas de los mismos.
Opcionalmente, una formulación farmacéutica según la presente invención comprende un antioxidante, preferiblemente la vitamina E acetato. De acuerdo con una realización preferida según la presente invención, la formulación farmacéutica comprende canitina.
Preferiblemente, las microcápsulas representan entre un 1% y un 60% del peso total de la formulación farmacéutica según la presente invención, y la cantidad de estatina incorporada en dichas microcápsulas está comprendida entre el 1% y el 80% en peso, preferiblemente entre el 1 y el 40% en peso con respecto al peso total de las microcápsulas. Preferiblemente, el aceite con elevado contenido de esteres alquílicos de PUFA presenta una riqueza superior al 60% en éster alquílico de PUFA.
De acuerdo con una realización preferida según la presente invención, el polímero comprende un aditivo plastificante, preferiblemente aquellos plastificantes que se seleccionan del grupo formado por el trietilcitrato, el ftalato de butilo o mezclas de los mismos. Opcionalmente pueden incorporarse otros aditivos técnicos del polímero que mejoren o faciliten el proceso de encapsulación como, por ejemplo, fluidificantes, preferiblemente el talco.
La relación entre ácido Eicosapentaenóico y el ácido Docosahexaenóico, preferiblemente, está comprendida entre 0,5 y 2.
De acuerdo con una realización preferida según la presente invención, la suspensión de microcápsulas está encapsulada por cápsulas de gelatina blanda para administración por vía oral. Preferiblemente, dichas cápsulas de gelatina blanda tienen un recubrimiento gastroprotector.
La preparación de las microcápsulas puede realizarse siguiendo cualquiera de los métodos descritos en la literatura. A modo de descripción y sin limitarse a ellos, los diferentes procedimientos de obtención de microcápsulas podrían agruparse en los siguientes apartados:
A) Métodos de coacervación simple
Se prepara una disolución del polímero junto con los posibles aditivos del polímero en un disolvente adecuado. En dicha disolución del polímero se suspende la droga a encapsular y se adiciona un no disolvente del polímero para forzar la deposición del polímero sobre los cristales de droga. Ejemplos de estos procedimientos pueden encontrarse en documentos como ES 2009346, como EP 0 052 510, o como EP 0 346 879
B) Método de coacervación compleja
Se basa en la interacción entre dos coloides de carga eléctrica opuesta para generar un complejo insoluble que se deposita sobre las partículas de la droga a encapsular formando una membrana que aislará a la droga. Ejemplos de estos procedimientos se pueden encontrar en documentos como GB1393805
C) Métodos de emulsión doble
La droga a encapsular se disuelve en agua o en una disolución de algún otro coadyuvante y se emulsiona en una disolución del polímero y aditivos en un disolvente adecuado como por ejemplo el diclorometano. La emulsión resultante se emulsiona a su vez en agua o en una disolución acuosa de un emulsionante como puede ser el alcohol polivinílico. Una vez realizada esta segunda emulsión se elimina el disolvente en el que se disolvieron el polímero y el plastificante mediante evaporación o extracción. Las microcápsulas resultantes se obtienen directamente por filtración o evaporación. Ejemplos de estos procedimientos pueden encontrarse también en documentos como USP 4,652,441
D) Métodos de emulsión simple
La droga a encapsular, el polímero y los aditivos se disuelven conjuntamente en un disolvente adecuado. Esta disolución se emulsiona en agua o en una disolución de un emulsionante como puede ser el alcohol polivinílico y se elimina el disolvente orgánico por evaporación o por extracción. Las microcápsulas resultantes se recuperan por filtración o secado. Ejemplos de estos procedimientos pueden encontrarse también en documentos como USP 5,445,832
E) Métodos de evaporación de disolvente
La droga a encapsular, el polímero y los aditivos se disuelven conjuntamente en un disolvente adecuado. Esta disolución se evapora y el residuo resultante se microniza hasta el tamaño adecuado. Ejemplos de este procedimiento se pueden encontrar también en documentos como GB 2,209,937.
Ejemplos
Ejemplo N°1
Preparación de microcápsulas de simvastatina con gelatina y carboximetil celulosa mediante procedimientos de coacervación compleja
Disolución A: Se prepara una disolución al 1% de gelatina en agua y se ajusta el pH para que sea igual o superior a 7.
Disolución B: Se prepara otra disolución al 1% de carboximetil celulosa sódica en agua y se ajusta el pH para que sea igual o superior a 7.
Se mezclan 100 mL de la disolución A y 100 mL de la disolución B y se calienta a 40°C. En la mezcla se dispersan 1,2 g de simvastanina en polvo. Cuando todo el polvo está dispersado y no se aprecian grumos se ajusta el pH a 4.0 mediante la adición de ácido acético. Se mantiene en agitación durante 1 hora a 40°C y después se enfría la disolución hasta 10°C, manteniéndose esta temperatura durante 1 hora más. Se adiciona 1 mL de disolución de glutaraldehído en agua al 50%.
La suspensión resultante se seca mediante spray drying, obteniéndose un polvo de microcápsulas que contiene un 37% de simvastatina.
Este polvo de microcápsulas se dispersa directamente en aceite conteniendo un 88% de éster etílico de PUFA con una relación ácido Eicosapentaenoico (EPA)/ácido docosahexaenoico (DHA) de 1,2.
Ejemplo N°2
Preparación de microcápsulas de simvastatina con gelatina mediante procedimientos de coacervación simple
Se prepara una disolución de gelatina en agua al 1%.
Se toman 100 mL de esta disolución y en ellos se dispersan 1 g de simvastatina en polvo. Una vez se ha dispersado toda la simvastatina se adicionan 30 mL de disolución saturada de sulfato sódico en agua. Se mantiene en agitación durante 1 hora y se adiciona 0,5 mL de disolución de glutaraldehído en agua al 50%.
Se recogen las microcápsulas formadas por filtración, se lavan con agua y se secan en estufa de vacío. El contenido en simvastatina de estas microcápsulas es del 45%.
El polvo de microcápsulas resultante se dispersa directamente en aceite conteniendo un 70% de éster metílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 0,8.
Ejemplo N°3
Preparación de microcápsulas de lovastatina con polietilenglicol
Se prepara una disolución de polietilenglicol de peso molecular 35000 (PEG-35000) al 10% en agua.
En esta disolución se dispersan 6 g de lovastatina mediante agitación intensa. Cuando se ha obtenido una dispersión fina y sin grumos se seca la disolución mediante spray drying.
El polvo de microcápsulas obtenido presenta una concentración de lovastatina del 40%, y se dispersa directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 1.
Ejemplo N° 4
Preparación de microcápsulas de simvastatina con acetoftalato de celulosa
Se prepara una disolución en agua de acetoftalato sódico de celulosa al 2%. En 100 mL esta disolución se suspenden 5 g de simvastatina polvo. La suspensión resultante se seca mediante spray drying.
El polvo de microcápsulas obtenido se dispersa directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 0,5.
Ejemplo N° 5
Preparación de microcápsulas de simvastatina con copolímero láctico glicólico (PLGA) y vitamina E. Método de emulsión sencilla (aceite en agua)
Disolución A: Se prepara una disolución al 10% en diclorometano (DCM) de PLGA de viscosidad intrínseca (I.V.) 0,17 y relación láctico/glicólico 1/1.
Disolución B: En 100 mL de la disolución A se disuelven 5 g de simvastatina y 1 g de vitamina E acetato.
Disolución C: Se prepara una disolución al 1% de alcohol polivinílico (PVA) en agua.
Sobre 1000 mL de la disolución C se adiciona lentamente y bajo intensa agitación 100 mL de disolución B hasta obtener una emulsión lechosa.
Sin detener la agitación se hace pasar una corriente de nitrógeno por la emulsión anterior durante dos horas para eliminar la mayor parte del DCM.
Posteriormente se congela y liofiliza la suspensión resultante.
Se obtiene un polvo que se lava con abundante agua para eliminar el exceso de PVA y se seca a presión reducida.
El polvo resultante se dispersa directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 1,5.
Ejemplo N° 6
Preparación de microcápsulas de simvastatina con carnitina y polietilenglicol
Se prepara una disolución de polietilenglicol de peso molecular 35000 (PEG-35000) al 10% en agua.
En esta disolución se dispersan 5 g de simvastatina y 1 g de canitina mediante agitación intensa. Cuando se ha obtenido una dispersión fina y sin grumos se
seca la disolución mediante spray drying.
El polvo de microcápsulas obtenido se dispersa directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 1.
Ejemplo N° 7
Preparación de microcápsulas de simvastatina con canitina, vitamina E y PLGA, método de emulsión triple (agua en aceite y en agua)
Disolución A: Se prepara una disolución al 10% de canitina en agua.
Disolución B: Se prepara una disolución al 10% en diclorometano (DCM) de PLGA de viscosidad intrínseca (I.V.) 0,17 y relación láctico/glicólico 1/1.
Disolución C: En 100 mL de la disolución B se disuelven 10 g de simvastatina y 1 g de vitamina E acetato.
En la disolución C se emulsionan mediante agitación intensa con un ultraturrax 20 mL de la disolución A. La emulsión resultante se emulsiona a su vez en 1000 mL de una disolución de PVA en agua al 1%.
Sin detener la agitación se hace pasar una corriente de nitrógeno por la emulsión anterior durante dos horas para eliminar la mayor parte del DCM.
Posteriormente se congela y liofiliza la suspensión resultante.
Se obtiene un polvo de microcapsulas que se lava con abundante agua para eliminar el exceso de PVA y se seca a presión reducida en estufa de vacío.
El polvo de microcápsulas resultante presenta una concentración en simvastatina del 25% y se dispersa directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 1,2.
Ejemplo N°8 Preparación de microcápsulas de simvastatina y un copolímero de ácido metacrílico
En 100 mL de una suspensión de Eudragit FS 30D® (suspensión en agua al 30% de copolímeros del ácido metacrílico, metilmetacrílico y metil acrilato) se suspenden 10 g de simvastatina hasta conseguir una suspensión fina. En esta suspensión se adiciona trietilcitrato (plastificante del polímero) hasta una concentración del 5%.
La suspensión resultante se seca mediante spray drying.
El polvo de microcápsulas resultante se dispersa directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 1,2.

Claims (16)

1. Una formulación farmacéutica caracterizada porque está compuesta por una suspensión que comprende un aceite con elevado contenido de ésteres alquílicos de ácido graso poliinsaturado (PUFA) y microcápsulas las cuales comprenden al menos un polímero y una estatina.
2. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el PUFA pertenece a la serie de los Omega3.
3. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el PUFA se selecciona del grupo formado por el ácido Eicosapentaenóico, el ácido Docosahexaenóico o mezclas de los mismos.
4. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el éster alquílico de PUFA se selecciona del grupo formado por los ésteres etílicos, metílicos, propílicos, butílicos, o mezclas de los mismos.
5. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las estatinas se seleccionan del grupo formado por la simvastatina, la lovastatina, la fluvastatina, la atorvastatina, la cerivastatina, la pravastatina, la rosuvastatina o mezclas de las mismas.
6. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el polímero que recubre las microcápsulas de estatinas se selecciona del grupo formado por los poliesteres, los poliacrilatos, los policianoacrilatos, los polisacáridos, el polietilénglicol, o mezclas de los mismos.
7. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el polímero que recubre las microcápsulas de estatinas se selecciona del grupo formado por la gelatina, la carboximetilcelulosa, los alginatos, los carragenatos, las pectinas, la etilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, el acetoftalato de celulosa, el hidroxipropilmetil ftalato de celulosa, los copolímeros del ácido metilacrílico (Eudragit® L y S), los copolímeros del dimetilaminoetilmetacrilato (Eudragit® E), los copolímeros del trimetilamonioetilmetacrilato (Eudragit® RL y RS), los polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico o mezclas de los mismos.
8. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende un antioxidante, preferiblemente la vitamina E acetato.
9. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende carnitina.
10. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las microcápsulas representan entre un 1% y un 60% del peso total de la formulación.
11. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la cantidad de estatina incorporada en las microcápsulas está comprendida entre el 1% y el 80% en peso, preferiblemente entre el 1 y el 40% en peso con respecto al peso total de las microcápsulas.
12. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el aceite con elevado contenido de esteres alquílicos de PUFA presenta una riqueza superior al 60% en éster alquílico de PUFA.
13. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque además comprende un aditivo plastificante del polímero, preferiblemente aquellos plastificantes que se seleccionan del grupo formado por el trietilcitrato, el ftalato de butilo o mezclas de los mismos.
14. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 3-13, caracterizada porque la relación entre ácido Eicosapentaenóico y el ácido Docosahexaenóico está comprendida entre 0,5 y 2.
15. Una formulación cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la suspensión de microcápsulas está encapsulada por cápsulas de gelatina blanda para administración por vía oral.
16. Una formulación según la reivindicación 15, caracterizada porque las cápsulas de gelatina blanda tienen un recubrimiento gastroprotector.
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